Telavic

Хронический гепатит С

Telavic® (телапревир) в сочетании с пегинтерфероном альфа и рибавирином показан для лечения хронического гепатита С генотипа 1 у взрослых пациентов с компенсированным заболеванием печени, включая цирроз, которые находятся на лечении или ранее получали лечение интерфероном лечение, включая предыдущих нулевых респондеров, частичных респондеров и ретрансляторов.

Следующие пункты следует учитывать при начале лечения Telavic:

• Телавич нельзя вводить в качестве монотерапии и назначать только пегинтерферон альфа и рибавирин.
• Высокая доля предыдущих нулевых респондеров (особенно с циррозом) не достигла устойчивого вирусологического ответа (SVR) и имела замены, связанные с резистентностью к телапревиру, при лечении комбинированным лечением Телавиком.
• Телавическая эффективность не была установлена для пациентов, которые ранее не проходили терапию с режимом лечения, который включает в себя Телавик или другие ингибиторы протеазы HCV NS3 / 4A.

Телавич / Пегинтерферон Альфа / Рибавирин Комбинированное лечение

Рекомендуемая доза таблеток Телавича составляет 1125 мг (три таблетки по 375 мг), принимаемых перорально два раза в день (с интервалом 10-14 часов) во время еды (не с низким содержанием жира). Конкретные инструкции по дозировке пегинтерферона альфа и рибавирина см. В соответствующей информации о назначении.

Продолжительность лечения

Рекомендуемая продолжительность лечения телавиком составляет 12 недель в сочетании с пегинтерфероном альфа и рибавирином. Уровни РНК ВГС следует контролировать на 4 и 12 неделях, чтобы определить продолжительность комбинированного лечения и оценить бесполезность лечения (таблицы 1 и 2).

Таблица 1: Рекомендуемая продолжительность лечения (см. Также таблицу 2 для Правил лечения бесплодия)

В целях оценки права на терапию с помощью ответа на 4 и 12 неделях (см. таблицу 1) «необнаружимая» РНК ВГС (Цель не обнаружена) результат требуется; подтвержденный «обнаруживаемый, но ниже предела количественного определения» результат РНК ВГС не следует считать эквивалентным «необнаружимой» РНК ВГС (Цель не обнаружена) результат.

Пациенты с циррозом, у которых нет выявляемой РНК ВГС (цель не обнаружена) на 4 и 12 неделе комбинированного лечения Телавиком, могут получить дополнительные 36 недель пегинтерферона альфа и рибавирина (всего 48 недель).

Снижение дозы

Чтобы предотвратить неудачу лечения, доза Telavic не должна быть уменьшена или прервана. Обратитесь к соответствующей информации о назначении для изменения дозы пегинтерферона альфа и рибавирина.

Прекращение дозирования

Пациенты с неадекватным вирусным ответом вряд ли достигнут SVR и могут разработать замены резистентности, возникающие при лечении. Прекращение терапии рекомендуется всем пациентам с (1) уровнями РНК ВГС более 1000 МЕ / мл на Неделе лечения 4 или 12; или (2) подтвержденные обнаруживаемые уровни РНК ВГС на Неделе лечения 24 (см. таблицу 2).

Таблица 2: Правила лечения бесплодия: все пациенты

Если пегинтерферон альфа или рибавирин по какой-либо причине прекращен, Телавич также должен быть прекращен.

Противопоказания к пегинтерферону альфа и рибавирину также применяются к комбинированному лечению Телавиком.

Комбинированное лечение телавиком противопоказано при:

• женщины, которые беременны или могут забеременеть. Рибавирин может причинить вред плоду при введении беременной женщине. Если этот препарат используется во время беременности или если пациент забеременеет во время приема этого лекарственного препарата, пациент должен быть проинформирован о потенциальной опасности для плода.
• мужчины, чьи партнеры-женщины беременны.

Телавич является сильным ингибитором CYP3A. Телавич противопоказан в сочетании с лекарственными средствами, которые сильно зависят от CYP3A для клиренса и для которых повышенные концентрации в плазме связаны с серьезными и / или опасными для жизни событиями (узкий терапевтический индекс). Телавич противопоказан в сочетании с препаратами, которые сильно индуцируют CYP3A и, следовательно, могут привести к снижению воздействия и потере эффективности Телавича. Противопоказанные препараты перечислены ниже в таблице 3 [также см НАРКОТИКИ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ, Таблица 5 и

Следующие побочные реакции обсуждаются более подробно в других разделах этикетки:

• Серьезные реакции кожи / Побои
• Анемия
• Беременность: использование с рибавирином и пегинтерфероном альфа

Телавич следует вводить с пегинтерфероном альфа и рибавирином. Обратитесь к их соответствующей информации о назначении для их связанных побочных реакций.

Опыт клинических испытаний

Поскольку клинические испытания проводятся в широко варьирующихся условиях, частота побочных реакций, наблюдаемая в клинических испытаниях лекарственного средства, не может быть напрямую сопоставлена с частотой клинических испытаний другого лекарственного средства и может не отражать показатели, наблюдаемые в клинической практике.

Оценка безопасности основана на данных объединенных адекватных и хорошо контролируемых клинических испытаний, включая 1797 пациентов, получавших комбинированное лечение Телавиком, и 493, которые получали пегинтерферон альфа и рибавирин.

Серьезные побочные реакции на лекарства наблюдались у 3% субъектов, получавших комбинированное лечение Телавиком, по сравнению с ни одним из субъектов, получавших пегинтерферон альфа и рибавирин. Наиболее частыми серьезными побочными эффектами у субъектов, получавших комбинированное лечение Телавиком, были кожные заболевания (сыпь и / или зуд) и анемия. Четырнадцать процентов субъектов прекратили лечение Телавичем из-за побочных реакций на лекарства. Сыпь, анемия, усталость, зуд, тошнота и рвота были наиболее частыми побочными реакциями, приводящими к прекращению приема Телавича.

Телавич вводили в комбинации с пегинтерфероном альфа и рибавирином. В следующей таблице перечислены побочные реакции на лекарства, которые имели место у субъектов, получавших Телавич с частотой, по меньшей мере, на 5% выше, чем у субъектов, получавших только пегинтерферон альфа и рибавирин (таблица 4).

Таблица 4: Клинические побочные реакции на лекарства, о которых сообщалось, по крайней мере, на 5% выше среди субъектов, получающих Telavic

Описание выбранных побочных реакций на лекарства

Аноректальные признаки и симптомы

В контролируемых клинических испытаниях 29% субъектов, получавших комбинированное лечение Телавиком, испытывали побочные эффекты от аноректала, по сравнению с 7% пациентов, получавших только пегинтерферон альфа и рибавирин. Большинство из этих событий (например,.геморрой, аноректальный дискомфорт, анальный зуд и жжение прямой кишки) были легкой или средней степени тяжести; менее 1% привело к прекращению лечения и все было решено во время или после завершения приема Телавича.

Лабораторные отклонения

Белые кровяные клетки: Лечение пегинтерфероном альфа связано с уменьшением средних значений для общего количества лейкоцитов, абсолютного нейтрофила и абсолютного количества лимфоцитов. У большего числа субъектов, получавших Телавич, было снижение количества лимфоцитов до 499 / мм³ или менее (15% по сравнению с 5%). Снижение общего количества белых клеток до 1499 / мм³ или менее было сопоставимым (8% по сравнению с 5%). Частота снижения абсолютного количества нейтрофилов до 749 / мм³ или менее составила 15% у субъектов, получавших только пегинтерферон альфа и рибавирин, по сравнению с 12% среди тех, кто получал комбинированное лечение телавиком.

Тромбоциты: Лечение пегинтерфероном альфа связано с уменьшением среднего количества тромбоцитов. У большего числа пациентов, получавших комбинированное лечение Телавиком, наблюдалось снижение средних значений тромбоцитов всех сортов: 47% по сравнению с 36%, получавшими только пегинтерферон альфа и рибавирин. Три процента пациентов, получавших комбинированное лечение Телавиком, имели снижение до 49 999 / мм³ или менее по сравнению с 1% тех, кто получал только пегинтерферон альфа и рибавирин.

Билирубин: Сорок один процент субъектов, получавших телавику, по сравнению с 28% субъектов, получавших пегинтерферон альфа и рибавирин, имели все повышения степени уровня билирубина; 4% и 2% субъектов, соответственно, имели более или равные 2,6 x повышения ULN. Уровни билирубина наиболее резко возросли в течение первых 1-2 недель приема телавиков, стабилизировались и между неделями 12 и 16 находились на базовых уровнях.

Кислота урика: В течение периода комбинированного лечения Телавиком у 73% субъектов были повышенные уровни мочевой кислоты по сравнению с 29% для тех, кто получал только пегинтерферон альфа и рибавирин. Сдвиги до уровня, превышающего или равного 12,1 мг на дл, от исходного уровня в мочевой кислоте также были более частыми среди субъектов, получавших телавику (7%), по сравнению с пегинтерфероном альфа и рибавирином (1%). Менее 1% субъектов имели клинические события подагры / подагрического артрита; ни один из них не был серьезным и ни один не привел к прекращению лечения.

Дополнительные данные клинических испытаний

При анализе дополнительного исследования (Trial C211) профиль безопасности комбинированного лечения с 1125 мг Telavic два раза в день был аналогичен профилю безопасности для пациентов, получавших комбинированное лечение с 750 мг Telavic каждые 8 часов (q8h). Никаких новых результатов безопасности не было обнаружено.

Постмаркетинговый опыт

Следующие побочные реакции были выявлены во время использования Telavic после утверждения. Поскольку об этих реакциях сообщается добровольно от населения неопределенного размера, не всегда возможно надежно оценить их частоту или установить причинную связь с воздействием наркотиков.

Заболевания кожи и подкожной клетчатки : Токсический эпидермальный некролиз (TEN) и эритема Multiforme (EM)

Почечные и мочевые расстройства: Предварительно почечная азотемия с острой почечной недостаточностью / недостатком или без нее, нефропатия мочевой кислоты

Самая высокая документированная доза составляет 1875 мг каждые 8 часов в течение 4 дней у здоровых людей только с Телавиком. В этом исследовании с режимом 1875 мг каждые 8 часов сообщалось о следующих распространенных нежелательных явлениях по сравнению с режимом 750 мг каждые 8 часов: тошнота, головная боль, диарея, снижение аппетита, дисгевзия и рвота.

Никакого специфического противоядия не доступно для передозировки с Telavic. Лечение передозировки с помощью Telavic состоит из общих поддерживающих мер, включая мониторинг показателей жизнедеятельности и наблюдение за клиническим статусом пациента. В случае передозировки разумно использовать стандартные поддерживающие меры, такие как удаление неабсорбированного материала из желудочно-кишечного тракта, использование клинического мониторинга (включая получение электрокардиограммы) и введение поддерживающей терапии при необходимости.

Неизвестно, является ли телапревир диализируемым перитонеальным или гемодиализным.

Оценка ЭКГ

Влияние телапревира 750 и 1875 мг на интервал QTc оценивали в двойном слепом, двойном манекене, рандомизированном, плацебо- и активно контролируемом (моксифлоксацин 400 мг) четырехпериодном перекрестном тщательном исследовании QT у 44 субъектов. В исследовании с продемонстрированной способностью обнаруживать небольшие эффекты верхняя граница одностороннего 95% доверительного интервала для самого большого скорректированного с учетом плацебо QTc с базовой линией, основанного на методе коррекции Фридерисии (QTcF), была ниже 10 мс, порогового значения для нормативного концерна. Доза 1875 мг достаточна для представления клинического сценария высокой экспозиции.

Фармакокинетические свойства телапревира были оценены у здоровых взрослых субъектов и у субъектов с хроническим гепатитом С. После нескольких доз телапревира (750 мг каждые 8 часов) в сочетании с пегинтерфероном альфа и рибавирином у пациентов с генотипом 1 хронический гепатит С, подлый (SD) Cmax был 3510 (1280) нг / мл, Cmin был 2030 (930) нг / мл, и AUC8h было 22 300 (8650) нг • ч / мл .

Общее воздействие Телапревира (AUC24h, ss) было одинаковым независимо от того, вводили ли общую суточную дозу 2250 мг в виде 750 мг каждые 8 часов или 1125 мг два раза в день.

Поглощение и биодоступность

Телапревир доступен перорально, скорее всего, всасывается в тонкую кишку, без признаков всасывания в толстой кишке. Максимальные концентрации в плазме после однократного приема телапревира обычно достигаются через 4-5 часов. Исследования in vitro, проведенные с клетками Caco-2 человека, показали, что телапревир является субстратом P-гликопротеина (P-gp). Воздействие телапревира выше при совместном применении пегинтерферона альфа и рибавирина, чем после введения только телапревира.

Влияние пищи на оральное всасывание

Системное воздействие (AUC) на телапревир было увеличено на 237%, когда телапревир вводили со стандартной жировой мукой (содержащей 533 ккал и 21 г жира) по сравнению с тем, когда телапревир вводили в условиях голодания. Кроме того, тип еды значительно влияет на воздействие телапревира. Относительно голодания, когда телапревир вводили с пищей с низким содержанием жира (249 ккал, 3,6 г жира) и пищей с высоким содержанием жира (928 ккал, 56 г жира), системное воздействие (AUC) на телапревир было увеличено примерно на 117% и 330% соответственно. Дозы Telavic вводили в течение 30 минут после завершения еды или закуски, содержащей приблизительно 20 граммов жира в фазе 3 испытаний. Поэтому Телавич всегда следует принимать с пищей (не с низким содержанием жира).

Распределение

In vitroв диапазоне концентраций от 0,1 мкМ (68 нг на мл) до 20 мкМ (13600 нг на мл) телапревир приблизительно на 59-76% связан с белками плазмы. Телапревир связывается главным образом с альфа-1-кислотным гликопротеином и альбумином, а связывание зависит от концентрации, уменьшаясь при увеличении концентрации телапревира. После перорального приема типичный видимый объем распределения (Vd / F) оценивался в 252 л с индивидуальной вариабельностью 72%.

Метаболизм

Телапревир интенсивно метаболизируется в печени, включая гидролиз, окисление и восстановление. Множественные метаболиты были обнаружены в кале, плазме и моче. После повторного перорального введения R-диастереомер телапревира (в 30 раз менее активный), пиразиновой кислоты и метаболит, который подвергся восстановлению при α-кетоамидной связи телапревира (не активный), были признаны преобладающими метаболитами телапревира. ,. Исследования in vitro с использованием рекомбинантных изоформ цитохрома P450 (CYP) человека показали, что CYP3A4 является основной изоформой, ответственной за метаболизм телапревира, опосредованный CYP. Исследования in vitro с использованием рекомбинантных альдо-кеторедуктаз показали, что эти и потенциально другие редуктазы также ответственны за снижение телапревира. Другие протеолитические ферменты также участвуют в гидролизе телапревира. Эти не опосредованные CYP пути метаболизма, вероятно, играют важную роль после многократного введения телапревира.

Ликвидация

После введения однократной пероральной дозы 750 мг ¹⁴C-телапревир у здоровых людей, 90% общей радиоактивности было восстановлено в кале, моче и выдыхаемом воздухе в течение 96 часов после введения дозы. Среднее восстановление введенной радиоактивной дозы составило приблизительно 82% в кале, 9% в выдыхаемом воздухе и 1% в моче. Вклад без изменений ¹⁴C-telaprevir и R-диастереомер телапревира к общей радиоактивности, восстановленной в фекалиях, составляли 31,9% и 18,8% соответственно. После перорального приема кажущийся общий клиренс (Cl / F) оценивался в 32,4 л в час с индивидуальной вариабельностью 27,2%. Средний период полувыведения после однократного перорального введения телапревира 750 мг обычно варьировался от 4,0 до 4,7 часов. В устойчивом состоянии эффективный период полураспада составляет от 9 до 11 часов.