Teriflunomide

Teriflunomide_® показан для лечения пациентов с рецидивирующими формами рассеянного склероза.

Рекомендуемая доза терифлуномида составляет 7 мг или 14 мг перорально один раз в день. Терифлуномид можно принимать с пищей или без нее.

Мониторинг оценки безопасности

• Получать уровни трансаминазы и билирубина в течение 6 месяцев после начала терапии терифлуномидом. Мониторинг значений ALT в течение не менее шести месяцев в месяц после запуска терифлуномида.
• Получите полный анализ клеток крови (CBC) в течение 6 месяцев после начала лечения терифлуномидом . Дальнейший мониторинг должен основываться на признаках и симптомах инфекции.
• Перед началом применения терифлуномида изучите пациентов на предмет скрытой туберкулезной инфекции с помощью туберкулинового кожного теста или анализа крови на наличие микобактерий туберкулеза.
• Исключить беременность до начала лечения терифлуномидом у женщин с репродуктивным потенциалом.
• Проверьте артериальное давление перед началом лечения терифлуномидом и регулярно после.

терифлуномид противопоказан при / с:

• Пациенты с тяжелой дисфункцией печени.
• Беременные женщины и женщины с репродуктивным потенциалом, которые не используют эффективную контрацепцию. Терифлуномид может вызвать повреждение плода.
• Пациенты с гиперчувствительностью к терифлуномиду, лефлуномиду или одному из неактивных компонентов терифлуномида в анамнезе. Реакции включали анафилаксию, ангионевротический отек и тяжелые кожные реакции.
• Администрация с лефлуномидом.

ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ

Содержится как часть «ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ» Раздел

МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ

Гепатотоксичность

У некоторых пациентов, получавших лефлуномид, показанный при ревматоидном артрите, были зарегистрированы тяжелые повреждения печени, включая фатальную печеночную недостаточность и дисфункцию. Аналогичный риск можно ожидать для терифлуномида, поскольку рекомендуемые дозы терифлуномида и лефлуномида приводят к аналогичному диапазону концентраций терифлуномида в плазме. Пациенты с ранее существовавшим заболеванием печени могут иметь повышенный риск развития повышенных сывороточных трансаминаз при приеме терифлуномида. Пациенты с ранее существовавшим острым или хроническим заболеванием печени или пациенты с сывороточной аланинаминотрансферазой (ALT), которые превышают вдвое более нормального предела (ULN) до начала лечения, обычно не должны лечиться терифлуномидом. Терифлуномид противопоказан пациентам с тяжелой дисфункцией печени.

В плацебо-контролируемых исследованиях ALT наблюдался в 61/1045 (5), что более чем в три раза превышало ULN.8%) и 62/1002 (6,2%) пациентов, получавших терифлуномид 7 мг и. 14 мг и 38/997 (3,8%) пациентов, получавших плацебо в течение периода лечения. Эти увеличения в основном произошли в течение первого года лечения. Половина случаев вернулась в норму без прекращения приема препарата. В клинических испытаниях терифлуномид был прекращен, когда увеличение ALT в двух последовательных тестах было в три раза больше мошенничества с ULN, и пациенты подвергались ускоренной процедуре элиминации. Половина пациентов, которые были прекращены и ускорены в контролируемых исследованиях, вернулись к нормальным или почти нормальным значениям в течение 2 месяцев.

Пациент в контролируемых исследованиях, ALT развил ULN и желтуху 32 раза через 5 месяцев после начала лечения терифлуномидом 14 мг. Пациент был госпитализирован на 5 недель и выздоровел после ускоренных процедур элиминации плазмы и холестирамина. Тэрифлуномид-индуцированное повреждение печени у этого пациента не может быть исключено.

Получать уровни сывороточной трансаминазы и билирубина в течение 6 месяцев после начала терапии терифлуномидом. Мониторинг значений ALT ежемесячно в течение не менее шести месяцев после начала приема терифлуномида. Рассмотрим дополнительный мониторинг при введении терифлуномида с другими потенциально гепатотоксичными лекарственными средствами.

Подумайте о прекращении приема терифлуномида, если подтверждено увеличение сывороточной трансаминазы (более чем в три раза по сравнению с ULN). Мониторинг сывороточной трансаминазы и билирубина во время терапии терифлуномидом, особенно у пациентов, у которых развиваются симптомы, указывающие на дисфункцию печени, такие как необъяснимая тошнота, рвота, боль в животе, усталость, анорексия или желтуха и / или темная моча. Если есть подозрение, что повреждение печени вызвано терифлуномидом, остановите терифлуномид, начните с ускоренной процедуры элиминации и еженедельно следите за тестами печени, пока не нормализуетесь. Если повреждение печени, вызванное терифлуномидом, маловероятно, поскольку была обнаружена другая вероятная причина, можно рассмотреть возможность возобновления терапии терифлуномидом.

Тератогенность

Терифлуномид может вызвать повреждение плода при приеме беременной женщине. Тератогенность и эмбриофетальная летальность имели место в исследованиях репродукции животных на нескольких видах животных с воздействием терифлуномида в плазме, которое было аналогично или ниже максимальной дозы для человека (МЛРД) 14 мг / день.

Терифлуномид противопоказан для применения беременным женщинам и женщинам с репродуктивным потенциалом, которые не используют эффективную контрацепцию.

Процедура ускорения элиминации терифлуномида

Терифлуномид медленно выводится из плазмы. Без ускоренной процедуры элиминации требуется в среднем 8 месяцев, чтобы достичь концентрации в плазме менее 0,02 мг / л, хотя это может занять до 2 лет из-за индивидуальных изменений клиренса лекарственного средства. Ускоренная процедура элиминации может быть использована в любое время после остановки терифлуномида. Ликвидация может быть ускорена одним из следующих методов:

• Введение холестирамина 8 г каждые 8 часов в течение 11 дней. Если холестирамин плохо переносится 8 г три раза в день, холестирамин можно использовать 4 г три раза в день.
• Введение 50 г порошка активированного угля для приема внутрь каждые 12 часов в течение 11 дней.

Если обе процедуры элиминации плохо переносятся, дни лечения не должны быть последовательными, если только концентрацию терифлуномида в плазме не нужно быстро снижать.

По истечении 11 дней обе терапии успешно ускорили элиминацию терифлуномида, что привело к снижению концентрации терифлуномида в плазме более чем на 98%.

Использование ускоренной процедуры элиминации может привести к возвращению активности заболевания, если пациент ответил на лечение терифлуномидом.

Эффекты костного мозга / иммуносупрессионный потенциал / инфекции

Эффекты костного мозга

В плацебо-контролируемых исследованиях с 7 мг и 14 мг терифлуномида среднее снижение количества лейкоцитов (WBC) по сравнению с исходным значением приблизительно 15% (главным образом, нейтрофилов и лимфоцитов) и количеством тромбоцитов приблизительно 10% было наблюдается. Снижение средних чисел WBC произошло в течение первых 6 недель, а число WBC оставалось низким во время лечения. В плацебо-контролируемых исследованиях число нейтрофилов <1,5 и раз; Десятый₉ / L наблюдалось у 12% и 16% пациентов, получавших терифлуномид 7 мг и 14 мг, по сравнению с 7% пациентов, получавших плацебо; количество лимфоцитов <0,8 и раз; Десятый₉ / L наблюдалось у 10% и 12% пациентов, получавших терифлуномид 7 мг и 14 мг, по сравнению с 6% пациентов, получавших плацебо. В клинических предмаркетинговых исследованиях с терифлуномидом не было зарегистрировано ни одного случая тяжелой панцитопении, но в постмаркетинговой среде с лефлуномидом были зарегистрированы редкие случаи панцитопении и агранулоцитоза. Аналогичный риск можно ожидать для терифлуномида. Случаи тромбоцитопении с терифлуномидом, в том числе редкие случаи с количеством тромбоцитов ниже 50000 / мм₃, были зарегистрированы в постмаркетинговых условиях. Получите полный анализ клеток крови (CBC) в течение 6 месяцев после начала лечения терифлуномидом . Дальнейший мониторинг должен основываться на признаках и симптомах, которые указывают на подавление костного мозга.

Риск заражения / скрининг туберкулеза

Пациенты с активными острыми или хроническими инфекциями должны начинать лечение только после того, как инфекция (и) была устранена. Если у пациента развивается серьезная инфекция, вам следует прекратить лечение терифлуномидом и использовать ускоренную процедуру элиминации. Вознаграждение за преимущества и риски до возобновления терапии. Попросите пациентов, получающих терифлуномид, сообщить врачу о симптомах инфекции.

Терифлуномид не рекомендуется для пациентов с тяжелым иммунодефицитом, заболеванием костного мозга или тяжелыми неконтролируемыми инфекциями. Лекарства, такие как терифлуномид с потенциалом иммуносупрессии, могут сделать пациентов более восприимчивыми к инфекции, включая оппортунистические инфекции.

В плацебо-контролируемых исследованиях с терифлуномидом не наблюдалось общего увеличения риска серьезных инфекций у терифлуномида 7 мг (2,2%) или 14 мг (2,7%) по сравнению с плацебо (2,2%).

Однако смертельный случай сепсиса пневмонии клебсиеллы произошел у пациента, который принимал терифлуномид 14 мг в течение 1,7 лет. Смертельные инфекции были зарегистрированы у пациентов, получающих лефлуномид в постмаркетинговой среде, особенно Пневмоцистис джировечи Пневмония и аспергиллез. Большинство сообщений были сбиты с толку сопутствующей иммуносупрессивной терапией и / или коморбидным заболеванием, которое в дополнение к ревматоидному заболеванию может предрасполагать пациентов к инфекции. Реактивация цитомегаловирусного гепатита наблюдалась в клинических исследованиях с терифлуномидом.

Случаи туберкулеза наблюдались в клинических исследованиях с терифлуномидом. Перед началом приема терифлуномида изучите пациентов на предмет скрытой туберкулезной инфекции с помощью туберкулинового кожного теста или с помощью анализа крови на инфекцию микобактерии туберкулеза. Терифлуномид не изучался у пациентов с положительным скринингом туберкулеза, и безопасность терифлуномида у людей с скрытой туберкулезной инфекцией неизвестна. Лечить пациентов, у которых был положительный результат при скрининге туберкулеза, до лечения терифлуномидом в обычной медицинской практике.

Вакцинация

Нет клинических данных об эффективности и безопасности живых прививок у пациентов, принимающих терифлуномид. Вакцинация живыми вакцинами не рекомендуется. Длительный период полураспада терифлуномида следует учитывать при рассмотрении вопроса о введении живой вакцины после прекращения приема терифлуномида.

Злокачественные новообразования

Риск злокачественных новообразований, особенно при лимфопролиферативных заболеваниях, увеличивается с некоторыми иммунодепрессантами. Существует потенциал для иммуносупрессии с терифлуномидом. В клинических исследованиях с терифлуномидом не было отмечено явного увеличения частоты злокачественных новообразований и лимфопролиферативных нарушений, но для определения повышенного риска злокачественных новообразований или лимфопролиферативных нарушений с терифлуномидом потребуются более крупные и долгосрочные исследования.

Гиперчувствительность и тяжелые кожные реакции

Терифлуномид может вызывать анафилаксию и тяжелые аллергические реакции. Признаки и симптомы включали одышку, крапивницу и ангионевротический отек, включая губы, глаза, горло и язык.

Сообщалось о случаях тяжелых кожных реакций, включая случаи синдрома Стивенса-Джонсона (SJS) и смертельного случая токсического эпидермального некролиза (TEN) с терифлуномидом.

Очень редкие случаи реакций лекарств с эозинофилией и системными симптомами (DRESS) также были зарегистрированы у пациентов, получавших лефлуномид, соединение матери.

Расскажите пациентам о признаках и симптомах анафилаксии и ангионевротического отека, а также о признаках и симптомах, которые могут указывать на серьезную кожную реакцию. Скажите пациентам, что лихорадка связана с признаками вовлечения других систем органов (например,.Сыпь, лимфаденопатия или дисфункция печени) могут быть связаны с наркотиками. Попросите пациентов прекратить прием терифлуномида и немедленно обратиться к врачу, если появятся эти признаки и симптомы. Прекратите терифлуномид, если реакции явно не связаны с наркотиками, и немедленно начните ускоренный процесс элиминации. В таких случаях пациенты не должны снова подвергаться воздействию терифлуномида.

Периферическая невропатия

В плацебо-контролируемых исследованиях периферическая невропатия, включая полиневропатию и мононевропатию (например,.синдром запястного канала) чаще встречается у пациентов, получавших терифлуномид, чем у пациентов, получавших плацебо. Частота периферической невропатии, подтвержденная исследованиями нервной проводимости, составила 1,4% (13 пациентов) и 1,9% (17 пациентов) пациентов, получавших 7 мг и. 14 мг терифлуномида получали плацебо (4 пациента) по сравнению с 0,4%. Лечение было прекращено у 0,7% (8 пациентов) с подтвержденной периферической невропатией (3 пациента получали терифлуномид 7 мг и 5 пациентов получали терифлуномид 14 мг). Пятеро из вас выздоровели после прекращения лечения. Не все случаи периферической невропатии были разрешены при продолжении лечения. Периферическая невропатия также наблюдалась у пациентов, получавших лефлуномид.

Возраст старше 60 лет, сопровождающий нейротоксические препараты и диабет могут увеличить риск периферической невропатии. Если у пациента, принимающего терифлуномид, развиваются симптомы, которые соответствуют периферической невропатии, например,. двустороннее онемение или покалывание рук или ног, вы должны прекратить прием терапии терифлуномидом и выполнить ускоренную процедуру элиминации.

Повышенное артериальное давление

В плацебо-контролируемых исследованиях среднее изменение систолического артериального давления от исходного уровня до конца исследования составляло +2,3 мм рт.ст. и +2,7 мм рт.ст. для терифлуномида 7 мг и. 14 мг и -0,6 мм рт.ст. для плацебо. Изменение диастолического артериального давления по сравнению с первоначальным значением мошенничества +1,4 мм рт. Ст. И +1,9 мм рт. Ст. Для терифлуномида 7 мг или. 14 мг и -0,3 мм рт.ст. для плацебо. Гипертония была побочным эффектом у 3,1% и 4,3% пациентов, получавших 7 мг или 14 мг терифлуномида, по сравнению с 1,8% для плацебо. Проверьте артериальное давление перед началом лечения терифлуномидом и регулярно после. Повышенное артериальное давление следует лечить надлежащим образом во время лечения терифлуномидом.

Воздействие на дыхательные пути

Интерстициальное заболевание легких, включая острый интерстициальный пневмонит, было зарегистрировано с терифлуномидом в постмаркетинговых условиях.

Интерстициальное заболевание легких и обострение ранее существовавшего интерстициального заболевания легких были зарегистрированы во время лечения лефлуномидом. Интерстициальное заболевание легких может быть смертельным и острым в любое время во время терапии с переменным клиническим проявлением. Вновь возникающие или ухудшающиеся симптомы, такие как кашель и одышка с или без связанной с этим лихорадки, могут быть причиной прекращения терапии и, при необходимости, дальнейших обследований. Если требуется прекращение приема препарата, рассмотрите возможность инициирования ускоренного процесса элиминации.

Одновременное применение с иммуносупрессивной или иммуномодулирующей терапией

Равное лечение противоопухолевой или иммуносупрессивной терапией для лечения рассеянного склероза не изучалось. Исследования безопасности, в которых терифлуномид вводили одновременно с другими иммуномодулирующими методами лечения (интерферон бета, глатирамерацетат) в течение одного года, не выявили особых проблем безопасности. Долгосрочная безопасность этих комбинаций при лечении рассеянного склероза не установлена.

В любой ситуации, когда принято решение перейти с терифлуномида на другое активное вещество с известным потенциалом гематологического подавления, было бы целесообразно контролировать гематологическую токсичность, поскольку системное воздействие обоих соединений перекрывается. Использование ускоренной процедуры элиминации может снизить этот риск, но также может привести к возврату активности заболевания, если пациент ответил на лечение терифлуномидом.

Информация для пациента

Посоветуйте пациенту прочитать одобренную FDA этикетку пациента (Руководство по лекарствам ).

Руководство по лекарственным средствам требуется для распространения с терифлуномидом.

Гепатотоксичность

Сообщите пациентам, что терифлуномид может увеличивать ферменты печени и что ваши ферменты печени проверяются до начала приема терифлуномида и в течение не менее 6 месяцев при приеме терифлуномида. Скажите пациентам, что вам следует обратиться к врачу, если у вас есть необъяснимая тошнота, рвота, боль в животе, усталость, анорексия или желтуха и / или темная моча.

Важность контрацепции

• Скажите пациентам, что терифлуномид может вызвать повреждение плода в исследованиях на животных.
• Консультирование женщин по вопросам репродуктивного потенциала в отношении необходимости эффективной контрацепции во время лечения терифлуномидом и до завершения ускоренного процесса элиминации. Обратите внимание, что ускоренную процедуру элиминации можно использовать в любое время после прекращения приема терифлуномида.
• Поручите пациенту, чтобы вы немедленно сообщили своему врачу, если вы подозреваете или подтверждаете беременность.
• Поручите мужчинам принимать терифлуномид и не воспитывать ребенка, чтобы использовать эффективную контрацепцию, чтобы минимизировать потенциальный риск для плода. Ваши партнеры также должны использовать эффективную контрацепцию.
• Посоветуйте мужчинам, которые хотят стать свидетелями того, как ребенок прекращает употреблять терифлуномид, и пройти ускоренный процесс элиминации.

Регистр воздействия беременности

Существует регистр воздействия на беременность, который отслеживает исходы беременности у женщин, которые подвергались воздействию терифлуномида во время беременности.

Наличие ускоренного процесса устранения

Укажите пациенту, что терифлуномид может оставаться в крови до 2 лет после последней дозы и что при необходимости можно использовать ускоренную процедуру элиминации.

Инфекционный риск

Скажите пациентам, что у вас может развиться уменьшение количества лейкоцитов и что ваш анализ крови будет проверен до начала приема терифлуномида.

Скажите пациентам, что у вас может быть больше инфекций при приеме терифлуномида и что вам следует обратиться к врачу, если у вас появятся симптомы инфекции, особенно лихорадка.

Скажите пациентам, что следует избегать некоторых вакцин во время лечения терифлуномидом и не менее чем через 6 месяцев после отъема.

Тяжелые аллергические реакции

Посоветуйте пациентам прекратить прием терифлуномида и немедленно обратитесь к врачу, если есть признаки или симптомы реакции гиперчувствительности. Признаки и симптомы включают одышку, крапивницу и ангионевротический отек, включая губы, глаза, горло и язык или сыпь.

Периферическая невропатия

Скажите пациентам, что у вас может развиться периферическая невропатия. Посоветуйте пациентам, что вам следует обратиться к врачу, если у вас появятся симптомы периферической невропатии, такие как онемение или покалывание рук или ног.

Повышенное артериальное давление

Скажите пациентам, что терифлуномид может повышать артериальное давление.

Лактация

Скажите пациентам, что неизвестно, содержится ли это лекарство в грудном молоке. Если вы хотите кормить грудью, советуйте пациентам обсудить это с врачом, чтобы решить, принимать или кормить терифлуномидом. Посоветуйте пациентам, что вы не должны делать и то и другое.

Доклиническая токсикология

Канцерогенез, мутагенез, нарушение фертильности

Канцерогенез

Никаких признаков канцерогенности в биоанализах канцерогенности на протяжении всей жизни у мышей и крыс не наблюдалось. В мыши, терифлуномид вводили перорально в дозах до 12 мг / кг / день в течение до 95-104 недель; воздействие терифлуномида в плазме (AUC) при самой высокой испытанной дозе примерно в три раза выше, чем у людей при максимальной рекомендуемой дозе для человека (MRHD, 14 мг / день). Терифлуномид вводили перорально крысам в дозах до 4 мг / кг / день в течение до 97-104 недель; AUC терифлуномида плазмы в самых высоких испытанных дозах ниже, чем у людей в MRHD

Мутагенез

Терифлуномид был отрицательным в in vitro анализ бактериальной обратной мутации (Ames) in vitro HPRT анализ и в in vivo Микроядерные и хромосомные аберрационные анализы. Терифлуномид был в одном in vitro тест хромосомной аберрации в лимфоцитах человека с положительной метаболической активацией и без нее. Добавление уридина (в дополнение к пиримидиновому пулу) уменьшило степень кластогенного эффекта; однако терифлуномид был в in vitro - Тест на хромосомную аберрацию положительный, даже в присутствии уридина.

4-фторметиланилин (4-TFMA), незначительный метаболит терифлуномида, был в in vitro бактериальная обратная мутация (Ames) - анализ, in vitro HPRT анализ и это in vitro тест хромосомной аберрации в клетках млекопитающих положительный. 4-TFMA был отрицательным в in vivo Микроядерные и хромосомные аберрации.

Нарушение фертильности

Пероральное введение терифлуномида (0, 1, 3, 10 мг / кг / день) самцам крыс до и во время спаривания (необработанным женщинам) не оказывало неблагоприятного воздействия на фертильность; однако в тестируемых средних и высоких дозах наблюдалось уменьшение количества эпидидимальных сперматозоидов. Доза без эффекта для репродуктивной токсичности у самцов крыс (1 мг / кг) ниже, чем MRHD в мг / м₂ - основа.

Пероральное введение терифлуномида (0, 0, 84, 2,6, 8,6 мг / кг / день) самкам крыс до и во время спаривания (для необработанных мужчин) и до 6-го дня беременности приводило к эмбриолетали, снижению массы тела плода и / или пороки развития во всех испытанных дозах. Из-за выраженной эмбриолетали при самой высокой тестируемой дозе плоды не были доступны для оценки. Самая низкая испытанная доза меньше, чем MRHD в мг / м₂ - основа.

Используйте в определенных группах населения

Беременность

Регистр воздействия беременности

Существует регистр воздействия на беременность, который отслеживает исходы беременности у женщин, которые подвергались воздействию терифлуномида во время беременности. Медицинским работникам и пациентам рекомендуется сообщать о беременности, позвонив по номеру 1-800-745-4447, вариант 2.

Обзор рисков

Терифлуномид противопоказан для применения беременным женщинам и женщинам с репродуктивным потенциалом, которые не используют эффективную контрацепцию на основании данных животных, так как может произойти повреждение плода. На данный момент нет данных о людях, указывающих на наличие или отсутствие риска, связанного с наркотиками, при использовании терифлуномида во время беременности.

В исследованиях репродукции на животных на крысах и кроликах пероральное введение терифлуномида во время органогенеза вызывало тератогенность и эмбриолеталию в плазме (AUC), которые были ниже максимальной рекомендуемой человеком дозы (MHRD) 14 мг / день.

В общей популяции США предполагаемый фоновый риск серьезных врожденных дефектов и выкидышей при клинически распознанных беременностях составляет 2% -4% или. Фоновый риск серьезных врожденных дефектов и выкидышей в указанной группе населения неизвестен.

Клинические соображения

Женщины, которые хотят забеременеть, должны прекратить использование терифлуномида и пройти ускоренную процедуру элиминации, чтобы снизить концентрацию терифлуномида в плазме до менее 0,02 мг / л (0,02 мкг / мл). Эффективную контрацепцию следует использовать до тех пор, пока не будет продемонстрировано, что концентрации терифлуномида в плазме составляют менее 0,02 мг / л (0,02 мкг / мл). Ожидается, что концентрации терифлуномида в плазме человека ниже 0,02 мг / л (0,02 мкг / мл) будут иметь минимальный риск эмбриона и плода.

Если пациент забеременеет во время приема этого лекарства, прекратите лечение терифлуномидом, сообщите пациенту о потенциальном риске для плода и выполните ускоренную процедуру элиминации для достижения концентрации в плазме менее 0,02 мг / л (0, 02 мкг / мл). ). Для дальнейшей оценки и совета, направьте пациента к акушеру / гинекологу, который предпочтительно имеет опыт репродуктивной токсичности.

Данные

Данные о животных

Когда терифлуномид (пероральные дозы 1, 3 или 10 мг / кг / день) вводили беременным крысам в течение всего периода органогенеза, высокая частота пороков развития плода (в основном черепно-лицевые и осевые и аппендикулярные дефекты скелета) и эмбриофетальная смерть наблюдалась в дозах, которые не были связаны с материнской токсичностью. Побочные эффекты на развитие эмбриона и плода наблюдались после дозирования на разных стадиях органогенеза. Воздействие материнской плазмы на уровне без эффекта (1,0 мг / кг / день) на токсичность развития эмбриона и плода у крыс было ниже, чем у людей при рекомендуемой максимальной дозе для человека (MRHD, 14 мг / день).

Введение терифлуномида (пероральные дозы 1, 3, 5 или 12 мг / кг / день) беременным кроликам во время органогенеза привело к высокой частоте пороков развития плода (главным образом черепно-лицевых и осевых дефектов скелета) и гибели эмбриона и плода в дозах, связанных с минимальная материнская токсичность. Воздействие на материнскую плазму в дозе без эффекта (1,0 мг / кг / день) на токсичность развития эмбриона и плода у кроликов было ниже, чем у людей при МРГД

В учебе, в котором терифлуномид (пероральные дозы 0,05, 0,1, 0,3, 0,6 или 1,0 мг / кг / день) вводили крысам во время беременности и кормления грудью, были снижены рост у потомства, Нарушения зрения и кожи, а также высокие пороки развития (Предельные дефекты) и постнатальная смерть наблюдается в дозах, которые не были связаны с материнской токсичностью. Воздействие на материнскую плазму при дозе без эффекта для токсичности до и послеродового развития у крыс (0, 10 мг / кг / день) было ниже, чем у людей при МРГД

В исследованиях репродукции на животных лефлуномид эмбриолетали и тератогенные эффекты наблюдались у беременных крыс и кроликов при или при клинически значимых воздействиях терифлуномида плазмы (AUC). В опубликованных репродуктивных исследованиях на беременных мышах лефлуномид был эмбриональным и увеличивал частоту пороков развития (черепно-лицевой, осевой скелет, сердце и большой сосуд). Добавка экзогенным уридином снижает тератогенные эффекты у беременных мышей, что указывает на то, что способ действия (ингибирование митохондриального фермента дигидрооротатдегидрогеназы) одинаков для терапевтической эффективности и токсичности для развития.

При рекомендуемых дозах у людей терифлуномид и лефлуномид приводят к аналогичному диапазону концентраций терифлуномида в плазме.

Лактация

Обзор рисков

Неизвестно, из организма ли этот препарат в грудном молоке. Терифлуномид был обнаружен в молоке крысы после однократного перорального приема.

Преимущества грудного вскармливания для развития и здоровья следует учитывать при клинической потребности матери в терифлуномиде и возможных неблагоприятных воздействиях на грудного ребенка терифлуномида или из-за основного состояния матери.

Самки и самцы с репродуктивным потенциалом

Тесты на беременность

Исключить беременность до начала лечения терифлуномидом у женщин с репродуктивным потенциалом. Посоветуйте женщинам немедленно уведомить вашего врача, если беременность подозревается или подозревается во время лечения.

Контрацепция

Женщины

Женщины с репродуктивным потенциалом должны использовать эффективную контрацепцию при приеме терифлуномида. Если терифлуномид прекращается, контрацепция должна продолжаться до тех пор, пока не будет показано, что концентрации терифлуномида в плазме составляют менее 0,02 мг / л (0,02 мкг / мл).

Женщины с репродуктивным потенциалом, которые хотят забеременеть, должны пройти ускоренный процесс ликвидации. Эффективную контрацепцию следует использовать до тех пор, пока не будет продемонстрировано, что концентрации терифлуномида в плазме составляют менее 0,02 мг / л (0,02 мкг / мл).

Мужчина

Терифлуномид обнаружен в сперме человека. Исследования на животных по конкретной оценке риска мужской токсичности плода не проводились. Чтобы минимизировать потенциальный риск, мужчины, которые не хотят воспитывать ребенка, и их партнеры должны использовать эффективную контрацепцию. Мужчины, которые хотят, чтобы ребенок был свидетелем, должны прекратить использование терифлуномида и либо пройти ускоренную процедуру элиминации, либо подождать, пока не будет проведена проверка, чтобы увидеть, составляет ли концентрация терифлуномида в плазме менее 0,02 мг / л (0,02 мкг / мл).

Бесплодие

Введение терифлуномида самцам крыс не оказывало неблагоприятного воздействия на фертильность. Однако наблюдалось уменьшение количества сперматозоидов эпидидимиса. Влияние терифлуномида на фертильность у людей не изучалось.

Педиатрическое использование

Безопасность и эффективность у педиатрических пациентов не были установлены.

Гериатрическое применение

Клинические исследования с терифлуномидом не включали пациентов старше 65 лет.

Печеночная недостаточность

Коррекция дозы не требуется у пациентов с легкой и умеренной дисфункцией печени. Фармакокинетика терифлуномида при тяжелой дисфункции печени не изучалась. Терифлуномид противопоказан пациентам с тяжелой дисфункцией печени.

Почечная недостаточность

Коррекция дозы не требуется у пациентов с легкой, умеренной и тяжелой почечной недостаточностью.

Следующие серьезные побочные эффекты описаны в другом месте в информации о назначении:

• Гепатотоксичность
• Эффекты костного мозга / иммуносупрессионный потенциал / инфекции
• Гиперчувствительность и тяжелые кожные реакции
• Периферическая невропатия
• Повышенное артериальное давление
• Респираторные эффекты

Показать клинические исследования

Поскольку клинические испытания проводятся в очень разных условиях, частота побочных эффектов, наблюдаемая в клинических испытаниях одного препарата, не может сравниваться напрямую с частотой клинических испытаний другого препарата и может не отражать показатели, наблюдаемые в клинической практике.

В общей сложности 2047 пациентов, получавших терифлуномид (7 или 14 мг один раз в день), представили популяцию безопасности в объединенном анализе плацебо-контролируемых исследований у пациентов с рецидивирующими формами рассеянного склероза; 71% из них были женщины. Средний возраст составлял 37 лет.

В таблице 1 перечислены побочные эффекты в плацебо-контролируемых исследованиях с частотой, которая по меньшей мере на 2% выше у пациентов с терифлуномидом и по меньшей мере на 2% выше, чем у пациентов с плацебо. Наиболее распространенными были головная боль, повышение АЛТ, диарея, алопеция и тошнота. Наиболее распространенными побочными эффектами, связанными с отлучением от груди, были увеличение АЛТ (3,3%, 2,6% и 2,3% всех пациентов с низким уровнем лечения терифлуномидом 7 мг, терифлуномидом 14 мг и плацебо).

Таблица 1.max

Четыре сердечно-сосудистых случая смерти, в том числе три внезапных смерти и инфаркт миокарда у пациента с гиперлипидемией и высоким кровяным давлением в базе данных до маркетинга, были зарегистрированы примерно у 2600 пациентов, подвергшихся воздействию терифлуномида. Эти сердечно-сосудистые смерти произошли через один-девять лет после начала лечения во время неконтролируемых исследований пролонгации. Никакой связи между терифлуномидом и сердечно-сосудистой смертью обнаружено не было.

нет опыта передозировки или опьянения терифлуномидом у людей. Здоровые добровольцы хорошо переносили терифлуномид 70 мг в день на срок до 14 дней.

в случае клинически значимой передозировки или токсичности для ускорения элиминации рекомендуется холестирамин или активированный уголь.

Потенциал для расширения интервала QT

В плацебо-контролируемом тщательном исследовании QT, проведенном на здоровых добровольцах, не было никаких доказательств того, что терифлуномид вызывал расширение интервала A Qt клинической значимости (т. Е. Верхний предел 90% доверительного интервала для самого большого скорректированного плацебо, скорректированного с учетом исходного уровня QTc был менее 10 мс).

Терифлуномид является основным активным метаболитом лефлуномида и отвечает за активность лефлуномида in vivo В рекомендуемых дозах терифлуномид и лефлуномид приводят к аналогичному диапазону концентраций терифлуномида в плазме.

На основании популяционного анализа терифлуномида у здоровых добровольцев и пациентов с РС, медиана t мошенничество_1/2 примерно через 18 и 19 дней после повторных доз 7 мг или. Требуется приблизительно 3 месяца, чтобы достичь стационарных концентраций. Расчетное соотношение накопления auc составляет приблизительно 30 после повторных доз 7 или 14 мг.

Поглощение

Среднее время достижения максимальных концентраций в плазме после перорального приема терифлуномида составляет от 1 до 4 часов после введения дозы.

Пища не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику терифлуномида.

Распределение

Терифлуномид в основном связан с белком плазмы (> 99%) и в основном распределен в плазме. Объем распределения составляет 11 л после однократного внутривенного (IV) введения.

Метаболизм

Терифлуномид является наиболее важным циркулирующим фрагментом, который обнаруживается в плазме. Основным путем биотрансформации к более мелким метаболитам терифлуномида является гидролиз, причем окисление является подчиненным путем. Вторичные пути включают окисление, N-ацетилирование и сульфатное конъюгацию.

Ликвидация

Терифлуномид в основном выводится путем прямой желчевыводной экскреции препарата и почечной экскреции метаболитов. В течение 21 дня 60,1% введенной дозы выводится с калом (37,5%) и мочой (22,6%). После ускоренного процесса элиминации холестирамином были восстановлены еще 23,1% (в основном в фекалиях). После однократного внутривенного введения общий клиренс терифлуномида в организме составляет 30,5 мл / ч .