Aubagio

AUBAGIO^® показан для лечения больных с рецидивирующими формами рассеянного склероза.

Рекомендуемая доза AUBAGIO составляет 7 мг или 14 мг перорально один раз в день. AUBAGIO можно принимать как с пищей, так и без нее.

Мониторинг Для Оценки безопасности

• Получить уровень трансаминаз и билирубина в течение 6 месяцев до начала терапии AUBAGIO. Контролируйте уровень АЛТ, по крайней мере, ежемесячно в течение шести месяцев после начала AUBAGIO.
• Получите полный анализ клеток крови (CBC) 6 6 месяцев до начала лечения препаратом AUBAGIO. Дальнейшее наблюдение должно основываться на признаках и симптомах инфекции.
• "АУБАДЖИО".
• Исключить беременность до начала лечения препаратом АУБАДЖИО у женщин с репродуктивным потенциалом.
• "АУБАДЖИО".

AUBAGIO противопоказан в/с:

• Пациенты с тяжелой печеночной недостаточностью.
• Беременные женщины и женщины репродуктивного потенциала, не использующие эффективную контрацепцию. AUBAGIO может причинить вред плоду.
• Пациенты с реакцией гиперчувствительности в анамнезе на терифлуномид, лефлуномид или на любой из неактивных ингредиентов препарата АУБАДЖИО. Реакции включали анафилаксию, ангионевротический отек и серьезные кожные реакции.
• Одновременное применение с лефлуномидом.

ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ

Входит в состав "МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ" Раздел

МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ

Гепатотоксичность

Тяжелые повреждения печени, включая фатальную печеночную недостаточность и дисфункцию, были зарегистрированы у некоторых пациентов, получавших лефлуномид, который показан при ревматоидном артрите. Аналогичный риск можно было бы ожидать и для терифлуномида, поскольку рекомендуемые дозы терифлуномида и лефлуномида приводят к аналогичному диапазону концентраций терифлуномида в плазме крови. Пациенты с уже существующими заболеваниями печени могут быть подвержены повышенному риску развития повышенных сывороточных трансаминаз при приеме AUBAGIO. Пациенты с ранее существовавшими острыми или хроническими заболеваниями печени или те, у кого уровень сывороточной аланинаминотрансферазы (АЛТ) более чем в два раза превышал верхний предел нормы (УЛН) до начала лечения, как правило, не должны лечиться препаратом AUBAGIO. AUBAGIO противопоказан пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью

В плацебо-контролируемых исследованиях АЛТ более чем в три раза превышал УЛЬН у 61/1045 (5.8%) и 62/1002 (6.2%) пациентов, получавших AUBAGIO 7 мг и 14 мг соответственно, и 38/997 (3.8%) пациентов, получавших плацебо, в течение всего периода лечения. Эти подъемы происходили в основном в течение первого года лечения. Половина случаев вернулась к норме без прекращения приема препарата. В клинических испытаниях, если повышение АЛТ было более чем в три раза выше уровня локтевой кости в двух последовательных тестах, AUBAGIO прекращали и пациенты проходили ускоренную процедуру элиминации. Из пациентов, которые подверглись прекращению лечения и ускоренной элиминации в контролируемых исследованиях, половина вернулась к нормальным или близким к нормальным значениям в течение 2 месяцев

У одного пациента в контролируемых исследованиях развился АЛТ в 32 раза выше локтевой кости и желтуха через 5 месяцев после начала лечения AUBAGIO 14 мг. Пациент был госпитализирован на 5 недель и выздоровел после плазмафереза и ускоренной элиминации холестирамина. Не исключено, что у этого пациента было повреждение печени, вызванное АУБАДЖИО.

Получить уровень сывороточных трансаминаз и билирубина в течение 6 месяцев до начала терапии AUBAGIO. Контролируйте уровень АЛТ, по крайней мере, ежемесячно в течение шести месяцев после начала AUBAGIO. Рассмотрите возможность дополнительного мониторинга, когда AUBAGIO назначается вместе с другими потенциально гепатотоксическими препаратами.

Рассмотрите возможность прекращения приема AUBAGIO, если подтвердится повышение сывороточной трансаминазы (более чем в три раза по сравнению с ULN).. Контролируйте уровень сывороточных трансаминаз и билирубина на терапии AUBAGIO, особенно у пациентов, у которых развиваются симптомы, указывающие на печеночную дисфункцию, такие как необъяснимая тошнота, рвота, боль в животе, усталость, анорексия или желтуха и/или темная моча.. Если есть подозрение, что повреждение печени вызвано AUBAGIO, прекратите AUBAGIO и начните ускоренную процедуру элиминации и еженедельно контролируйте печеночные тесты до нормализации. Если повреждение печени, вызванное AUBAGIO, маловероятно из-за обнаружения какой-либо другой вероятной причины, можно рассмотреть вопрос о возобновлении терапии AUBAGIO

Тератогенность

AUBAGIO может нанести вред плоду при введении беременной женщине. Тератогенность и эмбрионально-фетальная летальность наблюдались в исследованиях репродукции животных у нескольких видов животных при воздействии терифлуномида в плазме крови, аналогичном или более низком, чем у человека при максимальной рекомендуемой дозе человека (MHRD) 14 мг/сут.

AUBAGIO противопоказан к применению беременным женщинам и женщинам репродуктивного потенциала, не использующим эффективную контрацепцию.

Способ Ускоренной Элиминации Терифлуномида

Терифлуномид медленно выводится из плазмы. Без ускоренной процедуры элиминации требуется в среднем 8 месяцев, чтобы достичь концентрации в плазме менее 0,02 мг/л, хотя из-за индивидуальных различий в клиренсе препарата это может занять до 2 лет. Ускоренная процедура элиминации может быть использована в любое время после прекращения приема АУБАДЖИО. Элиминация может быть ускорена любой из следующих процедур:

• Введение холестирамина по 8 г каждые 8 часов в течение 11 дней. Если холестирамин 8 г три раза в день плохо переносится, можно использовать холестирамин 4 г три раза в день.
• Прием 50 г перорального порошка активированного угля каждые 12 часов в течение 11 дней.

Если любая из процедур элиминации плохо переносится, дни лечения не должны быть последовательными, если только нет необходимости быстро снижать концентрацию терифлуномида в плазме.

В конце 11 дней оба режима успешно ускорили элиминацию терифлуномида, что привело к снижению концентрации терифлуномида в плазме крови более чем на 98%.

Использование процедуры ускоренной элиминации потенциально может привести к возвращению активности заболевания, если пациент реагировал на лечение AUBAGIO.

Эффекты Костного Мозга/Потенциал Иммуносупрессии/Инфекции

Эффекты костного Мозга

Среднее снижение по сравнению с исходным уровнем количества лейкоцитов (WBC) примерно на 15% (в основном нейтрофилов и лимфоцитов) и тромбоцитов примерно на 10% наблюдалось в плацебо-контролируемых исследованиях с 7 мг и 14 мг AUBAGIO. Снижение среднего количества WBC происходило в течение первых 6 недель, и количество WBC оставалось низким во время лечения. В плацебо-контролируемых исследованиях количество нейтрофилов < 1,5 × 10⁹/Л наблюдалось у 12% и 16% пациентов, получавших AUBAGIO 7 мг и 14 мг соответственно, по сравнению с 7% пациентов, получавших плацебо, количество лимфоцитов <0,8 × 10⁹/Л наблюдался у 10% и 12% пациентов, получавших AUBAGIO 7 мг и 14 мг соответственно, по сравнению с 6% пациентов, получавших плацебо. В предмаркетинговых клинических исследованиях AUBAGIO не было зарегистрировано ни одного случая серьезной панцитопении, но в постмаркетинговых исследованиях лефлуномида сообщалось о редких случаях панцитопении и агранулоцитоза. Аналогичного риска можно ожидать и для АУБАДЖИО. Случаи тромбоцитопении при AUBAGIO, включая редкие случаи с количеством тромбоцитов менее 50 000/мм³, были сообщены в условиях постмаркетинга. Получите полный анализ клеток крови (CBC) в течение 6 месяцев до начала лечения препаратом AUBAGIO. Дальнейшее наблюдение должно основываться на признаках и симптомах, указывающих на подавление костного мозга.

Риск Инфицирования/Скрининг На Туберкулез

Пациенты с активными острыми или хроническими инфекциями не должны начинать лечение до тех пор, пока инфекция(инфекции) не будет устранена. Если у пациента развивается серьезная инфекция, подумайте о том, чтобы приостановить лечение AUBAGIO и использовать ускоренную процедуру элиминации. Переоцените преимущества и риски перед возобновлением терапии. Проинструктировать пациентов, получающих AUBAGIO сообщать о симптомах инфекции врачу.

AUBAGIO не рекомендуется пациентам с тяжелым иммунодефицитом, заболеваниями костного мозга или тяжелыми неконтролируемыми инфекциями. Лекарства, такие как AUBAGIO, которые обладают потенциалом иммуносупрессии, могут привести к тому, что пациенты будут более восприимчивы к инфекциям, включая оппортунистические инфекции.

В плацебо-контролируемых исследованиях AUBAGIO не наблюдалось общего увеличения риска серьезных инфекций при приеме AUBAGIO 7 мг (2,2%) или 14 мг (2,7%) по сравнению с плацебо (2,2%).

Однако один смертельный случай сепсиса клебсиеллы пневмонии произошел у пациента, принимавшего AUBAGIO 14 мг в течение 1,7 года. Сообщалось о смертельных инфекциях в постмаркетинговых условиях у пациентов, получавших лефлуномид, особенно Пневмоцистная распространенные хирургические пневмония и аспергиллез. Большинство сообщений были сбиты с толку сопутствующей иммунодепрессантной терапией и/или сопутствующими заболеваниями, которые, в дополнение к ревматоидному заболеванию, могут предрасполагать пациентов к инфекции. В клинических исследованиях с AUBAGIO наблюдалась реактивация цитомегаловирусного гепатита.

В клинических исследованиях с AUBAGIO наблюдались случаи туберкулеза. Перед началом процедуры AUBAGIO необходимо провести скрининг пациентов на латентную туберкулезную инфекцию с помощью туберкулинового кожного теста или анализа крови на микобактериальную туберкулезную инфекцию. AUBAGIO не изучался у пациентов с положительным туберкулезным экраном, и безопасность AUBAGIO у лиц с латентной туберкулезной инфекцией неизвестна. Для пациентов, получивших положительный результат при скрининге на туберкулез, лечение проводится в соответствии со стандартной медицинской практикой до начала терапии препаратом AUBAGIO.

Вакцинация

Клинические данные об эффективности и безопасности живых прививок у пациентов, принимающих АУБАДЖИО, отсутствуют. Вакцинация живыми вакцинами не рекомендуется. Длительный период полувыведения AUBAGIO следует учитывать при рассмотрении вопроса о введении живой вакцины после прекращения AUBAGIO.

Злокачественность

Риск развития злокачественных новообразований, особенно лимфопролиферативных нарушений, повышается при применении некоторых иммуносупрессивных препаратов. Существует потенциал для иммуносупрессии с помощью AUBAGIO. В клинических испытаниях AUBAGIO не было зарегистрировано явного увеличения частоты злокачественных новообразований и лимфопролиферативных нарушений, но для определения того, существует ли повышенный риск злокачественных новообразований или лимфопролиферативных нарушений при применении AUBAGIO, потребуются более масштабные и долгосрочные исследования.

Повышенная Чувствительность И Серьезные Кожные Реакции

AUBAGIO может вызвать анафилаксию и тяжелые аллергические реакции. Признаки и симптомы включают одышку, крапивницу и ангионевротический отек, включая губы, глаза, горло и язык.

Случаи серьезных кожных реакций, включая случаи синдрома Стивенса-Джонсона (SJS) и смертельный случай токсического эпидермального некролиза (TEN), были зарегистрированы при применении AUBAGIO.

У пациентов, получавших лефлуномид, исходное соединение, также были зарегистрированы очень редкие случаи лекарственной реакции с эозинофилией и системными симптомами (DRESS).

Информируйте пациентов о признаках и симптомах анафилаксии и ангионевротического отека, а также о признаках и симптомах, которые могут сигнализировать о серьезной кожной реакции. Сообщите пациентам, что лихорадка, связанная с признаками поражения других органов (например, сыпь, лимфаденопатия или печеночная дисфункция), может быть связана с лекарственными препаратами. Проинструктируйте пациентов прекратить прием АУБАДЖИО и немедленно обратиться за медицинской помощью при появлении этих признаков и симптомов. Прекратите прием AUBAGIO, если только реакции явно не связаны с лекарственными препаратами, и немедленно начните ускоренную процедуру элиминации. В таких случаях пациенты не должны повторно подвергаться воздействию терифлуномида.

Периферическая невропатия

В плацебо-контролируемых исследованиях периферическая невропатия, включая как полиневропатию, так и мононевропатию (е.г., синдром запястного канала), встречался чаще у пациентов, принимавших AUBAGIO, чем у пациентов, принимавших плацебо.. Частота периферической невропатии, подтвержденной исследованиями нервной проводимости, составила 1.4% (13 пациентов) и 1.9% (17 пациентов) пациентов, получавших 7 мг и 14 мг AUBAGIO соответственно, по сравнению с 0.4% получавших плацебо (4 пациента). Лечение было прекращено в 0.7% (8 пациентов) с подтвержденной периферической невропатией (3 пациента, получавших AUBAGIO 7 мг и 5 пациентов, получавших AUBAGIO 14 мг). Пятеро из них выздоровели после прекращения лечения. Не все случаи периферической невропатии разрешаются при продолжении лечения. Периферическая невропатия также наблюдалась у пациентов, получавших лефлуномид

Возраст старше 60 лет, сопутствующие нейротоксические препараты и диабет могут увеличить риск развития периферической невропатии. Если у пациента, принимающего AUBAGIO, развиваются симптомы, соответствующие периферической невропатии, такие как двустороннее онемение или покалывание в руках или ногах, подумайте о прекращении терапии AUBAGIO и проведении ускоренной процедуры элиминации.

Повышенное Кровяное Давление

В плацебо-контролируемых исследованиях среднее изменение систолического артериального давления от исходного уровня к концу исследования составило 2.3 мм рт. ст. и 2.7 мм рт. ст. для AUBAGIO 7 мг и 14 мг соответственно и -0.6 мм рт. ст. для плацебо. Изменение диастолического артериального давления от исходного уровня составило 1.4 и 1 мм. рт. ст..9 мм рт. ст. для AUBAGIO 7 мг и 14 мг соответственно и -0.3 мм рт. ст. для плацебо. Гипертензия была неблагоприятная реакция в 3.1% и 4.3% пациентов, получавших 7 мг или 14 мг АУБАДЖИО, по сравнению с 1.8% для плацебо. Проверьте кровяное давление перед началом лечения AUBAGIO и периодически после этого. Повышенное кровяное давление следует надлежащим образом контролировать во время лечения препаратом АУБАДЖИО

Респираторные эффекты

Интерстициальные заболевания легких, включая острый интерстициальный пневмонит, были зарегистрированы у AUBAGIO в постмаркетинговых условиях.

Во время лечения лефлуномидом сообщалось об интерстициальном заболевании легких и обострении ранее существовавшего интерстициального заболевания легких. Интерстициальное заболевание легких может быть смертельным и может возникать остро в любое время во время терапии с различной клинической картиной. Новое начало или ухудшение легочных симптомов, таких как кашель и одышка, с сопутствующей лихорадкой или без нее, может быть причиной прекращения терапии и дальнейшего исследования по мере необходимости. Если необходимо прекратить прием препарата, рассмотрите возможность начала процедуры ускоренной элиминации.

Одновременное Применение С Иммуносупрессивной Или Иммуномодулирующей Терапией

Одновременное применение с противоопухолевой или иммуносупрессивной терапией, применяемой для лечения рассеянного склероза, не оценивалось. Исследования безопасности, в которых AUBAGIO одновременно вводили с другими иммуномодулирующими препаратами в течение одного года (интерферон бета, глатирамер ацетат), не выявили каких-либо специфических проблем безопасности. Долгосрочная безопасность этих комбинаций при лечении рассеянного склероза не установлена.

В любой ситуации, когда принимается решение о переходе с AUBAGIO на другой препарат с известным потенциалом гематологического подавления, было бы разумно контролировать гематологическую токсичность, поскольку будет иметь место перекрытие системного воздействия обоих соединений. Использование ускоренной процедуры элиминации может снизить этот риск, но также может потенциально привести к возвращению активности заболевания, если пациент реагировал на лечение AUBAGIO.

Информация о Консультировании Пациентов

Посоветуйте пациенту прочитать маркировку пациента, одобренную FDA (Руководство по лекарственным препаратам).

Для распространения препарата AUBAGIO требуется руководство по применению лекарств.

Гепатотоксичность

Сообщите пациентам, что AUBAGIO может повышать уровень печеночных ферментов и что их печеночные ферменты будут проверяться перед началом приема AUBAGIO и в течение не менее 6 месяцев, пока они принимают AUBAGIO. Посоветуйте пациентам обратиться к врачу, если у них есть какие-либо необъяснимые тошнота, рвота, боль в животе, усталость, анорексия или желтуха и/или темная моча.

Важность Профилактики Беременности

• Сообщите пациентам, что, основываясь на исследованиях на животных, AUBAGIO может нанести вред плоду.
• "АУБАДЖИО". Посоветуйте им, что ускоренная процедура элиминации может быть использована в любое время после прекращения приема AUBAGIO.
• Проинструктируйте пациентку, что если она подозревает или подтверждает беременность, она должна немедленно сообщить об этом своему врачу.
• Проинструктируйте мужчин, принимающих AUBAGIO и не желающих быть отцом ребенка, использовать эффективную контрацепцию, чтобы свести к минимуму любой возможный риск для плода, их партнерши также должны использовать эффективную контрацепцию.
• Посоветуйте мужчинам, желающим стать отцом ребенка, прекратить прием АУБАДЖИО и пройти ускоренную процедуру элиминации.

Реестр воздействия беременности

Существует реестр воздействия беременности, который отслеживает исходы беременности у женщин, подвергшихся воздействию AUBAGIO во время беременности.

Наличие Ускоренной Процедуры Ликвидации

Посоветуйте пациентам, что AUBAGIO может оставаться в крови до 2 лет после последней дозы и что при необходимости может быть использована ускоренная процедура элиминации.

Риск Инфекций

Сообщите пациентам, что у них может развиться снижение количества лейкоцитов и что их анализ крови будет проверен перед началом приема АУБАДЖИО.

Сообщите пациентам, что они могут быть более склонны к инфекциям при приеме AUBAGIO и что они должны обратиться к своему врачу, если у них развиваются симптомы инфекции, особенно в случае лихорадки.

Посоветуйте пациентам избегать применения некоторых вакцин во время лечения препаратом АУБАДЖИО и по крайней мере в течение 6 месяцев после прекращения лечения.

Серьезные Аллергические Реакции

Посоветуйте пациентам прекратить прием АУБАДЖИО и немедленно обратиться к врачу при появлении каких-либо признаков или симптомов реакции гиперчувствительности. Признаки и симптомы включают одышку, крапивницу и ангионевротический отек, включая губы, глаза, горло и язык или кожную сыпь.

Периферическая невропатия

Сообщите пациентам, что у них может развиться периферическая невропатия. Посоветуйте пациентам обратиться к врачу, если у них развиваются симптомы периферической невропатии, такие как онемение или покалывание в руках или ногах.

Повышенное Кровяное Давление

Сообщите пациентам, что AUBAGIO может повысить кровяное давление.

Период лактации

Сообщите пациентам, что неизвестно, присутствует ли этот препарат в человеческом молоке. Посоветуйте пациентам, если они рассматривают возможность грудного вскармливания, обсудить это со своим лечащим врачом, чтобы решить, будут ли они принимать AUBAGIO или кормить грудью. Посоветуйте пациентам, что они не должны делать и то, и другое.

Неклиническая токсикология

Канцерогенез, Мутагенез, Нарушение Фертильности

Канцерогенез

Никаких доказательств канцерогенности не наблюдалось при пожизненных биотестах канцерогенности у мышей и крыс. У мышей терифлуномид вводили перорально в дозах до 12 мг/кг/сут в течение 95-104 недель, экспозиция терифлуномида в плазме крови (AUC) при самой высокой испытанной дозе примерно в 3 раза превышает у людей максимальную рекомендуемую человеческую дозу (MRHD, 14 мг/сут). У крыс терифлуномид вводили перорально в дозах до 4 мг/кг/сут в течение 97-104 недель, AUCs терифлуномида в плазме крови при самых высоких испытанных дозах были меньше, чем у людей при МРХД.

Мутагенез

Терифлуномид был отрицательным в искусственный бактериальный анализ обратной мутации (Ames), искусственный Анализ HPRT, и в в естественных условиях анализ микроядер и хромосомных аберраций. Терифлуномид был положительным в анамнезе. искусственный анализ хромосомных аберраций в лимфоцитах человека с метаболической активацией и без нее. Добавление уридина (в дополнение к пиримидиновому пулу) уменьшало величину кластогенного эффекта, однако терифлуномид был положительным в искусственный анализ хромосомных аберраций даже в присутствии уридина.

4-Трифторметиланилин (4-ТФМА), минорный метаболит терифлуномида, был положительным в искусственный бактериальный анализ обратной мутации (Ames), искусственный Анализ HPRT и искусственный анализ хромосомных аберраций в клетках млекопитающих. 4-TFMA был отрицательным в в естественных условиях анализ микроядер и хромосомных аберраций.

Нарушение фертильности

Пероральное введение терифлуномида (0, 1, 3, 10 мг/кг/сут) самцам крыс до и во время спаривания (необработанным самкам) не приводило к неблагоприятному влиянию на фертильность, однако при испытании средних и высоких доз наблюдалось снижение количества эпидидимальных сперматозоидов. Доза без эффекта для репродуктивной токсичности у самцов крыс (1 мг/кг) меньше, чем МРГД на мг/м² основа.

Пероральное введение терифлуномида (0, 0,84, 2,6, 8,6 мг/кг/сут) самкам крыс до и во время спаривания (необработанным самцам) и до 6-го дня беременности приводило к эмбриолитичности, снижению массы тела плода и/или порокам развития во всех испытанных дозах. Из-за выраженной эмбриолетальности при самой высокой испытанной дозе никакие плоды не были доступны для оценки. В низкой дозе менее МРДЧ в мг/м² основа.

Использование В Конкретных Популяциях

Беременность

Реестр воздействия беременности

Существует реестр воздействия беременности, который отслеживает исходы беременности у женщин, подвергшихся воздействию AUBAGIO во время беременности. Медицинским работникам и пациентам рекомендуется сообщать о беременности по телефону 1-800-745-4447, вариант 2.

Резюме рисков

AUBAGIO противопоказан для применения беременным женщинам и женщинам репродуктивного потенциала, не использующим эффективную контрацепцию из-за потенциального вреда для плода, основанного на данных животных. В настоящее время отсутствуют данные о людях, которые могли бы сообщить о наличии или отсутствии лекарственного риска при применении АУБАДЖИО во время беременности.

В исследованиях репродукции животных на крысах и кроликах пероральное введение терифлуномида в период органогенеза вызывало тератогенность и эмбриолитичность при экспозиции в плазме крови (AUC) ниже, чем при максимальной рекомендуемой для человека дозе (MHRD) 14 мг/сут.

В общей популяции США предполагаемый фоновый риск серьезных врожденных дефектов и выкидышей при клинически признанных беременностях составляет 2%-4% и 15%-20% соответственно. Фоновый риск серьезных врожденных дефектов и выкидышей в указанной популяции неизвестен.

Клинические соображения

Женщины, желающие забеременеть, должны прекратить прием АУБАДЖИО и пройти ускоренную процедуру элиминации для снижения концентрации терифлуномида в плазме крови до менее чем 0,02 мг/л (0,02 мкг/мл). Эффективная контрацепция должна применяться до тех пор, пока не будет подтверждено, что концентрация терифлуномида в плазме крови составляет менее 0,02 мг/л (0,02 мкг/мл). Ожидается, что концентрация терифлуномида в плазме крови человека менее 0,02 мг/л (0,02 мкг/мл) будет иметь минимальный эмбриофетальный риск.

Если пациентка забеременеет во время приема этого препарата, прекратите лечение препаратом AUBAGIO, сообщите пациентке о потенциальном риске для плода и выполните процедуру ускоренной элиминации препарата для достижения концентрации в плазме крови менее 0,02 мг/л (0,02 мкг/мл). Направьте пациентку к акушеру-гинекологу, желательно имеющему опыт работы с репродуктивной токсичностью, для дальнейшего обследования и консультирования.

Данные

Данные о животных

При введении терифлуномида (пероральные дозы 1, 3 или 10 мг/кг/сут) беременным крысам в течение всего периода органогенеза наблюдались высокие частоты пороков развития плода (в первую очередь краниофациальных, аксиальных и аппендикулярных дефектов скелета) и эмбриофетальной гибели в дозах, не связанных с материнской токсичностью. Неблагоприятные эффекты на эмбриофетальное развитие наблюдались после дозирования на различных стадиях органогенеза. Воздействие на материнскую плазму при уровне no-эффекта (1,0 мг/кг/сут) для эмбриофетальной развивающейся токсичности у крыс было меньше, чем у человека при максимальной рекомендуемой дозе для человека (MRHD, 14 мг/сут).

Введение терифлуномида (пероральные дозы 1, 3,5 или 12 мг/кг/сут) беременным кроликам на протяжении всего органогенеза приводило к высокой частоте пороков развития плода (в первую очередь краниофациальных, аксиальных и аппендикулярных дефектов скелета) и эмбриофетальной гибели в дозах, связанных с минимальной материнской токсичностью. Воздействие материнской плазмы в дозе без эффекта (1,0 мг/кг/сут) на эмбриофетальную развивающуюся токсичность у кроликов было меньше, чем у людей при МРХД.

В исследованиях, в которых терифлуномид (пероральные дозы 0,05, 0,1, 0,3, 0,6 или 1,0 мг/кг/сут) вводили крысам во время беременности и лактации, наблюдалось снижение роста, аномалии глаз и кожи, а также высокая частота пороков развития (дефектов конечностей) и постнатальной смерти у потомства в дозах, не связанных с материнской токсичностью. Воздействие на материнскую плазму в дозе без эффекта для пре-и постнатальной токсичности развития у крыс (0,10 мг/кг/сут) было меньше, чем у людей при МРХД.

В исследованиях репродукции животных лефлуномида эмбриолетальность и тератогенные эффекты наблюдались у беременных крыс и кроликов при клинически значимом воздействии терифлуномида в плазме крови (AUC) или ниже. В опубликованных репродуктивных исследованиях на беременных мышах лефлуномид был эмбриолет-ным и увеличивал частоту пороков развития (краниофациальных, осевых скелетных, сердечных и магистральных сосудов). Добавление экзогенного уридина снижало тератогенные эффекты у беременных мышей, предполагая, что способ действия (ингибирование митохондриального фермента дигидрооротатдегидрогеназы) одинаков для терапевтической эффективности и токсичности развития.

В рекомендуемых дозах у человека терифлуномид и лефлуномид приводят к аналогичному диапазону концентраций терифлуномида в плазме крови.

Период лактации

Резюме рисков

Неизвестно, выделяется ли этот препарат с человеческим молоком. Терифлуномид был обнаружен в молоке крыс после однократного приема внутрь.

Преимущества грудного вскармливания для развития и здоровья должны рассматриваться наряду с клинической потребностью матери в AUBAGIO и любыми потенциальными неблагоприятными последствиями для грудного ребенка от AUBAGIO или от основного состояния матери.

Женщины И Мужчины Репродуктивного Потенциала

Тестирование на беременность

Исключить беременность до начала лечения препаратом АУБАДЖИО у женщин с репродуктивным потенциалом. Посоветуйте женщинам немедленно уведомить своего лечащего врача, если беременность наступает или подозревается во время лечения.

Контрацепция

Женщины

Женщины с репродуктивным потенциалом должны использовать эффективную контрацепцию во время приема АУБАДЖИО. Если AUBAGIO прекращено, применение контрацепции следует продолжать до тех пор, пока не будет подтверждено, что концентрация терифлуномида в плазме крови составляет менее 0,02 мг/л (0,02 мкг/мл).

Женщины с репродуктивным потенциалом, желающие забеременеть, должны пройти ускоренную процедуру элиминации. Эффективная контрацепция должна применяться до тех пор, пока не будет подтверждено, что концентрация терифлуномида в плазме крови составляет менее 0,02 мг/л (0,02 мкг/мл).

Мужчины

AUBAGIO обнаруживается в сперме человека. Исследования на животных для конкретной оценки риска опосредованной мужчинами фетальной токсичности не проводились. Чтобы свести к минимуму любой возможный риск, мужчины, не желающие быть отцом ребенка, и их партнерши должны использовать эффективные средства контрацепции. Мужчины, желающие стать отцом ребенка, должны прекратить прием АУБАДЖИО и либо пройти ускоренную процедуру элиминации, либо дождаться подтверждения того, что концентрация терифлуномида в плазме крови составляет менее 0,02 мг/л (0,02 мкг/мл).

Бесплодие

Введение терифлуномида самцам крыс не оказывало отрицательного влияния на фертильность. Однако наблюдалось снижение количества эпидидимальных сперматозоидов. Влияние АУБАДЖИО на фертильность у людей не оценивалось.

Педиатрическое применение

Безопасность и эффективность у педиатрических пациентов не установлены.

Гериатрические Использования

Клинические исследования AUBAGIO не включали пациентов старше 65 лет.

Печеночная недостаточность

Пациентам с легкой и умеренной печеночной недостаточностью коррекция дозы не требуется. Фармакокинетика терифлуномида при тяжелой печеночной недостаточности не оценивалась. АУБАДЖИО противопоказан пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью.

Нарушение функции почек

Пациентам с легкой, умеренной и тяжелой почечной недостаточностью коррекция дозы не требуется.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ

Следующие серьезные побочные реакции описаны в других разделах предписывающей информации:

• Гепатотоксичность
• Эффекты Костного Мозга/Потенциал Иммуносупрессии/Инфекции
• Повышенная чувствительность и Серьезные Кожные реакции
• Периферическая невропатия
• Повышенное Кровяное Давление
• Респираторные эффекты

Опыт Клинических Испытаний

Поскольку клинические испытания проводятся в самых различных условиях, частота побочных реакций, наблюдаемая при клинических испытаниях одного лекарственного средства, не может быть напрямую сопоставлена с частотой клинических испытаний другого лекарственного средства и может не отражать частоты, наблюдаемые в клинической практике.

В общей сложности 2047 пациентов, получавших AUBAGIO (7 мг или 14 мг один раз в день), составляли популяцию безопасности в объединенном анализе плацебо-контролируемых исследований у пациентов с рецидивирующими формами рассеянного склероза, из них 71% были женщинами. Средний возраст-37 лет.

В таблице 1 перечислены побочные реакции в плацебо-контролируемых исследованиях с частотой, которая была не менее 2% у пациентов с AUBAGIO, а также по крайней мере на 2% выше частоты у пациентов с плацебо. Наиболее частыми были головная боль, повышение АЛТ, диарея, алопеция и тошнота. Побочной реакцией, наиболее часто ассоциированной с прекращением лечения, было повышение уровня АЛТ (3,3%, 2,6% и 2,3% всех пациентов в группе лечения AUBAGIO 7 мг, AUBAGIO 14 мг и плацебо соответственно).

Таблица 1. Побочные реакции в объединенных плацебо-контролируемых исследованиях у пациентов с рецидивирующими формами Рассеянного склероза

Сердечно-сосудистые смерти

Четыре сердечно-сосудистых смерти, включая три внезапные смерти, и один инфаркт миокарда у пациента с гиперлипидемией и гипертонией в анамнезе были зарегистрированы среди примерно 2600 пациентов, подвергшихся воздействию AUBAGIO в базе данных премаркетинга. Эти сердечно-сосудистые смерти произошли во время неконтролируемых исследований расширения, от одного до девяти лет после начала лечения. Связь между АУБАДЖИО и сердечно-сосудистой смертностью не установлена.

Острая почечная недостаточность

В плацебо-контролируемых исследованиях значения креатинина увеличились более чем на 100% по сравнению с исходным уровнем у 8/1045 (0,8%) пациентов в группе 7 мг AUBAGIO и 6/1002 (0,6%) пациентов в группе 14 мг AUBAGIO по сравнению с 4/997 (0,4%) пациентами в группе плацебо. Эти возвышения были преходящими. Некоторые подъемы сопровождались гиперкалиемией. AUBAGIO может вызвать острую мочекислую нефропатию с транзиторной острой почечной недостаточностью, поскольку AUBAGIO увеличивает почечный клиренс мочевой кислоты.

Гипофосфатемия

В клинических исследованиях 18% пациентов, получавших АУБАДЖИО, имели гипофосфатемию с уровнем фосфора в сыворотке крови не менее 0,6 ммоль/л, по сравнению с 7% пациентов, получавших плацебо, 4% пациентов, получавших АУБАДЖИО, имели гипофосфатемию с уровнем фосфора в сыворотке крови не менее 0,3 ммоль/л, но менее 0,6 ммоль/л, по сравнению с 0,8% пациентов, получавших плацебо. Ни у одного пациента ни в одной группе лечения уровень фосфора в сыворотке крови не был ниже 0,3 ммоль/л.

Опыт Постмаркетингового Применения

Следующие побочные реакции были выявлены во время постаппровального применения препарата АУБАДЖИО. Поскольку эти реакции добровольно регистрируются в популяции неопределенного размера, не всегда возможно достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с воздействием наркотиков.

• Реакции гиперчувствительности, некоторые из которых были тяжелыми, такие как анафилаксия и ангионевротический отек
• Тяжелые кожные реакции, включая токсический эпидермальный некролиз и синдром Стивенса-Джонсона
• Тромбоцитопения
• Интерстициальная болезнь легких
• Панкреатит

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ

Влияние AUBAGIO На Субстраты CYP2C8

Терифлуномид является ингибитором CYP2C8 в естественных условиях У пациентов, принимающих AUBAGIO, воздействие препаратов, метаболизируемых CYP2C8 (например, паклитаксела, пиоглитазона, репаглинида, росиглитазона), может быть увеличено. Наблюдайте за этими пациентами и корректируйте дозу сопутствующего препарата(ов), метаболизируемого CYP2C8, по мере необходимости.

Влияние AUBAGIO На Варфарин

Одновременное применение AUBAGIO с варфарином требует тщательного контроля международного нормализованного соотношения (МНО), поскольку AUBAGIO может снизить пиковое МНО примерно на 25%.

Влияние AUBAGIO На Оральные Контрацептивы

AUBAGIO может увеличить системное воздействие этинилэстрадиола и левоноргестрела. Следует учитывать тип или дозу контрацептивов, используемых в сочетании с АУБАДЖИО.

Влияние AUBAGIO На Субстраты CYP1A2

Терифлуномид может быть слабым индуктором CYP1A2 в естественных условиях У пациентов, принимающих AUBAGIO, воздействие препаратов, метаболизируемых CYP1A2 (например, алосетрон, дулоксетин, теофиллин, тизанидин) может быть уменьшена. Наблюдайте за этими пациентами и корректируйте дозу сопутствующего препарата(ов) , метаболизируемого CYP1A2, по мере необходимости.

Эффект AUBAGIO на транспортер органических анионов 3 (OAT3) субстраты

Терифлуномид ингибирует активность OAT3 в естественных условиях У пациентов, принимающих AUBAGIO, воздействие препаратов, являющихся субстратами OAT3 (например, цефаклор, циметидин, ципрофлоксацин, пенициллин G, кетопрофен, фуросемид, метотрексат, зидовудин), может быть увеличено . Наблюдайте за этими пациентами и корректируйте дозу сопутствующего препарата(препаратов), которые являются субстратами OAT3, по мере необходимости.

Эффект AUBAGIO на BCRP и органического анион-транспортирующих полипептидов В1 и В3 (OATP1B1/1B3) Субстраты

Терифлуномид ингибирует активность BCRP и OATP1B1/1B3 в естественных условиях Для пациента, принимающего AUBAGIO, доза розувастатина не должна превышать 10 мг один раз в день. Для других субстратов BCRP (например, митоксантрон) и препаратов семейства OATP (например, метотрексат, рифампицин), особенно ингибиторов ГМГ-Ко-редуктазы (например, аторвастатин, натеглинид, правастатин, репаглинид и симвастатин), следует рассмотреть возможность снижения дозы этих препаратов и внимательно следить за пациентами на предмет признаков и симптомов повышенного воздействия препаратов во время приема AUBAGIO.

Реестр воздействия беременности

Существует реестр воздействия беременности, который отслеживает исходы беременности у женщин, подвергшихся воздействию AUBAGIO во время беременности. Медицинским работникам и пациентам рекомендуется сообщать о беременности по телефону 1-800-745-4447, вариант 2.

Резюме рисков

AUBAGIO противопоказан к применению беременным женщинам и женщинам репродуктивного потенциала, не использующим эффективную контрацепцию из-за потенциального вреда для плода, основанного на данных животных. В настоящее время отсутствуют данные о людях, которые могли бы сообщить о наличии или отсутствии лекарственного риска при применении АУБАДЖИО во время беременности.

В исследованиях репродукции животных на крысах и кроликах пероральное введение терифлуномида в период органогенеза вызывало тератогенность и эмбриолитичность при экспозиции в плазме крови (AUC) ниже, чем при максимальной рекомендуемой для человека дозе (MHRD) 14 мг/сут.

В общей популяции США предполагаемый фоновый риск серьезных врожденных дефектов и выкидышей при клинически признанных беременностях составляет 2%-4% и 15%-20% соответственно. Фоновый риск серьезных врожденных дефектов и выкидышей в указанной популяции неизвестен.

Клинические соображения

Женщины, желающие забеременеть, должны прекратить прием АУБАДЖИО и пройти ускоренную процедуру элиминации для снижения концентрации терифлуномида в плазме крови до менее чем 0,02 мг/л (0,02 мкг/мл). Эффективная контрацепция должна применяться до тех пор, пока не будет подтверждено, что концентрация терифлуномида в плазме крови составляет менее 0,02 мг/л (0,02 мкг/мл). Ожидается, что концентрация терифлуномида в плазме крови человека менее 0,02 мг/л (0,02 мкг/мл) будет иметь минимальный эмбриофетальный риск.

Если пациентка забеременеет во время приема этого препарата, прекратите лечение препаратом AUBAGIO, сообщите пациентке о потенциальном риске для плода и выполните процедуру ускоренной элиминации препарата для достижения концентрации в плазме крови менее 0,02 мг/л (0,02 мкг/мл). Направьте пациентку к акушеру-гинекологу, желательно имеющему опыт работы с репродуктивной токсичностью, для дальнейшего обследования и консультирования.

Данные

Данные о животных

При введении терифлуномида (пероральные дозы 1, 3 или 10 мг/кг/сут) беременным крысам в течение всего периода органогенеза наблюдались высокие частоты пороков развития плода (в первую очередь краниофациальных, аксиальных и аппендикулярных дефектов скелета) и эмбриофетальной гибели в дозах, не связанных с материнской токсичностью. Неблагоприятные эффекты на эмбриофетальное развитие наблюдались после дозирования на различных стадиях органогенеза. Воздействие на материнскую плазму при уровне no-эффекта (1,0 мг/кг/сут) для эмбриофетальной развивающейся токсичности у крыс было меньше, чем у человека при максимальной рекомендуемой дозе для человека (MRHD, 14 мг/сут).

Введение терифлуномида (пероральные дозы 1, 3,5 или 12 мг/кг/сут) беременным кроликам на протяжении всего органогенеза приводило к высокой частоте пороков развития плода (в первую очередь краниофациальных, аксиальных и аппендикулярных дефектов скелета) и эмбриофетальной гибели в дозах, связанных с минимальной материнской токсичностью. Воздействие материнской плазмы в дозе без эффекта (1,0 мг/кг/сут) на эмбриофетальную развивающуюся токсичность у кроликов было меньше, чем у людей при МРХД.

В исследованиях, в которых терифлуномид (пероральные дозы 0,05, 0,1, 0,3, 0,6 или 1,0 мг/кг/сут) вводили крысам во время беременности и лактации, наблюдалось снижение роста, аномалии глаз и кожи, а также высокая частота пороков развития (дефектов конечностей) и постнатальной смерти у потомства в дозах, не связанных с материнской токсичностью. Воздействие на материнскую плазму в дозе без эффекта для пре-и постнатальной токсичности развития у крыс (0,10 мг/кг/сут) было меньше, чем у людей при МРХД.

В исследованиях репродукции животных лефлуномида эмбриолетальность и тератогенные эффекты наблюдались у беременных крыс и кроликов при клинически значимом воздействии терифлуномида в плазме крови (AUC) или ниже. В опубликованных репродуктивных исследованиях на беременных мышах лефлуномид был эмбриолет-ным и увеличивал частоту пороков развития (краниофациальных, осевых скелетных, сердечных и магистральных сосудов). Добавление экзогенного уридина снижало тератогенные эффекты у беременных мышей, предполагая, что способ действия (ингибирование митохондриального фермента дигидрооротатдегидрогеназы) одинаков для терапевтической эффективности и токсичности развития.

В рекомендуемых дозах у человека терифлуномид и лефлуномид приводят к аналогичному диапазону концентраций терифлуномида в плазме крови.

Следующие серьезные побочные реакции описаны в других разделах предписывающей информации:

• Гепатотоксичность
• Эффекты Костного Мозга/Потенциал Иммуносупрессии/Инфекции
• Повышенная чувствительность и Серьезные Кожные реакции
• Периферическая невропатия
• Повышенное Кровяное Давление
• Респираторные эффекты

Опыт Клинических Испытаний

Поскольку клинические испытания проводятся в самых различных условиях, частота побочных реакций, наблюдаемая при клинических испытаниях одного лекарственного средства, не может быть напрямую сопоставлена с частотой клинических испытаний другого лекарственного средства и может не отражать частоты, наблюдаемые в клинической практике.

В общей сложности 2047 пациентов, получавших AUBAGIO (7 мг или 14 мг один раз в день), составляли популяцию безопасности в объединенном анализе плацебо-контролируемых исследований у пациентов с рецидивирующими формами рассеянного склероза, из них 71% были женщинами. Средний возраст-37 лет.

В таблице 1 перечислены побочные реакции в плацебо-контролируемых исследованиях с частотой, которая была не менее 2% у пациентов с AUBAGIO, а также по крайней мере на 2% выше частоты у пациентов с плацебо. Наиболее частыми были головная боль, повышение АЛТ, диарея, алопеция и тошнота. Побочной реакцией, наиболее часто ассоциированной с прекращением лечения, было повышение уровня АЛТ (3,3%, 2,6% и 2,3% всех пациентов в группе лечения AUBAGIO 7 мг, AUBAGIO 14 мг и плацебо соответственно).

Таблица 1. Побочные реакции в объединенных плацебо-контролируемых исследованиях у пациентов с рецидивирующими формами Рассеянного склероза

Сердечно-сосудистые смерти

Четыре сердечно-сосудистых смерти, включая три внезапные смерти, и один инфаркт миокарда у пациента с гиперлипидемией и гипертонией в анамнезе были зарегистрированы среди примерно 2600 пациентов, подвергшихся воздействию AUBAGIO в базе данных премаркетинга. Эти сердечно-сосудистые смерти произошли во время неконтролируемых исследований расширения, от одного до девяти лет после начала лечения. Связь между АУБАДЖИО и сердечно-сосудистой смертностью не установлена.

Острая почечная недостаточность

В плацебо-контролируемых исследованиях значения креатинина увеличились более чем на 100% по сравнению с исходным уровнем у 8/1045 (0,8%) пациентов в группе 7 мг AUBAGIO и 6/1002 (0,6%) пациентов в группе 14 мг AUBAGIO по сравнению с 4/997 (0,4%) пациентами в группе плацебо. Эти возвышения были преходящими. Некоторые подъемы сопровождались гиперкалиемией. AUBAGIO может вызвать острую мочекислую нефропатию с транзиторной острой почечной недостаточностью, поскольку AUBAGIO увеличивает почечный клиренс мочевой кислоты.

Гипофосфатемия

В клинических исследованиях 18% пациентов, получавших АУБАДЖИО, имели гипофосфатемию с уровнем фосфора в сыворотке крови не менее 0,6 ммоль/л, по сравнению с 7% пациентов, получавших плацебо, 4% пациентов, получавших АУБАДЖИО, имели гипофосфатемию с уровнем фосфора в сыворотке крови не менее 0,3 ммоль/л, но менее 0,6 ммоль/л, по сравнению с 0,8% пациентов, получавших плацебо. Ни у одного пациента ни в одной группе лечения уровень фосфора в сыворотке крови не был ниже 0,3 ммоль/л.

Опыт Постмаркетингового Применения

Следующие побочные реакции были выявлены во время постаппровального применения препарата АУБАДЖИО. Поскольку эти реакции добровольно регистрируются в популяции неопределенного размера, не всегда возможно достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с воздействием наркотиков.

• Реакции гиперчувствительности, некоторые из которых были тяжелыми, такие как анафилаксия и ангионевротический отек
• Тяжелые кожные реакции, включая токсический эпидермальный некролиз и синдром Стивенса-Джонсона
• Тромбоцитопения
• Интерстициальная болезнь легких
• Панкреатит

Нет никакого опыта относительно передозировки терифлуномида или интоксикации у людей. Терифлуномид в дозе 70 мг ежедневно до 14 дней хорошо переносился здоровыми испытуемыми.

В случае клинически значимой передозировки или токсичности рекомендуется применять холестирамин или активированный уголь для ускорения элиминации.

Потенциал для увеличения интервала QT

В плацебо-контролируемом тщательном исследовании QT, проведенном у здоровых испытуемых, не было никаких доказательств того, что терифлуномид вызывает удлинение интервала QT клинического значения (т. е. Верхняя граница 90% доверительного интервала для наибольшего плацебо-скорректированного, скорректированного на исходный уровень QTc была ниже 10 мс).

Терифлуномид является основным активным метаболитом лефлуномида и отвечает за его активность в естественных условиях В рекомендуемых дозах терифлуномид и лефлуномид приводят к аналогичному диапазону концентраций терифлуномида в плазме крови.

На основании популяционного анализа терифлуномида у здоровых добровольцев и пациентов с МС медиана t_1/2 было примерно 18 и 19 дней после повторных доз 7 мг и 14 мг соответственно. Для достижения стационарных концентраций требуется примерно 3 месяца соответственно. Расчетный коэффициент накопления AUC составляет приблизительно 30 после повторных доз 7 или 14 мг.

Поглощение

Среднее время достижения максимальной концентрации в плазме составляет от 1 до 4 часов после приема препарата после перорального приема терифлуномида.

Пища не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику терифлуномида.

Распределение

Терифлуномид интенсивно связывается с белками плазмы (>99%) и в основном распределяется в плазме. Объем распределения составляет 11 л после однократного внутривенного (внутривенного) введения.

Метаболизм

Терифлуномид является основным циркулирующим компонентом, обнаруженным в плазме. Основным путем биотрансформации до минорных метаболитов терифлуномида является гидролиз, причем окисление является второстепенным путем. Вторичные пути включают окисление, N-ацетилирование и сульфатную конъюгацию.

Устранение

Терифлуномид выводится в основном путем прямой билиарной экскреции неизмененного препарата, а также почечной экскреции метаболитов. В течение 21 дня 60,1% введенной дозы выводится с калом (37,5%) и мочой (22,6%). После ускоренной процедуры элиминации холестирамином было восстановлено еще 23,1% (в основном с калом). После однократного внутривенного введения общий клиренс терифлуномида в организме составляет 30,5 мл/ч.

Ноябрь 2016 года