Twirla

TWIRLA указывается как метод контрацепции для женщин с репродуктивным потенциалом с ИМТ <30 кг / м², для которых подходит комбинированный гормональный контрацептив.

Ограничения использования

Рассмотрим снижение эффективности TWIRLA у женщин с ИМТ ≥ 25 до <30 кг / м² перед назначением TWIRLA . TWIRLA противопоказан женщинам с ИМТ ≥ 30 кг / м² .

Как начать использовать TWIRLA

Трансдермальная система TWIRLA (TDS) используется в 28-дневном (четырехнедельном) цикле. Новый TDS применяется и носится в течение семи дней в течение трех недель подряд (недели 1, 2 и 3). TDS не носят в течение 4-й недели (недели TDS), когда ожидается кровотечение при снятии.

На следующий день после окончания 4-й недели новый 28-дневный цикл запускается с применением нового TDS. Ни при каких обстоятельствах не должно быть более 7-дневного интервала без TDS между циклами дозирования.

Прорыв (незапланированный) Кровотечение или обнаружение происшествия

Если происходит незапланированное (прорывное) обнаружение или кровотечение, проинструктируйте женщину продолжать тот же режим. Если кровотечение является постоянным или продолжительным, рассмотрите причины, отличные от TWIRLA. Если кровотечение является постоянным или продолжительным, проинструктируйте женщину проконсультироваться со своим врачом.

В случае раздражения кожи

Если использование TDS приводит к неприятному раздражению, TDS может быть удален, и новый TDS может быть применен в другом месте до следующего «Дня смены партии». Только один TDS следует носить одновременно.

Каждый новый TDS должен применяться в один и тот же день недели. Этот день известен как «День смены патчей».«Например, если первый TDS применяется в воскресенье, все последующие TDS должны применяться в воскресенье.

Существует несколько вариантов запуска TDS, и женщина должна выбрать наиболее подходящий вариант:

Таблица 1: Инструкции по применению

Использовать после аборта или выкидыша

TWIRLA может быть немедленно запущен для контрацепции в течение первых 5 дней после полного аборта в первом триместре или выкидыша без дополнительной резервной контрацепции. Если с момента аборта или выкидыша в первом триместре прошло более 5 дней, следует рекомендовать женщине использовать негормональную контрацепцию (такую как презервативы и спермициды, диафрагма и спермицид) и следовать инструкциям по началу TWIRLA в первый раз. ,. Овуляция может произойти в течение 10 дней после аборта или выкидыша.

TWIRLA не следует начинать раньше, чем через 4 недели после аборта или выкидыша во втором триместре из-за повышенного риска тромбоэмболии .

Использование TWIRLA после родов

Для женщин, которые предпочитают не кормить грудью, не начинайте TWIRLA раньше, чем через 4 недели после родов, учитывая повышенный риск тромбоэмболии .

Если женщина начинает использовать послеродовой TWIRLA и еще не имела периода, рассмотрите возможность овуляции и беременности. Если женщина не беременна, проинструктируйте ее использовать негормональную резервную контрацепцию (такую как презервативы и спермициды, диафрагма и спермициды) в течение первых 7 дней использования TDS .

Важные инструкции по применению

Управление частичными или полными отрядами TDS

TWIRLA TDS должен надежно прилипать к коже, чтобы работать должным образом. Длительное воздействие воды может поставить под угрозу приверженность TDS. В результате женщина должна быть проинструктирована проверять TDS на частичную или полную отслоение TDS не только ежедневно, но и после длительного воздействия воды.

Если TDS становится частично или полностью отделенным и остается отдельно, может произойти недостаточная доставка лекарств. Частичный отряд TDS должен быть разрешен, поскольку он может привести к тому, что TDS будет пойман на одежде и отсоединении. Женщина не должна пытаться повторно применять TDS, если она больше не липкая, если она застряла на себе или на другой поверхности, и / или если к ней прикреплен другой материал.

Если TDS Edge поднимается вверх

• Женщина должна крепко прижиматься к TDS ладонью в течение 10 секунд, следя за тем, чтобы весь TDS прилипал к ее коже. Затем проведите пальцами по всей площади поверхности, чтобы сгладить любые морщины по краям TDS
• Если приподнятый край TDS не прилипает полностью после попытки повторной адгезии, TDS следует удалить и применить новую замену TDS.
• Не приклеивайте и не оборачивайте TDS на кожу и не наносите TDS, который частично прилипает к одежде.

Если TDS был выключен или частично выключен

• Менее чем за один день женщина должна попытаться повторно применить это. Если TDS не придерживается полностью, немедленно примените новый TDS. Резервная контрацепция не требуется, и «День смены партии» останется прежним.
• Более одного дня ИЛИ если не уверены в сроках женщина не может быть защищена от беременности. Чтобы снизить этот риск, примените новый TDS и начните новый 4-недельный цикл. У женщины теперь будет новый «День смены патчей» и ДОЛЖЕН ИСПОЛЬЗОВАТЬ НЕГОРМОНАЛЬНОЕ ЗАДНЕНИЕ (например, презервативы и спермициды или диафрагма и спермициды) в течение первых 7 дней нового цикла.

Пропущенные дозы

Проинструктируйте женщин об обработке пропущенных доз (например,.пропущенное или задержанное применение TDS) и следовать инструкциям по дозированию, приведенным в маркировке пациента, одобренной FDA.

Забыв изменить TDS

• В начале любого цикла TDS (неделя 1 / день 1): ЖЕНЩИНА НЕ МОЖЕТ ЗАЩИЩАТЬСЯ ОТ БЕРЕМЕННОСТИ. Женщина должна применить первый TDS своего нового цикла, как только она вспомнит, и это станет новым «Днем смены патчей» и новым «Днем 1» цикла. Женщина должна использовать негормональную резервную контрацепцию (такую как презервативы и спермициды или диафрагма и спермициды) в течение первых 7 дней нового цикла.
• В середине цикла TDS (неделя 2 / день 8 или неделя 3 / день 15) в течение 1 или 2 дней (до 48 часов): Женщина должна немедленно применить новый TDS. Следующий TDS должен применяться в обычный «день смены партии». Резервная контрацепция не требуется.
• Более 2 дней (48 часов и более): ЖЕНЩИНА НЕ МОЖЕТ ЗАЩИЩАТЬСЯ ОТ БЕРЕМЕННОСТИ. Женщина должна остановить текущий цикл контрацепции и немедленно начать новый четырехнедельный цикл, установив новый TDS. Теперь это новый «день смены патчей» и новый «день 1» цикла. Негормональная резервная контрацепция должна использоваться в течение 7 дней.
• В конце цикла TDS 3-й недели (22-й день): Если женщина забывает удалить свой TDS, она должна снять его, как только вспомнит. Следующий цикл должен быть начат в обычный «день смены партии», который является днем после 28-го дня. Резервная контрацепция не требуется.

Таблица 2: Управление частичными или полными отрядами TDS и поздними / пропущенными приложениями TDS

Ни при каких обстоятельствах не должно быть более семидневного интервала без TDS между циклами. Если существует более 7 дней без TDS, ЖЕНЩИНА НЕ МОЖЕТ ЗАЩИЩАТЬСЯ ОТ БЕРЕМЕННОСТИ, и негормональная резервная контрацепция (такая как презервативы и спермициды, или диафрагма и спермицид) должна использоваться в течение 7 дней. Как и в случае с ХК, риск овуляции увеличивается с каждым днем после рекомендуемого периода без лекарств. Если женщина имеет половой акт в течение такого длительного интервала без TDS, рассмотрите возможность беременности.

TWIRLA противопоказан женщинам с любым из следующих состояний:

• При высоком риске артериальных или венозных тромбоэмболических осложнений. Примеры включают женщин, которые
  • Дым, если старше 35 лет
  • Имеют в анамнезе тромбоз глубоких вен или тромбоэмболию легочной артерии
  • Имеют цереброваскулярное заболевание
  • Иметь ишемическую болезнь сердца
  • Имеют тромбогенные вальвулярные или тромбогенные ритмические заболевания сердца (например, подострый бактериальный эндокардит с вальвулярным заболеванием или мерцательная аритмия)
  • Наследственные или приобретенные гиперкоагулопатии
  • Иметь неконтролируемую гипертонию или гипертонию с сосудистым заболеванием
  • Имеют сахарный диабет и старше 35 лет, сахарный диабет с гипертонией или сосудистыми заболеваниями или другими повреждениями конечного органа или сахарный диабет продолжительностью> 20 лет
• Головные боли с очаговыми неврологическими симптомами, мигрень с аурой
• Женщины старше 35 лет с любой мигренью
• ИМТ ≥ 30 кг / м². По сравнению с женщинами с более низким ИМТ женщины с ИМТ ≥ 30 кг / м² имели пониженную эффективность и могут иметь более высокий риск для VTE .
• Опухоли печени (доброкачественные или злокачественные), острый вирусный гепатит или тяжелый (декомпенсированный) цирроз печени или заболевание печени
• Недиагностированное аномальное маточное кровотечение
• Беременность, учитывая, что нет причин использовать ХК во время беременности
• Рак молочной железы или другой эстроген- или прогестиновый рак, сейчас или в прошлом
• Повышенная чувствительность к любым компонентам TWIRLA. Наблюдаемые реакции включают зуд и раздражение на месте применения TDS
• Использование комбинаций препаратов против гепатита С, содержащих ombitasvir / paritaprevir / ритонавир, с или без дазабувира, из-за потенциальной возможности повышения уровня аланинаминотрансферазы (ALT)

ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ

Включено как часть МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ раздел.

МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ

Тромбоэмболические расстройства и другие сосудистые состояния

Женщины подвергаются повышенному риску венозного тромбоэмболического осложнения (VTE) при использовании CHC, включая TWIRLA. Риск ВТЭ может быть выше у женщин с ИМТ ≥ 30 кг / м² по сравнению с женщинами с более низким ИМТ, а TWIRLA противопоказан пациентам с ожирением . В фазе 3 клинического испытания четыре женщины, получавшие TWIRLA, испытали VTE. У всех этих женщин ИМТ> 30 кг / м² .

• Остановите TWIRLA, если происходит артериальное или венозное тромбоэмболическое событие.
• Остановите TWIRLA, если есть необъяснимая потеря зрения, проптоз, диплопия, папилледема или поражения сосудов сетчатки. Оцените тромбоз вен сетчатки немедленно.
• Прекратите TWIRLA во время длительной иммобилизации и возобновите лечение на основании клинического суждения. Если это возможно, остановите TWIRLA по крайней мере за 4 недели до и через 2 недели после серьезной операции или других операций, которые, как известно, имеют повышенный риск тромбоэмболии.
• Начните TWIRLA не ранее, чем через четыре недели после родов у женщин, которые не кормят грудью. Риск послеродовой тромбоэмболии уменьшается после третьей послеродовой недели, тогда как вероятность овуляции увеличивается после третьей послеродовой недели.
• Прежде чем начинать TWIRLA, оцените любую историю болезни или семейную историю тромбоэмболии или тромбоэмболических расстройств. Подумайте, предполагает ли история наследственную или приобретенную гиперкоагулопатию. TWIRLA противопоказан женщинам с высоким риском артериальных или венозных тромбоэмболических заболеваний .

Артериальные события

ХК увеличивают риск сердечно-сосудистых событий и цереброваскулярных событий, таких как инфаркт миокарда и инсульт. Риск выше среди пожилых женщин (> 35 лет), курильщиков и женщин с гипертонией, дислипидемией, диабетом или ожирением.

TWIRLA противопоказан женщинам старше 35 лет, которые курят . Курение сигарет увеличивает риск серьезных сердечно-сосудистых событий от использования CHC. Этот риск увеличивается с возрастом, особенно у женщин старше 35 лет, и с количеством выкуриваемых сигарет.

Ядовитые события

Использование CHC увеличивает риск VTE, таких как тромбоз глубоких вен и тромбоэмболия легочной артерии. Факторы риска для VTE включают курение, ожирение и семейный анамнез VTE, в дополнение к другим факторам, которые противопоставляют использование CHC. Хотя повышенный риск ВТЭ, связанный с использованием ЧК, хорошо известен, показатели ВТЭ еще выше во время беременности, особенно в послеродовой период . Показатель ВТЭ у женщин, использующих ЧК, по оценкам, составляет от 3 до 12 случаев на 10 000 женщин-лет для неоральных ЧК.

Риск ВТЭ самый высокий в течение первого года использования КОК и при возобновлении гормональной контрацепции после перерыва в четыре недели или дольше. Этот первоначальный более высокий риск снижается в течение первого года, но пользователи CHC остаются с повышенным риском VTE по сравнению с не пользователями CHC. Основываясь на результатах нескольких исследований, есть некоторые доказательства того, что это верно и для неоральных продуктов. Риск тромбоэмболического заболевания, вызванного ХХК, постепенно исчезает после прекращения использования ХХК.

На рисунке 1 показан риск развития ВТЭ для женщин, которые не беременны и не используют гормональные контрацептивы, для женщин, которые используют гормональные контрацептивы с различными дозами и путями введения, для беременных женщин и для женщин в послеродовом периоде. Чтобы представить риск развития VTE в перспективе:

Если 10 000 женщин, которые не беременны и не используют гормональные контрацептивы, следуют в течение одного года, у 1-5 из этих женщин будет развиваться ВТЭ

Рисунок 1: Вероятность развития ВТЭ в течение одного года среди беременных и небеременных женщин

* CHC = комбинация гормональной контрацепции
** Данные о беременности, основанные на фактической продолжительности беременности в контрольных исследованиях. Исходя из предположения модели, что продолжительность беременности составляет 9 месяцев, показатель составляет от 7 до 27 на 10000 WY

Болезнь печени

Повышенные ферменты печени

TWIRLA противопоказан женщинам с острым вирусным гепатитом или тяжелым (декомпенсированным) циррозом печени . Прекратите TWIRLA, если желтуха развивается. Острые нарушения теста печени могут потребовать прекращения использования CHC до тех пор, пока тесты печени не вернутся к норме и не будет исключена причинно-следственная связь CHC.

Опухоли печени

TWIRLA противопоказан женщинам с доброкачественными или злокачественными опухолями печени . ХК увеличивают риск развития аденом печени. Оценка относимого риска составляет 3,3 случая / 100 000 пользователей CHC. Разрыв печеночных аденом может привести к смерти от кровоизлияния в брюшную полость.

Исследования показали повышенный риск развития гепатоцеллюлярной карциномы у долгосрочных (> 8 лет) пользователей ХХК. Приписываемый риск развития рака печени у пользователей ХХК составляет менее одного случая на миллион пользователей.

Риск повышения уровня фермента печени при одновременном лечении гепатита С

Во время клинических испытаний комбинированного режима лечения гепатита С, который содержит ombitasvir / paritaprevir / ритонавир, с или без дасабувира, Высота ALT превышает 5-кратный верхний предел нормы (ULN) включая некоторые случаи, превышающие 20 раз ULN, были значительно чаще у женщин, использующих этинилэстрадиолсодержащие препараты, такие как CHC. ХХК, такие как TWIRLA, противопоказаны для применения с комбинациями препаратов гепатита С, содержащими ombitasvir / paritaprevir / ритонавир, с дазабувиром или без него. Прекратите TWIRLA до начала терапии комбинированным режимом приема лекарств ombitasvir / paritaprevir / ритонавир, с или без дазабувира. TWIRLA можно возобновить примерно через 2 недели после завершения лечения комбинированным режимом лечения гепатита С.

Гипертония

TWIRLA противопоказан женщинам с неконтролируемой гипертонией или гипертонией с сосудистыми заболеваниями . Для всех женщин, в том числе с хорошо контролируемой гипертонией, следите за артериальным давлением во время обычных посещений и останавливайте TWIRLA, если артериальное давление значительно повышается.

У женщин, использующих ХХК, отмечалось повышение артериального давления, и это увеличение более вероятно у пожилых женщин с увеличенной продолжительностью использования. Влияние ХХК на артериальное давление может варьироваться в зависимости от прогестина в ХХК

Возрастные соображения

Риск сердечно-сосудистых заболеваний и распространенность факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний возрастают с возрастом. Определенные состояния, такие как курение и мигрень без ауры, которые не противопоставляют использование CHC у молодых женщин, являются противопоказаниями для женщин старше 35 лет . Рассмотрим наличие основных факторов риска, которые могут увеличить риск сердечно-сосудистых заболеваний или ВТЭ, особенно до начала CHC для женщин старше 35 лет, таких как:

• Гипертония
• Диабет
• Дислипидемия
• Ожирение

Болезнь желчного пузыря

Исследования показывают повышенный риск развития заболевания желчного пузыря среди пользователей ХХК. Использование ХК может также ухудшить существующую болезнь желчного пузыря.

Прошлая история холестаза, связанного с ХХК, предсказывает повышенный риск при последующем использовании ХХК. Женщины с холестазом, связанным с беременностью, могут подвергаться повышенному риску холестаза, связанного с ХХК.

Неблагоприятные углеводные и липидные метаболические эффекты

Гипергликемия

TWIRLA противопоказан женщинам с диабетом старше 35 лет или женщинам с диабетом с гипертонией, нефропатией, ретинопатией, невропатией, другими сосудистыми заболеваниями или женщинам с диабетом продолжительностью> 20 лет . TWIRLA может снизить толерантность к глюкозе. Тщательно следите за женщинами с диабетом и диабетом, которые используют TWIRLA

Дислипидемия

Рассмотрим альтернативную контрацепцию для женщин с неконтролируемой дислипидемией. TWIRLA может вызвать неблагоприятные изменения липидов.

Женщины с гипертриглицеридемией или их семейным анамнезом могут иметь увеличение концентрации триглицеридов в сыворотке при использовании TWIRLA, что может увеличить риск панкреатита.

Головная боль

TWIRLA противопоказан женщинам, у которых есть головные боли с очаговыми неврологическими симптомами или мигрень с аурой, и женщинам старше 35 лет, у которых мигрень с аурой или без нее .

Если у женщины, использующей TWIRLA, появляются новые головные боли, которые являются рецидивирующими, постоянными или серьезными, оцените причину и прекратите TWIRLA, если указано. Рассмотрите возможность прекращения TWIRLA, если есть какая-либо повышенная частота или тяжесть мигрени во время использования CHC (что может быть продромальным цереброваскулярным событием).

Кровоточащие нарушения и аменорея

Незапланированное и запланированное кровотечение и обнаружение

Женщины, использующие TWIRLA, могут испытывать внеплановое (прорывное или внутрициклическое) кровотечение и появление пятен, особенно в течение первых трех месяцев использования. Нарушения кровотечения могут со временем разрешиться или перейти на другой противозачаточный продукт. Если кровотечение сохраняется или возникает после ранее регулярных циклов TWIRLA, оцените причины, такие как беременность или злокачественные новообразования.

На основании электронных дневников женщин из клинического испытания, оценивающего безопасность и эффективность TWIRLA, доля субъектов, сообщивших о незапланированном кровотечении за 28-дневный цикл, со временем уменьшилась. При цикле 1 и 2 60,4% и 52,6%, соответственно, сообщили о внеплановом кровотечении и / или пятнистости. На 13 цикле 42,3% женщин сообщили о внеплановом кровотечении и / или пятнистости. Женщины сообщали о среднем количестве внеплановых дней кровотечения / обнаружения в месяц, которое обычно уменьшалось в течение 13 циклов и составляло в среднем 1,6 дня в цикле 13. В общей сложности 45 женщин (2,2%) прекратили исследование преждевременно из-за нарушений менструального цикла, включая метроррагию, вагинальное кровоизлияние, меноррагию, дисменорею, нерегулярные менструации, дисфункциональное маточное кровотечение и нарушение менструального цикла .

Аменорея и олигоменорея

Женщины, которые используют TWIRLA, могут испытывать отсутствие планового (уходного) кровотечения, даже если они не беременны. На основании электронных дневников пациентов из клинического испытания, процент женщин без кровотечений и / или пятнистых дней (аменорея) в цикле варьировался от 11,9% в цикле 1 до 6,3% в цикле 13 .

Если запланированное кровотечение не происходит, рассмотрите возможность беременности. Если женщина не придерживалась предписанного графика дозирования (пропущенные дни активной терапии или начала свою TDS на день позже, чем следовало бы), рассмотрите возможность беременности во время первого пропущенного периода и выполните соответствующие диагностические меры. Если женщина придерживалась предписанного графика дозирования и пропускает два последовательных периода, исключите беременность.

После прекращения TWIRLA может возникнуть аменорея или олигоменорея, особенно если эти условия существовали ранее.

Депрессия

Тщательно наблюдайте за женщинами с историей депрессии и прекращайте TWIRLA, если депрессия повторяется в серьезной степени. Данные об ассоциации CHC с началом депрессии или обострением существующей депрессии ограничены.

Рак шейки матки

Некоторые исследования показывают, что ХХК связаны с увеличением риска рака шейки матки или интраэпителиальной неоплазии. Существует противоречие относительно степени, в которой эти выводы связаны с различиями в сексуальном поведении и других факторах.

Влияние на переплетные глобулины

Эстрогенный компонент TWIRLA может повышать сывороточные концентрации тироксинсвязывающего глобулина, связывающего половые гормоны глобулина и кортизолсвязывающего глобулина. Доза замещающего гормона щитовидной железы или терапии кортизолом может потребоваться увеличить.

Наследственный ангионевротический отек

У женщин с наследственным ангионевротическим отеком экзогенные эстрогены могут вызывать или усугублять симптомы ангионевротического отека.

Хлоасма

Хлоазма может возникать при использовании TWIRLA, особенно у женщин с хлоазмой gravidarum. Консультирование женщин с историей хлоазмы, чтобы избежать воздействия солнца или ультрафиолетового излучения при использовании TWIRLA

Информация для консультирования пациентов

Посоветуйте женщине прочитать одобренную FDA маркировку пациента (ПАЦИЕНТНАЯ ИНФОРМАЦИЯ и Инструкция по применению).

Курение сигарет

Посоветуйте женщине, что курение сигарет увеличивает риск серьезных сердечно-сосудистых событий от использования CHC. Женщины старше 35 лет и курят не должны использовать TWIRLA .

Ядовитая тромбоэмболия

Посоветуйте женщине, что существует повышенный риск ВТЭ по сравнению с не пользователями ХК, который является наибольшим после первоначального запуска ЧК или перезапуска (после 4-недельного или более прерывания приема), того же или другого.

Используйте во время беременности

TWIRLA не должен использоваться во время беременности. Попросите женщину прекратить TWIRLA, если беременность подтверждена во время лечения .

Инфекции, передаваемые половым путем

Посоветуйте женщине, что TWIRLA не защищает от ВИЧ-инфекции и других инфекций, передаваемых половым путем.

Пропущенные инструкции по дозированию

Применяйте один TDS еженедельно в течение 3 недель, а затем одну бесплатную неделю TDS. Поручите женщинам, что делать в случае пропуска изменений TDS.

Нужна дополнительная контрацепция

Послеродовые женщины, у которых еще не было периода, когда они начинают TWIRLA, должны использовать дополнительный метод контрацепции, пока они не использовали TDS в течение одной недели .

Резервный или альтернативный метод контрацепции необходим, когда индукторы ферментов используются с TWIRLA .

Лактация

TWIRLA может снизить выработку грудного молока. Это менее вероятно, если грудное вскармливание хорошо известно. По возможности, кормящие женщины должны использовать другие методы контрацепции, пока они не прекратят грудное вскармливание .

Аменорея и возможные симптомы беременности

Может возникнуть аменорея. Посоветуйте женщине обратиться к врачу в случае аменореи в течение двух или более последовательных циклов или в случае симптомов беременности, таких как утренняя болезнь или необычная болезненность молочной железы .

Рождаемость после прекращения TWIRLA

Ожидается возобновление рождаемости после прекращения TWIRLA.

Избежание отряда TDS

Посоветуйте женщинам избегать частого или длительного воздействия воды (например,., плавание), а также во избежание использования большого количества лосьонов или масел для тела. Посоветуйте женщинам проверять TDS на частичную или полную отслоение TDS не только ежедневно, но и после частого или длительного воздействия воды.

Доклиническая токсикология

Канцерогенез, мутагенез, нарушение фертильности

Используйте в определенных группах населения

Беременность

Сводка рисков

TWIRLA противопоказан при беременности, потому что нет причин использовать CHC при беременности. Прекратите TWIRLA, если наступает беременность. Эпидемиологические исследования и метаанализы не выявили повышенного риска генитальных или негенитальных врожденных дефектов (включая сердечные аномалии и дефекты уменьшения конечностей) после воздействия ХХК до зачатия или во время ранней беременности.

В общей популяции США предполагаемый фоновый риск серьезных врожденных дефектов и выкидышей при клинически распознанных беременностях составляет 2–4% и 15–20% соответственно.

Лактация

Сводка рисков

Контрацептивные гормоны и / или метаболиты присутствуют в материнском молоке. ХХК могут снизить выработку молока у кормящих женщин. Это сокращение может произойти в любое время, но с меньшей вероятностью произойдет, когда грудное вскармливание будет хорошо установлено. Посоветуйте кормящей женщине использовать другой метод контрацепции, пока она не прекратит грудное вскармливание .

Человеческие данные

Не было проведено исследований по использованию TWIRLA у кормящих женщин.

Детская использования

Безопасность и эффективность TWIRLA как метода контрацепции были установлены у женщин с репродуктивным потенциалом с ИМТ <30 кг / м². Ожидается, что эффективность будет одинаковой у женщин после родов независимо от возраста. TWIRLA не указывается у женщин до менархе.

Гериатрическое использование

TWIRLA не был изучен у женщин в постменопаузе и не указан в этой группе населения.

Печеночная недостаточность

Не было проведено исследований для оценки влияния печеночной недостаточности на расположение TWIRLA. Тем не менее, стероидные гормоны могут плохо метаболизироваться у пациентов с нарушениями функции печени. Острые или хронические нарушения функции печени могут потребовать прекращения использования CHC до тех пор, пока маркеры функции печени не вернутся в норму и не будет исключена причинно-следственная связь CHC .

Индекс массы тела (ИМТ)

По сравнению с женщинами с более низким ИМТ женщины с ИМТ ≥ 30 кг / м² имели пониженную эффективность и могут иметь более высокий риск для VTE. Поэтому TWIRLA противопоказан женщинам с ИМТ ≥ 30 кг / м² .

TWIRLA продемонстрировала снижение эффективности у женщин с ИМТ> 25 и <30 кг / м² . Подумайте об этом, прежде чем назначать TWIRLA женщинам с ИМТ ≥ 25 до <30 кг / м² .

В разделах ниже представлена информация о веществах, для которых имеются данные о взаимодействии лекарств с ХХК. Имеется мало информации о клиническом воздействии большинства взаимодействий лекарств, которые могут повлиять на ХХК. Однако, основываясь на известных фармакокинетических эффектах этих лекарств, предлагаются клинические стратегии для минимизации любого потенциального неблагоприятного воздействия на эффективность или безопасность контрацептивов.

Обратитесь к утвержденной маркировке продукта всех одновременно используемых лекарств, чтобы получить дополнительную информацию о взаимодействии с ХХК или о возможных изменениях метаболического фермента или транспортной системы.

Не было проведено исследований взаимодействия наркотиков с TWIRLA

Влияние других лекарств на комбинированные гормональные контрацептивы

Вещества, уменьшающие концентрацию плазмы в ХХК и потенциально уменьшающие эффективность ХХК

Таблица 4 включает вещества, которые продемонстрировали важное взаимодействие лекарственного средства с TWIRLA

Таблица 4: Значительные лекарственные взаимодействия с участием веществ, влияющих на ХК

Вещества, усиливающие системное воздействие ХК

Совместное введение аторвастатина или розувастатина и ХХК, содержащих этинилэстрадиол, увеличивает системное воздействие этинилэстрадиола примерно на 20-25 процентов. Аскорбиновая кислота и ацетаминофен могут усиливать системное воздействие этинилэстрадиола, возможно, путем ингибирования конъюгации. Ингибиторы CYP3A4, такие как итраконазол, вориконазол, флуконазол, грейпфрутовый сок или кетоконазол, могут усиливать системное воздействие эстрогена и / или прогестинового компонента ХХК.

Ингибиторы протеазы вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) / вируса гепатита С (ВГС) и ингибиторы обратного транскриптазы ненуклеозидов

Значительное снижение системного воздействия эстрогена и / или прогестина было отмечено при одновременном назначении ХХК с некоторыми ингибиторами протеазы ВИЧ (например,., нелфинавир, ритонавир, дарунавир / ритонавир, (фос) ампренавир / ритонавир, лопинавир / ритонавир и типранавир / ритонавир), некоторые ингибиторы протеазы ВГС (например,., боцепревир и телапревир) и некоторые ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (например,., невирапин).

Напротив, значительное увеличение системного воздействия эстрогена и / или прогестина было отмечено при одновременном назначении ХХК с некоторыми другими ингибиторами протеазы ВИЧ (например,., индинавир и атазанавир / ритонавир) и с другими ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (например,., этравирин).

Влияние комбинированных гормональных контрацептивов на другие препараты

В таблице 5 представлена значительная информация о взаимодействии лекарств для лекарств, вводимых совместно с TWIRLA

Таблица 5: Значительная информация о взаимодействии лекарств для лекарств, совместно управляемых с ХК

Влияние на лабораторные тесты

Использование ХХК может повлиять на результаты некоторых лабораторных испытаний, таких как факторы коагуляции, липиды, толерантность к глюкозе и связывающие белки.

Одновременное использование с комбинированной терапией ВГС - повышение уровня фермента печени

ХХК противопоказаны для применения с комбинациями препаратов гепатита С, содержащими Омбитасвир / паритапревир / ритонавир, с дазабувиром или без него . Прекратите TWIRLA до начала терапии комбинированным режимом приема лекарств ombitasvir / paritaprevir / ритонавир, с или без дазабувира. TWIRLA можно возобновить примерно через 2 недели после завершения лечения комбинированным режимом лечения гепатита С.

Следующие серьезные побочные реакции с использованием CHC, включая TWIRLA, обсуждаются в других местах маркировки:

• Тромбоэмболические расстройства и другие сосудистые состояния
• Заболевание печени

Клинический опыт испытаний

Поскольку клинические испытания проводятся в широко варьирующихся условиях, частота побочных реакций, наблюдаемая в клинических испытаниях одного продукта, не может быть напрямую сопоставлена с частотой клинических испытаний другого продукта и может не отражать показатели, наблюдаемые на практике.

Безопасность TWIRLA была оценена в 12-месячном многоцентровом открытом клиническом исследовании с одной рукой (NCT # 02158572), проведенном в Соединенных Штатах . Женщины применяли TWIRLA (120 мкг СПГ / 30 мкг EE) для 13 28-дневных циклов лечения. Один цикл лечения определяется как три последовательных недели, когда один TWIRLA TDS применяется для семидневного износа, а затем одна неделя, когда TWIRLA не применяется.

Группа безопасности для этого клинического испытания состояла из 2031 женщины, которые внесли 18 841 цикл лечения воздействия. Из этих 2031 женщины 989 женщин прошли 13 циклов лечения. Средний возраст составил 27,5 года. Средний ИМТ для населения безопасности составил 28,3 кг / м². ИМТ популяции безопасности был широко распространен: 39,4% имели ИМТ <25 кг / м², 25,3% имели ИМТ ≥ 25 кг / м² и <30 кг / м², а 35,3% имели ИМТ ≥ 30 кг / м².

Для женщин, которые получили TWIRLA, наиболее распространенными причинами прекращения исследования были решение женщины (15,3%) и потерянное для последующего наблюдения (11,3%).

Прекращение из-за неблагоприятной реакции произошло у 10,9% женщин. Наиболее распространенными (≥ 2%) побочными реакциями, приводящими к прекращению, были нарушения в месте применения (3,1%) и любые нарушения свертываемости крови (2,2%).

Наиболее распространенные побочные реакции, которые произошли у ≥ 2% из 2031 женщины, которые использовали TWIRLA, показаны в таблице 3.

Таблица 3: Неблагоприятные реакции, о которых сообщили ≥ 2% женщин, получавших TWIRLA, в одном клиническом исследовании фазы 3

Ядовитые тромбоэмболические явления (VTEs)

Всего в клиническом исследовании было выявлено четыре VTE (включая тромбоэмболию легочной артерии и тромбоз глубоких вен) у пациентов, получавших TWIRLA. Из них все были у женщин с ИМТ> 30 кг / м² .

Другие серьезные побочные реакции

Следующие серьезные побочные реакции произошли у <1% женщин, получавших TWIRLA: холелитиаз, холецистит, тяжелая депрессия, суицидальные мысли, аппендицит, внематочная беременность, пневмония и гастроэнтерит.

Не было сообщений о серьезных неблагоприятных последствиях передозировки ХХК, включая прием пищи детьми. Передозировка может вызвать маточное кровотечение у женщин и тошноту. В случае подозрения на передозировку TWIRLA TDS следует удалить и назначить симптоматическое лечение.

Механизм действия

Комбинированные гормональные контрацептивы снижают риск забеременеть, прежде всего, подавляя овуляцию.

Фармакодинамика

TWIRLA демонстрирует ингибирование овуляции в зависимости от концентрации прогестерона в сыворотке. В одном исследовании субъекты получали TWIRLA в течение трех циклов. В этом исследовании примерно у 80% этих субъектов были концентрации прогестерона в сыворотке <4,7 нг / мл

Фармакокинетика

TWIRLA - это TDS, разработанный с активным матричным ядром, содержащим СПГ и ЭЭ. TWIRLA доставляет лекарства для системного кровообращения путем поглощения СПГ и ЭЭ через кожу.

Поглощение

После применения TWIRLA СПГ и ЭЭ достигают плато на 24-48 часов (Рисунки 4 и 5). Доставка гормонов непрерывна в течение 7 дней износа TWIRLA. Средние фармакокинетические параметры (Css и AUC0-168) для СПГ и ЭЭ после двух последовательных циклов TWIRLA приведены в таблице 6.

Таблица 6: Средние (% CV *) Фармакокинетические параметры левоноргестрела и этинилэстрадиола после двух последовательных циклов износа TWIRLA на ягодице

В исследованиях с несколькими дозами AUC0-168 для СПГ и ЭЭ показал, что в течение цикла и между увеличением цикла и средние концентрации ЭЭ и СПГ в сыворотке были самыми высокими в течение третьей недели цикла 2 после двух последовательных циклов износа (рисунки 4 и 5) ,. В исследовании с тремя циклами установившаяся фармакокинетика ЭЭ и СПГ была достигнута во время цикла 2. После удаления TWIRLA уровни ЭЭ и СПГ в сыворотке достигают неизмеримых уровней и низких уровней в течение 3 дней соответственно.

Рисунок 4: Средние концентрации этинилэстрадиола в сыворотке у здоровых женщин-добровольцев после двух последовательных циклов износа TWIRLA на ягодице (вертикальная стрелка указывает время удаления TWIRLA)

Рисунок 5: Средние концентрации левоноргестрела в сыворотке у здоровых женщин-добровольцев после двух последовательных циклов износа TWIRLA на ягодице (вертикальная стрелка указывает время удаления TWIRLA)

Было исследовано поглощение СПГ и ЭЭ после нанесения TWIRLA на ягодицу, живот и верхнюю часть туловища (исключая грудь). Хотя поглощение из живота было немного ниже, чем из других участков, поглощение из всех трех анатомических участков считалось терапевтически эквивалентным.

Поглощение СПГ и ЭЭ после применения TWIRLA изучалось в различных внешних условиях, включая сауну, джакузи, беговую дорожку и ванну с холодной водой. Несколько более низкие уровни концентрации лекарственного средства были зарегистрированы для джакузи и беговой дорожки с геометрическими соотношениями в диапазоне 78-90% как для СПГ, так и для EE и сухой сауны (только для СПГ).

Распределение

СПГ в сыворотке крови в основном связан с глобулином, связывающим половые гормоны (SHBG). EE примерно на 97% связан с плазменным альбумином. EE не связывается с SHBG, но индуцирует синтез SHBG.

Ликвидация

Метаболизм

Поскольку TWIRLA применяется трансдермально, метаболизм первого прохода (через желудочно-кишечный тракт и / или печень) СПГ и ЭЭ, который можно ожидать при пероральном введении, не происходит. Печеночный метаболизм СПГ и ЭЭ происходит, как описано ниже.

Левоноргестрел: Наиболее важными метаболическими путями являются уменьшение Δ4-3-оксогруппы и гидроксилирование в положениях 2α, 1β и 16β с последующим конъюгацией. Большинство циркулирующих метаболитов представляют собой сульфаты 3α, 5βtetrahydro-levonorgestrel, в то время как экскреция происходит преимущественно в форме глюкуронидов. Некоторые из родительского СПГ также циркулируют как 17β-сульфат. Скорость метаболического клиренса может различаться у отдельных лиц по несколько половинкам, и это может частично объясняться широкими колебаниями, наблюдаемыми в концентрациях СПГ среди пользователей.

Этинилэстрадиол: ферменты цитохрома P450 (CYP3A4) в печени ответственны за 2-гидроксилирование, которое является основной окислительной реакцией. 2-гидрокси метаболит дополнительно трансформируется метилированием и глюкуронидированием до экскреции с мочой и фекалиями. Уровни CYP3A4 широко варьируются среди людей и могут объяснить изменение скоростей EE 2-гидроксилирования.

Экскреция

СПГ и его метаболиты выводятся с мочой (от 40% до 68%) и с калом (от 16% до 48%). Средний период полувыведения терминального выброса СПГ в TWIRLA составляет приблизительно 41 ± 6,2 часа в устойчивом состоянии.

EE выводится с мочой и калом в виде конъюгатов глюкуронида и сульфата и подвергается энтерогепатической рециркуляции. Период полувыведения ЭЭ в TWIRLA составляет приблизительно 21 ± 3,7 часа в устойчивом состоянии.

Клинические исследования

Эффективность TWIRLA оценивалась в одном открытом одноцентровом многоцентровом исследовании в Соединенных Штатах (исследование 1) (NCT # NCT02158572) продолжительностью в один год, в котором приняли участие 2031 женщина в возрасте от 18 до 60 лет, которые были здоровы и сексуально активны с регулярными менструальными циклами. Для первичного анализа эффективности 1736 женщин в возрасте от 18 до 35 лет завершили 15 165 оценочных 28-дневных циклов с TWIRLA, где не использовалась резервная контрацепция и не было половых сношений.

Расовое / этническое распределение для первичного анализа было белым (67%), чернокожим / афроамериканцем (24%), азиатом (4%), индейцем / аляскинцем (0,5%), коренным гавайцем / тихоокеанским островитянином (0,5%), другими / Несколько рас (5%); 19% исследуемой популяции были латиноамериканцы. Средний возраст составлял 26 лет.

Средний ИМТ в группе первичного анализа эффективности составил 28,3 кг / м², а у 35,3% субъектов был ИМТ ≥ 30 кг / м². Первичной конечной точкой эффективности был индекс Жемчуга (PI), определяемый как уровень беременности на 100 женщин-лет использования. Общий ИП для первичной популяции анализа (пациенты, получавшие TWIRLA) составил 5,8 (95% ДИ 4,5, 7,2). Были явные различия в эффективности по категориям ИМТ, как показано в таблице 7 ниже.

Таблица 7: Анализ эффективности индекса жемчуга у пациентов, получавших TWIRLA, по подгруппе ИМТ в исследовании 1¹

На рисунке 6 показана модель частоты беременности по мере увеличения ИМТ на основе данных исследования 1. Наблюдается увеличение частоты беременности (т.е.количество беременностей на 100 женщин-лет), так как ИМТ увеличился на основе первичной популяции анализа (N = 1735). TWIRLA противопоказан женщинам с ИМТ ≥ 30 кг / м² .

Рисунок 6: Показатели беременности (оценочные *) у пациентов, получавших TWIRLA, как увеличение ИМТ для женщин ≤ 35 лет в исследовании 1

Адгезия

На основании исследования фазы 1 на 78 субъектах, носящих одну TWIRLA на нижней части живота в течение 7 дней, 77 применяемых систем (98,7%) продемонстрировали адгезию на поверхности 75% или более при всех оцененных временных точках (каждые 24 часа) в течение периода износа. В исследовании фазы 3 5,0% всех трансдермальных систем, которые носили в течение года (55 900 трансдермальных систем), полностью отсоединились. Сообщаемая субъектом адгезия, как правило, лучше для живота по сравнению с верхней частью туловища и ягодицей. Полная скорость отслоения была выше для трансдермальных систем, подвергающихся воздействию воды, по сравнению с трансдермальными системами без воздействия воды.

Дозировка форм и сильных сторон

Трансдермальная система TWIRLA (120 мкг / день левоноргестрела и 30 мкг / день этинилэстрадиола) представляет собой продукт круглого бежевого цвета с названием и прочностью, выгравированными на подкладочной мембране.

Хранение и обработка

Трансдермальная система TWIRLA (левоноргестрел и этинилэстрадиол) бежевый круглый продукт площадью 28 см², выгравированный с помощью «TWIRLA Levonorgestrel 120 мкг / день этинилэстрадиола 30 мкг / день» и поставляемый как:

коробка из 3 одинаковых TDS, каждый TDS упакован в отдельный пакет. NDC 71671-100-03
как единый TDS, предусмотренный для замены по мере необходимости. NDC 71671-100-01

Условия хранения и утилизации

Хранить при комнатной температуре от 20 ° C до 25 ° C (от 68 ° F до 77 ° F) с разрешенными экскурсиями от 15 ° C до 30 ° C (от 59 ° F до 86 ° F) .

Хранить в оригинальной неоткрытой сумке.

Используемые TDS все еще содержат некоторые активные гормоны. Чтобы сбросить, сложите липкие стороны TDS вместе, поместите в прочный контейнер, предпочтительно с устойчивой к детям крышкой, и поместите этот контейнер в мусорное ведро. Используемый TDS не следует смывать в унитаз.

Производитель: Corium International, Inc. 4558 50th Street, SE Grand Rapids, MI 49512. Изготовлено для: Agile Therapeutics, Inc. 101 Poor Farm Rd. Принстон, Нью-Джерси 08540. Пересмотрено: февраль 2020 г