Tizanidine Hcl

Тизанидин Hcl является центральным альфа-2-адренергическим агонистом, предназначенным для лечения спастичности. Из-за короткой продолжительности терапевтического эффекта лечение тизанидином Hcl должно быть зарезервировано для тех ежедневных действий и времен, когда облегчение спастичности является наиболее важным.

Информация о дозировании

Таблетки Tizanidine Hcl Capsules® или Tizanidine Hcl® можно назначать с пищей или без нее. После того, как состав выбран и принято решение принимать с пищей или без нее, этот режим не следует изменять.

Пища оказывает комплексное влияние на фармакокинетику тизанидина, которая отличается от различных составов. Капсулы Tizanidine Hcl и таблетки Tizanidine Hcl биоэквивалентны друг другу в условиях голодания (более чем через 3 часа после еды), но не в условиях кормления (в течение 30 минут после еды). Эти фармакокинетические различия могут привести к клинически значимым различиям при переключении приема таблетки и капсул и при переключении введения между сытым или быстрым состоянием. Эти изменения могут привести к увеличению нежелательных явлений или задержке или более быстрому началу деятельности, в зависимости от характера переключателя. По этой причине назначающий врач должен быть хорошо знаком с изменениями в кинетике, связанными с этими различными условиями.

Рекомендуемая начальная доза составляет 2 мг. Поскольку эффект пиков Tizanidine Hcl примерно через 1-2 часа после введения дозы и рассеивается через 3-6 часов после введения дозы, при необходимости лечение можно повторять с интервалом от 6 до 8 часов, максимум до трех доз в течение 24 часов. ,.

Дозировка может постепенно увеличиваться на 2-4 мг в каждой дозе, с 1-4 днями между увеличением дозы, пока не будет достигнуто удовлетворительное снижение мышечного тонуса. Общая суточная доза не должна превышать 36 мг. Разовые дозы более 16 мг не изучались.

Дозирование у пациентов с почечной недостаточностью

Тизанидин Hcl следует использовать с осторожностью у пациентов с почечной недостаточностью (клиренс креатинина <25 мл / мин), так как клиренс уменьшается более чем на 50%. У этих пациентов во время титрования отдельные дозы следует уменьшить. Если требуются более высокие дозы, следует увеличить индивидуальные дозы, а не частоту дозирования.

Дозирование у пациентов с нарушениями печени

Тизанидин Hcl следует использовать с осторожностью у пациентов с любой печеночной недостаточностью. У этих пациентов во время титрования отдельные дозы следует уменьшить. Если требуются более высокие дозы, следует увеличить индивидуальные дозы, а не частоту дозирования. Мониторинг уровней аминотрансферазы рекомендуется для исходного уровня и через 1 месяц после достижения максимальной дозы или при подозрении на повреждение печени.

Прекращение приема лекарств

Если терапия должна быть прекращена, особенно у пациентов, которые получали высокие дозы (От 20 до 36 мг в день) на длительные периоды (9 недель или больше) или кто может быть на сопутствующем лечении наркотиками, доза должна уменьшаться медленно (От 2 до 4 мг в день) минимизировать риск абстиненции и гипертонии отскока, тахикардия, и гипертония.

Тизанидин Hcl противопоказан пациентам, принимающим мощные ингибиторы CYP1A2, такие как флувоксамин или ципрофлоксацин.

ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ

Включено как часть МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ раздел.

МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ

Гипотония

Тизанидин является α2-адренергическим агонистом, который может вызывать гипотензию. Обморок был зарегистрирован в постмаркетинговых условиях. Вероятность значительной гипотонии может быть сведена к минимуму путем титрования дозы и сосредоточения внимания на признаках и симптомах гипотонии до увеличения дозы. Кроме того, пациенты, переходящие из лежачего положения в фиксированное вертикальное положение, могут подвергаться повышенному риску гипотонии и ортостатических эффектов.

Мониторинг гипотонии, когда Tizanidine Hcl используется у пациентов, получающих одновременную антигипертензивную терапию. Не рекомендуется использовать Tizanidine Hcl с другими α2-адренергическими агонистами. Клинически значимая гипотензия (снижение как систолического, так и диастолического давления) была отмечена при одновременном назначении флувоксамина или ципрофлоксацина и однократных доз 4 мг тизанидина Hcl. Поэтому противопоказано одновременное применение Tizanidine Hcl с флувоксамином или ципрофлоксацином, мощными ингибиторами CYP1A2.

Риск травмы печени

Тизанидин Hcl может вызвать гепатоцеллюлярное повреждение печени. Тизанидин Hcl следует использовать с осторожностью у пациентов с любой печеночной недостаточностью.. Мониторинг уровней аминотрансферазы рекомендуется для исходного уровня и через 1 месяц после достижения максимальной дозы или при подозрении на повреждение печени.

Седация

Тизанидин Hcl может вызывать седативный эффект, который может мешать повседневной деятельности. В исследованиях с множественными дозами распространенность пациентов с седацией достигла своего пика после первой недели титрования, а затем оставалась стабильной в течение всего периода поддержания исследования. Депрессивное действие ЦНС Tizanidine Hcl с алкоголем и другими депрессантами ЦНС (например,., бензодиазепины, опиоиды, трициклические антидепрессанты) могут быть аддитивными. Мониторинг пациентов, которые принимают Tizanidine Hcl с другим депрессантом ЦНС для симптомов избыточного седативного эффекта.

Галлюциноз / психоподобные симптомы

Использование тизанидина Hcl было связано с галлюцинациями. Сформированные, визуальные галлюцинации или бред были зарегистрированы у 5 из 170 пациентов (3%) в двух контролируемых североамериканских клинических исследованиях. Большинство пациентов знали, что события были нереальными. У одного пациента развился психоз в сочетании с галлюцинациями. У одного пациента из этих 5 продолжали возникать проблемы в течение не менее 2 недель после прекращения приема тизанидина. Рассмотрим прекращение приема тизанидина Hcl у пациентов с галлюцинациями.

Взаимодействие с ингибиторами CYP1A2

Из-за потенциальных взаимодействий лекарственного средства Tizanidine Hcl противопоказан пациентам, принимающим мощные ингибиторы CYP1A2, такие как флувоксамин или ципрофлоксацин. Побочные реакции, такие как гипотония, брадикардия или чрезмерная сонливость, могут возникать при приеме тизанидина Hcl с другими ингибиторами CYP1A2, такими как зилеутон, фторхинолоны, отличные от ципрофлоксацина (который противопоказан), антиарритмики (амиодарон, мексилетин, пропафенон), циметидин, фамотидин, оральные контрацептивы, ацикловир. Следует избегать одновременного применения, если клинически не очевидна необходимость терапии тизанидином Hcl. В таком случае используйте с осторожностью.

Реакции гиперчувствительности

Тизанидин Hcl может вызывать анафилаксию. Сообщалось о признаках и симптомах, включая респираторный компрометацию, крапивницу и ангионевротический отек горла и языка. Пациенты должны быть проинформированы о признаках и симптомах тяжелых аллергических реакций и проинструктированы прекратить прием тизанидина Hcl и немедленно обратиться за медицинской помощью в случае появления этих признаков и симптомов.

Повышенный риск побочных реакций у пациентов с почечной недостаточностью

Тизанидин Hcl следует использовать с осторожностью у пациентов с почечной недостаточностью (клиренс креатинина <25 мл / мин), так как клиренс уменьшается более чем на 50%. У этих пациентов во время титрования отдельные дозы следует уменьшить. Если требуются более высокие дозы, следует увеличить индивидуальные дозы, а не частоту дозирования. Эти пациенты должны тщательно контролироваться на предмет возникновения или увеличения тяжести распространенных нежелательных явлений (сухость во рту, сонливость, астения и головокружение) в качестве индикаторов потенциальной передозировки.

Снятие побочных реакций

Побочные реакции при снятии включают гипертонию при отскоке, тахикардию и гипертонию. Чтобы минимизировать риск этих реакций, особенно у пациентов, которые получали высокие дозы (От 20 до 28 мг в день) в течение длительных периодов времени (9 недель или больше) или кто может быть на сопутствующем лечении наркотиками, доза должна уменьшаться медленно (От 2 до 4 мг в день).

Доклиническая токсикология

Канцерогенез, мутагенез, нарушение фертильности

Канцерогенез

Тизанидин вводили мышам в течение 78 недель в пероральных дозах до 16 мг / кг / день, что в 2 раза превышает максимальную рекомендуемую дозу для человека (MRHD) в мг / м². Тизанидин вводили крысам в течение 104 недель в пероральных дозах до 9 мг / кг / день, что в 2,5 раза превышает МРГД в мг / м². Не было увеличения опухолей ни у одного вида.

Мутагенез

Тизанидин был отрицательным in vitro (бактериальная обратная мутация [Ames], мутация генов млекопитающих и тест хромосомной аберрации в клетках млекопитающих) и in vivo (микроядро костного мозга и цитогенетика).

Нарушение фертильности

Пероральное введение тизанидина приводило к снижению фертильности у самцов и самок крыс после доз 30 и 10 мг / кг / день соответственно. Никакого влияния на фертильность не наблюдалось в дозах 10 (мужчина) и 3 (женщина) мг / кг / день, которые примерно в 8 и 3 раза, соответственно, MRHD в мг / м²).

Используйте в определенных группах населения

Беременность

Беременность Категория С

Тизанидин Hcl не изучался у беременных женщин. Тизанидин Hcl следует давать беременным женщинам, только если польза превышает риск для нерожденного плода. Исследования репродукции, проведенные на крысах в дозе 3 мг / кг, равной максимальной рекомендуемой дозе для человека в мг / м², и на кроликах в дозе 30 мг / кг, в 16 раз превышающей максимальную рекомендуемую дозу для человека в мг / м². основа, не показала доказательств тератогенности. Тизанидин в дозах, которые равны и в 8 раз превышают максимальную рекомендуемую дозу для человека в мг / м², увеличивает продолжительность беременности у крыс. Пренатальная и постнатальная потеря щенка была увеличена, и произошла задержка развития. Потеря после имплантации была увеличена у кроликов в дозах 1 мг / кг или более, равных или превышающих максимальную рекомендуемую дозу для человека в 0,5 раза в мг / м².

Сестринские мамы

Неизвестно, выделяется ли этот препарат с грудным молоком. Поскольку многие лекарства выделяются с грудным молоком, следует соблюдать осторожность при назначении тизанидина Hcl кормящей женщине.

Педиатрическое использование

Безопасность и эффективность у педиатрических пациентов не были установлены.

Гериатрическое использование

Известно, что тизанидин Hcl в значительной степени выводится почками, и риск побочных реакций на этот препарат может быть выше у пациентов с нарушениями функции почек. Поскольку пожилые пациенты с большей вероятностью имеют пониженную функцию почек, следует соблюдать осторожность при выборе дозы, и это может быть полезно для контроля функции почек. Клинические исследования Tizanidine Hcl не включали достаточное количество субъектов в возрасте 65 лет и старше, чтобы определить, реагируют ли они иначе, чем более молодые субъекты. Сравнение фармакокинетических данных после однократного введения 6 мг тизанидина Hcl показало, что более молодые субъекты очищали препарат в четыре раза быстрее, чем пожилые люди. У пожилых пациентов с почечной недостаточностью (клиренс креатинина <25 мл / мин) клиренс тизанидина снижается более чем на 50% по сравнению со здоровыми пожилыми людьми; ожидается, что это приведет к более длительной продолжительности клинического эффекта. Во время титрования отдельные дозы должны быть уменьшены. Если требуются более высокие дозы, следует увеличить индивидуальные дозы, а не частоту дозирования. Мониторинг пожилых пациентов, потому что они могут иметь повышенный риск побочных реакций, связанных с Tizanidine Hcl.

Нарушение функции почек

Известно, что тизанидин Hcl в значительной степени выводится почками, и риск побочных реакций на этот препарат может быть выше у пациентов с нарушениями функции почек. У пациентов с почечной недостаточностью (клиренс креатинина <25 мл / мин) клиренс снижался более чем на 50%. У этих пациентов во время титрования отдельные дозы следует уменьшить. Если требуются более высокие дозы, следует увеличить индивидуальные дозы, а не частоту дозирования. Эти пациенты должны тщательно контролироваться на предмет возникновения или увеличения тяжести распространенных нежелательных явлений (сухость во рту, сонливость, астения и головокружение) в качестве индикаторов потенциальной передозировки.

Нарушение функции печени

Влияние печеночной недостаточности на фармакокинетику тизанидина не оценивалось. Поскольку тизанидин интенсивно метаболизируется в печени, ожидается, что печеночная недостаточность окажет значительное влияние на фармакокинетику тизанидина..

Следующие побочные реакции описаны в других разделах информации о назначении:

• Гипотония
• Печеночная травма
• Седация
• Галлюциноз / психоподобные симптомы
• Реакции гиперчувствительности

Опыт клинических испытаний

Поскольку клинические исследования проводятся в широко варьирующихся условиях, частота побочных реакций, наблюдаемая в клинических исследованиях лекарственного средства, не может быть напрямую сопоставлена с частотой клинических исследований другого лекарственного средства и может не отражать показатели, наблюдаемые в клинической практике.

Три двойных слепых рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследования были проведены для оценки влияния тизанидина на контроль спастичности. Два исследования были проведены на пациентах с рассеянным склерозом и одно на пациентах с повреждением спинного мозга. Каждое исследование имело 13-недельный период активного лечения, который включал 3-недельную фазу титрования до максимально переносимой дозы до 36 мг / день в трех разделенных дозах, 9-недельную фазу плато, где доза тизанидина поддерживалась постоянной, и 1-недельная доза сужается. Всего 264 пациента получили тизанидин, а 261 пациент получил плацебо. В трех исследованиях возраст пациентов варьировался от 15 до 69 лет, и 51,4 процента составляли женщины. Средняя доза в фазе плато варьировалась от 20 до 28 мг / день.

Наиболее частыми побочными реакциями, о которых сообщалось в нескольких дозах, плацебо-контролируемых клинических исследованиях с участием 264 пациентов со спастичностью, были сухость во рту, сонливость / седация, астения (слабость, усталость и / или усталость) и головокружение. Три четверти пациентов оценили события как легкие или умеренные, а четверть пациентов оценили события как тяжелые. Эти события оказались связаны с дозой.

В таблице 1 перечислены признаки и симптомы, о которых сообщалось более чем у 2% пациентов в трех многодозовых плацебо-контролируемых исследованиях, получавших Tizanidine Hcl, где частота в группе Tizanidine Hcl была выше, чем в группе плацебо. Для целей сравнения также указана соответствующая частота события (на 100 пациентов) среди пациентов, получавших плацебо.

Таблица 1: Множественные дозы, плацебо-контролируемые исследования - частые (> 2%) побочные реакции, о которых сообщалось, у которых частота тизанидин-гл. Таблетки выше, чем у плацебо

В плацебо-контролируемом исследовании с участием 142 пациентов со спастичностью из-за рассеянного склероза (исследование 1) пациентов специально спросили, испытывали ли они какие-либо из четырех наиболее распространенных побочных реакций: сухость во рту, сонливость (сонливость), астения (слабость, усталость и / или усталость) и головокружение. Кроме того, наблюдалась гипотензия и брадикардия. Возникновение этих реакций обобщено в таблице 2. Другие события, как правило, сообщались в размере 2% или менее.

Таблица 2: Однодозовое плацебо-контролируемое исследование - сообщаются общие побочные реакции

Постмаркетинговый опыт

Следующие побочные реакции были выявлены во время использования Tizanidine Hcl после одобрения. Поскольку об этих реакциях сообщается добровольно от населения неопределенного размера, не всегда возможно надежно оценить их частоту или установить причинную связь с воздействием наркотиков.

Определенные события, такие как сонливость, сухость во рту, гипотония, снижение артериального давления, брадикардия, головокружение, слабость или астения, мышечные спазмы, галлюцинации, усталость, нарушение функции печени и гепатотоксичность, наблюдались в постмаркетинговых и клинических испытаниях и обсуждаются в предыдущих разделах этого документа.

Следующие побочные реакции были идентифицированы как происходящие в постмаркетинговом опыте Tizanidine Hcl. На основании предоставленной информации об этих реакциях нельзя полностью исключить причинно-следственную связь с тизанидином Hcl. События перечислены в порядке уменьшения клинической значимости; серьезность в постмаркетинговых условиях не сообщается.

• Синдром Стивенса Джонсона
• Анафилактическая реакция
• Отшелушивающий дерматит
• Желудочковая тахикардия
• Гепатит
• Convulsion
• Депрессия
• Arthralgia
• Парестезия
• Сыпь
• Tremor

Обзор базы данных наблюдения за безопасностью выявил случаи преднамеренной и случайной передозировки тизанидина Hcl. Некоторые из случаев привели к летальному исходу, и многие из преднамеренных передозировок были с несколькими препаратами, включая депрессанты ЦНС. Клинические проявления передозировки тизанидина соответствовали его известной фармакологии. В большинстве случаев наблюдалось снижение сенсория, включая летаргию, сонливость, спутанность сознания и кому. Также наблюдается депрессивная сердечная функция, включая чаще всего брадикардию и гипотензию. Респираторная депрессия является еще одной распространенной особенностью передозировки тизанидина.

В случае передозировки следует предпринять основные шаги для обеспечения адекватности дыхательных путей и мониторинга сердечно-сосудистой и дыхательной систем. Тизанидин является жирорастворимым препаратом, который слабо растворим в воде и метаноле. Следовательно, диализ вряд ли будет эффективным методом удаления препарата из организма. Как правило, симптомы проходят в течение одного-трех дней после прекращения приема тизанидина и введения соответствующей терапии. Из-за аналогичного механизма действия симптомы и управление передозировкой тизанидина аналогичны таковым после передозировки клонидина. Для получения самой последней информации, касающейся лечения передозировки, обратитесь в токсикологический центр.

Поглощение и Распределение

После перорального приема тизанидин по существу полностью всасывается. Абсолютная пероральная биодоступность тизанидина составляет приблизительно 40% (CV = 24%) из-за обширного метаболизма в печени первого прохода. Тизанидин широко распространен по всему организму со средним устойчивым объемом распределения 2,4 л / кг (CV = 21%) после внутривенного введения здоровым взрослым добровольцам. Тизанидин приблизительно на 30% связан с белками плазмы.

Различия между таблетками Tizanidine Hcl Capsules® и Tizanidine Hcl®

Таблетки Tizanidine Hcl Capsules® и Tizanidine Hcl® биоэквивалентны друг другу в условиях голодания, но не в условиях кормления. Разовая доза двух таблеток по 4 мг или двух капсул по 4 мг вводилась в условиях кормления и голодания в открытом, четырехпериодном рандомизированном перекрестном исследовании на 96 добровольцах, из которых 81 имели право на статистический анализ. После перорального приема таблетки или капсулы (в голодном состоянии) пиковые концентрации тизанидина в плазме крови наблюдались через 1,0 часа после введения дозы с периодом полураспада приблизительно 2 часа. Когда две таблетки по 4 мг вводили с пищей, средняя максимальная концентрация в плазме увеличивалась примерно на 30%, а среднее время до пиковой концентрации в плазме увеличивалось на 25 минут, до 1 часа и 25 минут. Напротив, когда две капсулы по 4 мг вводили с пищей, средняя максимальная концентрация в плазме снижалась на 20%, среднее время до пиковой концентрации в плазме увеличивалось на 2-3 часа. Следовательно, среднее значение Cmax для капсулы при приеме с пищей составляет приблизительно 66% Cmax для таблетки при приеме с пищей.

Пища также увеличивала степень всасывания как для таблеток, так и для капсул. Увеличение с таблеткой (~ 30%) было значительно больше, чем с капсулой (~ 10%). Следовательно, когда каждый вводился с пищей, количество, поглощаемое капсулой, составляло около 80% от количества, поглощенного таблеткой. Введение содержимого капсулы, посыпанного яблочным соусом, не было биоэквивалентным при введении неповрежденной капсулы в условиях голодания. Введение содержимого капсулы на яблочном пюре привело к увеличению Cmax и AUC тизанидина на 15–20% и снижению медианного времени и времени задержки до пиковой концентрации на 15–20% по сравнению с введением неповрежденной капсулы во время голодания.

Рисунок 1: Средняя концентрация тизанидина по сравнению с. Профили времени для таблеток и капсул тизанидина Hcl (2–4 мг) в условиях истощения и кормления

Метаболизм и экскреция

Тизанидин имеет линейную фармакокинетику по дозам, изученным в клиническом развитии (1–20 мг). Тизанидин имеет период полураспада около 2,5 часов (CV = 33%). Приблизительно 95% введенной дозы метаболизируется. Основным изоферментом цитохрома P450, участвующим в метаболизме тизанидина, является CYP1A2. Не известно, что метаболиты тизанидина активны; их период полураспада составляет от 20 до 40 часов.

После однократного и многократного перорального приема ¹⁴C-тизанидин, в среднем 60% и 20% от общей радиоактивности, был обнаружен в моче и кале соответственно.