Страница осмотрена фармацевтом Федорченко Ольгой Валерьевной Последнее обновление 18.05.2022
Внимание! Информация на странице предназначена только для медицинских работников! Информация собрана в открытых источниках и может содержать значимые ошибки! Будьте внимательны и перепроверяйте всю информацию с этой страницы!
Топ 20 лекарств с такими-же компонентами:
TRIJARDY XR - это комбинация эмпаглифлозина, линаглиптина и гидрохлорида метформина (HCl), обозначенная как дополнение к диете и физическим упражнениям для улучшения гликемического контроля у взрослых с сахарным диабетом 2 типа.
Эмпаглифлозин показан для снижения риска сердечно-сосудистой смерти у взрослых с сахарным диабетом 2 типа и установленным сердечно-сосудистым заболеванием .
Ограничения использования
TRIJARDY XR не рекомендуется для пациентов с диабетом 1 типа или для лечения диабетического кетоацидоза .
TRIJARDY XR не был изучен у пациентов с панкреатитом в анамнезе. Неизвестно, подвержены ли пациенты с панкреатитом в анамнезе повышенному риску развития панкреатита при использовании TRIJARDY XR .
До начала ТРИДЖАРДИ XR
- Оцените почечную функцию до начала TRIJARDY XR и периодически после этого .
- У пациентов с истощением объема исправьте это состояние до начала TRIJARDY XR .
Рекомендуемая дозировка
- Индивидуально определите начальную дозу TRIJARDY XR на основе текущего режима пациента:
- У пациентов с метформином HCl, с или без линаглиптина, переключайтесь на TRIJARDY XR, содержащий аналогичную общую суточную дозу метформина HCl и общую суточную дозу эмпаглифлозина 10 мг и линаглиптина 5 мг ;
- У пациентов с метформином HCl и любым режимом, содержащим эмпаглифлозин, с или без линаглиптина, переключайтесь на TRIJARDY XR, содержащий аналогичную общую суточную дозу метформина HCl, такую же общую суточную дозу эмпаглифлозина и линаглиптина 5 мг.
- Контролируйте эффективность и переносимость и корректируйте дозировку в зависимости от ситуации, чтобы не превышать максимальную рекомендуемую суточную дозу эмпаглифлозина 25 мг, линаглиптина 5 мг и метформина HCl 2000 мг.
- Принимайте TRIJARDY XR перорально, один раз в день во время еды по утрам.
- Принимать TRIJARDY XR 10 мг / 5 мг / 1000 мг или TRIJARDY XR 25 мг / 5 мг / 1000 мг в виде одной таблетки один раз в день.
- Принимать TRIJARDY XR 5 мг / 2,5 мг / 1000 мг или TRIJARDY XR 12,5 мг / 2,5 мг / 1000 мг в виде двух таблеток вместе один раз в день.
- Глотать таблетки TRIJARDY XR целиком. Не расщепляйте, не раздавливайте, не растворяйте и не жуйте.
Рекомендации по дозировке у пациентов с почечной недостаточностью
Коррекция дозы не требуется у пациентов с предполагаемой скоростью клубочковой фильтрации (eGFR), превышающей или равной 45 мл / мин / 1,73 м².
TRIJARDY XR не следует начинать или продолжать у пациентов с eGFR менее 45 мл / мин / 1,73 м².
TRIJARDY XR противопоказан пациентам с eGFR менее 30 мл / мин / 1,73 м² .
Прекращение процедур йодированной контрастной визуализации
Прекратить TRIJARDY XR во время или до процедуры йодированной контрастной визуализации у пациентов с eGFR менее 60 мл / мин / 1,73 м²; у пациентов с заболеваниями печени, алкоголизмом или сердечной недостаточностью в анамнезе; или у пациентов, которым будет вводиться внутриартериальный йодированный контраст. Переоценить eGFR через 48 часов после процедуры визуализации; перезапустите TRIJARDY XR, если почечная функция стабильна .
TRIJARDY XR противопоказан пациентам с:
- Тяжелая почечная недостаточность (eGFR менее 30 мл / мин / 1,73 м²), почечная недостаточность в конечной стадии или диализ .
- Острый или хронический метаболический ацидоз, включая диабетический кетоацидоз .
- Произошла гиперчувствительность к эмпаглифлозину, линаглиптину, метформину или любому из вспомогательных веществ в TRIJARDY XR, такие реакции, как анафилаксия, ангионевротический отек, эксфолиативные кожные заболевания, крапивница или гиперреактивность бронхов .
ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ
Включено как часть МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ раздел.
МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ
Лактоацидоз
Были постмаркетинговые случаи лактоацидоза, связанного с метформином, включая смертельные случаи. Эти случаи имели тонкое начало и сопровождались неспецифическими симптомами, такими как недомогание, миалгии, боли в животе, дыхательная недостаточность или повышенная сонливость; однако при сильном ацидозе произошли переохлаждения, гипотония и резистентные брадиаритмии. Лактоацидоз, связанный с метформином, характеризовался повышенными концентрациями лактата в крови (> 5 ммоль / литр) ацидоз анионного промежутка (без признаков кетонурии или кетонемии) и увеличенное соотношение лактат: пируват; уровень метформина в плазме обычно> 5 мкг / мл. Метформин снижает поглощение печени лактатом, повышая уровень лактата в крови, что может увеличить риск лактоацидоза, особенно у пациентов из группы риска.
Если подозревается метформин-ассоциированный лактоацидоз, общие меры поддержки должны быть приняты незамедлительно в условиях больницы, наряду с немедленным прекращением TRIJARDY XR. У пациентов, получавших TRIJARDY XR, с диагнозом или сильным подозрением на лактоацидоз, быстрый гемодиализ рекомендуется для коррекции ацидоза и удаления накопленного метформина (метформин диализируется, с клиренсом до 170 мл / мин при хороших гемодинамических условиях). Гемодиализ часто приводил к изменению симптомов и выздоровлению.
Узнайте пациентов и их семей о симптомах лактоацидоза и, если эти симптомы возникают, проинструктируйте их прекратить TRIJARDY XR и сообщить об этих симптомах своему врачу.
Для каждого из известных и возможных факторов риска лактоацидоза, связанного с метформином, рекомендации по снижению риска и управлению лактоацидозом, связанным с метформином, приведены ниже:
Почечная недостаточность
Случаи лактоацидоза, связанные с метформином, в основном имели место у пациентов со значительной почечной недостаточностью. Риск накопления метформина и лактоацидоза, связанного с метформином, увеличивается с выраженностью почечной недостаточности, поскольку метформин в значительной степени выводится почками. Клинические рекомендации, основанные на почечной функции пациента, включают:
- Перед началом TRIJARDY XR получите расчетную скорость клубочковой фильтрации (eGFR).
- TRIJARDY XR противопоказан пациентам с eGFR ниже 30 мл / мин / 1,73 м² .
- Получите eGFR не реже одного раза в год у всех пациентов, принимающих TRIJARDY XR. У пациентов с повышенным риском развития почечной недостаточности (например,., пожилые люди), почечная функция должна оцениваться чаще.
Наркотиков взаимодействий
Одновременное использование TRIJARDY XR с конкретными лекарственными средствами может увеличить риск лактоацидоза, связанного с метформином: те, которые нарушают функцию почек, приводят к значительным гемодинамическим изменениям, влияют на кислотно-щелочной баланс или увеличивают накопление метформина . Поэтому рассмотрим более частый мониторинг пациентов.
Возраст 65 или больше
Риск лактоацидоза, связанного с метформином, увеличивается с возрастом пациента, поскольку пожилые пациенты имеют большую вероятность печеночной, почечной или сердечной недостаточности, чем более молодые пациенты. Оцените почечную функцию чаще у пожилых пациентов .
Радиологические исследования с контрастом
Введение внутрисосудистых йодированных контрастных веществ у пациентов с метформированной обработкой привело к острому снижению почечной функции и возникновению лактоацидоза. Остановите TRIJARDY XR во время или до процедуры йодированной контрастной визуализации у пациентов с eGFR менее 60 мл / мин / 1,73 м²; у пациентов с печеночной недостаточностью, алкоголизмом или сердечной недостаточностью в анамнезе; или у пациентов, которым будет вводиться внутриартериальный йодированный контраст. Переоценить eGFR через 48 часов после процедуры визуализации и перезапустить TRIJARDY XR, если почечная функция стабильна.
Хирургия и другие процедуры
Удержание пищи и жидкости во время хирургических или других процедур может увеличить риск истощения объема, гипотонии и почечной недостаточности. TRIJARDY XR следует временно прекратить, в то время как пациенты ограничивают прием пищи и жидкости.
Гипоксические состояния
Несколько постмаркетинговых случаев лактоацидоза, связанного с метформином, имели место при острой застойной сердечной недостаточности (особенно когда они сопровождались гипоперфузией и гипоксемией). Сердечно-сосудистый коллапс (шок), острый инфаркт миокарда, сепсис и другие состояния, связанные с гипоксемией, были связаны с лактоацидозом и могут также вызывать предпочечную азотемию. Когда такие события происходят, прекратите TRIJARDY XR .
Чрезмерное употребление алкоголя
Алкоголь усиливает влияние метформина на метаболизм лактата, и это может увеличить риск лактоацидоза, связанного с метформином. Предупредите пациентов от чрезмерного употребления алкоголя при получении TRIJARDY XR .
Печеночная недостаточность
У пациентов с печеночной недостаточностью развились случаи лактоацидоза, связанного с метформином. Это может быть связано с нарушением клиренса лактата, что приводит к повышению уровня лактатной крови. Поэтому избегайте использования TRIJARDY XR у пациентов с клиническими или лабораторными признаками заболевания печени.
Панкреатит
Острый панкреатит, включая смертельный панкреатит, был зарегистрирован у пациентов, получавших линаглиптин. В исследовании CARMELINA острый панкреатит был зарегистрирован у 9 (0,3%) пациентов, получавших линаглиптин, и у 5 (0,1%) пациентов, получавших плацебо. У двух пациентов, получавших линаглиптин в исследовании CARMELINA, был острый панкреатит с летальным исходом. Были постмаркетинговые сообщения об остром панкреатите, включая смертельный панкреатит, у пациентов, получавших линаглиптин.
Обратите внимание на потенциальные признаки и симптомы панкреатита. Если есть подозрение на панкреатит, немедленно прекратите TRIJARDY XR и начните соответствующее управление. Неизвестно, подвержены ли пациенты с панкреатитом в анамнезе повышенному риску развития панкреатита при использовании TRIJARDY XR
Сердечная недостаточность
Связь между лечением ингибитором DPP-4 и сердечной недостаточностью наблюдалась в исследованиях сердечно-сосудистых исходов для двух других представителей класса ингибиторов DPP-4. В этих исследованиях оценивались пациенты с сахарным диабетом 2 типа и атеросклеротическими сердечно-сосудистыми заболеваниями.
Рассмотрите риски и преимущества TRIJARDY XR до начала лечения у пациентов с риском сердечной недостаточности, таких как пациенты с предшествующей историей сердечной недостаточности и историей почечной недостаточности, и наблюдайте за этими пациентами на наличие признаков и симптомов сердечной недостаточности во время терапия. Консультирование пациентов по характерным симптомам сердечной недостаточности и немедленное сообщение о таких симптомах. Если сердечная недостаточность развивается, оцените и управляйте в соответствии с действующими стандартами ухода и рассмотрите возможность прекращения TRIJARDY XR
Гипотония
Эмпаглифлозин вызывает внутрисосудистое сокращение объема. Симптоматическая гипотензия может возникнуть после начала приема эмпаглифлозина, особенно у пациентов с почечной недостаточностью, пожилых людей, пациентов с низким систолическим артериальным давлением и у пациентов, принимавших диуретики. Перед началом TRIJARDY XR оцените сокращение объема и исправьте состояние объема, если указано. Мониторинг признаков и симптомов гипотонии после начала терапии и усиление мониторинга в клинических ситуациях, когда ожидается сокращение объема .
Кетоацидоз
Сообщения о кетоацидозе, серьезном опасном для жизни состоянии, требующем срочной госпитализации, были выявлены при постмаркетинговом надзоре у пациентов с сахарным диабетом 1 и 2 типа, получающих ингибиторы глюкозы-ко-транспортера натрия-2 (SGLT2), включая эмпаглифлозин. Смертельные случаи кетоацидоза были зарегистрированы у пациентов, принимающих эмпаглифлозин. TRIJARDY XR не показан для лечения пациентов с сахарным диабетом 1 типа .
Пациенты, получавшие TRIJARDY XR, у которых есть признаки и симптомы, согласующиеся с тяжелым метаболическим ацидозом, должны оцениваться на кетоацидоз независимо от уровня глюкозы в крови, поскольку кетоацидоз, связанный с TRIJARDY XR, может присутствовать, даже если уровень глюкозы в крови составляет менее 250 мг / дл. Если есть подозрение на кетоацидоз, TRIJARDY XR следует прекратить, пациент должен быть оценен, и быстрое лечение должно быть начато. Лечение кетоацидоза может потребовать замены инсулина, жидкости и углеводов.
Во многих постмаркетинговых отчетах, особенно у пациентов с диабетом 1 типа, наличие кетоацидоза не было сразу распознано, и институт лечения был отложен, поскольку уровень глюкозы в крови был ниже, чем обычно ожидается при диабетическом кетоацидозе (часто менее 250 мг / дл). Признаки и симптомы при проявлении соответствовали обезвоживанию и сильному метаболическому ацидозу и включали тошноту, рвоту, боль в животе, генерализованное недомогание и одышку. В некоторых, но не во всех случаях, факторы, предрасполагающие к кетоацидозу, такие как снижение дозы инсулина, острая фебрильная болезнь, снижение потребления калорий, хирургическое вмешательство, нарушения поджелудочной железы, предполагающие дефицит инсулина (например,., диабет 1 типа, история панкреатита или операции на поджелудочной железе) и злоупотребление алкоголем были выявлены.
Прежде чем начинать TRIJARDY XR, рассмотрите факторы в истории болезни пациентов, которые могут предрасполагать к кетоацидозу, включая дефицит инсулина поджелудочной железы по любой причине, ограничение калорий и злоупотребление алкоголем.
Для пациентов, перенесших плановую операцию, рассмотрите возможность временного прекращения TRIJARDY XR в течение не менее 3 дней до операции .
Рассмотрим мониторинг кетоацидоза и временное прекращение приема TRIJARDY XR в других клинических ситуациях, которые, как известно, предрасполагают к кетоацидозу (например,., длительный пост из-за острого заболевания или после операции). Убедитесь, что факторы риска кетоацидоза устранены до перезапуска TRIJARDY XR
Обучите пациентов признакам и симптомам кетоацидоза и проинструктируйте пациентов прекратить TRIJARDY XR и немедленно обратитесь к врачу, если появляются признаки и симптомы.
Острая травма почки
Эмпаглифлозин вызывает внутрисосудистое сокращение объема и может вызвать почечную недостаточность . Были постмаркетинговые сообщения об остром повреждении почек, некоторые из которых требуют госпитализации и диализа, у пациентов, получающих ингибиторы SGLT2, включая эмпаглифлозин; в некоторых отчетах участвовали пациенты моложе 65 лет.
Прежде чем начинать TRIJARDY XR, рассмотрите факторы, которые могут предрасполагать пациентов к острому повреждению почек, включая гиповолемию, хроническую почечную недостаточность, сердечную недостаточность и сопутствующие лекарства (диуретики, ингибиторы АПФ, АРБ, НПВП). Рассмотрите возможность временного прекращения приема TRIJARDY XR в любой ситуации снижения перорального приема (например, острого заболевания или голодания) или потери жидкости (например, желудочно-кишечные заболевания или чрезмерное тепловое воздействие); контролировать пациентов на наличие признаков и симптомов острого повреждения почек. Если происходит острое повреждение почек, немедленно прекратите TRIJARDY XR и назначьте лечение.
Эмпаглифлозин повышает уровень креатинина в сыворотке и снижает уровень безопасности. Пациенты с гиповолемией могут быть более восприимчивы к этим изменениям. Нарушения функции почек могут возникнуть после начала TRIJARDY XR . Почечная функция должна оцениваться до начала TRIJARDY XR и периодически после этого контролироваться. Более частый мониторинг почечной функции рекомендуется у пациентов с eGFR ниже 60 мл / мин / 1,73 м². Использование TRIJARDY XR противопоказано пациентам с eGFR менее 30 мл / мин / 1,73 м² .
Урозепсис и пиелонефрит
Были постмаркетинговые сообщения о серьезных инфекциях мочевыводящих путей, включая уросепсис и пиелонефрит, требующих госпитализации у пациентов, получающих ингибиторы SGLT2, включая эмпаглифлозин. Лечение ингибиторами SGLT2 увеличивает риск инфекций мочевыводящих путей. Оцените пациентов на наличие признаков и симптомов инфекций мочевыводящих путей и быстро, если указано .
Гипогликемия при одновременном применении с инсулином и инсулином
Известно, что инсулиновые и инсулиновые секретагоги вызывают гипогликемию. Использование эмпаглифлозина или линаглиптина в сочетании с инсулиновым секретогогом (например,., сульфонилмочевина) или инсулин был связан с более высокой частотой гипогликемии по сравнению с плацебо в клиническом исследовании. Метформин может увеличить риск гипогликемии в сочетании с инсулином и / или секретом инсулина. Следовательно, более низкая доза секретога инсулина или инсулина может потребоваться для снижения риска гипогликемии при использовании в комбинации с TRIJARDY XR
Некротический фасциит промежности (гангрена Фурнье)
Сообщения о некротическом фасциите промежности (гангрена Фурнье), редкой, но серьезной и опасной для жизни некротической инфекции, требующей срочного хирургического вмешательства, были выявлены при постмаркетинговом надзоре у пациентов с сахарным диабетом, получающих ингибиторы SGLT2, включая эмпаглифлозин. Случаи были зарегистрированы как у женщин, так и у мужчин. Серьезные результаты включали госпитализацию, множественные операции и смерть.
Пациенты, получавшие TRIJARDY XR с болью или нежностью, эритемой или отеком в области половых органов или промежности, наряду с лихорадкой или недомоганием, должны быть оценены на предмет некротического фасциита. При подозрении немедленно начните лечение антибиотиками широкого спектра действия и, при необходимости, хирургическим отказом. Прекратите TRIJARDY XR, внимательно следите за уровнем глюкозы в крови и предоставьте соответствующую альтернативную терапию для гликемического контроля.
Генитальные микотические инфекции
Эмпаглифлозин увеличивает риск генитальных микотических инфекций . У пациентов с хроническими или рецидивирующими генитальными микотическими инфекциями в анамнезе чаще развивались генитальные микотические инфекции. Мониторинг и лечение по мере необходимости.
Реакции гиперчувствительности
Были постмаркетинговые сообщения о серьезных реакциях гиперчувствительности у пациентов, получавших линаглиптин (один из компонентов TRIJARDY XR). Эти реакции включают анафилаксию, ангионевротический отек и отшелушивающие кожные заболевания. Начало этих реакций произошло в течение первых 3 месяцев после начала лечения линаглиптином, при этом некоторые сообщения появились после первой дозы.
Ангиодистрофия также сообщается с другими ингибиторами дипептидилпептидазы-4 (DPP-4). Будьте осторожны у пациента с ангионевротическим отеком в анамнезе с другим ингибитором DPP-4, потому что неизвестно, будут ли такие пациенты предрасположены к ангионевротическому отеку с TRIJARDY XR .
Были постмаркетинговые сообщения о серьезных реакциях гиперчувствительности (например,.ангионевротический отек) у пациентов, получавших эмпаглифлозин (один из компонентов TRIJARDY XR).
Если возникает реакция гиперчувствительности, прекратите TRIJARDY XR, незамедлительно обработайте ее в соответствии со стандартом лечения и следите, пока признаки и симптомы не исчезнут. TRIJARDY XR противопоказан пациентам с предыдущей серьезной реакцией гиперчувствительности к линаглиптину или эмпаглифлозину .
Витамин В12 Дефицит
В клинических испытаниях метформина продолжительностью 29 недель снижение до субнормальных уровней ранее нормальных уровней витамина В12 в сыворотке наблюдалось примерно у 7% пациентов, получавших метформин. Такое снижение, возможно, из-за вмешательства в абсорбцию B12 из комплекса B12-внутренних факторов, может быть связано с анемией, но, по-видимому, быстро обратимо с прекращением приема метформина или витамина B12. Некоторые люди (с недостаточным потреблением или поглощением витамина В12 или кальция), по-видимому, предрасположены к развитию субнормальных уровней витамина В12. Измеряйте гематологические параметры на ежегодной основе и витамин B12 с интервалом от 2 до 3 лет у пациентов, принимавших TRIJARDY XR, и управляйте любыми отклонениями .
Тяжелая и инвалидизирующая артралгия
Были постмаркетинговые сообщения о тяжелой и инвалидизирующей артралгии у пациентов, принимающих ингибиторы DPP-4. Время появления симптомов после начала медикаментозной терапии варьировалось от одного дня до года. Пациенты испытали облегчение симптомов после прекращения приема лекарств. Подгруппа пациентов испытала рецидив симптомов при перезапуске одного и того же препарата или другого ингибитора DPP-4. Рассматривайте ингибиторы DPP-4 в качестве возможной причины сильной боли в суставах и при необходимости прекратите прием препарата.
Буллезный Пемфигоид
Буллезный пемфигоид был зарегистрирован у 7 (0,2%) пациентов, получавших линаглиптин, по сравнению с ни у одного из пациентов, получавших плацебо в исследовании CARMELINA, и 3 из этих пациентов были госпитализированы из-за буллезного пемфигоида. После использования ингибитора DPP-4 были зарегистрированы случаи постмаркетингового использования буллезного пемфигоида, требующего госпитализации. В зарегистрированных случаях пациенты обычно выздоравливают с помощью местного или системного иммуносупрессивного лечения и прекращения действия ингибитора DPP-4. Скажите пациентам, чтобы они сообщали о развитии пузырей или эрозий при получении TRIJARDY XR. Если подозревается буллезный пемфигоид, TRIJARDY XR следует прекратить и обратиться к дерматологу для диагностики и соответствующего лечения.
Информация для консультирования пациентов
Посоветуйте пациенту прочитать одобренную FDA маркировку пациента (Руководство по лекарствам).
Лактоацидоз
Информируйте пациентов о рисках лактоацидоза из-за метформина, его симптомов и состояний, которые предрасполагают к его развитию. Посоветуйте пациентам немедленно прекратить TRIJARDY XR и незамедлительно уведомить их врача, если возникают необъяснимые гипервентиляции, недомогания, миалгии, необычной сонливости или других неспецифических симптомов. Консультирование пациентов против чрезмерного потребления алкоголя и информирование пациентов о важности регулярного тестирования почечной функции при получении TRIJARDY XR. Попросите пациентов сообщить своему врачу, что они принимают TRIJARDY XR до любой хирургической или радиологической процедуры, поскольку временное прекращение может потребоваться до тех пор, пока почечная функция не будет подтверждена как нормальная .
Панкреатит
Сообщите пациентам, что острый панкреатит был зарегистрирован во время использования линаглиптина. Информируйте пациентов о том, что постоянная сильная боль в животе, иногда излучающая спину, которая может или не может сопровождаться рвотой, является отличительным признаком острого панкреатита. Попросите пациентов быстро прекратить TRIJARDY XR и обратиться к врачу, если возникнет постоянная сильная боль в животе .
Сердечная недостаточность
Информируйте пациентов о признаках и симптомах сердечной недостаточности. Перед началом TRIJARDY XR пациентов следует спросить об истории сердечной недостаточности или других факторах риска сердечной недостаточности, включая почечную недостаточность средней и тяжелой степени. Попросите пациентов как можно скорее связаться со своим врачом, если у них появятся симптомы сердечной недостаточности, включая увеличение одышки, быстрое увеличение веса или отек ног .
Гипотония
Сообщите пациентам, что гипотония может возникнуть с TRIJARDY XR, и посоветуйте им связаться со своим врачом, если у них появятся такие симптомы . Сообщите пациентам, что обезвоживание может увеличить риск гипотонии и иметь достаточное потребление жидкости.
Кетоацидоз
Сообщите пациентам, что кетоацидоз является серьезным опасным для жизни состоянием и что случаи кетоацидоза были зарегистрированы во время использования эмпаглифлозина, иногда связанного с болезнью или хирургическим вмешательством среди других факторов риска. Поручите пациентам проверять кетоны (когда это возможно), если симптомы, соответствующие кетоацидозу, возникают, даже если уровень глюкозы в крови не повышен. Если возникают симптомы кетоацидоза (включая тошноту, рвоту, боль в животе, усталость и затрудненное дыхание), проинструктируйте пациентов прекратить TRIJARDY XR и немедленно обратиться к врачу .
Острая травма почки
Сообщите пациентам, что при использовании эмпаглифлозина было зарегистрировано острое повреждение почек. Посоветуйте пациентам немедленно обратиться за медицинской помощью, если они сократили оральное потребление (например, из-за острого заболевания или поста) или увеличение потерь жидкости (например из-за рвоты, диарея, или чрезмерное тепловое воздействие) поскольку может быть целесообразно временно прекратить использование TRIJARDY XR в этих настройках .
Мониторинг почечной функции
Сообщите пациентам о важности регулярного тестирования почечной функции при получении лечения TRIJARDY XR .
Серьезные инфекции мочевых путей
Информируйте пациентов о возможности заражения мочевыводящих путей, которые могут быть серьезными. Предоставьте им информацию о симптомах инфекций мочевыводящих путей. Посоветуйте им обратиться за медицинской помощью, если такие симптомы возникают .
Гипогликемия
Сообщите пациентам, что частота гипогликемии увеличивается при использовании TRIJARDY XR в сочетании с секретогогом инсулина (например,., сульфонилмочевина) или инсулин, и что для снижения риска гипогликемии может потребоваться более низкая доза секретога инсулина или инсулина .
Некротический фасциит промежности (гангрена Фурнье)
Сообщите пациентам, что некротизирует инфекции промежности (Бандрена Фурнье) произошли с empagliflozin, компонент TRIJARDY XR. Консультирование пациентов, чтобы быстро обратиться к медицинской помощи, если у них развивается боль или нежность, покраснение, или отек половых органов или области от половых органов до прямой кишки, наряду с лихорадкой выше 100,4 ° F или недомоганием .
Генитальные микотические инфекции у женщин (например,., Вульвовагинит)
Сообщите пациентам женского пола, что могут возникнуть вагинальные дрожжевые инфекции, и предоставьте им информацию о признаках и симптомах вагинальных дрожжевых инфекций. Посоветуйте им варианты лечения и когда обратиться за медицинской помощью .
Генитальные микотические инфекции у мужчин (например,., Баланит или Баланопостит)
Сообщите пациентам мужского пола, что дрожжевая инфекция полового члена (например,., баланит или баланопостит) может возникнуть, особенно у необрезанных мужчин и пациентов с хроническими и рецидивирующими инфекциями. Предоставьте им информацию о признаках и симптомах баланита и баланопостита (сыпь или покраснение головки или крайней плоти полового члена). Посоветуйте им варианты лечения и когда обратиться за медицинской помощью .
Реакции гиперчувствительности
Сообщите пациентам, что серьезные аллергические реакции, такие как анафилаксия, ангионевротический отек, и отшелушивающие кожные заболевания, были зарегистрированы во время постмаркетингового использования линаглиптина или эмпаглифлозина, компоненты TRIJARDY XR. Если симптомы аллергических реакций (такие как сыпь, шелушение кожи или шелушение, крапивница, отек кожи, или отек лица, губы, язык, и горло, которое может вызвать затрудненное дыхание или глотание) происходят, пациенты должны прекратить прием TRIJARDY XR и быстро обратиться за медицинской помощью .
Витамин В12 Дефицит
Сообщите пациентам о важности регулярных гематологических параметров при получении TRIJARDY XR .
Тяжелая и инвалидизирующая артралгия
Сообщите пациентам, что с этим классом лекарств могут возникнуть сильные и инвалидизирующие боли в суставах. Время появления симптомов может варьироваться от одного дня до года. Поручите пациентам обратиться за медицинской помощью, если возникает сильная боль в суставах .
Буллезный Пемфигоид
Сообщите пациентам, что во время применения линаглиптина сообщалось о буллезном пемфигоиде. Поручите пациентам обратиться за медицинской помощью, если возникают волдыри или эрозии .
Лабораторные тесты
Сообщите пациентам, что повышение уровня глюкозы при анализе мочи ожидается при приеме TRIJARDY XR .
Беременность
Консультирование беременных женщин и женщин с репродуктивным потенциалом о потенциальном риске для плода при лечении TRIJARDY XR . Поручите женщинам с репродуктивным потенциалом как можно скорее сообщить о беременности своим врачам.
Лактация
Посоветуйте женщинам, что грудное вскармливание не рекомендуется во время лечения TRIJARDY XR .
Женщины и мужчины репродуктивного потенциала
Сообщите женщинам, что лечение метформином может привести к овуляции у некоторых предменопаузальных ановуляторных женщин, что может привести к нежелательной беременности .
Инструкция по администрированию
Сообщите пациентам, что таблетки следует проглатывать целиком и никогда не расщеплять, не измельчать, не растворять и не жевать, и что в фекалиях можно выводить не полностью растворенные таблетки TRIJARDY XR. Пациентам следует сказать это, если они
Пропущенная доза
Поручите пациентам принимать TRIJARDY XR только по назначению. Если пропущена доза, ее следует принимать, как только пациент вспомнит. Посоветуйте пациентам не удваивать следующую дозу.
Доклиническая токсикология
Канцерогенез, мутагенез, нарушение фертильности
ТРИДЖАРДИ XR
Не было проведено исследований канцерогенности, мутагенности или нарушения фертильности с комбинацией эмпаглифлозина, линаглиптина и метформина HCl.
Empagliflozin
Канцерогенез оценивали в двухлетних исследованиях, проведенных на мышах CD-1 и крысах Wistar. Эмпаглифлозин не увеличивал частоту опухолей у самок крыс, которым вводили дозу 100, 300 или 700 мг / кг / день (до 72 раз воздействия максимальной клинической дозы 25 мг). У самцов крыс гемангиомы брыжеечного лимфатического узла значительно увеличивались при 700 мг / кг / день или примерно в 42 раза выше воздействия клинической дозы 25 мг. Эмпаглифлозин не увеличивал частоту опухолей у самок мышей, которым вводили дозу 100, 300 или 1000 мг / кг / день (до 62 раз воздействия клинической дозы 25 мг). Почечные клубневые аденомы и карциномы наблюдались у мышей-самцов в дозе 1000 мг / кг / день, что примерно в 45 раз превышает воздействие максимальной клинической дозы 25 мг. Эти опухоли могут быть связаны с метаболическим путем, преимущественно присутствующим в мужской почке мыши.
Эмпаглифлозин не был мутагенным или кластогенным с или без метаболической активации в анализе бактериальной мутагенности Эймса in vitro, анализе клеток лимфомы tk +/- мыши in vitro L5178Y и анализе микроядер in vivo на крысах.
Эмпаглифлозин не оказывал влияния на спаривание, фертильность или раннее эмбриональное развитие у обработанных самцов или самок крыс, вплоть до высокой дозы 700 мг / кг / день (приблизительно в 155 раз больше, чем клиническая доза 25 мг у мужчин и женщин соответственно).
Линаглиптин
Линаглиптин не увеличивал частоту опухолей у самцов и самок крыс в двухлетнем исследовании в дозах 6, 18 и 60 мг / кг. Самая высокая доза 60 мг / кг примерно в 418 раз превышает клиническую дозу 5 мг / день в зависимости от воздействия AUC. Линаглиптин не увеличивал частоту опухолей у мышей в двухлетнем исследовании в дозах до 80 мг / кг (мужчины) и 25 мг / кг (женщины), или примерно в 35 и 270 раз больше клинической дозы, основанной на воздействии AUC. Более высокие дозы линаглиптина у самок мышей (80 мг / кг) увеличивали частоту возникновения лимфомы примерно в 215 раз по сравнению с клинической дозой в зависимости от воздействия AUC.
Линаглиптин не был мутагенным или кластогенным с или без метаболической активации в анализе бактериальной мутагенности Эймса, тесте хромосомной аберрации в лимфоцитах человека и анализе микроядер in vivo.
В исследованиях фертильности на крысах линаглиптин не оказывал неблагоприятного воздействия на раннее эмбриональное развитие, спаривание, фертильность или перенос живого молодняка до самой высокой дозы 240 мг / кг (приблизительно в 943 раза больше клинической дозы в зависимости от воздействия AUC).
Метформин HCl
Долгосрочные исследования канцерогенности были выполнены на крысах Sprague Dawley в дозах 150, 300 и 450 мг / кг / день у мужчин и 150, 450, 900 и 1200 мг / кг / день у женщин. Эти дозы примерно в 2, 4 и 8 раз у мужчин и в 3, 7, 12 и 16 раз у женщин от максимальной рекомендуемой суточной дозы для человека 2000 мг / кг / день на основе сравнений площади поверхности тела. Никаких признаков канцерогенности с метформином не было обнаружено ни у самцов, ни у самок крыс. Исследование канцерогенности было также выполнено на трансгенных мышах Tg.AC в дозах до 2000 мг / кг / день, применяемых кожно. Никаких признаков канцерогенности у мышей мужского или женского пола не наблюдалось.
Оценки генотоксичности в тесте Эймса, тест на генную мутацию (клетки лимфомы мыши), тест хромосомных аберраций (лимфоциты человека) и тесты микроядер мыши in vivo были отрицательными.
Метформин не влиял на фертильность самцов или самок крыс при введении в дозах до 600 мг / кг / день, что примерно в 3 раза превышает максимальную рекомендуемую суточную дозу для человека на основе сравнений площади поверхности тела.
Используйте в определенных группах населения
Беременность
Сводка рисков
На основании данных животных, показывающих неблагоприятные почечные эффекты от эмпаглифлозина, TRIJARDY XR не рекомендуется во втором и третьем триместрах беременности.
Ограниченных доступных данных с TRIJARDY XR, линаглиптином или эмпаглифлозином у беременных женщин недостаточно для определения связанного с наркотиками риска серьезных врожденных дефектов и выкидыша. Опубликованные исследования с использованием метформина во время беременности не сообщили о явной связи с метформином и серьезным врожденным дефектом или риском выкидыша . Есть риски для матери и плода, связанные с плохо контролируемым диабетом во время беременности .
В исследованиях на животных эмпаглифлозин, компонент TRIJARDY XR, приводил к неблагоприятным почечным изменениям у крыс при введении в течение периода развития почек, соответствующего позднему второму и третьему триместрам беременности человека. Дозы, примерно в 13 раз превышающие максимальную клиническую дозу, вызывали почечные расширения таза и канальцев, которые были обратимыми. Никаких побочных эффектов развития не наблюдалось, когда линаглиптин или метформин вводили беременным крысам или кроликам .
Предполагаемый фоновый риск серьезных врожденных дефектов составляет от 6 до 10% у женщин с предгестационным диабетом с HbA1c> 7 и, как сообщается, достигает 20-25% у женщин с HbA1c> 10. Предполагаемый фоновый риск выкидыша для указанной группы населения неизвестен. В общей популяции США предполагаемый фоновый риск серьезных врожденных дефектов и выкидышей при клинически распознанных беременностях составляет от 2 до 4% и от 15 до 20% соответственно.
Клинические соображения
Связанные с болезнью материнский и / или эмбриональный / фетальный риск
Плохо контролируемый диабет во время беременности увеличивает материнский риск диабетического кетоацидоза, преэклампсии, самопроизвольных абортов, преждевременных родов и осложнений при родах. Плохо контролируемый диабет увеличивает риск плода при серьезных врожденных дефектах, мертворождении и заболеваемости, связанной с макросомией.
Данные
Человеческие данные
Опубликованные данные постмаркетинговых исследований не сообщают о четкой связи с метформином и основными врожденными дефектами, выкидышем или неблагоприятными исходами у матери или плода при использовании метформина во время беременности. Тем не менее, эти исследования не могут определенно установить отсутствие какого-либо риска, связанного с метформином, из-за методологических ограничений, включая небольшой размер выборки и противоречивые группы компараторов.
Данные о животных
Empagliflozin
Эмпаглифлозин дозировался непосредственно ювенильным крысам с постнатального дня (PND) 21 до PND 90 в дозах 1, 10, 30, и 100 мг / кг / день вызывали увеличение массы почек и почечную канальцевую и тазовую дилатацию при 100 мг / кг / день, которая приблизительно в 13 раз превышает максимальную клиническую дозу в 25 мг, на основе AUC. Эти результаты не наблюдались после 13-недельного периода восстановления без наркотиков. Эти результаты произошли при воздействии лекарств в периоды развития почек у крыс, которые соответствуют позднему второму и третьему триместру развития почек человека.
В исследованиях развития эмбриона и плода на крысах и кроликах эмпаглифлозин вводили с интервалами, совпадающими с периодом первого триместра органогенеза у людей. Дозы до 300 мг / кг / день, которые приблизительно в 48 раз (крысы) и в 128 раз (кролики) максимальная клиническая доза 25 мг (на основе AUC), не приводили к неблагоприятным последствиям для развития. У крыс при более высоких дозах эмпаглифлозина, вызывающих материнскую токсичность, пороки развития костей конечностей увеличивались у плодов при 700 мг / кг / день или в 154 раза больше максимальной клинической дозы 25 мг. Эмпаглифлозин проникает через плаценту и достигает тканей плода у крыс. У кролика более высокие дозы эмпаглифлозина приводили к токсичности для матери и плода при 700 мг / кг / день или в 139 раз к максимальной клинической дозе 25 мг.
В исследованиях до и послеродового развития на беременных крысах эмпаглифлозин вводили с 6-го дня беременности до 20-го дня лактации (отлучение от груди) в дозе до 100 мг / кг / день (приблизительно в 16 раз больше максимальной клинической дозы 25 мг) без материнской токсичности. ,. Снижение массы тела наблюдалось у потомства при дозе, превышающей или равной 30 мг / кг / день (приблизительно в 4 раза больше максимальной клинической дозы 25 мг).
Линаглиптин
Никаких неблагоприятных результатов развития не наблюдалось, когда линаглиптин ва
Таблица 2: Клинически релевантные взаимодействия с TRIJARDY XR
Ингибиторы карбоновой ангидразы | |
Клиническое воздействие | Топирамат или другие ингибиторы карбоангидразы (например,.зонисамид, ацетазоламид или дихлорфенамид) часто вызывает снижение бикарбоната сыворотки и индуцирует неанионный разрыв, гиперхлоремический метаболический ацидоз. |
Вмешательство | Одновременный прием этих препаратов с TRIJARDY XR может увеличить риск лактоацидоза. Рассмотрим более частый мониторинг этих пациентов. |
Препараты, которые снижают клиренс метформина | |
Клиническое воздействие | Одновременное использование лекарств, которые мешают обычным почечным канальцевым транспортным системам, участвующим в почечной элиминации метформина (например,.ингибиторы органического катионного транспортера-2 (OCT2) / мультирекартона и токсина (MATE), такие как ранолазин, вандетаниб, долутегравир и циметидин) могут усиливать системное воздействие метформина и могут увеличивать риск лактоацидоза . |
Вмешательство | Рассмотрим преимущества и риски сопутствующего использования. |
Алкоголь | |
Клиническое воздействие | Известно, что алкоголь усиливает влияние метформина на метаболизм лактата. |
Вмешательство | Предупредите пациентов от чрезмерного употребления алкоголя при получении TRIJARDY XR . |
Diuretics | |
Клиническое воздействие | Совместное введение эмпаглифлозина с диуретиками привело к увеличению объема мочи и частоты пустот, что может повысить вероятность истощения объема. |
Вмешательство | Перед началом TRIJARDY XR оцените сокращение объема и исправьте состояние объема, если указано. Мониторинг признаков и симптомов гипотонии после начала терапии и усиление мониторинга в клинических ситуациях, когда ожидается сокращение объема. |
Инсулин или Инсулин Секретагоги | |
Клиническое воздействие | Эмпаглифлозин или линаглиптин в сочетании с секретом инсулина (например,., сульфонилмочевина) или инсулин был связан с более высокой частотой гипогликемии по сравнению с плацебо в клиническом исследовании. Метформин может увеличить риск гипогликемии в сочетании с инсулином и / или секретом инсулина. |
Вмешательство | Совместное управление TRIJARDY XR с секретогогом инсулина (например,., сульфонилмочевина) или инсулин могут потребовать более низких доз секретога инсулина или инсулина для снижения риска гипогликемии. |
Препараты, влияющие на гликемический контроль | |
Клиническое воздействие | Некоторые препараты имеют тенденцию вызывать гипергликемию и могут привести к потере гликемического контроля. Эти препараты включают тиазиды и другие диуретики, кортикостероиды, фенотиазины, продукты щитовидной железы, эстрогены, оральные контрацептивы, фенитоин, никотиновая кислота, симпатомиметики, препараты, блокирующие кальциевые каналы, и изониазид. |
Вмешательство | Когда такие препараты вводятся пациенту, получающему TRIJARDY XR, следует внимательно следить за пациентом, чтобы поддерживать адекватный гликемический контроль. Когда такие препараты отнимаются у пациента, получающего TRIJARDY XR, пациент должен внимательно наблюдаться на предмет гипогликемии. |
Положительный тест на глюкозу мочи | |
Клиническое воздействие | Ингибиторы SGLT2 увеличивают экскрецию глюкозы с мочой и приводят к положительным тестам на глюкозу мочи. |
Вмешательство | Мониторинг гликемического контроля с помощью тестов на глюкозу в моче не рекомендуется пациентам, принимающим ингибиторы SGLT2. Используйте альтернативные методы для мониторинга гликемического контроля. |
Помехи 1,5-ангидроглюцитолу (1,5-AG) | |
Клиническое воздействие | Измерения 1,5-AG ненадежны при оценке гликемического контроля у пациентов, принимающих ингибиторы SGLT2. |
Вмешательство | Мониторинг гликемического контроля с помощью анализа 1,5-AG не рекомендуется. Используйте альтернативные методы для мониторинга гликемического контроля. |
Индукторы P-гликопротеина или ферментов CYP3A4 | |
Клиническое воздействие | Рифампин уменьшал воздействие линаглиптина, что позволяет предположить, что эффективность линаглиптина может быть снижена при введении в сочетании с сильным индуктором P-gp или CYP3A4. |
Вмешательство | Настоятельно рекомендуется использовать альтернативные методы лечения, когда линаглиптин следует вводить с сильным индуктором P-gp или CYP3A4. |
Следующие важные побочные реакции описаны ниже и в других местах маркировки:
- Лактоацидоз
- Панкреатит
- Сердечная недостаточность
- Гипотония
- Кетоацидоз
- Острая травма почки
- Урозепсис и пиелонефрит
- Гипогликемия при одновременном применении с инсулином и инсулином
- Некротический фасциит промежности (гангрена Фурнье)
- Генитальные микотические инфекции
- Реакции гиперчувствительности
- Витамин В12 Дефицит
- Тяжелая и инвалидизирующая артралгия
- Буллезный Пемфигоид
Опыт клинических испытаний
Поскольку клинические испытания проводятся в широко варьирующихся условиях, частота побочных реакций, наблюдаемая в клинических испытаниях лекарственного средства, не может быть напрямую сопоставлена с частотой клинических испытаний другого лекарственного средства и может не отражать показатели, наблюдаемые на практике.
Эмпаглифлозин, Линаглиптин и Метформин
Безопасность одновременно вводимого эмпаглифлозина (суточная доза 10 мг или 25 мг), линаглиптина (суточная доза 5 мг) и метформина была оценена у 686 пациентов с диабетом 2 типа, получавших лечение в течение до 52 недель в активно контролируемом клиническом исследовании. ,. Наиболее распространенные побочные реакции показаны в таблице 1.
Таблица 1: Неблагоприятные реакции, отмеченные у ≥5% пациентов, получавших эмпаглифлозин, линаглиптин и метформин в клиническом исследовании с активным контролем в течение 52 недель
Эмпаглифлозин 10 мг + Линаглиптин 5 мг + метформин n = 136 | Эмпаглифлозин 25 мг + Линаглиптин 5 мг + метформин n = 137 | |
Инфекция верхних дыхательных путей | 10,3% | 8,0% |
Инфекция мочевыводящих путейa | 9,6% | 10,2% |
Назофарингит | 8,1% | 5,8% |
Диарея | 6,6% | 2,2% |
Запор | 5,1% | 5,8% |
Головная боль | 5,1% | 5,1% |
Гастроэнтерит | 2,9% | 5,8% |
aПредопределенная группировка, включая, помимо прочего, инфекцию мочевыводящих путей, бессимптомную бактериурию, цистит |
Гипогликемия
Частота гипогликемии (определяемой как плазма или капиллярная глюкоза менее 54 мг / дл) составила 0,7% у пациентов, получавших эмпаглифлозин 10 мг / линаглиптин 5 мг / метформин, и 0,7% у пациентов, получавших эмпаглифлозин 25 мг / линаглиптин 5 мг / метформин. События тяжелой гипогликемии (требующие помощи независимо от уровня глюкозы в крови) не имели место в этом исследовании.
Empagliflozin
Побочные реакции, которые возникали у ≥2% пациентов, получавших эмпаглифлозин, и чаще, чем у пациентов, получавших плацебо, включали (10 мг, 25 мг, и плацебо): инфекция мочевыводящих путей (9,3%, 7,6%, и 7,6%) женские генитальные микотические инфекции (5,4%, 6,4%, и 1,5%) инфекция верхних дыхательных путей (3,1%, 4,0%, и 3,8%) повышенное мочеиспускание (3,4%, 3,2%, и 1,0%) дислипидемия (3,9%, 2,9%, и 3,4%) артралгия (2,4%, 2,3%, и 2,2%) мужские генитальные микотические инфекции (3,1%, 1,6%, и 0,4%) и тошнота (2,3%, 1,1%, и 1,4%).
Жажда (включая полидипсию) была отмечена в 0%, 1,7% и 1,5% для плацебо, эмпаглифлозина 10 мг и эмпаглифлозина 25 мг соответственно.
Эмпаглифлозин вызывает осмотический диурез, который может привести к внутрисосудистому сокращению объема и побочным реакциям, связанным с истощением объема. События, связанные с истощением объема (гипотония и обморок), были зарегистрированы у 3 пациентов (1,1%), получавших комбинированную терапию эмпаглифлозином, линаглиптином и метформином.
Линаглиптин
Побочные реакции, отмеченные у ≥2% пациентов, получавших линаглиптин 5 мг и чаще, чем у пациентов, получавших плацебо, включали: назофарингит (7,0% и 6,1%), диарею (3,3% и 3,0%) и кашель (2,1% и 1,4%). ).
Другими побочными реакциями, о которых сообщалось в клинических исследованиях при лечении монотерапии линаглиптином, была гиперчувствительность (например,.крапивница, ангионевротический отек, локализованное отшелушивание кожи или гиперреактивность бронхов) и миалгия.
В программе клинических испытаний панкреатит был зарегистрирован в 15,2 случаях на 10 000 пациентов в год при лечении линаглиптином по сравнению с 3,7 случаями на 10 000 пациентов в год при лечении компаратором (плацебо и активный компаратор, сульфонилмочевина). После последней введенной дозы линаглиптина было зарегистрировано три дополнительных случая панкреатита.
Метформин
Наиболее распространенными (> 5%) установленными побочными реакциями, вызванными началом терапии метформином, являются диарея, тошнота / рвота, метеоризм, дискомфорт в животе, расстройство желудка, астения и головная боль.
В 24-недельном клиническом исследовании, в котором метформин или плацебо с пролонгированным высвобождением был добавлен к терапии глибуридом, наиболее распространенными (> 5% и выше, чем плацебо) побочными реакциями в комбинированной группе лечения были гипогликемия (13,7% против 4,9%), диарея (12,5% против 5,6%) и тошнота (6,7% против 4,2%).
Лабораторные тесты
Empagliflozin
Увеличение сывороточного креатинина и снижение eGFR: начало эмпаглифлозина вызывает повышение уровня креатинина в сыворотке и снижение eGFR. Пациенты с гиповолемией могут быть более восприимчивы к этим изменениям.
Увеличение холестерина липопротеинов низкой плотности (LDL-C): Связанное с дозой повышение уровня холестерина липопротеинов низкой плотности (LDL-C) наблюдалось у пациентов, получавших эмпаглифлозин. ЛПНП-Х увеличился на 2,3%, 4,6% и 6,5% у пациентов, получавших плацебо, эмпаглифлозин 10 мг и эмпаглифлозин 25 мг соответственно. Диапазон средних базовых уровней LDL-C составлял от 90,3 до 90,6 мг / дл в группах лечения.
Увеличение гематокрита: средний гематокрит снизился на 1,3% в плацебо и увеличился на 2,8% у эмпаглифлозина 10 мг и 2,8% у пациентов, получавших эмпаглифлозин 25 мг. В конце лечения у 0,6%, 2,7% и 3,5% пациентов с гематокритами, первоначально находившимися в контрольном диапазоне, были значения выше верхнего предела контрольного диапазона с плацебо, эмпаглифлозином 10 мг и эмпаглифлозином 25 мг соответственно.
Линаглиптин
Увеличение мочевой кислоты: Изменения лабораторных показателей, которые происходили чаще в группе линаглиптина и на ≥1% больше, чем в группе плацебо, были увеличением мочевой кислоты (1,3% в группе плацебо, 2,7% в группе линаглиптина).
Увеличение липазы: в плацебо-контролируемом клиническом исследовании с линаглиптином у пациентов с сахарным диабетом 2 типа с микро- или макроальбуминурией среднее увеличение концентрации липазы на 30% от исходного уровня до 24 недель наблюдалось в группе линаглиптина по сравнению со средним снижением 2% в группе плацебо. Уровни липазы выше 3-кратного верхнего предела нормы наблюдались у 8,2% по сравнению с 1,7% пациентов в группах линаглиптина и плацебо соответственно.
Метформин
Снижение уровня витамина B12: в клинических испытаниях метформина продолжительностью 29 недель снижение до субнормальных уровней ранее нормальных уровней витамина B12 в сыворотке наблюдалось примерно у 7% пациентов.
Опыт постмаркетинга
Дополнительные побочные реакции были выявлены при использовании линаглиптина, эмпаглифлозина или метформина после одобрения. Поскольку об этих реакциях сообщается добровольно от населения неопределенного размера, как правило, невозможно надежно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с воздействием наркотиков.
- Острый панкреатит, включая фатальный панкреатит
- Кетоацидоз
- Урозепсис и пиелонефрит
- Некротический фасциит промежности (гангрена Фурнье)
- Реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию, ангионевротический отек и эксфолиативные состояния кожи
- Тяжелая и инвалидизирующая артралгия
- Буллезный Пемфигоид
- Кожные реакции (например,.сыпь, крапивница)
- Изъязвление рта, стоматит
- Холестатическое, гепатоцеллюлярное и смешанное гепатоцеллюлярное повреждение печени
- Рабдомиолиз
В случае передозировки TRIJARDY XR, обратитесь в Центр управления ядом.
Произошла передозировка метформина HCl, включая прием пищи в количествах, превышающих 50 граммов. Лактоацидоз был зарегистрирован примерно в 32% случаев передозировки метформина . Метформин диализируется с клиренсом до 170 мл / мин при хороших гемодинамических условиях. Следовательно, гемодиализ может быть полезен для удаления накопленного препарата у пациентов, у которых подозревается передозировка метформина.
Удаление эмпаглифлозина гемодиализом не изучалось, и удаление линаглиптина гемодиализом или перитонеальным диализом маловероятно.
Механизм действия
ТРИДЖАРДИ XR
TRIJARDY XR содержит: эмпаглифлозин, ингибитор котранспортера натрия-глюкозы 2 (SGLT2), линаглиптин, ингибитор дипептидилпептидазы-4 (DPP-4) и метформин, бигуанид.
Empagliflozin
Сотранспортер 2 натрий-глюкозы (SGLT2) является преобладающим транспортером, ответственным за реабсорбцию глюкозы из клубочкового фильтрата обратно в кровообращение. Эмпаглифлозин является ингибитором SGLT2. Ингибируя SGLT2, эмпаглифлозин уменьшает почечную реабсорбцию отфильтрованной глюкозы и снижает почечный порог для глюкозы и тем самым увеличивает экскрецию глюкозы с мочой.
Линаглиптин
Линаглиптин является ингибитором DPP-4, фермента, который разлагает гормоны инкретина, глюкагоноподобный пептид-1 (GLP-1) и глюкозозависимый инсулинотропный полипептид (GIP). Таким образом, линаглиптин увеличивает концентрации активных гормонов инкретина, стимулируя высвобождение инсулина в зависимости от глюкозы и снижая уровни глюкагона в кровообращении. Оба инкретиновых гормона участвуют в физиологическом регуляции гомеостаза глюкозы. Инкретиновые гормоны выделяются на низком базальном уровне в течение дня, и уровни повышаются сразу после приема пищи. GLP-1 и GIP увеличивают биосинтез и секрецию инсулина из бета-клеток поджелудочной железы в присутствии нормального и повышенного уровня глюкозы в крови. Кроме того, GLP-1 также уменьшает секрецию глюкагона из панкреатических альфа-клеток, что приводит к снижению уровня глюкозы в печени.
Метформин HCl
Метформин является антигипергликемическим агентом, который улучшает толерантность к глюкозе у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, снижая как базальную, так и постпрандиальную плазму глюкозы. Метформин снижает выработку глюкозы в печени, уменьшает всасывание глюкозы в кишечнике и повышает чувствительность к инсулину за счет увеличения поглощения и использования периферической глюкозы. При терапии метформином секреция инсулина остается неизменной, в то время как уровень инсулина натощак и дневной реакции на инсулин в плазме могут снижаться.
Фармакодинамика
Empagliflozin
Экскреция мочевыводящих путей
У пациентов с диабетом 2 типа экскреция глюкозы с мочой увеличивалась сразу после введения дозы эмпаглифлозина и поддерживалась в конце 4-недельного периода лечения, в среднем приблизительно 64 грамма в день с 10 мг эмпаглифлозина и 78 г в день с 25 мг эмпаглифлозина один раз в день. Данные о однократных пероральных дозах эмпаглифлозина у здоровых людей показывают, что в среднем повышение экскреции глюкозы с мочой приближается к исходному уровню примерно на 3 дня для доз 10 и 25 мг.
Мочевой объем
В 5-дневном исследовании среднее увеличение объема мочи за 24 часа по сравнению с исходным уровнем составило 341 мл в день 1 и 135 мл в день 5 эмпаглифлозина 25 мг один раз в день.
Сердечная электрофизиология
В рандомизированном плацебо-контролируемом перекрестном исследовании с активным компаратором 30 здоровым субъектам вводили однократную пероральную дозу эмпаглифлозина 25 мг, эмпаглифлозина 200 мг (в 8 раз превышающую максимальную рекомендуемую дозу), моксифлоксацина и плацебо. Никакого увеличения QTc не наблюдалось ни с 25, ни с 200 мг эмпаглифлозина.
Линаглиптин
Линаглиптин связывается с DPP-4 обратимым образом и увеличивает концентрации гормонов инкретина. Линаглиптин глюкозо-зависимо увеличивает секрецию инсулина и снижает секрецию глюкагона, что приводит к лучшему регулированию гомеостаза глюкозы. Линаглиптин избирательно связывается с DPP-4 и избирательно ингибирует активность DPP-4, но не активность DPP-8 или DPP-9 in vitro в концентрациях, приближенных к терапевтическим воздействиям.
Сердечная электрофизиология
В рандомизированном плацебо-контролируемом перекрестном исследовании с активным компаратором 36 здоровым субъектам вводили однократную пероральную дозу линаглиптина 5 мг, линаглиптина 100 мг (в 20 раз больше рекомендуемой дозы), моксифлоксацина и плацебо. Никакого увеличения QTc не наблюдалось ни с рекомендуемой дозой 5 мг, ни с дозой 100 мг. При дозе 100 мг пиковые концентрации линаглиптина в плазме были примерно в 38 раз выше пиковых концентраций после дозы 5 мг.
Фармакокинетика
Введение TRIJARDY XR с пищей не привело к изменению общего воздействия эмпаглифлозина или линаглиптина. Для приема пищи с пролонгированным высвобождением метформина повышенное системное воздействие (измеряемое по площади под кривой (AUC)) примерно на 70% относительно голодания, в то время как Cmax не изменяется. Питание продолжительным Tmax примерно на 3 часа.
Empagliflozin
Поглощение
Фармакокинетика эмпаглифлозина была охарактеризована у здоровых добровольцев и пациентов с диабетом 2 типа, и между двумя популяциями не было отмечено клинически значимых различий. После перорального приема пиковые концентрации эмпаглифлозина в плазме были достигнуты через 1,5 часа после введения дозы. После этого концентрации в плазме снижались двухфазным образом с фазой быстрого распределения и относительно медленной терминальной фазой. Среднестационарные значения AUC и Cmax в плазме составляли 1870 нмоль · ч / л и 259 нмоль / л соответственно, при 10 мг эмпаглифлозина один раз в день и 4740 нмоль · ч / л и 687 нмоль / л, соответственно, при 25 мг эмпаглифлозин один раз в день. Системное воздействие эмпаглифлозина увеличивалось пропорционально дозе в диапазоне терапевтических доз. Фармакокинетические параметры однократной и стационарной дозы эмпаглифлозина были схожими, что указывает на линейную фармакокинетику по времени.
Распределение
Кажущийся стационарный объем распределения оценивался в 73,8 л на основе популяционного фармакокинетического анализа. После приема устного (14C) - раствор эмпаглифлозина для здоровых людей, разделение эритроцитов составляло приблизительно 36,8%, а связывание с белками плазмы - 86,2%.
Ликвидация
Кажущийся конечный период полувыведения эмпаглифлозина оценивался в 12,4 часа, а явный оральный клиренс составлял 10,6 л / ч на основе популяционного фармакокинетического анализа. После дозирования один раз в день в стационарном состоянии наблюдалось накопление до 22% относительно AUC в плазме, что соответствовало периоду полувыведения эмпаглифлозина.
Метаболизм
В плазме человека не было обнаружено основных метаболитов эмпаглифлозина, а наиболее распространенными метаболитами были три конъюгата глюкуронида (2-O-, 3-O- и 6-O-глюкуронид). Системное воздействие каждого метаболита составляло менее 10% от общего количества лекарственного материала. Исследования in vitro показали, что основным путем метаболизма эмпаглифлозина у людей является глюкуронидация уридином 5 "-дифосфо-глюкуронозилтрансферазами UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 и UGT1A9.
Экскреция
После приема устного (14C) - раствор эмпаглифлозина для здоровых людей, приблизительно 95,6% радиоактивности, связанной с наркотиками, было удалено в кал (41,2%) или моче (54,4%). Большая часть радиоактивности, связанной с наркотиками, которая восстанавливалась в кале, была неизменным родительским препаратом, и приблизительно половина радиоактивности, связанной с наркотиками, выделяемой с мочой, была неизменным родительским препаратом.
Линаглиптин
Поглощение
Абсолютная биодоступность линаглиптина составляет приблизительно 30%. Еда с высоким содержанием жира снизила Cmax на 15% и увеличила AUC на 4%; этот эффект не является клинически значимым. Линаглиптин можно вводить с пищей или без нее.
Распределение
Средний кажущийся объем распределения в стационарном состоянии после однократного внутривенного введения линаглиптина 5 мг здоровым субъектам составляет приблизительно 1110 л, что указывает на то, что линаглиптин широко распределяется по тканям. Связывание с белками плазмы линаглиптина зависит от концентрации, уменьшаясь с примерно 99% при 1 нмоль / л до 75% до 89% при ≥30 нмоль / л, отражая насыщение связывания с DPP-4 при увеличении концентрации линаглиптина. При высоких концентрациях, когда DPP-4 полностью насыщен, от 70% до 80% линаглиптина остается связанным с белками плазмы, а от 20% до 30% не связан в плазме. Связывание с плазмой не изменяется у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью.
Ликвидация
Линаглиптин имеет конечный период полураспада около 200 часов в стационарном состоянии, хотя период полураспада накопления составляет около 11 часов. Почечный клиренс в стационарном состоянии составлял приблизительно 70 мл / мин.
Метаболизм
После перорального приема большинство (около 90%) линаглиптина выводится без изменений, что указывает на то, что метаболизм представляет собой незначительный путь элиминации. Небольшая доля абсорбированного линаглиптина метаболизируется до фармакологически неактивного метаболита, который показывает устойчивое воздействие 13,3% относительно линаглиптина.
Экскреция
После приема устного (14C) -линаглиптин доза для здоровых людей, приблизительно 85% введенной радиоактивности было устранено через энтерогепатическую систему (80%) или мочу (5%) в течение 4 дней после введения дозы.
Метформин HCl
Поглощение
После однократного перорального приема 1000 мг (2 таблетки по 500 мг) метформина HCl с пролонгированным высвобождением после еды время достижения максимальной концентрации метформина в плазме (Tmax) достигается примерно через 7-8 часов. Как в исследованиях с однократной, так и с несколькими дозами на здоровых субъектах дозировка метформина один раз в день 1000 мг (2 таблетки по 500 мг) обеспечивает эквивалентное системное воздействие, измеренное AUC, и до 35% выше Cmax метформина по сравнению с немедленным высвобождением. дается по 500 мг два раза в день.
Разовые пероральные дозы метформина HCl с пролонгированным высвобождением от 500 до 2500 мг приводили к менее чем пропорциональному увеличению как AUC, так и Cmax. Приемы пищи с низким содержанием жира и высоким содержанием жира увеличили системное воздействие (по данным AUC) таблеток с пролонгированным высвобождением метформина примерно на 38% и 73% соответственно по сравнению с голодом. Оба приема пищи продлили метформин Tmax примерно на 3 часа, но Cmax не пострадала.
Распределение
Кажущийся объем распределения (V / F) метформина после однократного перорального приема таблеток метформина HCl с немедленным высвобождением 850 мг в среднем 654 ± 358 л. Метформин небрежно связан с белками плазмы. Метформин распадается на эритроциты, скорее всего, в зависимости от времени.
Ликвидация
Метформин имеет период полувыведения из плазмы приблизительно 6,2 часа. В крови период полувыведения составляет приблизительно 17,6 часа, что позволяет предположить, что масса эритроцитов может быть частью распределения.
Метаболизм
Внутривенные исследования однократной дозы на нормальных субъектах показывают, что метформин не подвергается метаболизму в печени (у людей не было выявлено метаболитов) и экскреции с желчью.
Экскреция
После перорального приема примерно 90% поглощенного препарата выводится через почечный путь в течение первых 24 часов. Почечный клиренс примерно в 3,5 раза превышает клиренс креатинина, что указывает на то, что канальцевая секреция является основным путем элиминации метформина.
Конкретные группы населения
Почечная недостаточность
ТРИДЖАРДИ XR
Исследования, характеризующие фармакокинетику эмпаглифлозина, линаглиптина и метформина после введения TRIJARDY XR пациентам с почечной недостаточностью, не проводились.
Empagliflozin
У пациентов с легкой формой (eGFR: от 60 до менее 90 мл / мин / 1,73 м²) умеренный (eGFR: от 30 до менее 60 мл / мин / 1,73 м²) и тяжелый (eGFR: менее 30 мл / мин / 1,73 м²) почечная недостаточность и субъекты с почечной недостаточностью / терминальная стадия почечной недостаточности (ТПН) пациентов, AUC эмпаглифлозина увеличился примерно на 18%, 20%, 66%, и 48%, соответственно, по сравнению с субъектами с нормальной функцией почек. Пиковые уровни эмпаглифлозина в плазме были одинаковыми у субъектов с умеренной почечной недостаточностью и почечной недостаточностью / ТПН по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Пиковые уровни эмпаглифлозина в плазме были примерно на 20% выше у субъектов с легкой и тяжелой почечной недостаточностью по сравнению с субъектами с нормальной функцией почек. Популяционный фармакокинетический анализ показал, что кажущийся оральный клиренс эмпаглифлозина уменьшился, при этом снижение eGFR привело к увеличению воздействия препарата. Однако доля эмпаглифлозина, которая выводится с мочой без изменений, и экскреция глюкозы с мочой, снижалась с уменьшением eGFR
Линаглиптин
Открытое фармакокинетическое исследование оценило фармакокинетику линаглиптина 5 мг у пациентов мужского и женского пола с различной степенью хронической почечной недостаточности. Исследование включало 6 здоровых субъектов с нормальной функцией почек (клиренс креатинина (CrCl) ≥80 мл / мин) 6 пациентов с легкой почечной недостаточностью (CrCl от 50 до <80 мл / мин) 6 пациентов с умеренной почечной недостаточностью (CrCl от 30 до <50 мл / мин) 10 пациентов с диабетом 2 типа и тяжелой почечной недостаточностью (CrCl <30 мл / мин) и 11 пациентов с диабетом 2 типа и нормальной функцией почек. Клиренс креатинина измеряли с помощью 24-часовых измерений клиренса креатинина в моче или оценивали по креатинину в сыворотке на основе формулы Кокрофта-Го.
В стационарных условиях воздействие линаглиптина у пациентов с легкой почечной недостаточностью было сопоставимо со здоровыми субъектами.
У пациентов с умеренной почечной недостаточностью в стационарных условиях среднее воздействие линаглиптина увеличилось (AUCτ, ss на 71% и Cmax на 46%) по сравнению со здоровыми субъектами. Это увеличение не было связано с длительным периодом полураспада накопления, конечным периодом полураспада или повышенным фактором накопления. Почечная экскреция линаглиптина была ниже 5% от введенной дозы и не была затронута снижением почечной функции. Пациенты с диабетом 2 типа и тяжелой почечной недостаточностью показали, что воздействие в стационарном состоянии примерно на 40% выше, чем у пациентов с диабетом 2 типа и нормальной функцией почек (увеличение AUCτ, ss на 42% и Cmax на 35%). Для обеих групп диабета 2 типа почечная экскреция была ниже 7% от введенной дозы.
Эти результаты были дополнительно подтверждены результатами популяционного фармакокинетического анализа.
Метформин HCl
У пациентов со сниженной функцией почек период полувыведения метформина из плазмы и крови продлевается, а почечный клиренс уменьшается .
Печеночная недостаточность
ТРИДЖАРДИ XR
Исследования, характеризующие фармакокинетику эмпаглифлозина, линаглиптина и метформина после введения TRIJARDY XR у пациентов с нарушениями функции печени, не проводились.
Empagliflozin
У субъектов с легкой, умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью в соответствии с классификацией Чайлд-Пью AUC эмпаглифлозина увеличилась примерно на 23%, 47% и 75%, а Cmax увеличилась примерно на 4%, 23% и 48% соответственно. по сравнению с субъектами с нормальной функцией печени.
Линаглиптин
У пациентов с легкой печеночной недостаточностью (класс А по шкале Чайлд-Пью) воздействие линаглиптина в стационарном состоянии (AUCτ, ss) было примерно на 25% ниже, а Cmax - примерно на 36% ниже, чем у здоровых людей. У пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (класс B по шкале Чайлд-Пью) AUCss линаглиптина был примерно на 14% ниже, а Cmax, ss был примерно на 8% ниже, чем у здоровых субъектов. Пациенты с тяжелой печеночной недостаточностью (класс Чайлд-Пью) имели сопоставимое воздействие линаглиптина с точки зрения AUC0-24 и приблизительно на 23% ниже Cmax по сравнению со здоровыми субъектами. Снижение фармакокинетических параметров у пациентов с печеночной недостаточностью не привело к снижению ингибирования DPP-4.
Метформин HCl
Фармакокинетические исследования метформина не проводились у пациентов с печеночной недостаточностью.
Влияние возраста, индекса массы тела, пола и расы
Empagliflozin
На основании анализа PK населения возраст, индекс массы тела (ИМТ), пол и раса (азиаты по сравнению с преимущественно белыми) не оказывают клинически значимого влияния на фармакокинетику эмпаглифлозина .
Линаглиптин
На основании анализа PK населения возраст, индекс массы тела (ИМТ), пол и раса не оказывают клинически значимого влияния на фармакокинетику линаглиптина .
Метформин HCl
Фармакокинетические параметры метформина существенно не различались у нормальных субъектов и пациентов с сахарным диабетом 2 типа при анализе по полу. Аналогичным образом, в контролируемых клинических исследованиях у пациентов с сахарным диабетом 2 типа антигипергликемический эффект метформина был сопоставим у мужчин и женщин.
Не было проведено исследований фармакокинетических параметров метформина по расе. В контролируемых клинических исследованиях метформина HCl у пациентов с сахарным диабетом 2 типа антигипергликемический эффект был сопоставим у кавказцев (n = 249), негров (n = 51) и латиноамериканцев (n = 24).
Ограниченные данные контролируемых фармакокинетических исследований метформина HCl у здоровых пожилых людей позволяют предположить, что общий плазменный клиренс метформина снижается, период полувыведения увеличивается, а Cmax увеличивается по сравнению со здоровыми молодыми субъектами. Из этих данных видно, что изменение фармакокинетики метформина при старении в основном объясняется изменением почечной функции.
Педиатрический
Исследования, характеризующие фармакокинетику эмпаглифлозина, линаглиптина или метформина после введения TRIJARDY XR у педиатрических пациентов, не проводились.
Наркотиков взаимодействий
Исследования взаимодействия фармакокинетических препаратов с TRIJARDY XR не проводились; однако такие исследования проводились с отдельными компонентами TRIJARDY XR (емпаглифлозин, линаглиптин и метформин HCl).
Empagliflozin
In vitro Оценка взаимодействия лекарств
Данные in vitro показывают, что основным путем метаболизма эмпаглифлозина у людей является глюкуронидация уридином 5 "-дифосфо-глюкуронозилтрансферазами UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 и UGT1A9. Эмпаглифлозин не ингибирует, не инактивирует и не индуцирует изоформы CYP450. Эмпаглифлозин также не ингибирует UGT1A1. Следовательно, не ожидается никакого эффекта эмпаглифлозина на сопутствующие препараты, которые являются субстратами основных изоформ CYP450 или UGT1A1. Эффект индукции UGT (например,.индукция рифампицином или любым другим индуктором фермента UGT) при воздействии эмпаглифлозина не была оценена.
Эмпаглифлозин является субстратом для P-гликопротеина (P-gp) и белка устойчивости к раку молочной железы (BCRP), но он не ингибирует эти переносчики оттока в терапевтических дозах. Основываясь на исследованиях in vitro, считается, что эмпаглифлозин вряд ли вызывает взаимодействия с лекарственными средствами, которые являются субстратами P-gp. Эмпаглифлозин является субстратом переносчиков поглощения человеком OAT3, OATP1B1 и OATP1B3, но не OAT1 и OCT2. Эмпаглифлозин не ингибирует ни одного из этих переносчиков поглощения человеком при клинически значимых концентрациях в плазме, и, следовательно, не ожидается никакого эффекта эмпаглифлозина на одновременно вводимых препаратах, которые являются субстратами этих переносчиков поглощения.
Оценка взаимодействия лекарств in vivo
Фармакокинетика эмпаглифлозина была сходной с одновременным введением метформина, глимепирида, пиоглитазона, ситаглиптина, линаглиптина, варфарина, верапамила, рамиприла и симвастатина и без него у здоровых добровольцев и с одновременным введением гидрохлоротиазида и торсемида у пациентов с диабетом 2 типа . У субъектов с нормальной функцией почек совместное введение эмпаглифлозина с пробенецидом приводило к снижению на 30% фракции эмпаглифлозина, выделяемой с мочой, без какого-либо влияния на 24-часовую экскрецию глюкозы с мочой. Актуальность этого наблюдения для пациентов с почечной недостаточностью неизвестна.
Рисунок 1: Влияние различных лекарств на фармакокинетику эмпаглифлозина, отображаемое как 90% доверительный интервал средних геометрических AUC и Cmax-ратио (контрольные линии указывают на 100% (80% -125%))
aэмпаглифлозин, 50 мг, один раз в день;
bэмпаглифлозин, 25 мг, однократная доза; cempagliflozin, 25 мг, один раз в день; демпаглифлозин, 10 мг, однократная доза
Эмпаглифлозин не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику метформина, глимепирида, пиоглитазона, ситаглиптина, линаглиптина, варфарина, дигоксина, рамиприла, симвастатина, гидрохлоротиазида, торсемида и оральных контрацептивов при одновременном назначении у здоровых добровольцев .
Рисунок 2: Влияние эмпаглифлозина на фармакокинетику различных лекарств, отображаемое как 90% доверительный интервал средних геометрических AUC и Cmax-ратио (контрольные линии указывают на 100% (80% -125%))
aэмпаглифлозин, 50 мг, один раз в день;
bэмпаглифлозин, 25 мг, один раз в день;
cэмпаглифлозин, 25 мг, однократная доза;
dвводится как симвастатин ;
eвводится в виде рацемической смеси варфарина ;
fвводится как Microgynon®;
gвводится как рамиприл
Линаглиптин
In vitro Оценка взаимодействия лекарств
Линаглиптин является слабым или умеренным ингибитором изозима CYP CYP3A4, но не ингибирует другие изозимы CYP и не является индуктором изозимов CYP, включая CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 и 4A11.
Линаглиптин является субстратом P-гликопротеина (P-gp) и ингибирует опосредованный P-gp транспорт дигоксина в высоких концентрациях. На основании этих результатов и исследований взаимодействия лекарств in vivo считается, что линаглиптин вряд ли вызывает взаимодействие с другими субстратами P-gp в терапевтических концентрациях.
Оценка взаимодействия лекарств in vivo
Сильные индукторы CYP3A4 или P-gp (например,., рифампин) уменьшить воздействие линаглиптина на субтерапевтические и, вероятно, неэффективные концентрации . Исследования in vivo показали наличие низкой склонности к возникновению лекарственного взаимодействия с субстратами CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8, P-gp и органического катионного транспортера (OCT).
Таблица 3: Влияние совместно вводимых лекарств на системное воздействие линаглиптина
Совместно вводимый препарат | Дозирование совместно вводимого препаратаa | Дозировка Линаглиптинаa | Среднее геометрическое отношение (соотношение с / без совместно вводимого препарата) Нет эффекта = 1,0 | |
AUCd | Cmax | |||
Метформин | 850 мг TID | 10 мг QD | 1,20 | 1,03 |
Glyburide | 1,75 мгc | 5 мг QD | 1,02 | 1,01 |
Пиоглитазон | 45 мг QD | 10 мг QD | 1,13 | 1,07 |
Ритонавир | 200 мг два раза в день | 5 мгc | 2,01 | 2,96 |
Rifampinb | 600 мг QD | 5 мг QD | 0,60 | 0,56 |
aМножественная доза (устойчивое состояние), если не указано иное bДля информации о клинических рекомендациях . cРазовая доза dAUC = AUC (от 0 до 24 часов) для однократного лечения и AUC = AUC (TAU) для многодозового лечения QD = один раз в день BID = два раза в день TID = три раза в день |
Таблица 4: Влияние линаглиптина на системное воздействие совместно вводимых лекарств
Совместно вводимый препарат | Дозирование совместно вводимого препаратаa | Дозировка Линаглиптинаa | Среднее геометрическое отношение (соотношение с / без совместно вводимого препарата) Нет эффекта = 1,0 | ||
AUCc | Cmax | ||||
Метформин | 850 мг TID | 10 мг QD | метформин | 1,01 | 0,89 |
Glyburide | 1,75 мгb | 5 мг QD | глибурид | 0,86 | 0,86 |
Пиоглитазон | 45 мг QD | 10 мг QD | пиоглитазон | 0,94 | 0,86 |
метаболит М-III | 0,98 | 0,96 | |||
метаболит М-IV | 1,04 | 1,05 | |||
Дигоксин | 0,25 мг QD | 5 мг QD | дигоксин | 1,02 | 0,94 |
Симвастатин | 40 мг QD | 10 мг QD | симвастатин | 1,34 | 1,10 |
симвастатинская кислота | 1,33 | 1,21 | |||
Варфарин | 10 мгb | 5 мг QD | R-варфарин | 0,99 | 1,00 |
S-варфарин | 1,03 | 1,01 | |||
INR | 0,93d | 1,04d | |||
PT | 1,03d | 1,15d | |||
Этинилэстрадиол и | этинилэстрадиол 0,03 мг и | 5 мг QD | этинилэстрадиол | 1,01 | 1,08 |
левоноргестрел | левоноргестрел 0,150 мг QD | левоноргестрел | 1,09 | 1,13 | |
aМножественная доза (устойчивое состояние), если не указано иное bРазовая доза cAUC = AUC (INF) для однократного лечения и AUC = AUC (TAU) для многодозового лечения dAUC = AUC (0-168) и Cmax = Emax для фармакодинамических конечных точек INR = международный нормализованный коэффициент PT = Протромбиновое время QD = один раз в день TID = три раза в день |
Метформин HCl
Таблица 5: Влияние препарата, вводимого совместно, на системное воздействие метформина в плазме
Совместно вводимый препарат | Дозирование совместно вводимого препарата * | Доза метформина HCl * | Среднее геометрическое отношение (соотношение с / без совместно вводимого препарата) Нет эффекта = 1,0 | ||
AUC † | Cmax | ||||
Glyburide | 5 мг | 500 мг ≠ | метформин | 0,98 ‡ | 0,99 ‡ |
Фуросемид | 40 мг | 850 мг | метформин | 1,09 ‡ | 1,22 ‡ |
Nifedipine | 10 мг | 850 мг | метформин | 1,16 | 1,21 |
Пропранолол | 40 мг | 850 мг | метформин | 0,90 | 0,94 |
Ибупрофен | 400 мг | 850 мг | метформин | 1,05 ‡ | 1,07 ‡ |
Катионные препараты, устраняемые почечной канальцевой секрецией, могут снижать элиминацию метформина . | |||||
Cimetidine | 400 мг | 850 мг | метформин | 1,40 | 1,61 |
Ингибиторы карбоангидразы могут вызывать метаболический ацидоз . | |||||
Топирамат ** | 100 мг | 500 мг | метформин | 1,25 | 1,17 |
* Все метформин и препараты, вводимые совместно, вводились в виде разовых доз † AUC = AUC (INF) ≠ таблетки пролонгированного действия метформина HCl 500 мг Соотношение арифметических средств ** В стационарном состоянии с топираматом 100 мг каждые 12 часов и метформином 500 мг каждые 12 часов; AUC = AUC (0-12 часов) |
Таблица 6: Влияние метформина на системное воздействие лекарств при одновременном назначении
Совместно вводимый препарат | Дозирование совместно вводимого препарата * | Доза метформина HCl * | Среднее геометрическое отношение (соотношение с / без метформина) Нет эффекта = 1,0 | ||
AUC † | Cmax | ||||
Glyburide | 5 мг | 500 мг§ | глибурид | 0,78 ‡ | 0,63 ‡ |
Фуросемид | 40 мг | 850 мг | фуросемид | 0,87 ‡ | 0,69 ‡ |
Nifedipine | 10 мг | 850 мг | нифедипин | 1.10§ | 1,08 |
Пропранолол | 40 мг | 850 мг | пропранолол | 1.01§ | 0,94 |
Ибупрофен | 400 мг | 850 мг | ибупрофен | 0,97¶ | 1,0¶ |
Cimetidine | 400 мг | 850 мг | циметидин | 0,95§ | 1,01 |
Клинические исследования
Комбинированная терапия с метформином для гликемического контроля с помощью эмпаглифлозина и линаглиптина
В общей сложности 686 пациентов с диабетом 2 типа приняли участие в двойном слепом исследовании с активным контролем, чтобы оценить эффективность и безопасность эмпаглифлозина 10 мг или 25 мг в сочетании с линаглиптином 5 мг по сравнению с отдельными компонентами.
Пациенты с диабетом 2 типа, неадекватно контролируемые по меньшей мере 1500 мг метформина в день, вступали в однократный слепой период плацебо в течение 2 недель. В конце периода обкатки, пациенты, которые оставались неадекватно контролируемыми и имели HbA1c от 7 до 10,5%, были рандомизированы от 1: 1: 1: 1 до одной из 5 групп активного лечения эмпаглифлозином 10 мг или 25 мг, линаглиптин 5 мг, или линаглиптин 5 мг в комбинации с 10 мг или 25 мг эмпаглифлозина в виде комбинированной таблетки с фиксированной дозой.
На 24 неделе эмпаглифлозин 10 мг или 25 мг, используемый в комбинации с линаглиптином 5 мг, обеспечил статистически значимое улучшение HbA1c (значение p <0,0001) и FPG (значение p <0,001) по сравнению с отдельными компонентами у пациентов, которые были неадекватно контролируется метформином . Лечение эмпаглифлозином 10 мг или 25 мг, используемым в комбинации с линаглиптином 5 мг, также привело к статистически значимому снижению массы тела по сравнению с линаглиптином 5 мг (значение р <0,0001).
Дозировка форм и сильных сторон
TRIJARDY XR Таблетки:
Сила эмпаглифлозина | Сила линаглиптина | Прочность на расширенный выпуск Metformin HCl | Цвет / Форма | Маркировка планшетов |
5 мг | 2,5 мг | 1000 мг | серая таблетка овальной формы, покрытая пленочной оболочкой | Напечатано с одной стороны белыми чернилами с логотипом BI и «395» в верхней строке и «5 / 2,5» в нижней строке |
10 мг | 5 мг | 1000 мг | таблетка овальной формы, покрытая пленочной оболочкой | Напечатано с одной стороны белыми чернилами с логотипом BI и «380» в верхней строке и «10/5» в нижней строке |
12,5 мг | 2,5 мг | 1000 мг | красная таблетка овальной формы, покрытая пленочной оболочкой | Напечатано с одной стороны белыми чернилами с логотипом BI и «385» в верхней строке и «12,5 / 2,5» в нижней строке |
25 мг | 5 мг | 1000 мг | коричневая таблетка овальной формы, покрытая пленочной оболочкой | Напечатано с одной стороны белыми чернилами с логотипом BI и «390» в верхней строке и «25/5» в нижней строке |
Хранение и обработка
Таблетки TRIJARDY XR доступны следующим образом:
Сила таблетки | Цвет / Форма | Маркировка планшетов | Размер упаковки | Номер НДЦ |
5 мг эмпаглифлозина 2,5 мг линаглиптина 1000 мг метформина HCl с расширенным высвобождением | серая таблетка овальной формы, покрытая пленочной оболочкой | Напечатано с одной стороны белыми чернилами с логотипом BI и «395» в верхней строке и «5 / 2,5» в нижней строке | Бутылки 60 | 0597-0395-82 |
Бутылки 180 | 0597-0395-23 | |||
10 мг эмпаглифлозина 5 мг линаглиптина 1000 мг метформина HCl с расширенным высвобождением | таблетка овальной формы, покрытая пленочной оболочкой | Напечатано с одной стороны белыми чернилами с логотипом BI и «380» в верхней строке и «10/5» в нижней строке | Бутылки 30 | 0597-0380-13 |
Бутылки 90 | 0597-0380-68 | |||
12,5 мг эмпаглифлозина 2,5 мг линаглиптина 1000 мг метформина HCl с расширенным высвобождением | красная таблетка овальной формы, покрытая пленочной оболочкой | Напечатано с одной стороны белыми чернилами с логотипом BI и «385» в верхней строке и «12,5 / 2,5» в нижней строке | Бутылки 60 | 0597-0385-77 |
Бутылки 180 | 0597-0385-86 | |||
25 мг эмпаглифлозина 5 мг линаглиптина 1000 мг метформина HCl с расширенным высвобождением | коричневая таблетка овальной формы, покрытая пленочной оболочкой | Напечатано с одной стороны белыми чернилами с логотипом BI и «390» в верхней строке и «25/5» в нижней строке | Бутылки 30 | 0597-0390-71 |
Бутылки 90 | 0597-0390-13 |
Хранение
Хранить при температуре от 20 ° C до 25 ° C (от 68 ° F до 77 ° F); экскурсии разрешены до 15 ° C до 30 ° C (от 59 ° F до 86 ° F) . Защищать от воздействия высокой влажности.
Распространяется: Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Риджфилд, CT 06877 США. Продается: Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Риджфилд, CT 06877 США и Eli Lilly and Company Индианаполис, IN 46285 США. Пересмотрено: январь 2020 г