Tafinlar (Oral)

Тафинлар 50 мг твердые капсулы

Тафинлар 75 мг твердые капсулы

Тафинлар 50 мг твердые капсулы

Каждая твердая капсула содержит мезилат дабрафениба, эквивалентный 50 мг дабрафениба.

Тафинлар 75 мг твердые капсулы

Каждая твердая капсула содержит мезилат дабрафениба, эквивалентный 75 мг дабрафениба.

Твердая капсула (капсула).

Тафинлар 50 мг твердые капсулы

Непрозрачные темно-красные капсулы длиной около 18 мм с капсульной оболочкой, на которой напечатаны «GS TEW» и «50 мг».

Тафинлар 75 мг твердые капсулы

Непрозрачные темно-розовые капсулы длиной около 19 мм с капсульной оболочкой, на которой напечатаны «GS LHF» и «75 мг».

Меланома

Дабрафениб в качестве монотерапии или в сочетании с траметинибом показан для лечения взрослых пациентов с непересекаемой или метастатической меланомой с мутацией BRAF V600.

Немалкоклеточный рак легкого (NSCLC)

Дабрафениб в сочетании с траметинибом показан для лечения взрослых пациентов с запущенным немелкоклеточным раком легкого с мутацией BRAF V600.

Лечение дабрафенибом должно начинаться и контролироваться квалифицированным врачом, имеющим опыт применения противоопухолевых лекарственных средств.

Перед приемом дабрафениба пациенты должны получить подтверждение мутации BRAF V600 опухоли с использованием проверенного теста.

Эффективность и безопасность дабрафениба не были установлены у пациентов с меланомой BRAF дикого типа или NSCLC BRAF дикого типа. Поэтому дабрафениб не следует применять у пациентов с меланомой BRAF дикого типа или NSCLC BRAF дикого типа .

Дозировка

Рекомендуемая доза дабрафениба, используемая либо в качестве монотерапии, либо в комбинации с траметинибом, составляет 150 мг (две капсулы по 75 мг) два раза в день (что соответствует общей суточной дозе 300 мг). Рекомендуемая доза траметиниба при использовании в комбинации с дабрафенибом составляет 2 мг один раз в день.

Продолжительность лечения

Лечение должно продолжаться до тех пор, пока пациент больше не получит пользу или не приобретет неприемлемую токсичность (см. Таблицу 2).

Пропущенные дозы

Если пропущена доза дабрафениба, ее не следует принимать, если она составляет менее 6 часов до следующей запланированной дозы.

Если пропущена доза траметиниба, когда дабрафениб вводится в комбинации с траметинибом, дозу траметиниба следует принимать только в том случае, если она составляет более 12 часов до следующей запланированной дозы.

Модификация дозы

Для эффективного управления требованиями к модификации дозы доступны две сильные стороны капсулы дабрафениба, 50 мг и 75 мг.

Для лечения побочных реакций может потребоваться прерывание лечения, снижение дозы или прекращение лечения (см. Таблицы 1 и 2).

Модификации дозы или прерывания не рекомендуются при побочных реакциях плоскоклеточного рака кожи (cuSCC) или новой первичной меланомы.

Терапия должна быть прервана, если температура пациента составляет> 38,5 ° C. Пациенты должны быть оценены на наличие признаков и симптомов инфекции.

Для увеита не требуется никаких модификаций дозы, если эффективные местные методы лечения могут контролировать воспаление глаз. Если увеит не реагирует на местную глазную терапию, удерживайте дабрафениб до разрешения воспаления глаз, а затем перезапустите дабрафениб, уменьшенный на один уровень дозы.

Рекомендуемые снижения уровня дозы и рекомендации по изменению дозы приведены в таблицах 1 и 2 соответственно.

Таблица 1 Рекомендуемое снижение уровня дозы

* Инструкции по дозированию для лечения монотерапией траметинибом см. В разделе «Траметиниб СМПК», «Дозология» и «Метод введения».

Таблица 2 График модификации дозы в зависимости от степени любых нежелательных явлений (AE)

* Интенсивность клинических нежелательных явлений, оцененных по Общим терминологическим критериям для неблагоприятных событий (CTC-AE) v4.0

Когда побочные реакции человека находятся под эффективным управлением, может быть рассмотрен повторная эскалация дозы после тех же этапов дозирования, что и деэскалация. Доза дабрафениба не должна превышать 150 мг два раза в день.

Если при использовании дабрафениба в комбинации с траметинибом возникают связанные с лечением токсические эффекты, то оба лечения следует одновременно уменьшить, прервать или прекратить. Исключения, когда модификации дозы необходимы только для одного из двух обработок, подробно описаны ниже для гипертермии, увеит, RAS мутация положительная некожные злокачественные новообразования (в основном связано с дабрафенибом) фракция выброса левого желудочка (LVEF) сокращение, окклюзия сетчатки (RVO) эпителиальная отслойка пигментного сетчатки (RPED) и интерстициальная болезнь легких (ILD)/пневмонит (в основном связано с траметинибом).

Исключение модификации дозы (где только одна из двух методов лечения уменьшается дозой) для выбранных побочных реакций

Pyrexia

Когда дабрафениб используется отдельно и в сочетании с траметинибом, терапию дабрафенибом следует прервать, если температура пациента составляет> 38,5 ° C (руководство по модификации дозы см. В таблице 2). Траметиниб следует продолжать в той же дозе. Следует начать лечение антипиретиками, такими как ибупрофен или ацетаминофен / парацетамол. Использование пероральных кортикостероидов следует рассматривать в тех случаях, когда антипиретики недостаточны. Пациенты должны быть оценены на наличие признаков и симптомов инфекции и при необходимости лечиться в соответствии с местной практикой.

При разрешении гипертермии дабрафениб следует возобновить с соответствующей антипиретической профилактикой, либо 1) при том же уровне дозы, либо 2) уменьшить на один уровень дозы, если гипертермия рецидивирует и / или сопровождается другими тяжелыми симптомами, включая обезвоживание, гипотензию или почечная недостаточность.

Uveitis

Для увеита не требуется никаких модификаций дозы, если эффективные местные методы лечения могут контролировать воспаление глаз. Если увеит не отвечает на местную глазную терапию, дабрафениб следует удерживать до разрешения воспаления глаз, а затем дабрафениб следует возобновить, уменьшая на один уровень дозы. При приеме в комбинации с дабрафенибом дозовая модификация траметиниба не требуется.

РАН-мутация-положительные некожные злокачественные новообразования

Преимущества и риски следует учитывать до продолжения лечения дабрафенибом у пациентов с некожной злокачественной опухолью, имеющей мутацию RAS. При приеме в комбинации с дабрафенибом дозовая модификация траметиниба не требуется.

Снижение фракции выброса левого желудочка (LVEF) / дисфункция левого желудочка

Если дабрафениб используется в сочетании с траметинибом и абсолютным снижением> 10% в LVEF по сравнению с исходным уровнем, а фракция выброса ниже нижнего предела нормы учреждения (LLN), пожалуйста, обратитесь к инструкции по модификации дозы для траметиниба. При приеме в комбинации с траметинибом не требуется модификация дозы дабрафениба.

Окклюзия сетчатки вены (RVO) и эпителиальная отслойка пигмента сетчатки (RPED)

Если пациенты сообщают о новых нарушениях зрения, таких как снижение центрального зрения, помутнение зрения или потеря зрения в любое время во время комбинированной терапии с дабрафенибом и траметинибом, обратитесь к инструкции по модификации дозы траметиниба SmPC. Модификация дозы дабрафениба не требуется при приеме в комбинации с траметинибом для подтвержденных случаев RVO или RPED

Интерстициальная болезнь легких (ILD) / Пневмонит

У пациентов, получавших дабрафениб в сочетании с траметинибом с подозрением на ИЛД или пневмонит, включая пациентов с новыми или прогрессирующими легочными симптомами и находками, включая кашель, одышку, гипоксию, плевральный выпот или инфильтраты, в ожидании клинических исследований, пожалуйста, обратитесь к Trametinib SmPC для инструкции по модификации дозы для траметиниба. Модификация дозы дабрафениба не требуется при приеме в комбинации с траметинибом в случаях ИЛД или пневмонита.

Почечная недостаточность

Коррекция дозы не требуется для пациентов с легкой или умеренной почечной недостаточностью. Клинических данных у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью нет, и потенциальная необходимость в корректировке дозы не может быть определена. Дабрафениб следует использовать с осторожностью у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью при монотерапии или в комбинации с траметинибом.

Печеночная недостаточность

Коррекция дозы не требуется для пациентов с легкой печеночной недостаточностью. Клинических данных у пациентов с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью нет, и потенциальная необходимость в корректировке дозы не может быть определена. Печеночный метаболизм и секреция желчи являются основными путями элиминации дабрафениба и его метаболитов, и пациенты с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью могут иметь повышенное воздействие. Дабрафениб следует использовать с осторожностью у пациентов с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью при монотерапии или в комбинации с траметинибом.

Особые группы населения

Некавказские пациенты

Ограниченные данные о безопасности и эффективности были собраны на дабрафенибе у некавказских пациентов. Популяционный фармакокинетический анализ не показал существенных различий в фармакокинетике дабрафениба между азиатскими и кавказскими пациентами. У азиатских пациентов коррекция дозы дабрафениба не требуется.

Пожилые люди

Корректировка начальной дозы не требуется у пациентов старше 65 лет.

Детская популяция

Безопасность и эффективность дабрафениба еще не установлены у детей и подростков (<18 лет). Клинические данные отсутствуют. Исследования на ювенильных животных показали неблагоприятные эффекты дабрафениба, которые не наблюдались у взрослых животных.

Способ применения

Тафинлар для орального применения. Капсулы следует проглатывать целиком водой. Их не следует жевать или открывать, а также не следует смешивать с пищей или жидкостями из-за химической нестабильности дабрафениба.

Рекомендуется принимать дозы дабрафениба в одинаковое время каждый день, оставляя интервал между дозами приблизительно 12 часов. Когда дабрафениб и траметиниб принимаются в комбинации, дозу траметиниба один раз в день следует принимать в одно и то же время каждый день либо с утренней дозой, либо с вечерней дозой дабрафениба.

Дабрафениб следует принимать как минимум за час до или как минимум через 2 часа после еды.

Если у пациента рвота после приема дабрафениба, пациент не должен повторно принимать дозу и должен принять следующую запланированную дозу.

Пожалуйста, обратитесь к Trametinib SmPC для получения информации о способе введения при применении в сочетании с дабрафенибом.

Когда дабрафениб вводится в комбинации с траметинибом, необходимо обратиться к СМПК траметиниба до начала комбинированной обработки. Для получения дополнительной информации о предупреждениях и мерах предосторожности, связанных с лечением траметинибом, пожалуйста, обратитесь к Trametinib SmPC .

Тестирование BRAF V600

Эффективность и безопасность дабрафениба не были установлены у пациентов с меланомой BRAF дикого типа или NSCLC BRAF дикого типа, поэтому дабрафениб не следует применять у пациентов с меланомой BRAF дикого типа или NSCLC BRAF дикого типа .

Дабрафениб в комбинации с траметинибом у пациентов с меланомой, которые прогрессировали на ингибиторе BRAF

Имеются ограниченные данные о пациентах, принимающих комбинацию дабрафениба с траметинибом, которые прогрессировали на предшествующем ингибиторе BRAF. Эти данные показывают, что эффективность комбинации будет ниже у этих пациентов. Поэтому другие варианты лечения следует рассмотреть до лечения комбинацией в этой предыдущей популяции, обработанной ингибитором BRAF. Секвенирование лечения после прогрессирования терапии ингибитором BRAF не было установлено.

Траметиниб в комбинации с дабрафенибом у пациентов с метастазами в мозг

Безопасность и эффективность комбинации дабрафениба и траметиниба не оценивалась у пациентов с мутационно-положительной меланомой BRAF V600, которая метастазировала в мозг.

Новые злокачественные новообразования

Новые злокачественные новообразования, кожные и некожные, могут возникать, когда дабрафениб используется в качестве монотерапии или в сочетании с траметинибом.

Кожно-плоскоклеточный рак (cuSCC)

Случаи cuSCC (включая кератоакантому) были зарегистрированы у пациентов, получавших только дабрафениб и в сочетании с траметинибом. В III фазе клинических испытаний MEK115306 и MEK116513 у пациентов с метастатической меланомой cuSCC встречался у 10% (22/211) пациентов, получавших дабрафениб в качестве монотерапии, и у 18% (63/349) пациентов, получавших вемурафениб в качестве монотерапии, соответственно. В интегрированной популяции безопасности пациентов с метастатической меланомой и прогрессирующим НМРЛ, cuSCC встречался у 2% (13/641) пациентов, получавших дабрафениб в комбинации с траметинибом. Среднее время для диагностики первого появления cuSCC в исследовании MEK115306 составляло 223 дня (от 56 до 510 дней) в группе комбинированной терапии и 60 дней (от 9 до 653 дней) в группе монотерапии дабрафенибом.

Рекомендуется проводить кожное обследование до начала терапии дабрафенибом и ежемесячно на протяжении всего лечения и в течение шести месяцев после лечения cuSCC. Мониторинг следует продолжать в течение 6 месяцев после прекращения приема дабрафениба или до начала другой противоопухолевой терапии.

Случаи cuSCC следует лечить с помощью дерматологического удаления и лечения дабрафенибом или, если принимать их в комбинации, дабрафениб и траметиниб следует продолжать без какой-либо корректировки дозы. Пациенты должны быть проинструктированы немедленно сообщить своему врачу, если новые поражения развиваются.

Новая первичная меланома

Новые первичные меланомы были зарегистрированы в клинических испытаниях у пациентов, получавших дабрафениб. В клинических испытаниях метастатической меланомы эти случаи были идентифицированы в течение первых 5 месяцев дабрафениба как монотерапия. Случаи новой первичной меланомы можно лечить с помощью удаления и не требуют модификации лечения. Мониторинг поражений кожи должен проводиться, как описано для cuSCC .

Нерескожное злокачественное новообразования

In vitro Эксперименты продемонстрировали парадоксальную активацию сигнальной протеинкиназы (MAP-киназы), активируемой митогеном, в клетках дикого типа BRAF с мутациями RAS при воздействии ингибиторов BRAF. Это может привести к повышенному риску некожных злокачественных новообразований при воздействии дабрафениба при наличии мутаций RAS. Связанные с RAS злокачественные новообразования были зарегистрированы в клинических испытаниях, оба с другим ингибитором BRAF (хронический миеломоноцитарный лейкоз и некожный SCC головы и шеи) а также с монотерапией дабрафенибом (аденокарцинома поджелудочной железы, аденокарцинома желчных протоков) и с дабрафенибом в комбинации с ингибитором MEK, trametinib (колоректальный рак, рак поджелудочной железы).

Перед началом лечения пациенты должны пройти обследование головы и шеи с минимально визуальным осмотром слизистой оболочки полости рта и пальпации лимфатических узлов, а также сканированием компьютеризированной томографии (КТ) грудной клетки / брюшной полости. Во время лечения пациенты должны контролироваться как клинически подходящие, что может включать обследование головы и шеи каждые 3 месяца и компьютерную томографию грудной клетки / брюшной полости каждые 6 месяцев. Анальные осмотры и тазовые осмотры (для женщин) рекомендуются до и в конце лечения или при клиническом показании. Полное количество клеток крови должно быть выполнено в соответствии с клиническими показаниями.

Преимущества и риски следует учитывать перед введением дабрафениба пациентам с предшествующим или одновременным раком, связанным с мутациями RAS. При приеме в комбинации с дабрафенибом дозовая модификация траметиниба не требуется.

После прекращения приема дабрафениба мониторинг некожных вторичных / рецидивирующих злокачественных новообразований должен продолжаться до 6 месяцев или до начала другой противоопухолевой терапии. Ненормальные результаты должны управляться в соответствии с клинической практикой.

Кровотечение

Геморрагические события, включая серьезные геморрагические и смертельные кровоизлияния, произошли у пациентов, принимающих комбинацию дабрафениба с траметинибом. Пожалуйста, обратитесь к Trametinib SmPC для получения дополнительной информации.

Нарушение зрения

В клинических испытаниях офтальмологические реакции, включая увеит, иридоциклит и ирит, были зарегистрированы у пациентов, получавших дабрафениб в качестве монотерапии и в сочетании с траметинибом. Пациенты должны регулярно проверяться на наличие визуальных признаков и симптомов (таких как изменение зрения, светобоязнь и боль в глазах) во время терапии.

Никаких модификаций дозы не требуется, пока эффективные местные методы лечения могут контролировать воспаление глаз. Если увеит не реагирует на местную глазную терапию, удерживайте дабрафениб до разрешения воспаления глаз, а затем перезапустите дабрафениб, уменьшенный на один уровень дозы. Модификация дозы траметиниба не требуется при приеме в комбинации с дабрафенибом после постановки диагноза увеита.

RPED и RVO могут встречаться с дабрафенибом в сочетании с траметинибом. Пожалуйста, обратитесь к трамвайному SmPC. Модификация дозы дабрафениба не требуется при приеме в комбинации с траметинибом после постановки диагноза RVO или RPED

Pyrexia

Лихорадка была зарегистрирована в клинических испытаниях с дабрафенибом в качестве монотерапии и в сочетании с траметинибом. У 1% пациентов в клинических испытаниях с монотерапией дабрафенибом были выявлены серьезные неинфекционные фебрильные события, определяемые как лихорадка, сопровождающаяся тяжелой суровостью, обезвоживанием, гипотензией и / или острой почечной недостаточностью предпочечного происхождения у субъектов с нормальной базовой функцией почек. Начало этих серьезных неинфекционных лихорадочных событий обычно происходило в течение первого месяца дабрафениба в качестве монотерапии. Пациенты с серьезными неинфекционными лихорадочными явлениями хорошо реагировали на прерывание дозы и / или снижение дозы и поддерживающую помощь.

Частота и тяжесть гипертермии увеличиваются при комбинированной терапии. В группе комбинированной терапии исследования MEK115306 у пациентов с метастатической меланомой гипертермия была зарегистрирована у 57% (119/209) пациентов с 7% 3 степени по сравнению с группой монотерапии дабрафенибом с 33% (69/211) пациентов, сообщивших о гипертермии, 2% 3 степени. В исследовании фазы II BRF113928 у пациентов с прогрессирующим НМРЛ частота и тяжесть гипертермии были немного увеличены при использовании дабрафениба в комбинации с траметинибом (48%, 3%, 3 степени) по сравнению с монотерапией дабрафенибом (39%, 2%, 3 степени). ).

Для пациентов с метастатической меланомой, которые получали дабрафениб в сочетании с траметинибом и развили гипертермию, примерно половина первых случаев гипертермии произошла в течение первого месяца терапии, и примерно у одной трети пациентов было 3 или более событий.

Терапия дабрафенибом должна быть прервана, если температура пациента составляет> 38,5 ° C (см. Таблицу 2 для руководства по модификации дозы). Пациенты должны быть оценены на наличие признаков и симптомов инфекции. Дабрафениб можно возобновить после того, как лихорадка разрешится с помощью соответствующей профилактики с использованием нестероидных противовоспалительных лекарственных средств или парацетамола. Использование пероральных кортикостероидов следует рассматривать в тех случаях, когда антипиретики недостаточны. Если лихорадка связана с другими серьезными признаками или симптомами, дабрафениб следует возобновить в уменьшенной дозе после того, как лихорадка разрешится и станет клинически целесообразным. При приеме в комбинации с дабрафенибом дозовая модификация траметиниба не требуется.

Снижение LVEF / дисфункция левого желудочка

Сообщалось, что дабрафениб в сочетании с траметинибом уменьшает LVEF. Пожалуйста, обратитесь к Trametinib SmPC для получения дополнительной информации. При приеме в комбинации с траметинибом не требуется модификация дозы дабрафениба.

Почечная недостаточность

Почечная недостаточность была выявлена у <1% пациентов, получавших только дабрафениб, и у [1% пациентов, получавших дабрафениб в комбинации с траметинибом. Наблюдаемые случаи обычно были связаны с гипертермией и обезвоживанием и хорошо реагировали на прерывание дозы и общие поддерживающие меры. Гранулематозный нефрит поступало. Пациенты должны регулярно проверяться на уровень креатинина в сыворотке во время терапии. Если креатинин увеличивается, дабрафениб может быть прерван в зависимости от клинической ситуации. Дабрафениб не был изучен у пациентов с почечной недостаточностью (определяемой как креатинин> 1,5 х ULN), поэтому следует соблюдать осторожность в этой ситуации.

Печеночные события

Печеночные нежелательные явления были зарегистрированы в клинических испытаниях с дабрафенибом в сочетании с траметинибом. Рекомендуется, чтобы пациенты, получающие лечение дабрафенибом в сочетании с траметинибом, контролировали функцию печени каждые четыре недели в течение 6 месяцев после начала лечения траметинибом. Мониторинг печени может быть продолжен после этого, как указано клинически. Пожалуйста, обратитесь к Trametinib SmPC для получения дополнительной информации.

Гипертония

Повышение артериального давления было зарегистрировано в связи с дабрафенибом в комбинации с траметинибом, у пациентов с или без ранее существовавшей гипертонии. Пожалуйста, обратитесь к Trametinib SmPC для получения дополнительной информации.

Интерстициальная болезнь легких (ILD) / Пневмонит

Случаи пневмонита или ИЛД были зарегистрированы в клинических испытаниях с дабрафенибом в комбинации с траметинибом. Если дабрафениб используется в комбинации с траметинибом, то терапию дабрафенибом можно продолжать в той же дозе.

Сыпь

Сыпь наблюдалась примерно у 25% пациентов в клинических испытаниях, когда дабрафениб используется в комбинации с траметинибом.

Рабдомиолиз

Рабдомиолиз был зарегистрирован у пациентов, принимающих дабрафениб в комбинации с траметинибом.

Панкреатит

Панкреатит был зарегистрирован у <1% пациентов, получавших дабрафениб в качестве монотерапии и в комбинации с траметинибом в клинических испытаниях метастатической меланомы, и около 4% пациентов, получавших дабрафениб в комбинации с траметинибом в клиническом исследовании NSCLC. Одно из событий произошло в первый день дозирования дабрафениба пациенту с меланомой и повторилось после повторного вызова в уменьшенной дозе. Необъяснимую боль в животе следует незамедлительно исследовать, чтобы включить измерение сывороточной амилазы и липазы. Пациенты должны тщательно контролироваться при повторном запуске дабрафениба после эпизода панкреатита.

Тромбоз глубоких вен / Легочная эмболия

Тромбоз легочной эмболии или тромбоза глубоких вен может возникнуть при использовании дабрафениба в комбинации с траметинибом. Если у пациентов развиваются симптомы тромбоэмболии легочной артерии или тромбоза глубоких вен, такие как одышка, боль в груди или отек рук или ног, им следует немедленно обратиться за медицинской помощью. Постоянно прекращать прием траметиниба и дабрафениба из-за опасной для жизни тромбоэмболии легочной артерии.

Желудочно-кишечные расстройства

Колит и желудочно-кишечная перфорация, включая летальный исход, были зарегистрированы у пациентов, принимающих дабрафениб в комбинации с траметинибом. Пожалуйста, обратитесь к Trametinib SmPC для получения дополнительной информации.

Влияние других лекарственных препаратов на дабрафениб

Дабрафениб является субстратом CYP2C8 и CYP3A4. Следует избегать сильных индукторов этих ферментов, когда это возможно, поскольку эти агенты могут снижать эффективность дабрафениба.

Влияние дабрафениба на другие лекарственные средства

Одновременный прием дабрафениба с варфарином приводит к снижению воздействия варфарина. Следует соблюдать осторожность и рекомендовать дополнительный мониторинг международного нормализованного отношения (МНО), когда дабрафениб используется одновременно с варфарином и при прекращении приема дабрафениба.

Одновременный прием дабрафениба с дигоксином может привести к снижению воздействия дигоксина. Следует соблюдать осторожность и рекомендовать дополнительный мониторинг дигоксина при использовании дигоксина (транспортерного субстрата) одновременно с дабрафенибом и при прекращении приема дабрафениба.

Влияние других лекарственных препаратов на дабрафениб

Дабрафениб является субстратом для метаболизирующих ферментов CYP2C8 и CYP3A4, в то время как активные метаболиты гидроксидабрафениб и десметилдабрафениб являются субстратами CYP3A4. Поэтому лекарственные средства, которые являются сильными ингибиторами или индукторами CYP2C8 или CYP3A4, могут увеличивать или уменьшать, соответственно, концентрации дабрафениба. Альтернативные агенты следует рассматривать во время введения с дабрафенибом, когда это возможно. Будьте осторожны, если сильные ингибиторы (например,. кетоконазол, гемфиброзил, нефазодон, кларитромицин, ритонавир, саквинавир, телитромицин, итраконазол, вориконазол, позаконазол, атазанавир) вводятся совместно с дабрафенибом. Избегайте совместного введения дабрафениба с мощными индукторами (например,. рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал или зверобой (Hypericum perforatum)) CYP2C8 или CYP3A4.

Введение кетоконазола (ингибитора CYP3A4) 400 мг один раз в день с дабрафенибом 75 мг два раза в день привело к увеличению AUC дабрафениба на 71% и увеличению дабрафениба C на 33%_{Максимум} по сравнению с введением дабрафениба 75 мг два раза в день отдельно. Совместное введение привело к увеличению AUC гидрокси- и десметилдабрафениба (увеличение на 82% и 68% соответственно). Снижение AUC на 16% было отмечено для карбокси-дабрафениба.

Введение гемфиброзила (ингибитора CYP2C8) 600 мг два раза в день с дабрафенибом 75 мг два раза в день приводило к увеличению AUC дабрафениба на 47%, но не изменяло дабрафениб C_{Максимум} по сравнению с введением дабрафениба 75 мг два раза в день отдельно. Гемфиброзил не оказывал клинически значимого влияния на системное воздействие метаболитов дабрафениба (-13%).

Введение рифампина (индуктора CYP3A4 / CYP2C8) 600 мг один раз в день с дабрафенибом 150 мг два раза в день привело к снижению повторной дозы дабрафениба С_{Максимум} (27%) и AUC (34%). Для гидроксидабрафениба не было отмечено соответствующих изменений в AUC. Наблюдалось увеличение AUC на 73% для карбокси-дабрафениба и снижение AUC на 30% для десметил-дабрафениба.

Совместное введение повторных доз дабрафениба по 150 мг два раза в день и рН-возвышающего агента рабепразола по 40 мг один раз в день привело к увеличению AUC на 3% и снижению дабрафениба C на 12%_{Максимум} Эти изменения в дабрафенибе AUC и C._{Максимум} считаются клинически значимыми. Лекарственные средства, которые изменяют pH верхних отделов желудочно-кишечного тракта (GI) (например,. ингибиторы протонной помпы, H₂-рецепторные антагонисты, антациды) не должны снижать биодоступность дабрафениба.

Влияние дабрафениба на другие лекарственные средства

Дабрафениб является индуктором ферментов и увеличивает синтез метаболизирующих лекарственные ферменты, включая CYP3A4, CYP2Cs и CYP2B6, и может увеличивать синтез транспортеров. Это приводит к снижению уровня лекарственных препаратов в плазме, метаболизируемых этими ферментами, и может влиять на некоторые транспортируемые лекарственные средства. Снижение концентрации в плазме может привести к потере или снижению клинического эффекта этих лекарственных препаратов. Существует также риск увеличения образования активных метаболитов этих лекарственных препаратов. Ферменты, которые могут быть индуцированы, включают CYP3A в печени и кишечнике, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 и UGT (ферменты, конъюгирующие с глюкуронидом). Транспортный белок Pgp также может быть индуцирован, как и другие транспортеры, например,. ППМ-2. Индукция OATP1B1 / 1B3 и BCRP вряд ли основана на наблюдениях клинического исследования с розувастатином.

In vitroДабрафениб вызывал дозозависимое увеличение CYP2B6 и CYP3A4. В исследовании взаимодействия клинического лекарственного средства C_{Максимум} и AUC перорального мидазолама (субстрата CYP3A4) снизился на 47% и 65% соответственно при одновременном назначении дабрафениба с повторными дозами.

Введение дабрафениба по 150 мг два раза в день и варфарина привело к снижению AUC S- и R-варфарина на 37% и 33% соответственно по сравнению с введением только варфарина. C_{Максимум} S- и R-варфарина увеличились на 18% и 19%.

Ожидается взаимодействие со многими лекарственными средствами, устраняемое посредством метаболизма или активного транспорта. Если их терапевтический эффект имеет большое значение для пациента, и коррекцию дозы нелегко выполнить на основе мониторинга эффективности или концентрации в плазме, эти лекарственные средства следует избегать или использовать с осторожностью. Предполагается, что риск повреждения печени после введения парацетамола выше у пациентов, одновременно получавших индукторы ферментов.

Ожидается, что количество пораженных лекарственных препаратов будет большим; хотя величина взаимодействия будет варьироваться. Группы лекарственных средств, которые могут быть затронуты, включают, но не ограничиваются:

- анальгетики (например,. фентанил, метадон)

- антибиотики (например,. кларитромицин, доксициклин)

- Противораковые агенты (например,. cabazitaxel)

- Антикоагулянты

- противоэпилептический (например,. карбамазепин, фенитоин, примидон, вальпроевая кислота)

- антипсихотики (например,. галоперидол)

- Блокаторы кальциевых каналов (например,. дилтиазем, фелодипин, никардипин, нифедипин, верапамил)

- сердечные гликозиды

- кортикостероиды (например,. дексаметазон, метилпреднизолон)

- противовирусные препараты ВИЧ (например,. ампренавир, атазанавир, дарунавир, делавирдин, эфавиренц, фосампренавир, индинавир, лопинавир, нелфинавир, саквинавир, типранавир)

- Гормональные контрацептивы

- Гипнотики (например,. диазепам, мидазолам, золпидем)

- иммунодепрессанты (например,. циклоспорин, такролимус, сиролимус)

- Статины, метаболизируемые CYP3A4 (например,. аторвастатин, симвастатин)

Начало индукции может произойти после 3 дней повторного введения дабрафениба. После прекращения индукции дабрафениба постепенно увеличиваются концентрации чувствительной CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 и CYP2C19, глюкуронозилтрансферазы UDP (UGT) и субстратов-транспортеров (например,. Pgp или MRP-2) может увеличиться, и пациенты должны быть проверены на токсичность, и дозу этих агентов может потребоваться скорректировать.

In vitroДабрафениб является ингибитором CYP3A4 на основе механизма. Следовательно, временное ингибирование CYP3A4 может наблюдаться в течение первых нескольких дней лечения.

Влияние дабрафениба на системы транспортировки веществ

Дабрафениб это in vitro ингибитор полипептида, транспортирующего органические анионы человека (OATP) 1B1 (OATP1B1), OATP1B3 и BCRP. После одновременного введения однократной дозы розувастатина (OATP1B1, OATP1B3 и субстрата BCRP) с повторной дозой дабрафениба 150 мг два раза в день у 16 пациентов, C_{Максимум} розувастатина увеличился в 2,6 раза, тогда как AUC изменился лишь минимально (увеличение на 7%). Увеличенный C_{Максимум} розувастатина вряд ли будет иметь клиническое значение.

Комбинация с траметинибом

Совместное введение повторного дозирования траметиниба 2 мг один раз в день и дабрафениба 150 мг два раза в день не привело к клинически значимым изменениям в траметинибе или дабрафенибе С_{Максимум} и AUC с увеличением на 16 и 23% соответственно в дабрафенибе C_{Максимум} и AUC. Небольшое снижение биодоступности траметиниба, соответствующее снижению AUC на 12%, было оценено при введении траметиниба в комбинации с дабрафенибом, индуктором CYP3A4, с использованием популяционного фармакокинетического анализа.

Влияние пищи на дабрафениб

Пациенты должны принимать дабрафениб в качестве монотерапии или в комбинации с траметинибом по крайней мере за один час до или через два часа после еды из-за влияния пищи на всасывание дабрафениба.

Детская популяция

Исследования взаимодействия проводились только у взрослых.

Женщины с детородным потенциалом / контрацепция у женщин

Женщины с детородным потенциалом должны использовать эффективные методы контрацепции во время терапии и в течение 4 недель после прекращения приема дабрафениба и 4 месяцев после последней дозы траметиниба при приеме в комбинации с дабрафенибом. Дабрафениб может снизить эффективность гормональных контрацептивов, и следует использовать альтернативный метод контрацепции, такой как барьерный метод.

Беременность

Нет данных об использовании дабрафениба у беременных. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность и токсичность развития эмбриона и плода, включая тератогенные эффекты. Дабрафениб не следует назначать беременным женщинам, если потенциальная польза для матери не превышает возможный риск для плода. Если пациент забеременеет во время приема дабрафениба, пациент должен быть проинформирован о потенциальной опасности для плода. Пожалуйста, смотрите trametinib SmPC при использовании в сочетании с trametinib.

Грудное вскармливание

Неизвестно, из организма ли дабрафениб в материнском молоке. Поскольку многие лекарственные средства выделяются с грудным молоком, нельзя исключать риск для грудного ребенка. Следует принять решение о том, следует ли прекратить грудное вскармливание или прекратить прием дабрафениба с учетом преимуществ грудного вскармливания для ребенка и пользы от терапии для женщины.

Плодородие

У людей нет данных о дабрафенибе в качестве монотерапии или в сочетании с траметинибом. Дабрафениб может ухудшать мужскую и женскую фертильность, так как у животных наблюдались неблагоприятные воздействия на мужские и женские репродуктивные органы. Пациенты мужского пола, принимающие дабрафениб в качестве монотерапии или в сочетании с траметинибом, должны быть проинформированы о потенциальном риске нарушения сперматогенеза, который может быть необратимым.

Дабрафениб оказывает незначительное влияние на способность управлять автомобилем и пользоваться машиной. Клинический статус пациента и профиль побочных реакций дабрафениба следует учитывать при рассмотрении способности пациента выполнять задачи, требующие суждения, двигательных или когнитивных навыков. Пациенты должны быть осведомлены о возможности возникновения усталости и проблем с глазами, которые могут повлиять на эту деятельность.

Краткое описание профиля безопасности

Безопасность монотерапии дабрафенибом основана на интегрированной популяции безопасности из пяти клинических испытаний, включая 578 пациентов с непересекаемой мутантом BRAF V600 или метастатической меланомой, получавшей дабрафениб по 150 мг два раза в день. Наиболее распространенными побочными реакциями (заболеваемость> 15%), о которых сообщалось при применении дабрафениба, были гиперкератоз, головная боль, гипертермия, артралгия, усталость, тошнота, папиллома, алопеция, сыпь и рвота.

Безопасность дабрафениба в сочетании с траметинибом была оценена в интегрированной популяции безопасности 641 пациента с непересекаемой или метастатической меланомой BRAF V600 и прогрессирующим НСКЛ, получавшим дабрафениб 150 мг два раза в день и траметиниб 2 мг один раз в день. Из этих пациентов 559 получали комбинацию мутантной меланомы BRAF V600 в двух рандомизированных клинических испытаниях III фазы, MEK115306 (COMBI-d) и MEK116513 (COMBI-v), а 82 - с комбинацией для NSCLC мутанта BRAF V600 в мультикогортном, нерандомизированном II.

Наиболее распространенными побочными реакциями (заболеваемость> 20%) для траметиниба в сочетании с дабрафенибом были: гипертермия, тошнота, диарея, усталость, озноб, головная боль, рвота, артралгия, гипертония, сыпь и кашель.

Табличный список побочных реакций

Побочные реакции на лекарства перечислены ниже по классу органов системы MedDRA, ранжированному по частоте с использованием следующего соглашения: очень часто (> 1/10), часто (> 1/100 до <1/10), необычно (> 1/1000 до <1/100), редко (> 1/10000 до <1/100), очень редко. В каждой группе частот побочные реакции представлены в порядке уменьшения серьезности.

Таблица 3 Побочные реакции, отмеченные в интегрированной популяции безопасности монотерапии дабрафенибом (n = 578)

Таблица 4 Побочные реакции, отмеченные в интегрированной популяции безопасности дабрафениба в сочетании с траметинибом (n = 641)

^a cu SCC: SCC, SCC кожи, SCC на месте (Боуэн болезнь) и кератоакантома

^b Папиллома, папиллома кожи

^c Включает гиперчувствительность к лекарствам

^d Кровотечение из различных участков, включая внутричерепное кровотечение и смертельное кровотечение

Описание выбранных побочных реакций

Кожно-плоскоклеточный рак

Для монотерапии дабрафенибом в исследовании MEK115306 кожные плоскоклеточные карциномы (включая те, которые классифицируются как кератоакантома или смешанный кератоакантома подтип) встречались у 10% пациентов, и приблизительно 70% событий произошли в течение первых 12 недель лечения со средним временем до начала 8 недель. В интегрированной популяции безопасности для дабрафениба в сочетании с траметинибом у 2% пациентов развился cuCSS, и события произошли позже, чем при монотерапии дабрафенибом со средним временем начала 31 недели. Все пациенты, получавшие дабрафениб в качестве монотерапии или в комбинации с траметинибом, у которых развился cuSCC, продолжали лечение без изменения дозы.

Новая первичная меланома

Новые первичные меланомы были зарегистрированы в клинических испытаниях с дабрафенибом в качестве монотерапии и в сочетании с траметинибом в исследованиях меланомы. Случаи обрабатывались с удалением и не требовали модификации лечения. В исследовании NSCLC фазы II (BRF113928) не было зарегистрировано никакой новой первичной меланомы.

Нерескожное злокачественное новообразования

Активация сигнализации MAP-киназы в клетках дикого типа BRAF, которые подвергаются воздействию ингибиторов BRAF, может привести к повышенному риску некожных злокачественных новообразований, в том числе с мутациями RAS. Нерескожные злокачественные новообразования были зарегистрированы у 1% (6/586) пациентов в интегрированной популяции безопасности монотерапии дабрафенибом и у 1% (7/641) пациентов в интегрированной популяции безопасности дабрафениба в сочетании с траметинибом. Случаи злокачественных новообразований, вызванных RAS, были замечены с дабрафенибом в качестве монотерапии и в сочетании с траметинибом. Пациенты должны контролироваться как клинически подходящие.

Кровотечение

Геморрагические события, включая серьезные геморрагические события и смертельные кровоизлияния, произошли у пациентов, принимающих дабрафениб в сочетании с траметинибом. Пожалуйста, обратитесь к trametinib SmPC .

Снижение LVEF / дисфункция левого желудочка

Снижение LVEF было зарегистрировано у 8% (54/641) пациентов в интегрированной популяции безопасности дабрафениба в сочетании с траметинибом. Большинство случаев были бессимптомными и обратимыми. Пациенты с LVEF ниже, чем институциональный нижний предел нормы, не были включены в клинические испытания с дабрафенибом. Дабрафениб в сочетании с траметинибом следует использовать с осторожностью у пациентов с состояниями, которые могут нарушить функцию левого желудочка. Пожалуйста, обратитесь к trametinib SmPC .

Pyrexia

Лихорадка была зарегистрирована в клинических испытаниях с дабрафенибом в качестве монотерапии и в сочетании с траметинибом; частота и тяжесть гипертермии увеличиваются при комбинированной терапии. Для пациентов, получавших дабрафениб в сочетании с траметинибом и у которых развилась гипертермия, примерно половина первых случаев гипертермии произошла в течение первого месяца терапии, и примерно у одной трети пациентов было 3 или более случаев. У 1% пациентов, получавших дабрафениб в качестве монотерапии в интегрированной популяции безопасности, серьезные неинфекционные лихорадочные события были идентифицированы как лихорадка, сопровождающаяся тяжелой суровостью, обезвоживанием, гипотензией и / или острой почечной недостаточностью или предпочечным происхождением у субъектов с нормальным исходным уровнем почечной функции. ,. Начало этих серьезных неинфекционных лихорадочных событий обычно происходило в течение первого месяца терапии. Пациенты с серьезными неинфекционными лихорадочными явлениями хорошо реагировали на прерывание дозы и / или снижение дозы и поддерживающую помощь.

Печеночные события

Печеночные нежелательные явления были зарегистрированы в клинических испытаниях с дабрафенибом в сочетании с траметинибом. Пожалуйста, обратитесь к trametinib SmPC .

Гипертония

Повышение артериального давления было зарегистрировано в связи с дабрафенибом в комбинации с траметинибом, у пациентов с или без ранее существовавшей гипертонии. Артериальное давление следует измерять на исходном уровне и контролировать во время лечения, при этом контроль гипертонии должен осуществляться стандартной терапией.

Arthralgia

Артралгия очень часто отмечалась в интегрированной популяции безопасности монотерапии дабрафенибом (25%) и дабрафенибом в сочетании с траметинибом (26%), хотя в основном это были степени тяжести 1 и 2, причем 3-й степени встречались необычно (<1%) и 4-й степени не было. случаи сообщаются.

Гипофосфатемия

Гипофосфатемия обычно отмечается в интегрированной популяции безопасности монотерапии дабрафенибом (7%) и дабрафенибом в сочетании с траметинибом (4%). Следует отметить, что примерно половина этих случаев монотерапии дабрафенибом (4%) и 1% с дабрафенибом в сочетании с траметинибом были степени тяжести 3 степени.

Панкреатит

Панкреатит был зарегистрирован при монотерапии дабрафенибом и в сочетании с траметинибом. Необъяснимую боль в животе следует незамедлительно исследовать, чтобы включить измерение сывороточной амилазы и липазы. Пациенты должны тщательно контролироваться при повторном запуске дабрафениба после эпизода панкреатита.

Почечная недостаточность

Почечная недостаточность из-за гипертермии, связанной с преренальной азотемией или гранулематозным нефритом, была редкостью; однако дабрафениб не был изучен у пациентов с почечной недостаточностью (определяется как креатинин> 1,5 х ULN). В этой обстановке следует соблюдать осторожность.

Особые группы населения

Пожилые люди

Из общего числа пациентов в интегрированной популяции монотерапии дабрафенибом (n = 578) 22% были в возрасте 65 лет и старше, а 6% были в возрасте 75 лет и старше. По сравнению с более молодыми субъектами (<65) у большего числа субъектов старше 65 лет были побочные реакции, которые привели к снижению дозы исследуемого лекарственного средства (22% против 12%) или прерываниям (39% против 27%). Кроме того, у пожилых пациентов наблюдались более серьезные побочные реакции по сравнению с более молодыми пациентами (41% против 22%). Никаких общих различий в эффективности не наблюдалось между этими субъектами и более молодыми субъектами.

В интегрированной популяции безопасности дабрафениба в сочетании с траметинибом (n = 641) 180 пациентов (28%) были старше 65 лет, 50 пациентов (8%) были старше 75 лет. Доля пациентов, испытывающих АЕ, была одинаковой у пациентов в возрасте до 65 лет и в возрасте> 65 лет во всех клинических испытаниях. Пациенты> 65 лет с большей вероятностью испытывали SAE и AE, что приводило к постоянному прекращению приема лекарственного средства, снижению дозы и прерыванию дозы, чем пациенты <65 лет.

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях после разрешения лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет продолжать мониторинг баланса пользы / риска лекарственного средства. Медицинским работникам предлагается сообщать о любых предполагаемых побочных реакциях через схему «Желтая карта» по адресу: www.mhra.gov.uk/yellowcard или искать желтую карту MHRA в Google Play или Apple App Store.

Не существует специального лечения передозировки дабрафениба. При передозировке пациент должен проходить поддерживающее лечение с соответствующим контролем по мере необходимости.

Фармакотерапевтическая группа: противоопухолевые препараты, ингибиторы протеинкиназы, код ATC: L01XE23

Механизм действия

Дабрафениб является ингибитором киназ RAF. Онкогенные мутации в BRAF приводят к конститутивной активации пути RAS / RAF / MEK / ERK. Мутации BRAF были выявлены с высокой частотой при определенных раковых заболеваниях, включая приблизительно 50% меланомы. Наиболее часто наблюдаемой мутацией BRAF является V600E, на который приходится приблизительно 90% мутаций BRAF, которые наблюдаются при меланоме.

Доклинические данные, полученные в биохимических анализах, показали, что дабрафениб ингибирует киназы BRAF с активацией мутаций кодона 600 (таблица 5).

Таблица 5 Ингибирующая активность киназы дабрафениба в отношении киназ RAF

Дабрафениб продемонстрировал подавление нижележащего фармакодинамического биомаркера (фосфорилированного ERK) и ингибировал рост клеток мутантных линий меланомы BRAF V600 in vitro и на животных моделях.

У субъектов с меланомой, положительной по мутации BRAF V600, введение дабрафениба приводило к ингибированию опухолевого фосфорилированного ERK относительно исходного уровня.

Комбинация с траметинибом

Траметиниб является обратимым, высокоселективным, аллостерическим ингибитором митоген-активируемой внеклеточной киназы 1 (MEK1) и активации MEK2 и активности киназы. Белки MEK являются компонентами внеклеточного пути киназы (ERK), связанного с сигналом. Таким образом, траметиниб и дабрафениб ингибируют две киназы в этом пути, MEK и RAF, и, следовательно, комбинация обеспечивает сопутствующее ингибирование пути. Комбинация дабрафениба с траметинибом показала противоопухолевую активность в клеточных линиях меланомы, положительных по мутации BRAF V600 in vitro и задерживает появление сопротивления in vivo в BRAF V600 мутация положительная меланома ксенотрансплантатов.

Определение мутационного статуса BRAF

Прежде чем принимать дабрафениб или комбинацию с траметинибом, пациенты должны иметь мутационно-положительный статус опухоли BRAF V600, подтвержденный проверенным тестом. В клинических испытаниях фазы II и III скрининг на соответствие требованиям требовал центрального тестирования на мутацию BRAF V600 с использованием анализа мутации BRAF, проведенного на самом последнем доступном образце опухоли. Первичная опухоль или опухоль из метастатического участка была протестирована с помощью анализа только для исследовательского использования (ННН). IUO представляет собой анализ специфической для аллеля полимеразной цепной реакции (ПЦР), проведенный на ДНК, выделенной из опухолевой ткани с парафином (FFPE) с формалином. Анализ был специально разработан для дифференциации мутаций V600E и V600K. Только субъекты с положительными опухолями мутации BRAF V600E или V600K имели право на участие в исследовании.

Впоследствии все образцы пациентов были повторно протестированы с использованием проверенного анализа THxID BRAF bioMerieux (bMx), который имеет маркировку CE. Анализ bMx THxID BRAF представляет собой специфичную для аллеля ПЦР, проводимую на ДНК, извлеченной из опухолевой ткани FFPE. Анализ был разработан для выявления мутаций BRAF V600E и V600K с высокой чувствительностью (до 5% последовательности V600E и V600K на фоне последовательности дикого типа с использованием ДНК, извлеченной из ткани FFPE). Доклинические и клинические испытания с ретроспективным двунаправленным анализом секвенирования Sanger показали, что тест также обнаруживает менее распространенную мутацию BRAF V600D и мутацию V600E / K601E с более низкой чувствительностью. Из образцов неклинических и клинических испытаний (n = 876), которые были положительными по мутации с помощью анализа THxID BRAF и впоследствии были секвенированы с использованием эталонного метода, специфичность анализа составила 94%.

Клиническая эффективность и безопасность

Меланома

- Дабрафениб в сочетании с траметинибом

Лечение-на ̄ ве пациентов

Эффективность и безопасность рекомендуемой дозы траметиниба (2 мг один раз в день) в сочетании с дабрафенибом (150 мг два раза в день) для лечения взрослых пациентов с непересекаемой или метастатической меланомой с мутацией BRAF V600 был изучен в двух исследованиях фазы III и одном поддерживающем исследовании фазы I / II.

MEK115306 (COMBI-d):

MEK115306 представлял собой рандомизированное двойное слепое исследование фазы III, сравнивающее комбинацию дабрафениба и траметиниба с дабрафенибом и плацебо в терапии первой линии для субъектов с непересекаемой (стадия IIIC) или метастатической (стадия IV) мутацией BRAF V600E / K -положительная кожная меланома. Первичной конечной точкой исследования была выживаемость без прогрессирования (PFS) с ключевой вторичной конечной точкой общей выживаемости (OS). Субъекты были стратифицированы по уровню лактатдегидрогеназы (LDH) (> верхний предел нормы (ULN) по сравнению с «‰ ULN») и мутации BRAF (V600E по сравнению с V600K).

Всего было рандомизировано 423 субъекта от 1: 1 до комбинации (N = 211) или дабрафениба (N = 212). Большинство субъектов были кавказцами (> 99%) и мужчинами (53%) со средним возрастом 56 лет (28% были> 65 лет). У большинства субъектов была болезнь IVM1c (67%). У большинства субъектов был ЛДГ (65%), статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 (72%) и висцеральное заболевание (73%) на исходном уровне. У большинства субъектов была мутация BRAF V600E (85%). Субъекты с метастазами в мозг не были включены в исследование.

Окончательный анализ ОС (12 января 2015 г.) продемонстрировал статистически значимое улучшение ОС для комбинации по сравнению с монотерапией дабрафенибом (рис. 1). Оценки годовой (74%) и 2-летней (51%) ОС для комбинированной группы были выше, чем для монотерапии дабрафенибом (68% и 42% соответственно).

Обновленный анализ ОС (15 февраля 2016 г.) продемонстрировал улучшение ОС для комбинации по сравнению с монотерапией дабрафенибом. Трехлетняя оценка ОС для комбинированного плеча была выше, чем для монотерапии дабрафенибом (44% против 32% соответственно). Медиана ОС для комбинированной группы была примерно на 8 месяцев длиннее, чем медиана ОС для монотерапии дабрафенибом (26,7 месяца против 18,7 месяцев). Эти данные также продемонстрировали снижение риска смерти (HR = 0,75, 95% ДИ: 0,58, 0,96), что соответствовало первичному анализу ОС.

Рисунок 1 Кривые общей выживаемости Каплана-Мейера для исследования MEK115306 (популяция ITT)

Статистически значимые улучшения наблюдались для первичной конечной точки PFS и вторичной конечной точки общего уровня отклика (ORR). Также наблюдается более длительная продолжительность ответа (DoR) (Таблица 6).

Таблица 6 Результаты эффективности исследования MEK115306 (COMBI-d)

a - Выживание без прогрессирования (оценка исследователя)

b - Общий коэффициент ответа = полный ответ + частичный ответ

c - Продолжительность ответа

d - На момент составления отчета большинство (> 59%) оцененных следователями ответов все еще продолжалось

e - Разница ORR, рассчитанная на основе результата ORR, не округлена

NR = не достигнуто

MEK116513 (COMBI-v):

Исследование MEK116513 представляло собой рандомизированное открытое исследование с двумя группами, в котором сравнивали комбинированную терапию дабрафенибом и траметинибом с монотерапией вемурафенибом при мутационно-положительной метастатической меланоме BRAF V600. Первичной конечной точкой исследования была ОС с ключевой вторичной конечной точкой PFS. Субъекты были стратифицированы по уровню лактатдегидрогеназы (LDH) (> верхний предел нормы (ULN) по сравнению с ‰ ¤ULN) и мутацией BRAF (V600E по сравнению с V600K).

В общей сложности 704 субъекта были рандомизированы от 1: 1 до комбинации или вемурафениба. Большинство субъектов были кавказцами (> 96%) и мужчинами (55%) со средним возрастом 55 лет (24% были> 65 лет). У большинства субъектов была болезнь M1c IV стадии (61% в целом). У большинства субъектов был ЛДГ (67%), статус эффективности ECOG 0 (70%) и висцеральное заболевание (78%) на исходном уровне. В целом, 54% субъектов имели <3 места заболевания на исходном уровне. У большинства субъектов была мутационно-положительная меланома BRAF V600E (89%). Субъекты с метастазами в мозг не были включены в исследование.

Обновленный анализ ОС (13 марта 2015 г.) продемонстрировал статистически значимое улучшение ОС для комбинации по сравнению с монотерапией вемурафенибом (рис. 2). Оценка 1-летней ОС составила 72% для комбинированной терапии и 65% для вемурафениба.

Обновленный анализ ОС (15 июля 2016 г.) продемонстрировал улучшение ОС для комбинации по сравнению с монотерапией вемурафенибом. Оценка 3-летней ОС составила 45% для комбинированной терапии и 31% для вемурафениба. Медиана ОС для комбинированной группы была примерно на 8 месяцев длиннее, чем медиана ОС для монотерапии вемурафенибом (26,1 месяца против 17,8 месяцев). Эти данные также продемонстрировали снижение риска смерти (HR = 0,68, 95% ДИ: 0,56, 0,83), что соответствовало первичному анализу ОС.

Рисунок 2 Кривые Каплана-Мейера обновлены анализ ОС для исследования MEK116513

Статистически значимые улучшения наблюдаются для вторичных конечных точек PFS и ORR. Более длинный DoR также наблюдается (Таблица 7).

Таблица 7 Результаты эффективности исследования MEK116513 (COMBI-v)

Предварительная терапия ингибитором BRAF

Имеются ограниченные данные о пациентах, принимающих комбинацию дабрафениба с траметинибом, которые прогрессировали на предшествующем ингибиторе BRAF.

Часть B исследования BRF113220 включала когорту из 26 пациентов, которые прогрессировали на ингибиторе BRAF. Комбинация траметиниба 2 мг один раз в день и дабрафениба 150 мг два раза в день продемонстрировала ограниченную клиническую активность у пациентов, которые прогрессировали на ингибиторе BRAF. Предполагаемый следователем подтвержденный уровень ответа составил 15% (95% ДИ: 4,4, 34,9), а медиана PFS составила 3,6 месяца (95% ДИ: 1,9, 5,2). Аналогичные результаты были получены у 45 пациентов, которые перешли от монотерапии дабрафенибом к траметинибу 2 мг один раз в день и комбинации дабрафениба 150 мг два раза в день в части C этого исследования. У этих пациентов наблюдался подтвержденный 13% (95 ДИ: 5,0, 27,0) уровень ответа со средним PFS 3,6 месяца (95% ДИ: 2, 4).

- Монотерапия дабрафенибом

Эффективность дабрафениба в лечении взрослых пациентов с мутацией BRAF V600, не поддающейся лечению или метастатической меланомой, была оценена в 3 клинических испытаниях (BRF113683 [BREAK-3], BRF113929 [BREAK-MB] и BRF113710 [BREAK-2 ]) включая пациентов с мутациями BRAF V.

В эти клинические испытания были включены 402 субъекта с BRAF V600E и 49 субъектов с мутацией BRAF V600K. Пациенты с меланомой, вызванной мутациями BRAF, отличными от V600E, были исключены из подтверждающего исследования, и в отношении пациентов с мутацией V600K в клинических испытаниях на одной руке активность ниже, чем в опухолях V600E.

Нет данных о пациентах с меланомой, несущей мутации BRAF V600, кроме V600E и V600K. Эффективность дабрафениба у субъектов, ранее получавших ингибитор протеинкиназы, не исследовалась.

Ранее не леченные пациенты (результаты исследования III фазы [BREAK-3])

Эффективность и безопасность дабрафениба оценивали в рандомизированном открытом исследовании III фазы [BREAK 3], сравнивающем дабрафениб с дакарбазином (DTIC) у ранее не леченных пациентов с прогрессирующей мутацией BRAF V600E (непересекаемая стадия III) или метастатической (стадия IV) меланома. Пациенты с меланомой, вызванной мутациями BRAF, отличными от V600E, были исключены.

Основной целью этого исследования было оценить эффективность дабрафениба по сравнению с DTIC в отношении PFS на одного исследователя. Пациентам на руке DTIC было разрешено перейти на дабрафениб после независимого рентгенологического подтверждения первоначального прогрессирования. Базовые характеристики были сбалансированы между группами лечения. Шестьдесят процентов пациентов были мужчинами и 99,6% были кавказцами; средний возраст составлял 52 года, при этом 21% пациентов были> 65 лет, 98,4% имели статус ECOG 0 или 1, а 97% пациентов имели метастатическое заболевание.

При предварительно указанном анализе с сокращением данных на 19 декабря 2011 года было достигнуто значительное улучшение первичной конечной точки PFS (HR = 0,30; 95% Cl 0,18, 0,51; p <0,0001). Результаты эффективности первичного анализа и последующего анализа с дополнительными 6-месячными наблюдениями приведены в таблице 8. Данные по ОС из дальнейшего последующего анализа, основанного на сокращении данных 18 декабря 2012 года, показаны на рисунке 3.

Таблица 8 Эффективность у ранее не леченных пациентов (исследование BREAK-3, 25 июня 2012 г.)

Сокращения: CI: доверительный интервал; DTIC: дакарбазин; HR: коэффициент опасности; NR: не достигнуто

^a Определяется как подтвержденный полный + частичный ответ.

По состоянию на 25 июня 2012 года отсечение, тридцать пять субъектов (55,6%) из 63 рандомизированных в DTIC перешли в дабрафениб, и 63% субъектов, рандомизированных в дабрафениб, и 79% субъектов, рандомизированных в DTIC, прогрессировали или умерли. Медиана PFS после пересечения составила 4,4 месяца.

Таблица 9 Данные выживания из первичного анализа и последующего анализа

^(а) Пациенты не подвергались цензуре во время перехода

Данные по ОС из дальнейшего последующего анализа, основанного на сокращении данных 18 декабря 2012 года, продемонстрировали 12-месячный уровень ОС 63% и 70% для лечения DTIC и дабрафенибом, соответственно.

Рисунок 3 Кривые Каплана-Мейера общей выживаемости (BREAK-3) (18 декабря 2012 г.)

Пациенты с метастазами в мозг (результаты исследования фазы II (BREAK-MB)

BREAK-MB представлял собой многоцентровое открытое двухсортное исследование фазы II, предназначенное для оценки внутричерепного ответа дабрафениба у субъектов с гистологически подтвержденной (стадия IV) меланомой, положительной по BRAF (V600E или V600K), метастатической по отношению к мозгу. Субъекты были включены в Когорту А (субъекты без предварительной местной терапии метастазирования мозга) или Когорту В (субъекты, которые получали предшествующую местную терапию метастазирования мозга).

Первичной конечной точкой исследования был общий уровень внутричерепного ответа (OIRR) в популяции пациентов с V600E, согласно оценке исследователей. Подтвержденные OIRR и другие результаты эффективности по оценке исследователя представлены в таблице 10.

Таблица 10 Данные об эффективности у пациентов с метастазами в мозг (исследование BREAK-MB)

Сокращения: CI: доверительный интервал; NR: не достигнуто; NA: не применимо

Подтвержденный ответ.

b Это исследование было разработано, чтобы поддержать или отклонить нулевую гипотезу OIRR - 10% (на основе исторических результатов) в пользу альтернативной гипотезы OIRR> 30% у субъектов с положительной мутацией BRAF V600E.

Пациенты, которые ранее не получали лечения или не проходили хотя бы одну предшествующую системную терапию (результаты фазы II [BREAK-2])

BRF113710 (BREAK-2) представлял собой многоцентровое исследование с одной рукой, в котором приняли участие 92 человека с метастатической меланомой (стадия IV) с подтвержденной мутационно-положительной меланомой BRAF V600E или V600K.

Исследователь оценил подтвержденный уровень ответа у пациентов с метастатической меланомой BRAF V600E (n = 76), который составил 59% (95% ДИ: 48,2, 70,3), а медиана DoR составила 5,2 месяца (95% ДИ: 3,9, не поддается исчислению) на основе среднее время наблюдения 6,5 месяцев. У пациентов с метастатической меланомой, положительной по мутации BRAF V600K (n = 16), частота ответов составила 13% (95% ДИ: 0,0, 28,7) со средним DoR 5,3 месяца (95% ДИ: 3,7, 6,8). Несмотря на то, что медиана ОС ограничена небольшим количеством пациентов, она соответствовала данным у пациентов с BRAF V600E-положительными опухолями.

Немалый клеточный рак легкого

Исследование BRF113928

Эффективность и безопасность дабрафениба в сочетании с траметинибом изучалась в исследовании фазы II, трехкогортном, многоцентровом, нерандомизированном и открытом исследовании, в котором были включены пациенты со стадией IV NSCLC BRAF V600E мутанта. Первичной конечной точкой был ORR с использованием «Критерии оценки ответа в твердых опухолях» (RECIST 1.1), оцененных исследователем. Вторичные конечные точки включали DoR, PFS, OS, безопасность и популяционную фармакокинетику. ORR, DoR и PFS были также оценены Независимым комитетом по рассмотрению (IRC) как анализ чувствительности.

Когорты были зачислены последовательно:

- Когорта А: монотерапия (дабрафениб 150 мг два раза в день), зарегистрировано 84 пациента. 78 пациентов ранее проходили системное лечение от метастатического заболевания.

- Когорта B: Комбинированная терапия (дабрафениб 150 мг два раза в день и траметиниб 2 мг один раз в день), 59 пациентов зарегистрированы. 57 пациентов имели 1-3 линии предыдущего системного лечения их метастатического заболевания. 2 пациента не имели предшествующего системного лечения и были включены в анализ для пациентов, включенных в Когорт С

- Когорта С: комбинированная терапия (дабрафениб 150 мг два раза в день и траметиниб 2 мг один раз в день), 34 пациента. Все пациенты получали исследуемый лекарственный препарат в качестве лечения первой линии при метастатическом заболевании.

Среди 93 пациентов, которые были включены в когорты комбинированной терапии B и C, большинство пациентов были кавказцами (> 90%) и похожие женщины по сравнению с мужчинами (54% против 46%) со средним возрастом 64 года у пациентов второй линии или выше и 68 лет у пациентов первой линии. Большинство пациентов (94%), включенных в когорты, получавшие комбинированную терапию, имели статус эффективности ECOG 0 или 1. 26 (28%) никогда не курили. У большинства пациентов была не плоскоклеточная гистология. В ранее пролеченной популяции 38 пациентов (67%) имели одну линию системной противораковой терапии при метастатическом заболевании.

Для первичной конечной точки ORR, оцененной исследователем, ORR в популяции первой линии составил 61,1% (95% ДИ, 43,5%, 76,9%), а в ранее обработанной популяции - 66,7% (95% ДИ, 52,9%, 78,6%). ). Они соответствовали статистической значимости, чтобы отвергнуть нулевую гипотезу о том, что ОРР дабрафениба в комбинации с траметинибом для этой популяции NSCLC был меньше или равен 30%. Результаты ORR, оцененные IRC, соответствовали оценке исследователя. Ответ был долговременным со средним DoR в ранее обработанной популяции, достигающей 9,8 месяцев (95% ДИ, 6,9, 16,0) по результатам оценки исследователя. В популяции первой линии 68% пациентов не прогрессировали через 9 месяцев. Медиана DoR и PFS еще не были оценены (Таблица 11). Эффективность комбинации с траметинибом была выше, если косвенно сравнивать с монотерапией дабрафенибом в когорте А

Таблица 11 Сводная информация об эффективности в когортах комбинированного лечения на основе исследования и независимого радиологического обзора

Поглощение

Дабрафениб всасывается перорально со средним временем для достижения пиковой концентрации в плазме через 2 часа после введения дозы. Средняя абсолютная биодоступность перорального дабрафениба составляет 95% (90% ДИ: 81, 110%). Воздействие дабрафениба (C_{Максимум} и AUC) увеличивался пропорционально дозе между 12 и 300 мг после введения однократной дозы, но увеличение было меньше пропорционального дозе после повторного введения два раза в день. Снижение воздействия наблюдалось при повторном дозировании, вероятно, из-за индукции собственного метаболизма. Среднее накопление AUC День 18 / День 1 было 0,73. После введения 150 мг два раза в день среднее геометрическое значение C_{Максимум}, AUC (0-) и до концентрации (С) были 1478 нг / мл, 4341 нг * час / мл и 26 нг / мл соответственно.

Введение дабрафениба с пищей снижает биодоступность (С_{Максимум} и AUC снизился на 51% и 31% соответственно) и задержал всасывание капсул дабрафениба по сравнению с голодным состоянием.

Распределение

Дабрафениб связывается с белком плазмы человека и связан на 99,7%. Стабильный объем распределения после внутривенного введения микродозы составляет 46 л

Биотрансформация

Метаболизм дабрафениба в основном опосредуется CYP2C8 и CYP3A4 с образованием гидроксидабрафениба, который дополнительно окисляется через CYP3A4 с образованием карбокси-дабрафениба. Карбокси-дабрафениб можно декарбоксилировать с помощью неферментативного процесса с образованием десметил-дабрафениба. Карбокси-дабрафениб выделяется с желчью и мочой. Десметил-дабрафениб также может образовываться в кишечнике и реабсорбироваться. Десметил-дабрафениб метаболизируется CYP3A4 до окислительных метаболитов. Период полувыведения из терминала гидрокси-дабрафениба аналогичен периоду полувыведения из родителя с периодом полувыведения 10 часов, в то время как карбокси- и десметилметаболиты демонстрируют более длительный период полураспада (21-22 часа). Среднее отношение AUC метаболита к родителю после введения повторных доз составляло 0,9, 11 и 0,7 для гидрокси-, карбокси- и десметил-дабрафениба соответственно. Исходя из воздействия, относительной активности и фармакокинетических свойств, гидрокси- и десметил-дабрафениб, вероятно, будут способствовать клинической активности дабрафениба, в то время как активность карбокси-дабрафениба вряд ли будет значительной.

In vitro оценка потенциала взаимодействия лекарств с наркотиками

Дабрафениб является субстратом человеческого P-гликопротеина (Pgp) и человеческого BCRP in vitro Однако эти транспортеры оказывают минимальное влияние на пероральную биодоступность и элиминацию дабрафениба, и риск клинически значимых взаимодействий лекарственного средства с ингибиторами Pgp или BCRP низок. Не было продемонстрировано, что ни дабрафениб, ни его 3 основных метаболита являются ингибиторами Pgp. in vitro.

Хотя дабрафениб и его метаболиты, гидрокси-дабрафениб, карбокси-дабрафениб и десметил-дабрафениб, были ингибиторами человеческого органического переносчика анионов (OAT) 1 и OAT3 in vitroи было обнаружено, что дабрафениб и его метаболит десметила являются ингибиторами органического катионного транспортера 2 (OCT2) in vitro риск взаимодействия лекарственного средства с этими переносчиками минимален в зависимости от клинического воздействия дабрафениба и его метаболитов.

Ликвидация

Терминальный период полувыведения дабрафениба после внутривенной однократной микродозы составляет 2,6 часа. Конечный период полувыведения дабрафениба после однократного перорального приема составляет 8 часов из-за ограниченного выведения из-за абсорбции после перорального приема (фармакокинетика flip-flop). IV плазменный клиренс составляет 12 л / час.

После пероральной дозы основным путем элиминации дабрафениба является метаболизм, опосредованный через CYP3A4 и CYP2C8. Материал, связанный с дабрафенибом, выводится преимущественно с калом, при этом 71% пероральной дозы восстанавливается с калом; 23% дозы было восстановлено в моче только в форме метаболитов.

Особые группы пациентов

Печеночная недостаточность

Популяционный фармакокинетический анализ показывает, что умеренно повышенные уровни билирубина и / или AST (на основе классификации Национального института рака [NCI]) не оказывают существенного влияния на оральный клиренс дабрафениба. Кроме того, легкая печеночная недостаточность, определяемая билирубином и АСТ, не оказала значительного влияния на концентрации метаболита дабрафениба в плазме. Нет данных о пациентах с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью. Поскольку метаболизм печени и секреция желчи являются основными путями элиминации дабрафениба и его метаболитов, введение дабрафениба следует проводить с осторожностью у пациентов с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью.

Почечная недостаточность

Популяционный фармакокинетический анализ показывает, что легкая почечная недостаточность не влияет на оральный клиренс дабрафениба. Хотя данные об умеренной почечной недостаточности ограничены, эти данные могут указывать на отсутствие клинически значимого эффекта. Нет данных по субъектам с тяжелой почечной недостаточностью.

Пожилые люди

Основываясь на популяционном фармакокинетическом анализе, возраст не оказал значительного влияния на фармакокинетику дабрафениба. Возраст, превышающий 75 лет, был значительным предиктором концентраций карбокси- и десметилдабрафениба в плазме с 40% большей экспозицией у субъектов старше 75 лет по сравнению с субъектами <75 лет.

Вес тела и пол

На основании популяционного фармакокинетического анализа было обнаружено, что пол и вес влияют на оральный клиренс дабрафениба; вес также повлиял на оральный объем распределения и клиренс распределения. Эти фармакокинетические различия не считались клинически значимыми.

Гонка

Популяционный фармакокинетический анализ не показал существенных различий в фармакокинетике дабрафениба между азиатскими и кавказскими пациентами. Недостаточно данных для оценки потенциального влияния других рас на фармакокинетику дабрафениба.

Детская популяция

Не было проведено исследований для изучения фармакокинетики дабрафениба у детей.

Исследования канцерогенности с дабрафенибом не проводились. Дабрафениб не был мутагенным или кластогенным с использованием in vitro тесты на бактериях и культивируемых клетках млекопитающих, и ан in vivo анализ микроядер грызунов.

В комбинированных исследованиях фертильности у женщин раннее эмбриональное и эмбрионально-эмбриональное развитие у крыс было снижено количество желтых яичников у беременных женщин в дозе 300 мг / кг / день (приблизительно в 3 раза больше клинического воздействия на человека на основе AUC), но не было никаких последствий на эстрозный цикл, показатели спаривания или фертильности. Токсичность развития, включая эмбрио-летальность и дефекты межжелудочковой перегородки и изменение в форме тима, наблюдалась при 300 мг / кг / день, а также задерживалось развитие скелета и снижение массы тела плода при> 20 мг / кг / день (> 0,5 раза клиническое воздействие на человека на основе AUC).

Мужские исследования фертильности с дабрафенибом не проводились. Однако в исследованиях с повторными дозами дегенерация / истощение яичек наблюдалась у крыс и собак (> 0,2 раза больше клинического воздействия на человека на основе AUC). Изменения яичек у крыс и собак все еще присутствовали после 4-недельного периода восстановления.

Сердечно-сосудистые эффекты, включая ишемическую артериальную дегенерацию / некроз и / или кровоизлияние, гипертрофию / кровоизлияние клапана сердца и фиброваскулярную пролиферацию предсердий, наблюдались у собак (> 2 раза клиническое воздействие на основе AUC). Фокальное артериальное / периваскулярное воспаление в различных тканях наблюдалось у мышей, и у крыс наблюдалось увеличение частоты печеночной артериальной дегенерации и спонтанной кардиомиоцитарной дегенерации с воспалением (спонтанная кардиомиопатия) (> 0,5 и 0,6 раза клиническое воздействие на крыс и мышей соответственно). Печеночные эффекты, включая гепатоцеллюлярный некроз и воспаление, наблюдались у мышей (> 0,6 раза клиническое воздействие). Бронхоальвеолярное воспаление легких наблюдалось у нескольких собак при> 20 мг / кг / день (> 9-кратное клиническое воздействие на человека на основе AUC) и было связано с мелким и / или затрудненным дыханием.

Обратимые гематологические эффекты наблюдались у собак и крыс, получавших дабрафениб. В исследованиях продолжительностью до 13 недель у собак и крыс наблюдалось снижение количества ретикулоцитов и / или массы эритроцитов (> 10 и 1,4 раза клиническое воздействие соответственно).

В исследованиях ювенильной токсичности на крысах, влияние на рост (короче длинная длина кости) почечная токсичность (трубчатые отложения, увеличение частоты кортикальных кист и канальцевой базофилии и обратимое повышение концентрации мочевины и / или креатинина) и токсичность яичек (дегенерация и трубчатое расширение) были замечены (> 0,2 раза клиническое воздействие на взрослого человека на основе AUC).

Дабрафениб был фототоксичным в in vitro анализ фибробластов мыши 3T3 с нейтральным красным запахом (NRU) и in vivo в дозах> 100 мг / кг (> 44 раза клиническое воздействие на основе C_{Максимум}) в исследовании пероральной фототоксичности на безволосых мышах.

Комбинация с траметинибом

В исследовании на собаках, в котором траметиниб и дабрафениб вводились в комбинации в течение 4 недель, признаки желудочно-кишечной токсичности и снижение лимфоидной клеточности тимуса наблюдались при более низких воздействиях, чем у собак, получавших только траметиниб. В противном случае аналогичная токсичность наблюдалась как в сопоставимых монотерапевтических исследованиях.

Капсульное содержание

Микрокристаллическая целлюлоза

Стеарат магния

Коллоидный диоксид кремния

Капсульная оболочка

Красный оксид железа (E172)

Диоксид титана (E171)

Гипромеллоза (E464)

Печать чернил

Черный оксид железа (E172)

Shellac

Пропиленгликоль

Непригодный.

2 года.

Этот лекарственный препарат не требует особых условий хранения.

Непрозрачный белый флакон из полиэтилена высокой плотности (HDPE) с полипропиленовой завинчивающейся крышкой и антиадгезивом из кремнеземного геля.

Каждая бутылка содержит 28 или 120 твердых капсул.

Не все размеры упаковки могут продаваться.

Любой неиспользованный лекарственный препарат или отходы должны быть утилизированы в соответствии с местными требованиями.

Novartis Europharm Limited

Бизнес-парк Фримли

Camberley GU16 7SR

Объединенное Королевство

Тафинлар 50 мг твердые капсулы

EU / 1/13/865/001

EU / 1/13/865/002

Тафинлар 75 мг твердые капсулы

EU / 1/13/865/003

EU / 1/13/865/004

Дата первого разрешения: 26 августа 2013 г

Дата последнего обновления:

08 мая 2018 г