Tirozest

Тирозест показан для профилактики раннего инфаркта миокарда у взрослых. Пациенты с острыми коронарными синдромами без повышения ST (NSTE-ACS) с последним эпизодом боли в груди, который происходит в течение 12 часов, с изменениями ЭКГ и / или повышенными сердечными ферментами.

Пациенты, которые, скорее всего, получат пользу от лечения тирозестом, подвергаются высокому риску развития инфаркта миокарда в течение первых 3-4 дней после острых симптомов стенокардии, в том числе тех, которые могут подвергаться раннему чрескожному коронарному вмешательству (ЧКВ). Тирозест также показан для снижения основных сердечно-сосудистых событий у пациентов с острым инфарктом миокарда (STEMI), которые предназначены для первичной ЧКВ

Тирозест предназначен для использования с ацетилсалициловой кислотой (АСС) и нефракционированным гепарином.

Этот продукт предназначен для использования в больницах только специалистами, имеющими опыт лечения острых коронарных синдромов.

Концентрат тирозест должен быть разбавлен перед использованием.

Тирозест следует вводить с нефракционированным гепарином и оральным антиагрететом, включая ASA

Дозировка

У пациентов, получавших раннюю инвазивную стратегию для NSTE-ACS, но не планируемых к тому, чтобы проходить не менее 4 часов и до 48 часов после постановки диагноза ангиографии, тирозест вводится внутривенно с начальной скоростью инфузии 0,4 мкг / кг / мин в течение 30 минут. ,. В конце первой инфузии Тирозест должен продолжать поддерживать скорость инфузии 0,1 мкг / кг / мин. Тирозест должен иметь нефракционированный гепарин (обычно внутривенный болюс 50-60 единиц [U]/ кг одновременно с началом терапии Тирозестом, тогда около 1000 ед. в час, титруется на основе активированного времени тромбопластина [APTT] который должен быть примерно в два раза выше нормального значения) и ингибирование агрегации оральных тромбоцитов, в том числе, но не ограничивается АСС, быть введенным, если, это.

У пациентов с nste-ACS, пройти ЧКВ в течение первых 4 часов после постановки диагноза, или у пациентов с острым инфарктом миокарда, предназначен для первичного PCI, Тирозест следует вводить с использованием исходного болюса 25 мкг / кг в течение 3 минут, с последующей непрерывной инфузией со скоростью 0,15 мкг / кг / мин в течение 12-24 и до 48 часов. Тирозест следует вводить с нефракционированным гепарином (доза, как указано выше) и пероральным ингибированием агрегации тромбоцитов, включая, но не ограничиваясь, ASS, если это не противопоказано.

Старше

Для пожилых людей корректировка дозы не требуется.

Пациенты с тяжелой почечной недостаточностью

При тяжелой почечной недостаточности (клиренс креатинина <30 мл / мин) дозировка Тирозест должна быть уменьшена на 50%.

Детская популяция

Безопасность и эффективность Tirozest у детей в возрасте до 18 лет не были установлены.

Данные недоступны.

Таблица 1 служит руководством для корректировки дозы по весу.

Концентрат тирозеста должен быть разбавлен до такой же прочности, что и раствор тирозеста, как показано ниже Инструкция по применениюуказано.

Таблица 1: Таблица дозирования

Начало и продолжительность терапии Тирозестом

У пациентов, получавших раннюю инвазивную стратегию для NSTE-ACS, но не планируемых к выполнению по крайней мере 4 часа и до 48 часов после постановки диагноза ангиографии, следует диагностировать нагрузочную дозу Tirozest 0,4 мкг / кг / мин. Рекомендуемая продолжительность поддерживающей инфузии должна составлять не менее 48 часов. Инфузия тирозестема и нефракционированного гепарина может продолжаться во время коронарной ангиографии и должна поддерживаться в течение не менее 12 часов и не более 24 часов после ангиопластики / эретэктомии. Как только пациент становится клинически стабильным и лечащий врач не планирует процесс коронарного вмешательства, инфузию следует прекратить. Общая продолжительность лечения не должна превышать 108 часов.

Если пациент с диагнозом NSTE-ACS и лечится инвазивной стратегией, ангиограф с диагнозом в течение 4 часов после постановки диагноза, то в начале ЧКВ следует начинать прием дозы tirozest25 мкг / кг, инфузия длится 12-24 часа и до 48 часов.

У пациентов с острым инфарктом миокарда, предназначенным для первичной ЧКВ, режим болюса следует начинать в дозе 25 мкг / кг как можно скорее после постановки диагноза.

Одновременная терапия (нефракционированный гепарин, пероральная антиагрегантная терапия, включая ASS)

Лечение нефракционированным гепарином вводят с I. v. болюс 50-60 ед / кг начался, а затем продолжился с поддерживающей инфузией 1000 ед / час. Доза гепарина титруется для поддержания APTT примерно в два раза больше нормального значения.

Если не противопоказано, все пациенты должны получать пероральные ингибиторы тромбоцитов, включая, но не ограничиваясь, ASS, перед началом Tirozest. Это лекарство следует продолжать, по крайней мере, в течение всего времени инфузии Тирозест.

В большинстве исследований, в которых изучалось введение тирозест в качестве дополнения к ЧКВ, использовался ASA в сочетании с клопидогрелем в качестве пероральной терапии, ингибирующей агрегацию тромбоцитов. Эффективность комбинации тирозеста с прасугрелом или тикагрелором не была продемонстрирована в рандомизированных контролируемых исследованиях.

Если требуется ангиопластика (ЧКВ), гепарин следует прекратить после ЧКВ, и рукава следует снять, как только коагуляция вернется к норме, например,. если активированное время свертывания (ACT) составляет менее 180 секунд (обычно через 2-6 часов после прекращения приема гепарина).

Способ применения

Решение тирозест

Инструкция по применению

Не вытягивайте раствор из контейнера напрямую с помощью шприца.

Инструкция по применению для IntraVia_{ТМ €} Контейнер

Чтобы открыть: слезоточивую пленку нанесите нижнюю сторону на прорезь и удалите контейнер IntraVia. Определенная облачность пластика может наблюдаться из-за впитывания влаги в процессе стерилизации. Это нормально и не влияет на качество решения или безопасность. Непрозрачность будет постепенно уменьшаться. Проверьте на мелкие утечки через сжатие внутреннего кармана. Если обнаружены утечки, раствор может быть затронут как бесплодие.

Не используйте, если раствор не прозрачный и уплотнение не повреждено.

Не добавляйте никаких дополнительных лекарств и не вынимайте раствор из сумки непосредственно с помощью шприца.

ВНИМАНИЕ: не используйте пластиковые контейнеры в рядных соединениях. Такое использование может привести к воздушной эмболии, поскольку остаточный воздух извлекается из первичного контейнера до того, как жидкость вводится из вторичного контейнера.

Подготовка к администрации

1. Подвеска контейнера поддержки глаз.

Второй. Снимите пластиковую защиту с выходного соединения на дне контейнера.

3-й. Приложите администрацию. Смотрите предложение, сопровождающее полные инструкции.

Используйте в соответствии с таблицей дозирования выше.

Тирозест концентрат

Инструкция по применению

Концентрат тирозест необходимо разбавить перед использованием:

1. Вытащите 50 мл из контейнера на 250 мл стерильным 0,9% физиологическим раствором или 5% глюкозой в воду и замените 50 мл тирозест (из флакона на 50 мл), чтобы получить концентрацию 50 мкг / мл . Хорошо перемешайте перед использованием.

Второй. Используйте в соответствии с таблицей дозирования выше.

ДЛЯ ОБА ФОРМЫ

Если раствор и контейнер позволяют это, парентеральные лекарства должны быть проверены на наличие видимых частиц или обесцвечивания перед использованием.

Тирозест следует вводить только внутривенно и вводить с нефракционированным гепарином через одну и ту же инфузионную трубку.

Рекомендуется давать Tirozest с калиброванным инфузионным набором с использованием стерильных устройств.

Следует позаботиться о том, чтобы избежать продления инфузии начальной дозы и неправильного определения скорости инфузии для поддерживающей дозы в зависимости от веса пациента.

_€ IntraVia - это торговое название инфузионного пакета для раствора Tirozest. Торговая марка Baxter International Inc.

Поскольку ингибирование агрегации тромбоцитов увеличивает риск кровотечения, Тирозест противопоказан пациентам с:

- Доисторический инсульт в течение 30 дней или история геморрагического инсульта.

- Известная история внутричерепных заболеваний (например,. NeoPlasma, артериовенозная мальформация, аневризма).

- Активное или текущее (в течение последних 30 дней лечения) клинически значимое кровотечение (например,. желудочно-кишечное кровотечение).

- Злокачественная гипертония.

- Соответствующая травма или серьезная операция в течение последних шести недель.

- тромбоцитопения (количество тромбоцитов <100000 / мм₃), нарушения функции тромбоцитов.

- нарушения свертываемости крови (например,. протромбиновое время> 1,3 раза в норму или INR [международное нормализованное отношение]> 1,5).

- Тяжелая печеночная недостаточность.

Администрация Тирозест отдельно без нефракционированного гепарина не рекомендуется.

Опыт одновременного приема тирозеста с эноксапарином ограничен. Совместное применение тирозеста с эноксапарином связано с более высокой частотой кожных и оральных кровотечений, но не с кровотечением TIMI ** по сравнению с одновременным введением тирозеста и нефракционированного гепарина. Нельзя исключать повышенный риск серьезных кровотечений в связи с одновременным введением тирозеста и эноксапарина, особенно у пациентов, которые получают дополнительный нефракционированный гепарин в связи с ангиографией и / или ЧКВ. Эффективность тирозеста в сочетании с эноксапарином не установлена. Безопасность и эффективность Tirozest с другими низкомолекулярными гепаринами не изучалась.

Недостаточный опыт использования гидрохлорида тирофибана при следующих заболеваниях и состояниях, но подозревается повышенный риск кровотечения. Поэтому гидрохлорид тирофибана не рекомендуется в:

- Травматическая или длительная сердечно-легочная реанимация, биопсия органов или литотрипсия в течение последних двух недель

- Тяжелая травма или серьезная операция> 6 недель, но <3 месяца назад

- Активная язва желудка за последние три месяца

- неконтролируемая гипертония (> 180/110 мм рт. Ст.)

- Острый перикардит

- Активный или хорошо известный анамнез васкулита

- подозрение на расслоение аорты

Геморрагическая ретинопатия

- Оккультная кровь в стуле или гематурии

- тромболитическая терапия.

- Одновременное использование лекарств, которые значительно увеличивают риск кровотечения.

У пациентов, которым показана тромболитическая терапия, нет терапевтического опыта применения гидрохлорида тирофибана. В результате использование гидрохлорида тирофибана в сочетании с тромболитической терапией не рекомендуется.

Инфузия тирозест должна быть немедленно прекращена, если возникают обстоятельства, требующие тромболитической терапии (включая острую окклюзию во время ЧКВ), или если пациент должен пройти обходную операцию (CABG) артерий коронарной артерии в чрезвычайной ситуации или требуется внутриаортальный баллонный насос.

Детская популяция

У детей нет терапевтического опыта с тирозестом, поэтому использование тирозест не рекомендуется у этих пациентов.

Другие меры предосторожности и меры

Недостаточно данных для повторного администрирования Tirozest.

Пациенты должны быть тщательно проверены на кровотечение во время лечения Тирозестом. Если требуется лечение кровотечением, следует рассмотреть возможность прекращения приема Тирозест. В случае сильного или неконтролируемого кровотечения гидрохлорид тирофибана следует немедленно прекратить.

Tirozest следует использовать с осторожностью при следующих условиях и группах пациентов:

- Недавно клинически значимое кровотечение (менее года)

- Прокол несжимаемого судна в течение 24 часов до администрации Тирозест

- Недавние эпидуральные процедуры (включая люмбальную пункцию и анестезию позвоночника)

- Тяжелая острая или хроническая сердечная недостаточность

Кардиогенный шок

- Легкая или умеренная печеночная недостаточность

- количество тромбоцитов <150000 / мм₃Известная история коагулопатии или тромбоцитарной дисфункции или тромбоцитопении

- концентрация гемоглобина ниже 11 г / дл или гематокрит <34%.

Особую осторожность следует соблюдать при одновременном применении тиклопидина, клопидогрела, аденозина, дипиридамола, сульфинпиразона и простациклина.

Эффективность с точки зрения дозы

Введение 10 мкг / кг болюсного режима из тирофибана не показало неполноценности в клинически значимых конечных точках через 30 дней по сравнению с абциксимабом.

Пожилые пациенты с низкой массой тела

Пациенты пожилого возраста и / или женщины имели более высокую частоту осложнений кровотечения, чем более молодые или. пациенты мужского пола. У пациентов с низкой массой тела частота кровотечений выше, чем у пациентов с более высокой массой тела. По этим причинам Tirozest следует использовать с осторожностью у этих пациентов, и эффект гепарина тщательно контролируется.

Нарушение функции почек

В клинических исследованиях есть признаки того, что риск кровотечения увеличивается с уменьшением клиренса креатинина и, следовательно, также снижает клиренс плазмы от тирофибана. Поэтому пациенты со сниженной функцией почек (клиренс креатинина <60 мл / мин) должны тщательно контролироваться на предмет кровотечения во время лечения тирозестом, а эффект гепарина тщательно контролироваться. В случае тяжелой почечной недостаточности дозу тирозест следует уменьшить.

Линия артерий бедра

Частота кровотечений значительно увеличивается во время лечения тирозестом, особенно в области бедренной артерии, где вводится оболочка катетера. Следует позаботиться о том, чтобы прокололась только передняя стенка бедренной артерии. Артериальные оболочки могут быть удалены, когда свертываемость вернулась к норме, например,. когда активированное время свертывания (ACT) составляет менее 180 секунд (обычно через 2-6 часов после прекращения приема гепарина).

После удаления вводной оболочки следует тщательно следить за гемостазом.

Общая забота

Количество сосудистых проколов и внутримышечных инъекций следует минимизировать во время лечения тирозестом. I. V. доступ должен быть получен только в сжимаемых точках тела. Все участки прокола сосудов должны быть задокументированы и тщательно проверены. Использование мочевых катетеров, назотрахеальной интубации и назогастральных трубок следует критически рассмотреть.

Мониторинг лабораторных ценностей

Количество тромбоцитов, уровни гемоглобина и гематокрита должны быть определены до лечения тирозестом и в течение 2-6 часов после начала терапии тирозестом и, по крайней мере, один раз в день после терапии (или чаще, если есть признаки значительного снижения) ,. У пациентов, которые ранее получали антагонисты рецепторов gpiib / IIIa (может произойти перекрестная реактивность), количество тромбоцитов следует контролировать немедленно, например,. в течение первого часа после введения после возобновления воздействия. Если количество тромбоцитов ниже 90000 / мм₃ следует проводить дополнительные количества тромбоцитов, чтобы исключить псевдотромбоцитопению. Если тромбоцитопения подтверждена, тирозест и гепарин следует прекратить. Пациенты должны быть проверены на кровотечение и лечиться при необходимости.

Кроме того, активированное время тромбопластина (APTT) должно быть определено до лечения, а антикоагулянтные эффекты гепарина должны тщательно контролироваться путем повторных определений APTT и соответствующей дозы корректироваться. Может возникнуть опасное для жизни кровотечение, особенно когда гепарин вводят с другими продуктами, которые влияют на гемостаз, такими как антагонисты рецептора GPIIb / IIIa.

Содержание натрия

Решение тирозест

Раствор тирозест для инфузии содержит приблизительно 917 мг натрия на 250 мл пакетика, что следует учитывать пациентам с контролируемой натриевой диетой.

Тирозест концентрат

Концентрат тирозест для приготовления раствора для инфузий содержит приблизительно 189 мг натрия на флакон объемом 50 мл, что следует учитывать пациентам с контролируемой натриевой диетой.

** Сильное кровотечение TIMI определяется как капли гемоглобина> 50 г / л с или без идентифицированной области, внутричерепное кровотечение или тампонада сердца. Незначительное кровотечение TIMI определяется как капли гемоглобина> 30 г / л, но ‰ ¤ 50 г / л с кровотечением из известного участка или спонтанной грубой гематурией, гематемезом или гемоптизом. TIMI - «убыток без участка» определяется как капли гемоглобина> 40 г / л, но <50 г / л без идентифицированного места кровотечения.

Не имеет значения.

А. Краткое описание профиля безопасности

Наиболее распространенной побочной реакцией, о которой сообщалось во время терапии тирозестом при одновременном применении с гепарином, аспирином и другими пероральными ингибиторами антиагрета, было кровотечение, которое обычно включало легкое слизистое кровотечение или легкое кровотечение в месте катетеризации.

Желудочно-кишечные, забрюшинные, внутричерепные, геморроидальные и послеоперационные кровотечения, эпидуральные гематомы в области позвоночника, гемоперические и легочные (альвеолярные) кровотечения также поступали. Частота серьезных и внутричерепных кровотечений TIMI в критических исследованиях тирозест была <2,2% <0,1% соответственно. Самым серьезным побочным эффектом было смертельное кровотечение.

В исследованиях, имеющих отношение к утверждению, введение тирозест с тромбоцитопенией (количество тромбоцитов <90000 / мм₃), которые встречаются у 1,5% пациентов, получавших тирозест и гепарин. Частота тяжелой тромбоцитопении (количество тромбоцитов <50000 / мм₃) был на 0,3%. Наиболее распространенными побочными эффектами тирозеста, не связанными с кровотечением, которые вводились совместно с гепарином, были тошнота (1,7%), лихорадка (1,5%) и головная боль (1,1%).

B. Табличная сводка побочных эффектов

В таблице 2 перечислены побочные эффекты, основанные на опыте шести двойных слепых контролируемых клинических испытаний (включая 1953 пациента, получавших тирозест плюс гепарин), и побочные эффекты, о которых сообщалось в постмаркетинговом опыте. В классах системы органов побочные эффекты перечислены под частотными заголовками с использованием следующих категорий: очень часто (> 1/10); Общий (> от 1/100 до <1/10); необычный (> 1/1, от 000 до <1/100); редко (> 1/10000 - <1/1 очень редко);. 000), неизвестно (не может быть оценено по имеющимся данным). Поскольку постмаркетинговые события получены из спонтанных сообщений о популяции неопределенного размера, невозможно определить вашу точную частоту. Поэтому частота этих побочных эффектов не известна.

Таблица 2: Неблагоприятные эффекты в клинических исследованиях и постмаркетинговом опыте.

* в первую очередь в связи с участками катетеризации.

с. Описание выбранных побочных эффектов

Кровотечение

Как с схемой инфузии тирозест с 0,4 мкг / кг / мин, так и с болюсной схемой с дозой 25 мкг / кг, частота серьезных осложнений кровотечения низкая и незначительно увеличена.

В исследовании PRISM-PLUS с использованием схемы инфузии Tirozest 0, мошенничества 4 мкг / кг / мин, частота серьезных кровотечений TIMI составила 1,4% для Tirozest в сочетании с гепарином и 0,8% только для гепарина. Частота незначительного кровотечения TIMI составила 10,5% для Tirozest в сочетании с гепарином и 8,0% только для гепарина. Процент пациентов, получавших переливание, составил 4,0% для тирозеста в сочетании с гепарином и 2,8% для одного гепарина.

С помощью схемы болюса Tirozest 25 мкг / кг дозы, данные из VORSTUDIE указывают на то, что число кровотечений невелико и, по-видимому, значительно не увеличивается по сравнению с плацебо. В обеих группах не было сильного кровотечения TIMI и переливаний. ТИМИ незначительное кровотечение при вилочной схеме в дозе 25 мкг / кг составляет 4% по сравнению с 1% в плацебо (р = 0,19).

В исследовании on-TIME 2 не было существенных различий в частоте сильного кровотечения TIMI (3,4% против. 2,9% р = 0,58) и незначительное кровотечение TIMI (5,9% против. 4,4%; p = 0,206) между схемой болюса tirozest25 мкг / кг и рычагом управления.

Показатели TIMI Major (2,4% против. 1,6%; р = 0,44) или незначительное кровотечение (4,8% против. 6,2%; p = 0,4) также не отличался значительно между самой тирозной дозой 25 мкг / кг и стандартной дозой абиксимаба, которые сравнивались в MULTISTRATEGIESTUDY

На основании оценки геморрагических осложнений, выполненной в рамках метаанализа (N = 4076 пациентов с ОКС), болюсная схема с дозой Tirozest25 мкг / кг существенно не увеличивает частоту сильного кровотечения или тромбоцитопении по сравнению с плацебо. Если взглянуть на исследования с помощью схемы болюса tirozest25 мкг / кг по сравнению с абциксимабом, результаты отдельных исследований не показывают существенных различий в основном кровотечении между двумя методами лечения.

Тромбоцитопения

Острое снижение количества тромбоцитов или тромбоцитопения было более распространенным во время терапии тирозестом, чем в группе плацебо. Эти снижения были обратимы после остановки Tirozest. Острые и тяжелые тромбоциты (количество тромбоцитов <20000 / мм₃) снижение наблюдалось у пациентов без тромбоцитопении в анамнезе при возобновлении приема. Наблюдается снижение антагонистов рецептора gpiib / IIIa, которое может быть связано с ознобом, низкой температурой или осложнениями кровотечения.

Анализ исследований, сравнивающих болюсную схему с дозой 25 мкг / кг с абиксимабом, показал значительно более низкую частоту тромбоцитопении для тирозеста (0,45% против. 1,7%; ИЛИ = 0,31; р = 0,004).

Аллергические реакции

Тяжелые аллергические реакции (например,. бронхоспазм, крапивница), включая анафилактические реакции, возникал во время первоначального лечения (также в первый день) и во время повторного рассмотрения Тирозест. Некоторые случаи были связаны с тяжелой тромбоцитопенией (количество тромбоцитов <10000 / мм₃).

Уведомление о предполагаемых побочных эффектах

Важно сообщать о предполагаемых побочных эффектах после одобрения препарата. Это позволяет осуществлять постоянный мониторинг баланса пользы и риска препарата. Медицинским работникам предлагается сообщать о предполагаемых побочных эффектах через:

Объединенное Королевство

Схема желтой карточки

Веб-сайт: www.mhra.gov.uk/yellowcard

Непреднамеренная передозировка гидрохлоридом тирофибана произошла в клинических испытаниях, до 50 мкг / кг в виде трехминутного болюса или 1,2 мкг / кг / мин в качестве первой инфузии. Передозировка до 1,47 мкг / кг / мин, так как уровень поддерживающей инфузии также произошел.

а) Симптомы передозировки

Наиболее частым симптомом передозировки было кровотечение, обычно кровотечение из слизистой оболочки и локальное кровотечение в месте артериальной пункции для катетеризации сердца, а также единичные случаи внутричерепного кровотечения и забрюшинного кровотечения.

Передозировка гидрохлоридом тирофибана следует лечить в соответствии с состоянием пациента и оценкой врача. Если требуется лечение крови, инфузию тирозест следует прекратить. Переливание крови и / или тромбоцитов также следует учитывать. Тирозест можно удалить гемодиализом.

Фармакотерапевтическая группа: антитромботические средства крови и кроветворных органов - ингибитор агрегации тромбоцитов антитромботов Ausg. гепарин

Код УВД: B01A C17

Механизм действия

Гидрохлорид тирофибана (тирофибан) является непептильным антагонистом рецептора GP IIb / IIIa, важного рецептора поверхности тромбоцитов, который участвует в агрегации тромбоцитов. Тирофибан предотвращает связывание фибриногена с рецептором GP IIb / IIIa, который блокирует агрегацию тромбоцитов.

Тирофибан ингибирует функцию тромбоцитов, что отражается в его способности ингибировать агрегацию тромбоцитов, вызванную ADP ex vivo, и продлевать время кровотечения (BT). Функция тромбоцитов возвращается к начальному значению в течение восьми часов после отъема.

Степень этого ингибирования проходит параллельно концентрации тирофибана в плазме.

Фармакодинамические эффекты

В схеме инфузии 0,4 мкг / кг / мин от тирофибана, в присутствии нефракционированного гепарина и АСС, тирофибан ингибировал агрегацию тромбоцитов, вызванную ADP ex vivo, более чем на 70% (медиана 89%) у 93% пациентов и увеличение времени кровотечения в 9 раз. Ингибирование было быстро достигнуто с помощью 30-минутной инфузии и поддерживалось в течение всего периода инфузии.

Болюсная схема дозы тирофибана 25 мкг / кг (с последующей 18-24-часовой поддерживающей инфузией 0,15 мкг / кг / мин) в присутствии нефракционированной терапии агрегации гепарина и оральных тромбоцитов наблюдалось среднее индуцированное ADP ингибирование максимальной агрегации через 15-60 минут после начала лечения от 92% до 95%, измеряется с помощью светопропускающей агрегагометрии (LTA).

Клиническая эффективность и безопасность

ПРИЗМА-ПЛЮС исследование

Двойной слепой, многоцентровый, В контролируемом исследовании PRISM-PLUS сравнивали эффективность тирозест и нефракционированного гепарина (n = 773) с нефракционированным гепарином (n = 797) у пациентов с нестабильной стенокардией (Премьера) или острый инфаркт миокарда без зубной волны (NQWMI) с длительной повторяющейся стенокардией или после инфаркта, сопровождается новыми временными или постоянными изменениями в волне ST-T или повышенными сердечными ферментами.

Пациенты были рандомизированы в Тирозест (30-минутная инфузия загрузки 0, 4 мкг / кг / мин, с последующей поддерживающей инфузией 0, 10 мкг / кг / мин) и гепарин (болюс 5, 000 единиц (U) с последующим вливанием 1000 ед / ч, титровали, активированное частичное время тромбопластина (APTT) примерно двойного контроля) или гепарин один.

Все пациенты получали ASS, если не противопоказано. Учебный препарат был начат в течение 12 часов после последнего эпизода стенокардии. Пациенты получали лечение в течение 48 часов, после чего они подвергались ангиографии и, возможно, ангиопластике / эретэктомии, если указано, в то время как Тирозест продолжал. Тирозест вводили в среднем 71,3 часа.

Комбинированной первичной конечной точкой исследования было возникновение рефрактерной ишемии, инфаркта миокарда или смерти через семь дней после начала тирозеста.

Через 7 дней, в первичной конечной точке, произошло снижение риска на 32% (ОР) (12,9% против. 17,9%) в группе Tirozest для комбинированной конечной точки (p = 0,004): это соответствует приблизительно 50 событиям, которые можно избежать для 1000 пациентов, получавших лечение. После 30 дней мошенничества со стороны RR для составной конечной точки смерти, MI, рефрактерной ишемической болезни или обратной связи для UA 22% (18,5% против. 22,3%; р = 0,029). Через шесть месяцев относительный риск смерти, ИМ, рефрактерной ишемической болезни или обратной связи для ОА был снижен на 19% (27,7% против. 32,1%; р = 0,024).

Что касается уровня смертности или инфаркта миокарда, RR составил 43% (4,9% против.) для группы Tirozest через семь дней. 8,3%; р = 0,006); после 30 дней мошенничества - 30% (8,7% против. 11,9%; p = 0,027) и после 6 месяцев мошенничества RR 23% (12,3% против. 15,3%; р = 0,063).

Ми-сокращение у пациентов, получавших тирозест, происходило на ранней стадии во время лечения (в течение первых 48 часов) и поддерживалось в течение 6 месяцев. У 30% пациентов, перенесших ангиопластику / аферектомию во время первого пребывания в больнице, было 46% ОР (8,8% против.) через 30 дней. 15,2%) для первичной составной конечной точки и 43% RR (5,9% против. 10,2%) за смерть или инфаркт миокарда .

На основании исследования безопасности, одновременное управление Тирозестом (30 минут нагрузочной дозы [0,4 мкг / кг / мин] с последующей поддерживающей инфузией 0,1 мкг / кг / мин в течение до 108 часов) с эноксапарином (n = 315) вводили совместно с Тирозестом с нефракционированным гепарином (n = 210) по сравнению у пациентов с UA и NQWMI. Пациенты в группе эноксапарина получали подкожную инъекцию 1,0 миллиграмма / кг каждые 12 часов в течение периода не менее 24 часов и максимальной продолжительности 96 часов. Пациенты, рандомизированные в нефракционированный гепарин, получали внутривенный болюс в 5000 единиц с последующей поддерживающей инфузией в 1000 единиц в час в течение не менее 24 часов и максимальной продолжительностью 108 часов. Общее количество случаев мошенничества с кровотечением TIMI составляет 3,5% для группы тирозест / эноксапарин и 4,8% для группы тирозест / нефракционированный гепарин. Хотя между двумя группами была значительная разница в показателях кожного кровотечения (29,2% у эноксапарина, преобразованного в нефракционированную группу гепарина, и 15,2% в нефракционированной группе гепара), в обеих группах не было серьезных кровотечений TIMI. Эффективность Tirozest в сочетании с эноксапарином не была установлена.

Исследование PRISM PLUS проводилось в то время, когда стандарт лечения острых коронарных синдромов касался применения антагонистов рецепторов оральных тромбоцитов (P2Y12) и рутинного использования внутрикоронарных стентов отличался от сегодняшнего.

НАСТОЯЩИЙ

VORSTUDIE определил безопасность и эффективность схемы болюса с дозой Tirozest25 мкг / кг по сравнению с плацебо у пациентов, которые имеют выборные или срочные свойства PCI и свойства высокого риска, включая наличие по крайней мере одного коронарного сужения> 70% и диабета, Необходимость вмешательства нескольких предохранителей или NSTE-ACS. Все пациенты получали нефракционированный гепарин, Ацетилсалициловая кислота (ASS) и нагрузочная доза тиенопиридина, с последующей поддерживающей терапией. В общей сложности 202 пациента были рандомизированы либо в Тирозест (25 мкг / кг болюса IV в течение 3 минут, после чего последовала непрерывная инфузия внутривенно 0,15 мкг / кг / минуту в течение 24-48 часов), либо в плацебо непосредственно перед ЧКВ

Первичной конечной точкой была комбинация смерти, нефатального ИМ, срочной целевой васкуляризации (uTVR) или тромботической терапии ингибитором GP IIb / IIIa в среднем последующем UPS через 180 дней после процедуры индекса. Конечные точки безопасности при сильном и незначительном кровотечении были определены в соответствии с критериями TIMI.

При мошенничестве с населением, предназначенном для лечения, совокупная частота первичной конечной точки составляет 35% или. 20% в плацебо или. Tirozestgruppen (отношение рисков [HR] 0,51 [95% доверительный интервал (CI), от 0,29 до 0,88]; p = 0,01). По сравнению с плацебо наблюдалось значительное снижение смертности, ИМ или uTVR (31% против. 20%, HR, 0,57 95% ДИ, 0,99-0,33); р = 0,048.

САМЫЕ ВСЕГДА УЧАСТИЕ

Рандомизированное открытое исследование EVEREST сравнивало загрузку вверх по течению в дозе 0,4 мкг / кг / мин, который был начат на коронарной станции, с самой тирозной дозой 25 мкг / кг болюса или абиксимаба 0,25 мг / кг, который был начат за 10 минут до ЧКВ. Все пациенты также получали АСК и тиенопиридин. 93 зарегистрированных пациента с NSTE-ACS были подвергнуты ангиографии и ЧКВ в течение 24-48 часов после поступления.

Что касается первичных конечных точек перфузии тканевых зеркал и высвобождения тропонина I, результаты EVEREST определили значительно более низкие показатели TMPG после PCI 0/1 (6,2% против. 20% против. 35,5%; p = 0,015) и улучшенный индекс MCE после PCI (0,88 ± 0,18 против. 0,77 ± 0,32 против. 0,71 ± 0,30; р <0,05).

Частота постпроцедурного повышения уровня I в сердечном тропонине (cTnI) была значительно снижена при болюсном тирозесте или абиксимабе (9,4% против. у пациентов, получавших режим тирозест в верхнем течении по сравнению с дозой PCI-25 мкг / кг. 30% против. 38,7% или. р = 0,018). Уровни PCI cTnI также были значительно снижены при режиме восходящего потока Tirozest по сравнению с PCI Tirozest (3,8 ± 4,1 против. 7,2 ± 12; p = 0, .015) и абциксимаб (3,8 ± 4,1 против. 9 ± 13,8; р = 0, 0002). Сравнение между PCI Tirozest 25 мкг / кг дозы болюса и режимом абциксимаба не показало существенных различий в скорости TMPG 0/1 после PCI (20% против. 35%; р = NS).

В ВРЕМЯ 2 Изучение

Исследование on-TIME - 2 было многоцентровым, перспективный, рандомизированный, контролируемое клиническое исследование, в котором изучались эффекты раннего введения тирозест заранее с использованием болюсного режима в дозе 25 мкг / кг у пациентов с STEMI, которые были запланированы для первичной ЧКВ. Все пациенты получали АСК, нагрузочная доза клопидогрела и нефракционированного гепарина 600 мг. Использование Tirozest для спасения было разрешено в соответствии с указанными критериями. Исследование проводилось в два этапа: открытая пилотная фаза (n = 414), за которой следовала большая двойная слепая фаза (n = 984). Объединенный анализ данных обеих фаз был заранее определен для оценки эффекта болюсной схемы в дозе 25 мкг / кг по сравнению с контролем, измеренным в первичной конечной точке, определенной как 30-дневные STRID COLORS (смерть, рецидивирующий MI и uTVR).

В этом объединенном анализе KEULE был значительно снижен через 30 дней благодаря раннему началу Tirozest по сравнению с контролем (5,8% против. 8,6%; р = 0,043). Кроме того, наблюдалась сильная тенденция к значительному снижению смертности при тирозесте по отношению ко всем причинам смерти (2,2% при тирозестаре по сравнению с. 4,1% в контрольной группе; р = 0,051). Это преимущество смертности было обусловлено главным образом снижением сердечной смерти (2,1% против. 3,6%; р = 0,086). В течение 1 года наблюдения (вторичная конечная точка) разница в смертности была сохранена (3,7% против. 5,8%; p = 0,078 для смертности от всех причин и 2,5% против. 4,4% для сердечной смертности; р = 0,061).

Пациенты, перенесшие первичную ЧКВ (86% исследуемой популяции с объединенным анализом), показали значительное снижение смертности через 30 дней (1,0% в группе Тирозест против. 3,9% в контрольной группе; p = 0,001), а также через 1 год (2,4% для Tirozest против. 5,5% для контроля; р = 0,007).

MULTISTRATEGIESTUDY

Исследование MULTISTRATEGY было открытым, факторным, многонациональным исследованием 2x2, в котором сравнивали Tirozest (n = 372) с абциксимабом (n = 372) в связи с элюированием сиролимуса (SES) или стентом голого металла (BMS) у пациентов с STEMI. Либо Тирозест (болюс 25 мкг / кг, затем инфузия 0,15 мкг / кг / мин, которая продолжалась в течение 18-24 часов), либо абциксимаб (болюс 0,25 мг / кг с последующей 12-часовой инфузией при 0,125 мкг / кг). ) было начато. Все пациенты получали нефракционированный гепарин, АСС и клопидогрел.

Первичной конечной точкой для сравнения лекарств было кумулятивное разрешение в сегменте st, выраженное как доля пациентов, которые восстановили по меньшей мере 50% в течение 90 минут после последней инфляции баллона, и проверили гипотезу о том, что абциксимаб Tirozest был связан с этой конечной точкой, не уступает.

В популяции с намерением лечить процент пациентов с выздоровлением не менее 50% от высоты сегмента st не отличается значительно между тирозестом (85,3%) и абиксимабом (83,6%), что является неполноценностью тирозест по сравнению с абциксимабом (R для тирозест против. абиксимаб, 1020; 97,5% ДИ, 0,958-1,086; р <0,001 для неполноценности).

Через 30 дней частота наиболее важных побочных эффектов сердца (поршневых луковиц) для абциксимаба и тирозеста (4,3% против. 4,0%; p = 0,85) аналогичные, эти результаты через 8 месяцев (12,4% против. 9,9%; р = 0,30) были сохранены.

В течение 2-го времени и мультистратегии пациенты получали двойную пероральную антиагрелетную терапию, которая состоит из осел и высокодозного клопидогрела. Эффективность Tirozest в сочетании с прасугрелом или тикагрелором не была продемонстрирована в рандомизированных контролируемых исследованиях.

Мета-анализ рандомизированных исследований с тирозестом25 мкг / кг болюсной дозы

Результаты метаанализа для оценки эффективности болюсной схемы с дозой Tirozest25 мкг / кг по сравнению с абциксимабом (включая 2213 пациентов с ACS по всему спектру ACS у пациентов с NSTEMI и STEMI) не показал существенной разницы в ИЛИ при смерти или ИМ через 30 дней между двумя активными веществами (ИЛИ 0,87 [0,56-1,35] р = 0,54). Аналогичным образом, не было никаких существенных различий в 30-дневной смертности между тирозестом и абциксимабом (ИЛИ 0,73 [0,36-1,47]; р = 0,38). Кроме того, смерть или инфаркт миокарда существенно не различались между тирозестом и абциксимабом (ИЛИ 0,84 [0,59-1,21]; р = 0,35) во время самого длительного наблюдения.

Целевое исследование

В исследовании с 10 мкг / кг болюса, с последующим вливанием 0,15 мкг / кг / мин из тирозеста, Тирозест не смог продемонстрировать неполноценность абциксимаба: частота составной первичной конечной точки (Смерть, МИ или УТВР через 30 дней) показал, этот абиксимаб был значительно более эффективным в клинически значимых конечных точках, с 7, 6% в Тирозесте и 6, 0% в группе абциксимаба (р = 0, 038) в основном из-за значительного увеличения частоты ИМ через 30 дней (6, 9% против 5,4%; P = 0,04).

Распределение

Тирофибан не сильно связан с белком плазмы, а связывание с белком не зависит от концентрации в диапазоне 0,01-25 мкг / мл. Несвязанная фракция в плазме человека составляет 35%.

Объем распределения тирофибана в устойчивом состоянии составляет около 30 литров.

Биотрансформация

Эксперименты с ₁₄Тирофибан с маркировкой C показал, что радиоактивность в моче и фекалиях в основном испускается неизменным тирофибаном. Радиоактивность в циркулирующей плазме в основном происходит от неизмененного тирофибана (до 10 часов после введения). Эти данные указывают на ограниченный метаболизм тирофибана.

Ликвидация

После внутривенного введения ₁₄Тирофибан с меткой C для здоровых добровольцев восстановил 66% радиоактивности в моче и 23% в фекалиях. Общее восстановление радиоактивного мошенничества 91%. Выведение почек и желчи значительно способствует выведению тирофибана.

У здоровых людей клиренс тирофибана в плазме составляет приблизительно 250 мл / мин. Почечный клиренс составляет 39-69% плазменного клиренса. Период полураспада составляет около 1,5 часов.

Пол

Плазменный клиренс тирофибана у пациентов с ишемической болезнью сердца одинаков у мужчин и женщин.

Пожилые пациенты

Плазменный клиренс тирофибана у более старых (> 65 лет) пациентов с ишемической болезнью сердца по сравнению с более молодыми (65 лет) пациентами.

Этнические группы

Не было никакой разницы в плазменном клиренсе между пациентами из разных этнических групп.

Ишемическая болезнь сердца

У пациентов с нестабильной стенокардией или мошенничеством с NQWMI клиренс плазмы составляет около 200 мл / мин, почечный клиренс - 39% от плазменного клиренса. Период полураспада составляет около двух часов.

Нарушение функции почек

В клинических испытаниях пациенты со сниженной функцией почек показали снижение плазменного клиренса тирофибана в зависимости от степени нарушения клиренса креатинина. У пациентов с клиренсом креатинина менее 30 мл / мин, включая пациентов с гемодиализом, клиренс тирофибана в плазме клинически значим (более 50%) . Тирофибан удаляется гемодиализом.

Печеночная недостаточность

Нет данных о клинически значительном снижении клиренса тирофибана в плазме у пациентов с легкой и умеренной печеночной недостаточностью. Нет данных о пациентах с тяжелой печеночной недостаточностью.

Эффекты других лекарств

Плазменный клиренс тирофибана у пациентов, получавших одно из следующих лекарств, сравнивался в исследовании PRISM с таковым у пациентов, которые не получали это лекарство. Не было значительного (> 15%) воздействия этих препаратов на плазменный клиренс тирофибана: ацебутолол, алпразолам, амлодипин, препараты аспирина, атенолол, бромазепам, каптоприл, диазепам, дигоксин, дилтиазем, докусат натрия, эналаприл, фуросемид.

Фармакокинетику и фармакодинамику тирозеста исследовали при одновременном назначении с эноксапарином (1 миллиграмм / кг подкожно каждые 12 часов) и по сравнению с комбинацией тирозеста и нефракционированного гепарина. Не было никакой разницы в расчистке Тирозест между двумя группами.

Доклинические данные не показывают особой опасности для человека, основанной на традиционных исследованиях фармакологии безопасности, токсичности при повторных дозах и генотоксичности.

Плодородие и репродуктивная способность не были затронуты в исследованиях с самцами и самками крыс, получавших внутривенные дозы гидрохлорида тирофибана до 5 мг / кг / день. Эти дозы примерно в 22 раза выше максимальной рекомендуемой суточной дозы для людей.

Однако тестирования на животных недостаточно, чтобы сделать выводы о репродуктивной токсичности у людей.

Тирофибан пересекает плаценту у крыс и кроликов.

Несовместимость была обнаружена с диазепамом. Поэтому тирозест и диазепам не следует вводить в одной и той же внутривенной линии.

Непереносимость тирозеста и следующих внутривенных составов: атропин сульфат, добутамин, дофамин, адреналин HCl, фуросемид, гепарин, лидокаин, мидазолам HCl, морфин сульфат, нитроглицерин, хлорид калия, пропанолол HCl и инъекция фамотидина.

неиспользованный препарат или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.