Trombopriv

Тромбоприв показан для профилактики раннего инфаркта миокарда у взрослых пациентов с острыми коронарными синдромами без повышения ST (NSTE-ACS) с последним эпизодом боли в груди, возникающим в течение 12 часов, с изменениями ЭКГ и / или повышенными сердечными ферментами.

Пациенты, которые, скорее всего, получат пользу от лечения тромбопривом, - это пациенты с высоким риском развития инфаркта миокарда в течение первых 3-4 дней после появления острых симптомов стенокардии, включая, например, те, которые могут подвергнуться раннему чрескожному коронарному вмешательству (ЧКВ). Тромбоприв также показан для снижения основных сердечно-сосудистых событий у пациентов с острым инфарктом миокарда (STEMI), предназначенным для первичной ЧКВ

Тромбоприв предназначен для использования с ацетилсалициловой кислотой (АСК) и нефракционированным гепарином.

Этот продукт предназначен только для использования в больницах врачами-специалистами, имеющими опыт лечения острых коронарных синдромов.

Концентрат тромбоприва должен быть разбавлен перед использованием.

Тромбоприв следует назначать с нефракционированной терапией гепарином и пероральным антиагрелетом, включая ASA

Дозировка

У пациентов, которым управляют с помощью ранней инвазивной стратегии для NSTE-ACS, но не планируется проходить ангиографию в течение по крайней мере 4 часов и до 48 часов после постановки диагноза, Тромбоприв вводится внутривенно с начальной скоростью инфузии 0,4 мкг / кг / мин в течение 30 минут. В конце начальной инфузии Тромбоприв следует продолжать с поддерживающей скоростью инфузии 0,1 мкг / кг / мин. Тромбоприв следует давать с нефракционированным гепарином (обычно внутривенный болюс 50-60 единиц [U]/ кг одновременно с началом терапии Тромбопривом, затем примерно 1000 ед. в час, титруется на основе активированного тромбопластина времени [APTT] что должно быть примерно в два раза больше нормального значения) и пероральная антиагрегантная терапия, включая, но не ограничиваясь ASA , если не противопоказано.

У пациентов с NSTE-ACS планировалось пройти ЧКВ в течение первых 4 часов после постановки диагноза или у пациентов с острым инфарктом миокарда, предназначенным для первичной ЧКВ, Тромбоприв следует вводить с использованием исходного болюса 25 мкг / кг в течение 3-минутного периода, с последующей непрерывной инфузией со скоростью 0,15 мкг / кг / мин в течение 12-24, и до 48 часов. Тромбоприв следует назначать с нефракционированным гепарином (дозажем, как указано выше) и пероральной антиагрегантной терапией, включая, но не ограничиваясь, ASA, если не противопоказано.

Пожилые люди

Для пожилых людей корректировка дозы не требуется.

Пациенты с тяжелой почечной недостаточностью

При тяжелой почечной недостаточности (клиренс креатинина <30 мл / мин) дозировка Тромбоприва должна быть уменьшена на 50%.

Детская популяция

Безопасность и эффективность тромбоприва у детей в возрасте до 18 лет не установлены.

Данные недоступны.

Таблица 1 представлена в качестве руководства по корректировке дозировки по весу.

Концентрат тромбоприва должен быть разбавлен до такой же силы, что и раствор тромбоприва, как указано в Инструкция по применению.

Таблица 1: Таблица дозирования

Начало и продолжительность терапии Тромбопривом

У пациентов, которым управляют с помощью ранней инвазивной стратегии для NSTE-ACS, но не планируется проходить ангиографию в течение по крайней мере 4 часов и до 48 часов после постановки диагноза, при диагностике следует начинать режим нагрузочной дозы Тромбоприва 0,4 мкг / кг / мин. Рекомендуемая продолжительность поддерживающей инфузии должна составлять не менее 48 часов. Инфузия тромбоприва и нефракционированного гепарина может продолжаться во время коронарной ангиографии и должна поддерживаться в течение не менее 12 часов и не более 24 часов после ангиопластики / аферектомии. Как только пациент клинически стабилен и лечащий врач не планирует процедуру коронарного вмешательства, инфузию следует прекратить. Вся продолжительность лечения не должна превышать 108 часов.

Если пациент с диагнозом NSTE-ACS и управляемый с помощью инвазивной стратегии подвергается ангиографии в течение 4 часов после постановки диагноза, режим болюса дозы Тромбоприва 25 мкг / кг следует начинать в начале ЧКВ, инфузия продолжалась в течение 12-24 часов и до 48 часов.

У пациентов с острым инфарктом миокарда, предназначенным для первичной ЧКВ, режим болюсной дозы 25 мкг / кг следует начинать как можно скорее после постановки диагноза.

Параллельная терапия (нефракционированный гепарин, пероральная антиагрететная терапия, включая ASA)

Лечение нефракционированным гепарином начинается с i.v. болюс 50-60 ед / кг, а затем продолжили с поддерживающей инфузией 1000 ед / час. Дозировка гепарина титруется для поддержания АПТТ примерно в два раза выше нормального значения.

Если не противопоказано, все пациенты должны получать пероральные антиагреганты, включая, но не ограничиваясь, ASA, до начала тромбоприва. Это лекарство следует продолжать, по крайней мере, на время инфузии Тромбоприва.

В большинстве исследований, посвященных применению Тромбоприва в качестве дополнения к ЧКВ, использовался ASA в сочетании с клопидогрелем в качестве пероральной антиагрегантной терапии. Эффективность комбинации тромбоприва с прасугрелом или тикагрелором не была установлена в рандомизированных контролируемых исследованиях.

Если требуется ангиопластика (ЧКВ), гепарин следует прекратить после ЧКВ, и оболочки следует снять после того, как коагуляция нормализовалась, например,. когда активированное время свертывания (ACT) составляет менее 180 секунд (обычно через 2-6 часов после прекращения приема гепарина).

Способ применения

Тромбоприв РЕШЕНИЕ

Инструкция по применению

Не вынимайте раствор прямо из контейнера со шприцем.

Указания по использованию IntraVia^ТМ контейнеры

Чтобы открыть: Снесите фольгу на прорезь вниз по щели и удалите контейнер IntraVia. Может наблюдаться некоторая непрозрачность пластика из-за влагопоглощения в процессе стерилизации. Это нормально и не влияет на качество решения или безопасность. Непрозрачность будет постепенно уменьшаться. Проверьте на мелкие утечки, сжимая внутреннюю сумку крепко. Если обнаружены утечки, откажитесь от раствора, так как стерильность может быть нарушена.

Не используйте, если раствор не прозрачный и уплотнение не повреждено.

Не добавляйте дополнительные лекарства и не вынимайте раствор прямо из сумки с помощью шприца.

ВНИМАНИЕ: Не используйте пластиковые контейнеры в последовательных соединениях. Такое использование может привести к воздушной эмболии из-за того, что остаточный воздух извлекается из первичного контейнера до завершения введения жидкости из вторичного контейнера.

Подготовка к администрации

1. Подвеска контейнера от опоры петельки.

2. Снимите пластиковую пленку с выпускного отверстия в нижней части контейнера.

3. Приложите набор администрирования. Обратитесь к полным инструкциям, сопровождающим набор.

Используйте в соответствии с таблицей дозировки выше.

Тромбоприв КОНЦЕНТРАТ

Инструкция по применению

Концентрат тромбоприва необходимо разбавить перед использованием:

1. Нарисуйте 50 мл из контейнера на 250 мл стерильного 0,9% физиологического раствора или 5% глюкозы в воде и замените 50 мл Тромбоприва (из одного проколотого флакона на 50 мл), чтобы получить концентрацию 50 мкг / мл. Хорошо перемешайте перед использованием.

2. Используйте в соответствии с таблицей дозировки выше.

ДЛЯ ОБАХ ФОРМУЛЯЦИЙ

Если позволяют раствор и контейнер, парентеральные препараты следует проверять на наличие видимых частиц или обесцвечивания перед использованием.

Тромбоприв следует вводить только внутривенно и вводить с нефракционированным гепарином через одну и ту же инфузионную трубку.

Рекомендуется вводить Тромбоприв с калиброванным инфузионным набором с использованием стерильного оборудования.

Следует позаботиться о том, чтобы не было продления инфузии начальной дозы и чтобы избежать просчета скоростей инфузии для поддерживающей дозы на основе веса пациента.

^€ IntraVia - это традиционное название инфузионного пакета, используемого для раствора Тромбоприва. Торговая марка Baxter International Inc.

Поскольку ингибирование агрегации тромбоцитов увеличивает риск кровотечения, Тромбоприв противопоказан пациентам с:

- История инсульта в течение 30 дней или любой анамнез геморрагического инсульта.

- Известная история внутричерепных заболеваний (например,. новообразование, артериовенозная порока развития, аневризма).

- Активное или недавнее (в течение предыдущих 30 дней лечения) клинически значимое кровотечение (например,. желудочно-кишечные кровотечения).

- Злокачественная гипертония.

- Соответствующая травма или серьезное хирургическое вмешательство в течение последних шести недель.

- тромбоцитопения (количество тромбоцитов <100000 / мм³), нарушения функции тромбоцитов.

- Нарушения сгустка (например,. протромбиновое время> 1,3 раза в норму или INR [Международное нормализованное отношение]> 1,5).

- Тяжелая печеночная недостаточность.

Администрация Тромбоприва в одиночку без нефракционированного гепарина не рекомендуется.

Имеется ограниченный опыт одновременного приема Тромбоприва с эноксапарином. Одновременный прием Тромбоприва с эноксапарином связан с более высокой частотой кожных и оральных кровотечений, но не с кровотечением TIMI **, по сравнению с одновременным приемом Тромбоприва и нефракционированного гепарина. Нельзя исключать повышенный риск серьезных кровотечений, связанных с одновременным приемом Тромбоприва и эноксапарина, особенно у пациентов, которым назначен дополнительный нефракционированный гепарин в сочетании с ангиографией и / или ЧКВ. Эффективность тромбоприва в комбинации с эноксапарином не установлена. Безопасность и эффективность Trombopriv с другими низкомолекулярными гепаринами не были исследованы.

Недостаточный опыт использования гидрохлорида тирофибана при следующих заболеваниях и состояниях, однако подозревается повышенный риск кровотечения. Поэтому гидрохлорид тирофибана не рекомендуется в:

- Травматическая или длительная сердечно-легочная реанимация, биопсия органов или литотрипсия в течение последних двух недель

- Тяжелая травма или серьезная операция> 6 недель, но <3 месяца назад

- Активная язвенная болезнь в течение последних трех месяцев

- неконтролируемая гипертония (> 180/110 мм рт. Ст.)

- Острый перикардит

- Активный или известный анамнез васкулита

- Подозреваемое расслоение аорты

- геморрагическая ретинопатия

- Оккультная кровь в стуле или гематурии

- тромболитическая терапия.

- Одновременное употребление лекарств, которые увеличивают риск кровотечения в соответствующей степени.

У пациентов, которым показана тромболитическая терапия, нет терапевтического опыта применения гидрохлорида тирофибана. Следовательно, использование гидрохлорида тирофибана не рекомендуется в сочетании с тромболитической терапией.

Инфузия тромбоприва должна быть немедленно прекращена, если возникают обстоятельства, требующие тромболитической терапии (включая острую окклюзию во время ЧКВ) или если пациент должен пройти экстренную операцию по шунтированию коронарной артерии (CABG) или требуется внутриаортальный баллонный насос.

Детская популяция

У детей нет терапевтического опыта с тромбопривом, поэтому использование тромбоприва не рекомендуется у этих пациентов.

Другие меры предосторожности и меры

Недостаточно данных о повторном применении Тромбоприва.

Пациенты должны тщательно контролироваться на предмет кровотечения во время лечения тромбопривом. Если необходимо лечение кровоизлияния, следует рассмотреть возможность прекращения приема Тромбоприва. В случаях сильного или неконтролируемого кровотечения гидрохлорид тирофибана следует немедленно прекратить.

Тромбоприв следует использовать с особой осторожностью в следующих условиях и группах пациентов:

- Недавнее клинически значимое кровотечение (менее одного года)

- Прокол несжимаемого сосуда в течение 24 часов до введения Тромбоприва

- Недавняя эпидуральная процедура (включая люмбальную пункцию и спинальную анестезию)

- Тяжелая острая или хроническая сердечная недостаточность

- кардиогенный шок

- Легкая или умеренная печеночная недостаточность

- Количество тромбоцитов <150000 / мм³Известная история коагулопатии или нарушения функции тромбоцитов или тромбоцитопении

- концентрация гемоглобина менее 11 г / дл или гематокрит <34%.

Особую осторожность следует соблюдать при одновременном назначении тиклопидина, клопидогрела, аденозина, дипиридамола, сульфинпиразона и простациклина.

Эффективность в отношении дозы

Введение 10 мкг / кг болюсного режима тирофибана не показало не уступающей в клинически значимых конечных точках через 30 дней по сравнению с абциксимабом.

Пожилые пациенты, пациенты женского пола и пациенты с низкой массой тела

Пациенты пожилого возраста и / или женщины имели более высокую частоту осложнений кровотечения, чем пациенты более молодого или мужского пола, соответственно. Пациенты с низкой массой тела имели более высокую частоту кровотечений, чем пациенты с более высокой массой тела. По этим причинам Тромбоприв следует использовать с осторожностью у этих пациентов, и следует тщательно контролировать эффект гепарина.

Нарушение функции почек

Имеются данные клинических исследований, что риск кровотечения увеличивается с уменьшением клиренса креатинина и, следовательно, также снижает клиренс тирофибана в плазме. Поэтому пациенты со сниженной функцией почек (клиренс креатинина <60 мл / мин) должны тщательно контролироваться на предмет кровотечения во время лечения тромбопривом, и следует тщательно контролировать эффект гепарина. При тяжелой почечной недостаточности дозировка Тромбоприва должна быть уменьшена.

Линия бедренной артерии

Во время лечения тромбопривом наблюдается значительное увеличение частоты кровотечений, особенно в области бедренной артерии, где вводится катетерная оболочка. Следует позаботиться о том, чтобы прокололась только передняя стенка бедренной артерии. Артериальные оболочки могут быть удалены, когда коагуляция вернулась к нормальной жизни, например,. при активированном времени свертывания (ACT) составляет менее 180 секунд (обычно через 2-6 часов после прекращения приема гепарина).

После удаления оболочки интродуктора следует тщательно следить за гемостазом.

Общая сестринская помощь

Количество сосудистых проколов и внутримышечных инъекций следует минимизировать во время лечения тромбопривом. I.V. доступ должен быть получен только на сжимаемых участках тела. Все участки прокола сосудов должны быть задокументированы и тщательно проверены. Использование мочевых катетеров, назотрахеальной интубации и назогастральных трубок следует критически рассмотреть.

Мониторинг лабораторных ценностей

Количество тромбоцитов, уровень гемоглобина и гематокрита следует определять до лечения тромбопривом, а также в течение 2-6 часов после начала терапии тромбопривом и, по крайней мере, один раз в день после терапии (или чаще, если есть признаки заметного снижения) ,. У пациентов, которые ранее получали антагонисты рецептора GPIIb / IIIa (может возникнуть перекрестная реактивность), количество тромбоцитов следует контролировать немедленно, например,. в течение первого часа после введения после повторного воздействия. Если количество тромбоцитов падает ниже 90000 / мм³дальнейшие подсчеты тромбоцитов должны проводиться, чтобы исключить псевдотромбоцитопению. Если тромбоцитопения подтверждена, тромбоприв и гепарин следует прекратить. Пациенты должны быть проверены на кровотечение и лечиться при необходимости.

Кроме того, активированное время тромбопластина (APTT) должно быть определено до лечения, а антикоагулянтные эффекты гепарина должны тщательно контролироваться путем повторного определения APTT, и дозу следует соответствующим образом скорректировать. Потенциально опасное для жизни кровотечение может возникнуть, особенно когда гепарин вводится с другими продуктами, влияющими на гемостаз, такими как антагонисты рецепторов GPIIb / IIIa.

Содержание натрия

Решение Тромбоприва

Раствор тромбоприва для инфузий содержит приблизительно 917 мг натрия на мешок 250 мл, что следует учитывать пациентам на контролируемой натриевой диете.

Концентрат тромбоприва

Концентрат тромбоприва для приготовления раствора для инфузий содержит приблизительно 189 мг натрия на флакон объемом 50 мл, что следует учитывать пациентам на контролируемой натриевой диете.

** Основные кровотечения TIMI определяются как капля гемоглобина> 50 г / л с или без идентифицированного участка, внутричерепное кровоизлияние или тампонада сердца. Незначительные кровотечения TIMI определяются как снижение гемоглобина> 30 г / л, но ¤ 50 г / л с кровотечением из известного участка или спонтанной грубой гематурией, гематемезом или кровохарканьем. TIMI «потеря без участка» определяется как снижение гемоглобина> 40 г / л, но <50 г / л без выявленного места кровотечения.

Не имеет значения.

а. Краткое описание профиля безопасности

Наиболее распространенной побочной реакцией, о которой сообщалось во время терапии тромбопривом, при одновременном применении с гепарином, аспирином и другими пероральными анти-тромбоцитами, было кровотечение, которое обычно включало легкое слизистое кровотечение или легкое катетеризационное кровотечение.

Также сообщалось о желудочно-кишечном, забрюшинном, внутричерепном, геморроидальном и послеоперационном кровотечении, эпидуральной гематоме в области позвоночника, гемоперикардном и легочном (альвеолярном) кровотечении. Частота серьезных и внутричерепных кровотечений TIMI в основных исследованиях тромбоприва была <2,2% и <0,1% соответственно. Наиболее серьезной побочной реакцией было смертельное кровотечение.

В основных исследованиях введение тромбоприва было связано с тромбоцитопенией (количество тромбоцитов <90000 / мм³), встречающийся у 1,5% пациентов, получавших тромбоприв и гепарин. Частота тяжелой тромбоцитопении (количество тромбоцитов <50000 / мм³) было 0,3%. Наиболее распространенными побочными реакциями, не связанными с кровотечением, связанными с тромбопривом, назначаемыми одновременно с гепарином, были тошнота (1,7%), лихорадка (1,5%) и головная боль (1,1%).

б. Табличная сводка побочных реакций

В таблице 2 перечислены побочные реакции, основанные на опыте шести двойных слепых контролируемых клинических исследований (включая 1953 пациента, получавших Тромбоприв плюс гепарин), а также побочные реакции, о которых сообщалось в постмаркетинговом опыте. В классах системы органов побочные реакции перечислены под частотой с использованием следующих категорий: очень часто (> 1/10); общий (> 1/100 до <1/10); необычный (> 1/1000 до <1/100); редко (> 1/10000 до <1/1000); очень редко (<0. Поскольку постмаркетинговые события получены из спонтанных сообщений от населения неопределенного размера, невозможно определить их точную частоту. Поэтому частота этих побочных реакций классифицируется как неизвестная.

Таблица 2: Нежелательные эффекты в клинических исследованиях и постмаркетинговом опыте.

* В основном связано с участками катетеризации.

с. Описание выбранных побочных реакций

Кровотечение

Как при режиме инфузии Тромбоприва 0,4 мкг / кг / мин, так и при режиме болюсной дозы 25 мкг / кг частота серьезных осложнений кровотечения низкая и существенно не увеличивается.

В исследовании PRISM-PLUS с использованием режима инфузии Тромбоприва 0,4 мкг / кг / мин частота серьезных кровотечений TIMI составила 1,4% для Тромбоприва в комбинации с гепарином и 0,8% только для гепарина. Частота незначительного кровотечения TIMI составила 10,5% для тромбоприва в сочетании с гепарином и 8,0% только для гепарина. Процент пациентов, получавших переливание, составил 4,0% для тромбоприва в комбинации с гепарином и 2,8% для одного гепарина.

Данные исследования ADVANCE показывают, что при болюсном режиме дозы Тромбоприва 25 мкг / кг количество кровотечений невелико и, по-видимому, значительно не увеличивается по сравнению с плацебо. В обеих группах не было серьезных кровотечений TIMI и переливаний. Незначительное кровотечение TIMI при болюсной схеме дозы Тромбоприва 25 мкг / кг составило 4% по сравнению с 1% в группе плацебо p = 0,19).

В исследовании On-TIME 2 не было существенных различий в частоте сильного кровотечения TIMI (3,4% против. 2,9% р = 0,58) и незначительное кровотечение TIMI (5,9% против. 4,4%; р = 0,206) между режимом болюса Тромбоприва 25 мкг / кг и контрольной группой.

Показатели TIMI Major (2,4% против. 1,6%; р = 0,44) или незначительное кровотечение (4,8% против. 6,2%; p = 0,4) также не сильно различались между дозой Тромбоприва 25 мкг / кг и стандартной дозой абиксимаба, которые сравнивались в исследовании MULTISTRATEGY.

На основании оценки геморрагических осложнений, проведенной в контексте метаанализа (n = 4076 пациентов с ОКС), режим болюса дозы Тромбоприва 25 мкг / кг не значительно увеличивает частоту серьезных кровотечений или тромбоцитопении по сравнению с плацебо. ,. При рассмотрении испытаний болюсного режима Тромбоприва 25 мкг / кг по сравнению с абциксимабом результаты отдельных исследований не демонстрируют существенной разницы в значительном кровотечении между двумя методами лечения.

Тромбоцитопения

Во время терапии тромбопривом острое снижение количества тромбоцитов или тромбоцитопения возникало чаще, чем в группе плацебо. Эти снижения были обратимы при прекращении тромбоприва. Острый и тяжелый тромбоцит (количество тромбоцитов <20000 / мм³) снижение наблюдалось у пациентов без предшествующей истории тромбоцитопении при повторном введении антагонистов рецептора GPIIb / IIIa и может быть связано с ознобом, низкой температурой или осложнениями кровотечения.

Анализ исследований, сравнивающих режим болюса в дозе 25 мкг / кг с абиксимабом, дал значительно более низкую частоту тромбоцитопении для тромбоприва (0,45% против. 1,7%; ИЛИ = 0,31; р = 0,004).

Аллергические реакции

Тяжелые аллергические реакции (например,.бронхоспазм, крапивница), включая анафилактические реакции, возникали во время начального лечения (также в первый день) и во время повторного введения тромбоприва. Некоторые случаи были связаны с тяжелой тромбоцитопенией (количество тромбоцитов <10000 / мм³).

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях после разрешения лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет продолжать мониторинг баланса пользы / риска лекарственного средства. Медицинским работникам предлагается сообщать о любых предполагаемых побочных реакциях через:

Объединенное Королевство

Схема желтой карточки

Веб-сайт: www.mhra.gov.uk/yellowcard

В клинических исследованиях наблюдалась непреднамеренная передозировка гидрохлорида тирофибана, до 50 мкг / кг в виде трехминутного болюса или 1,2 мкг / кг / мин в качестве начальной инфузии. Также произошла передозировка до 1,47 мкг / кг / мин в качестве поддерживающей скорости инфузии.

а) Симптомы передозировки

Симптом передозировки, о котором чаще всего сообщалось, было кровотечение, обычно кровотечение из слизистой оболочки и локальное кровотечение в месте артериальной пункции для катетеризации сердца, а также единичные случаи внутричерепных кровотечений и кровотечений из забрюшинного отдела

Передозировка гидрохлоридом тирофибана следует лечить в соответствии с состоянием пациента и оценкой лечащего врача. Если необходимо лечение кровоизлияния, инфузию Тромбоприва следует прекратить. Переливание крови и / или тромбоцитов также следует учитывать. Тромбоприв можно удалить гемодиализом.

Фармакотерапевтическая группа: органы, образующие кровь и кровь - антитромботические агенты - антитромботические агенты - ингибиторы агрегации тромбоцитов, кроме. гепарин

Код УВД: B01A C17

Механизм действия

Гидрохлорид тирофибана (тирофибан) является непептильным антагонистом рецептора GP IIb / IIIa, важного рецептора поверхности тромбоцитов, участвующего в агрегации тромбоцитов. Тирофибан предотвращает связывание фибриногена с рецептором GP IIb / IIIa, тем самым блокируя агрегацию тромбоцитов.

Тирофибан приводит к ингибированию функции тромбоцитов, о чем свидетельствует его способность ингибировать агрегацию тромбоцитов, вызванную ADP ex vivo, и продлевать время кровотечения (BT). Функция тромбоцитов возвращается к исходному уровню в течение восьми часов после прекращения.

Степень этого ингибирования проходит параллельно концентрации тирофибана в плазме.

Фармакодинамические эффекты

В режиме инфузии тирофибана 0,4 мкг / кг / мин, в присутствии нефракционированного гепарина и АСК, тирофибан произвел более 70% (медиана 89%) ингибирование индуцированной ADP-агрегации тромбоцитов ex vivo у 93% пациентов, и продление времени кровотечения в 2,9 раза во время инфузии. Ингибирование было быстро достигнуто с помощью 30-минутной инфузии нагрузки и поддерживалось в течение всего времени инфузии.

Тирофибан 25 мкг / кг дозы болюсный режим (с последующей 18-24-часовой поддерживающей инфузией 0,15 мкг / кг / мин) при наличии нефракционированной гепариновой и пероральной антиагрететной терапии, вызывал среднее индуцированное ADP ингибирование максимальной агрегации через 15-60 минут после начала лечения от 92% до 95%, измеренное с помощью светопропускающей агрегагометрии (LTA).

Клиническая эффективность и безопасность

ПРИЗМА-ПЛЮС исследование

Двойной слепой, многоцентровый, В контролируемом исследовании PRISM-PLUS сравнивали эффективность тромбоприва и нефракционированного гепарина (n = 773) против нефракционированного гепарина (n = 797) у пациентов с нестабильной стенокардией (UA) или острый инфаркт миокарда без зубной волны (NQWMI) с длительной повторяющейся угловой болью или стенокардией после инфаркта, сопровождается новыми переходными или постоянными изменениями волн ST-T или повышенными сердечными ферментами.

Пациенты были рандомизированы в Тромбоприв (30-минутная инфузия нагрузки 0,4 мкг / кг / мин с последующей поддерживающей инфузией 0,10 мкг / кг / мин) и гепарин (болюс 5000 единиц (U) с последующей инфузией 1000 ед / ч, титрованной для поддержания активированного частичного времени тромбопластина (APTT) примерно в два раза контролировать) или гепарин один.

Все пациенты получали ASA, если не противопоказано. Изучающий препарат был начат в течение 12 часов после последнего стенокардии. Пациенты получали лечение в течение 48 часов, после чего они перенесли ангиографию и, возможно, ангиопластику / аферектомию, если указано, в то время как Тромбоприв продолжался. Тромбоприв вводили в среднем в течение 71,3 часа.

Конечной точкой комбинированного первичного исследования было возникновение рефрактерной ишемии, инфаркта миокарда или смерти через семь дней после начала тромбоприва.

Через 7 дней, в основной конечной точке, произошло снижение риска на 32% (RR) (12,9% против. 17,9%) в группе тромбопривов для комбинированной конечной точки (р = 0,004): это составляет приблизительно 50 событий, которых избегают у 1000 пациентов, получавших лечение. Через 30 дней RR для составной конечной точки смерти, MI, рефрактерных ишемических условий или реадмиссии для UA составил 22% (18,5% против. 22,3%; р = 0,029). Через шесть месяцев относительный риск возникновения смерти, ИМ, рефрактерной ишемической болезни или реадмиссии для ОА был снижен на 19% (27,7% против. 32,1%; р = 0,024).

Что касается состава смерти или инфаркта миокарда, то в семь дней для группы тромбопривов было 43% ОР (4,9% против. 8,3%; р = 0,006); в 30 дней RR составлял 30% (8,7% против. 11,9%; р = 0,027) и через 6 месяцев ОР составил 23% (12,3% против. 15,3%; р = 0,063).

Снижение ИМ у пациентов, получавших Тромбоприв, появилось рано во время лечения (в течение первых 48 часов) и поддерживалось в течение 6 месяцев. У 30% пациентов, перенесших ангиопластику / аферектомию во время начальной госпитализации, было 46% ОР (8,8% против. 15,2%) для первичной составной конечной точки через 30 дней, а также 43% RR (5,9% против. 10,2%) за смерть или инфаркт миокарда .

На основании исследования безопасности, сопутствующее введение Тромбоприва (30-минутная нагрузочная доза [0,4 мкг / кг / мин] с последующей поддерживающей инфузией 0,1 мкг / кг / мин на срок до 108 часов) с эноксапарином (n = 315) сравнивали с одновременным приемом Тромбоприва с нефракционированным гепарином (n = 210) у пациентов с UA и NQWMI. Пациенты в группе эноксапарина получали подкожную инъекцию 1,0 миллиграмма / кг каждые 12 часов в течение периода не менее 24 часов и максимальной продолжительности 96 часов. Пациенты, рандомизированные в нефракционированный гепарин, получали внутривенный болюс на 5000 единиц с последующей поддерживающей инфузией 1000 единиц в час в течение не менее 24 часов и максимальной продолжительностью 108 часов. Общий уровень кровотечения TIMI составил 3,5% для группы тромбоприв / эноксапарин и 4,8% для группы тромбоприв / нефракционированный гепарин. Хотя между двумя группами была значительная разница в показателях кожных кровотечений (29,2% в эноксапарине, преобразованном в нефракционированную группу гепарина, и 15,2% в нефракционированной группе гепарина), в обеих группах не было серьезных кровотечений TIMI. Эффективность Тромбоприва в сочетании с эноксапарином не установлена.

Испытание PRISM PLUS проводилось в то время, когда стандарт лечения острых коронарных синдромов отличался от нынешнего уровня с точки зрения использования антагонистов рецептора ADP (P2Y12) перорального тромбоцитов и рутинного использования внутрикоронарных стентов.

ADVANCE исследование

Исследование ADVANCE определило безопасность и эффективность режима болюса дозы Тромбоприва 25 мкг / кг по сравнению с плацебо у пациентов, перенесших факультативный или срочный ЧКВ, которые проявляют характеристики высокого риска, включая наличие по крайней мере одного коронарного сужения> 70% и диабета, необходимость вмешательства нескольких судов, или NSTE-ACS. Все пациенты получали нефракционированный гепарин, ацетилсалициловая кислота (ASA) и нагрузочная доза тиенопиридина с последующей поддерживающей терапией. В общей сложности 202 пациента были рандомизированы либо в Тромбоприв (25 мкг / кг болюса IV в течение 3 минут с последующей непрерывной инфузией IV 0,15 мкг / кг / минуту в течение 24-48 часов), либо в плацебо, вводимой непосредственно перед ЧКВ

Первичной конечной точкой была совокупность смерти, нефатального ИМ, срочной реваскуляризации сосудов-мишеней (uTVR) или тромботической терапии ингибиторами GP IIb / IIIa в течение медианного периода наблюдения в течение 180 дней после процедуры индекса. Конечные точки безопасности при сильном и незначительном кровотечении были определены в соответствии с критериями TIMI.

В популяции с намерением лечить совокупная частота первичной конечной точки составляла 35% и 20% в группах плацебо и тромбоприва соответственно (отношение рисков [HR] 0,51 [95% доверительный интервал (CI), от 0,29 до 0,88] ; р = 0,01). По сравнению с плацебо наблюдалось значительное снижение совокупности смерти, ИМ или uTVR в группе тромбопривов (31% против. 20%, HR, 0,57 95% CI, 0,99-0,33]; р = 0,048.

САМЫЕ ВСЕГДА УЧАСТИЕ

В рандомизированном открытом исследовании EVEREST сравнивался режим нагрузочной дозы 0,4 мкг / кг / мин, начатый в отделении коронарной терапии, с режимом болюса дозы Тромбоприва 25 мкг / кг или абциксимабом 0,25 мг / кг, начатым за 10 минут до ЧКВ. Все пациенты дополнительно получали АСК и тиенопиридин. 93 зарегистрированных пациента с NSTE-ACS перенесли ангиографию и ЧКВ, в зависимости от ситуации, в течение 24-48 часов после поступления.

Что касается первичных конечных точек перфузии уровня ткани и высвобождения тропонина I, результаты EVEREST определили значительно более низкие показатели TMPG после PCI 0/1 (6,2% против. 20% против. 35,5% соответственно; p = 0,015) и улучшенный индекс MCE после PCI (0,88 ± 0,18 против. 0,77 ± 0,32 против. 0,71 ± 0,30 соответственно; р <0,05).

Частота постпроцедурного повышения уровня сердечного тропонина I (cTnI) была значительно снижена у пациентов, получавших режим тромбоприва выше по течению, по сравнению с PCI 25 мкг / кг, доза болюса, тромбоприва или абциксимаба (9,4% против. 30% против. 38,7% соответственно; р = 0,018). Уровни cTnI после PCI также были значительно снижены при восходящем режиме тромбоприва по сравнению с PCI-тромбопривом (3,8 ± 4,1 против. 7,2 ± 12; р = 0,015) и абиксимаб (3,8 ± 4,1 против. 9 ± 13,8; р = 0,0002). Сравнение схем PCI Trombopriv 25 мкг / кг дозы болюса и абиксимаба не показало существенных различий в скорости TMPG 0/1 после PCI (20% против. 35%; р = NS).

В ВРЕМЯ 2 изучение

Испытание On-TIME 2 было многоцентровым, перспективный, рандомизированный, контролируемое клиническое исследование, которое было разработано для оценки эффекта раннего предшествующего введения Тромбоприва с использованием режима болюсной дозы 25 мкг / кг у пациентов с STEMI, запланированным для первичной ЧКВ. Все пациенты получали АСК, нагрузочная доза клопидогрела 600 мг, и нефракционированный гепарин. Использование помощи Тромбоприву было разрешено в соответствии с заранее определенными критериями. Исследование проводилось в два этапа: пилотная фаза с открытой этикеткой (n = 414), за которой следовала более крупная двойная слепая фаза (n = 984). Объединенный анализ данных обеих фаз был предварительно задан для оценки эффекта режима болюса дозы 25 мкг / кг по сравнению с контролем, измеренным первичной конечной точкой, определенной как 30-дневная частота MACE (смерть, рецидивирующий MI и uTVR) ,.

В этом объединенном анализе MACE через 30 дней был значительно сокращен при раннем начале тромбоприва по сравнению с контролем (5,8% против. 8,6%; р = 0,043). Кроме того, наблюдалась сильная тенденция к значительному снижению смертности при тромбоприве по отношению к смерти от всех причин (2,2% в группе тромбопривов по сравнению с. 4,1% в контрольной группе; р = 0,051). Эта смертность была в основном связана с уменьшением сердечной смерти (2,1% против. 3,6%; р = 0,086). При последующем наблюдении в течение 1 года (вторичная конечная точка) разница в смертности сохранялась (3,7% против. 5,8%; р = 0,078 для смертности от всех причин и 2,5% против. 4,4% для сердечной смертности; р = 0,061).

Пациенты, перенесшие первичную ЧКВ (86% исследуемой популяции объединенного анализа), продемонстрировали значительное снижение смертности как через 30 дней (1,0% в группе тромбопривов по сравнению с. 3,9% в контрольной группе; р = 0,001) и через 1 год (2,4% для тромбоприва против. 5,5% для контроля; р = 0,007).

МНОГОСТРАЦИОННОЕ исследование

Исследование MULTISTRATEGY было открытым, 2X2 факториал, многонациональное испытание, в котором сравнивался тромбоприв (n = 372) с абциксимабом (n = 372) при использовании в сочетании с сиролимус-элютингом (SES) или голый металлический стент (BMS) у пациентов с STEMI. Либо Тромбоприв (болюс 25 мкг / кг, с последующей инфузией в дозе 0,15 мкг / кг / мин продолжалась в течение 18-24 часов) или абциксимаб (болюс 0,25 мг / кг, с последующей 12-часовой инфузией при 0,125 мкг / кг / мин) был начат до введения артериальной оболочки во время ангиографии. Все пациенты получали нефракционированный гепарин, АСК и клопидогрел.

Первичной конечной точкой для сравнения лекарств было совокупное разрешение сегмента ST, выраженное как доля пациентов, которые достигли по меньшей мере 50% восстановления в течение 90 минут после последней инфляции баллона, и проверили гипотезу о том, что Тромбоприв не уступает абциксимабу по отношению к этой конечной точке.

В популяции с намерением лечить процент пациентов с выздоровлением не менее 50% от повышения сегмента ST существенно не различался между тромбопривом (85,3%) и абциксимабом (83,6%), что свидетельствует о неполноценности тромбоприва к абциксимабу (ОР для Тромбоприва против. абиксимаб, 1,020; 97,5% ДИ, 0,958-1,086; р <0,001 для неполноценности).

Через 30 дней частота серьезных нежелательных сердечных явлений (MACE) была одинаковой для абиксимаба и тромбоприва (4,3% против. 4,0% соответственно; р = 0,85) с этими результатами поддерживается на 8 месяцев (12,4% против. 9,9% соответственно; р = 0,30).

В On-TIME 2 и MULTISTRATEGY пациенты получали двойную пероральную антиагрегантную терапию, состоящую из ASA и высокодозного клопидогрела. Эффективность тромбоприва в сочетании с прасугрелом или тикагрелором не была установлена в рандомизированных контролируемых исследованиях.

Метаанализ рандомизированных исследований тромбоприва 25 мкг / кг дозы Болюс-режима

Результаты метаанализа, оценивающего эффективность режима болюса дозы Тромбоприва 25 мкг / кг по сравнению с абциксимабом (в том числе 2213 пациентов с ACS, по всему спектру ACS, с пациентами NSTEMI и STEMI) не выявил каких-либо существенных различий в операционной для смерти или инфаркта миокарда в течение 30 дней между двумя агентами (ИЛИ, 0,87 [0,56-1,35] р = 0,54). Аналогичным образом, не было никаких существенных различий в 30-дневной смертности между тромбопривом и абиксимабом (ИЛИ, 0,73 [0,36-1,47]; р = 0,38). Кроме того, при самом длительном наблюдении смерть или инфаркт миокарда существенно не различались между тромбопривом и абциксимабом (ИЛИ, 0,84 [0,59-1,21]; р = 0,35).

TARGETstudy

В одном исследовании используется болюс 10 мкг / кг с последующей инфузией Тромбоприва 0,15 мкг / кг / мин, Тромбоприв не смог продемонстрировать не уступающую абциксимабу: частота составной первичной конечной точки (смерть, МИ, или uTVR через 30 дней) показал, что абциксимаб был значительно более эффективен на клинически значимых конечных точках, с 7,6% в Тромбоприве и 6,0% в группе абиксимаба (р = 0,038) что было связано главным образом со значительным увеличением заболеваемости ИМ через 30 дней (соответственно 6,9% против. 5,4%; р = 0,04).

Распределение

Тирофибан не сильно связан с белком плазмы, а связывание с белками не зависит от концентрации в диапазоне 0,01-25 мкг / мл. Несвязанная фракция в плазме человека составляет 35%.

Объем распределения тирофибана в устойчивом состоянии составляет около 30 литров.

Биотрансформация

Эксперименты с ¹⁴Тирофибан с маркировкой C показал, что радиоактивность в моче и фекалиях выделяется главным образом неизменным тирофибаном. Радиоактивность в циркулирующей плазме происходит главным образом от неизмененного тирофибана (до 10 часов после введения). Эти данные свидетельствуют об ограниченном метаболизме тирофибана.

Ликвидация

После внутривенного введения ¹⁴Тирофибан с маркировкой C для здоровых людей, 66% радиоактивности было восстановлено в моче, 23% в фекалиях. Общее восстановление радиоактивности составило 91%. Почечная и желчевыводящие пути вносят значительный вклад в ликвидацию тирофибана.

У здоровых людей клиренс тирофибана в плазме составляет около 250 мл / мин. Почечный клиренс составляет 39-69% плазменного клиренса. Период полураспада составляет около 1,5 часов.

Пол

Плазменный клиренс тирофибана у пациентов с ишемической болезнью сердца одинаков у мужчин и женщин.

Пожилые пациенты

Плазменный клиренс тирофибана примерно на 25% меньше у пожилых (> 65 лет) пациентов с ишемической болезнью сердца по сравнению с более молодыми (65 лет) пациентами.

Этнические группы

Не было обнаружено различий в плазменном клиренсе между пациентами разных этнических групп.

Ишемическая артериальная болезнь

У пациентов с нестабильной стенокардией или NQWMI клиренс плазмы составлял около 200 мл / мин, почечный клиренс - 39% плазменного клиренса. Период полураспада составляет около двух часов.

Нарушение функции почек

В клинических исследованиях пациенты со сниженной функцией почек показали снижение плазменного клиренса тирофибана в зависимости от степени нарушения клиренса креатинина. У пациентов с клиренсом креатинина менее 30 мл / мин, включая пациентов, находящихся на гемодиализе, клиренс тирофибана в плазме снижается до клинически значимой степени (более 50%) . Тирофибан удаляется гемодиализом.

Печеночная недостаточность

Нет данных о клинически значительном снижении плазменного клиренса тирофибана у пациентов с легкой и умеренной печеночной недостаточностью. Нет данных о пациентах с тяжелой печеночной недостаточностью.

Эффекты других лекарств

Плазменный клиренс тирофибана у пациентов, получавших одно из следующих препаратов, сравнивался с таковым у пациентов, не получавших этот препарат, у группы пациентов (n = 762) в исследовании PRISM. Там не было существенного (> 15%) влияние этих препаратов на плазменный клиренс тирофибана: ацебутолол, алпразолам, амлодипин, препараты аспирина, atenolol, бромазепам, captopril, диазепам, дигоксин, дилтиазем, докузат натрия, эналаприл, фуросемид, глибенкламид, нефракционированный гепарин, инсулин, isosorbide, лоразепам, ловастатин, метоклопрамид, метопролол, морфий, нифедипин, нитратные препараты, oxazepam, парацетамол, хлорид калия, пропранолол, ранитидин, симвастатин, сукральфат и темазепам.

Фармакокинетика и фармакодинамика тромбоприва были исследованы при одновременном назначении с эноксапарином (1 миллиграмм / кг подкожно каждые 12 часов) и сопоставлении с комбинацией тромбоприва и нефракционированного гепарина. Не было никакой разницы в клиренсе Тромбоприва между двумя группами.

Доклинические данные не показывают особой опасности для человека, основанной на традиционных исследованиях фармакологии безопасности, токсичности при повторных дозах и генотоксичности.

Плодородие и репродуктивная способность не были затронуты в исследованиях с самцами и самками крыс, которым вводили внутривенные дозы гидрохлорида тирофибана до 5 мг / кг / день. Эти дозы примерно в 22 раза выше максимальной рекомендуемой суточной дозы для людей.

Однако исследований на животных недостаточно, чтобы сделать выводы относительно репродуктивной токсичности у людей.

Тирофибан пересекает плаценту у крыс и кроликов.

Несовместимость была обнаружена с диазепамом. Поэтому тромбоприв и диазепам не следует вводить в одной и той же внутривенной линии.

Не было обнаружено несовместимости с тромбопривом и следующими внутривенными составами: атропин сульфат, добутамин, дофамин, адреналин HCl, фуросемид, гепарин, лидокаин, мидазолам HCl, морфин сульфат, нитроглицерин, хлорид калия, пропанолол HCl и инъекция фамотидина.

Любой неиспользованный лекарственный препарат или отходы должны быть утилизированы в соответствии с местными требованиями.