Состав:
Применение:
Применяется при лечении:
Страница осмотрена фармацевтом Милитян Инессой Месроповной Последнее обновление 23.03.2022
Внимание! Информация на странице предназначена только для медицинских работников! Информация собрана в открытых источниках и может содержать значимые ошибки! Будьте внимательны и перепроверяйте всю информацию с этой страницы!
Топ 20 лекарств с такими-же компонентами:
Распространенный почечно-клеточный рак в качестве терапии первой линии.
В/в, капельно 25 мг в течение 30–60 мин 1 раз в неделю.
Примерно за 30 мин до введения каждой дозы препарата Torisel пациентам следует назначить дифенгидрамин (в/в в дозе 25–50 мг) или другой антигистаминный препарат.
Лечение следует продолжать до тех пор, пока подтверждается клиническая эффективность или пока не регистрируется недопустимая токсичность.
Не требуется изменения дозы препарата в зависимости от пола или возраста.
Лечение возможных нежелательных реакций может потребовать временного прекращения терапии и/или снижения дозы препарата Torisel. Если перерыв в лечении не приводит к купированию нежелательной реакции, доза темсиролимуса должна быть уменьшена на 5 мг/нед.
Дети. Опыт применения препарата у детей ограничен. Безопасность и эффективность препарата у детей не установлены.
Пациенты пожилого возраста. Не требуется изменять дозу препарата.
Почечная недостаточность. Нет необходимости корректировать дозу препарата у пациентов с почечной недостаточностью.
Печеночная недостаточность. Нет необходимости корректировать дозу у пациентов с легкой или среднетяжелой печеночной недостаточностью. У больных с тяжелой печеночной недостаточностью и исходным количеством тромбоцитов ≥100·109/л доза препарата Torisel не должна превышать 10 мг 1 раз в неделю. Для определения оптимальной дозы у пациентов после трансплантации печени было недостаточно данных.
Инструкции по приготовлению раствора для в/в введения
Приготовление всех растворов препарата Torisel следует производить в помещении, защищенном от попадания прямых солнечных лучей и чрезмерного света.
Приготовление исходного раствора. Все содержимое флакона с растворителем (1,8 мл) следует добавить во флакон с концентратом (30 мг/1,2 мл). Флакон следует осторожно перевернуть (не встряхивать!), до получения гомогенного раствора без пузырьков воздуха. Раствор должен быть прозрачным или слегка мутноватым, бесцветным, светло-желтым или желтым, свободным от видимых механических включений. Концентрация темсиролимуса в полученном растворе составляет 10 мг/1 мл. Полученный исходный раствор должен использоваться для приготовления раствора для инфузии. Приготовленный исходный раствор сохраняет стабильность в течение 24 ч при температуре не выше 25 °C, в защищенном от света месте.
Приготовление раствора для инфузии. Необходимый объем исходного раствора препарата Torisel, а именно 2,5 мл (25 мг темсиролимуса), следует добавить к 250 мл 0,9% раствора натрия хлорида. Полученный инфузионный раствор следует перемешать, переворачивая пластиковый контейнер для инфузий или флакон, избегая чрезмерного встряхивания, т.к. это может вызвать образование пузырьков. Полученный раствор следует использовать в течение 6 ч (включая время инфузии 30–60 мин). Предпочтительнее использовать инфузионный насос для обеспечения точного поступления ЛС.
Раствор для инфузии перед введением необходимо осмотреть, при наличии посторонних включений раствор следует уничтожить.
При приготовлении, хранении и введении препарата Torisel следует пользоваться оборудованием, которое не содержит деталей из ПВХ (стекло, полиолефин, полиэтилен). Полисорбат 80, содержащийся в разведенном растворе, может вызывать выделение ДЭГФ из ПВХ-контейнеров. Препарат Torisel рекомендуется вводить через систему со встроенным мембранным фильтром из полиэфирсульфона (размер пор не более 5 микрон) для предотвращения попадания частиц большего размера.
гиперчувствительность к темсиролимусу, его метаболитам (в т.ч. сиролимусу), полисорбату 80 или любому другому вспомогательному веществу, входящему в состав препарата;
возраст до 18 лет (безопасность и эффективность препарата изучена недостаточно);
беременность;
период лактации.
С осторожностью:
тяжелая печеночная недостаточность;
тяжелая почечная недостаточность.
Из серьезных нежелательных реакций при лечении препаратом Torisel наблюдаются следующие: реакции гиперчувствительности/инфузионные реакции (включая представляющие угрозу для жизни и в редких случаях со смертельным исходом), гипергликемия/непереносимость глюкозы, инфекции, интерстициальные заболевания легких, гиперлипидемия, внутричерепное кровоизлияние, почечная недостаточность, перфорация кишечника и осложненное заживление ран.
Наиболее частыми (≥30%) нежелательными реакциями (всех степеней), наблюдаемыми при применении препарата Torisel, являются: анемия, тошнота, сыпь (в т.ч. зудящая сыпь, пятнисто-папулезная сыпь, пустулезная сыпь), анорексия, отек (в т.ч. отек лица, периферический отек) и астения.
Развитие катаракты отмечено у некоторых больных, получавших комбинацию препарата Torisel и интерферона альфа.
Нежелательные реакции, отмеченные в ходе клинических исследований, связь которых с в/в терапией препаратом Torisel нельзя исключить, перечислены в соответствии со следующей градацией: очень часто — ≥1/10; часто — ≥1/100 до <1/10; редко — ≥1/1000 до <1/100).
Со стороны системы кроветворения: очень часто — тромбоцитопения, анемия; часто — лейкопения, нейтропения, лимфопения.
Со стороны нервной системы: очень часто — извращение вкусовых ощущений; часто — отсутствие вкусовых ощущений; редко — внутричерепное кровоизлияние.
Со стороны органа зрения: часто — конъюнктивит, нарушения слезоотделения.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто — венозная тромбоэмболия (в т.ч. тромбоз глубоких вен, эмболия легочной артерии), повышение АД, тромбофлебит; редко — перикардиальный выпот, включая тяжелые случаи нарушения гемодинамики, требующие оперативного вмешательства.
Со стороны органов дыхания: очень часто — одышка, носовое кровотечение, кашель; часто — пневмонит, плевральный выпот.
Со стороны органов ЖКТ: очень часто — боль в животе, тошнота, рвота, стоматит, мукозит, диарея, анорексия; часто — вздутие живота, боль во рту, гингивит; редко — перфорация кишечника.
Со стороны мочевыделительной системы: часто — почечная недостаточность.
Со стороны кожи и кожных придатков: очень часто — сыпь (в т.ч. пятнисто-папулезная, пустулезная сыпь), кожный зуд, акне, нарушения ногтевых пластинок, сухость кожи; часто — эксфолиативный дерматит.
Со стороны костно-мышечной системы: очень часто — боль в спине, артралгия.
Со стороны иммунной системы: часто — аллергические реакции, реакции гиперчувствительности.
Со стороны метаболизма: очень часто — гипокалиемия, гипергликемия, гиперхолестеринемия, гиперлипидемия; часто — гипофосфатемия.
Изменения со стороны лабораторных показателей: очень часто — повышение концентрации креатинина в крови; повышение активности АСТ и АЛТ.
Прочие: очень часто — боль в грудной клетке, периферические отеки, отек лица, повышение температуры тела, астения, присоединение вторичных бактериальных или вирусных инфекций; часто — замедленное заживление ран.
Специфические рекомендации при передозировке в/в введенного препарата Torisel отсутствуют. Применение препарата у пациентов с почечно-клеточной карциномой после повторного в/в введения темсиролимуса в дозе 220 мг/м2 не сопровождалось нежелательными явлениями.
Темсиролимус является селективным ингибитором фермента mTOR-киназы (мишени рапамицина млекопитающих). Темсиролимус связывается с внутриклеточным белком (FKBP-12), образуя комплекс белок-темсиролимус, который связываясь с mТОR-киназой подавляет активность этого фермента и опосредованно контролирует деление клеток. Ингибирование активности фермента mTOR-киназы приводит к прекращению роста в GI фазе опухолевых клеток, в результате чего происходит селективное нарушение трансляции белков, регулирующих клеточный цикл, таких как циклины D-типа, с-мик и орнитин декарбоксилаза. Темсиролимус проявляет свое действие в комплексе с белком FKBP-12 и mTOR-киназой. При связывании mTOR-киназы блокируется ее способность к фосфорилированию и контролю активности протеиновых факторов трансляции (4Е-ВР1 и S6K, оба «подчиняются» mTOR-киназе в Р13-киназном/АКТ пути), контролирующих деление клетки.
Помимо белков, регулирующих клеточный цикл, mTOR-киназа может регулировать трансляцию факторов, индуцируемых гипоксией (HIF): HIF-1 и HIF-2-альфа. Эти факторы транскрипции определяют способность опухолей адаптироваться к гипоксическим микросредам и продуцировать ангиогенный фактор сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF). Таким образом, противоопухолевый эффект темсиролимуса, можно также объяснить его способностью снижать уровни HIF и VEGF в опухоли или опухолевой микросреде, что приводит к торможению развития кровеносных сосудов.
Данные об эффективности и безопасности препарата Torisel получены в ходе рандомизированных исследований у больных распространенной почечно-клеточной карциномой. Еженедельная монотерапия темсиролимусом в дозе 25 мг существенно повышала показатель общей выживаемости у больных распространенной почечно-клеточной карциномой по сравнению с монотерапией интерфероном альфа и комбинацией темсиролимуса с интерфероном альфа.
Абсорбция. После однократного введения темсиролимуса в/в в дозе 25 мг больным почечно-клеточной карциномой среднее значение Сmах в цельной крови составляло 585 нг/мл, и среднее значение AUC в крови равнялось 1627 нг/мл·час.
Распределение. Темсиролимус демонстрирует полиэкспоненциальное распределение, которое можно объяснить предпочтительным связыванием с белком FKBP-12 в клетках крови. Среднее значение (стандартное отклонение, SD) константы диссоциации (Кd) связывания равнялось 5,1 (3,0) нг/мл, что отражает концентрацию, при которой происходит захват 50% участков связывания в клетках крови. Распределение темсиролимуса зависит от дозы, со средним максимальным специфическим связыванием в клетках крови 1,4 мг (от 0,47 до 2,5 мг) препарата. После однократного в/в введения 25 мг темсиролимуса среднее значение объема распределения в равновесном состоянии в цельной крови больных почечно-клеточной карциномой составило 172 л.
Метаболизм. Сиролимус, равно эффективный метаболит темсиролимуса, являлся основным его метаболитом у людей после в/в введения. Исследования метаболизма темсиролимуса in vitro показали наличие и других его метаболитов — секо-темсиролимуса и секо-сиролимуса. Дополнительными путями метаболизма были гидроксилирование, восстановление и деметилирование. После однократного, в/в введения 25 мг темсиролимуса пациентам с почечно-клеточной карциномой AUC сиролимуса была в 2,7 раза больше AUC темсиролимуса, главным образом за счет более длительного Т1/2 сиролимуса.
Выведение. После однократного в/в введения 25 мг темсиролимуса среднее значение системного клиренса темсиролимуса составило (11,4±2) л/час. Средние значения Т 1/2 темсиролимуса и сиролимуса были равны 17,7 и 73,3 ч соответственно. Выведение, в основном, происходило с фекалиями (78%). Выведение почками активного вещества и метаболитов составило 4,6% от введенной дозы. Темсиролимус и сиролимус являются субстратами Р-гликопротеина (P-gp) in vitro. Влияние ингибирования P-gp на элиминацию темсиролимуса и сиролимуса in vivo не исследовали.
Раса, пол и масса тела больного существенно не влияют на фармакокинетику темсиролимуса и сиролимуса.
Возраст существенно не влияет на фармакокинетику темсиролимуса и сиролимуса (фармакокинетика темсиролимуса и сиролимуса изучалась у пациентов в возрасте до 79 лет).
Фармакокинетика темсиролимуса и сиролимуса у детей не исследовалась.
- Противоопухолевое средство — протеинтирозинкиназы ингибитор [Противоопухолевые средства — ингибиторы протеинкиназ]
Несовместимость
Данный лекарственный препарат нельзя смешивать с другими ЛС, исключая 0,9% раствор натрия хлорида.
В связи с опасностью выпадения осадка концентрат Toriselа не следует добавлять непосредственно к водным растворам для инфузии, а следует предварительно разбавить прилагаемым растворителем!
Препарат Torisel содержит полисорбат 80, который в растворе повышает скорость вымывания диэтилгексафталата (ДЭГФ) из поливинилхлоридных (ПВХ) контейнеров. Рекомендуется учитывать это при подготовке и введении препарата Torisel после восстановления и разведения препарата.
Препараты, индуцирующие метаболизм изоферментов цитохрома CYP3A
Совместное применение с рифампицином, потенциальным индуктором изоферментов цитохрома 3А4/5, существенно не влияло на Сmах темсиролимуса и AUC после в/в введения, но уменьшало Сmах сиролимуса на 65% и AUC на 56%, по сравнению с монотерапией препаратом Torisel. Таким образом, следует избегать сопутствующего применения препаратов, которые потенциально индуцируют метаболизм изоферментов цитохрома 3А4/5, например таких как карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, рифампицин, рифабутин, рифапентин и препараты зверобоя продырявленного.
Препараты, ингибирующие метаболизм изоферментов цитохрома CYP3A
Совместное применение препарата Torisel в дозе 5 мг с кетоконазолом, мощным ингибитором изоферментов цитохрома 3А4 (CYP3A4), существенно не влияет на Сmах темсиролимуса или AUC; однако AUC сиролимуса увеличивается примерно в 3 раза, а суммарная AUC (темсиролимус + сиролимус) повышается примерно в 2 раза по сравнению с монотерапией препаратом Torisel. Не определено влияние на концентрацию несвязанного сиролимуса, но предполагается, что оно больше, чем воздействие на концентрацию в цельной крови, в связи с насыщенной связью с эритроцитами. Эффект может быть более заметным при введении препарата Torisel в дозе 25 мг. ЛС, которые являются мощными ингибиторами активности CYP3A4, например ингибиторы протеаз (в т.ч. индинавир, нелфинавир, ритонавир), противогрибковые препараты (в т.ч. итраконазол, кетоконазол, вориконазол), макролидные антибиотики (в т.ч. кларитромицин, эритромицин), БКК (в т.ч. дилтиазем, верапамил), селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (апрепитант), циметидин, флувоксамин, нефазодон и грейпфрутовый сок увеличивают концентрации сиролимуса в крови. Следует избегать сопутствующего применения препарата Torisel с препаратами, способными значительно ингибировать CYP3A4. С осторожностью следует применять препарат Torisel в сочетании с умеренными ингибиторами CYP3A4.
При одновременном применении не влияет на концентрацию дезипрамина, субстрата CYP2D6. При совместном применении с препаратами, метаболизирующимися посредством CYP2D6, не ожидается значимого клинического воздействия.
Возможно, что совместное применение темсиролимуса с амфифильными препаратами, такими как амиодарон или статины, может повысить риск развития амфифильной токсичности в отношении легких.