Состав:
Применяется при лечении:
Страница осмотрена фармацевтом Федорченко Ольгой Валерьевной Последнее обновление 24.03.2022
Внимание! Информация на странице предназначена только для медицинских работников! Информация собрана в открытых источниках и может содержать значимые ошибки! Будьте внимательны и перепроверяйте всю информацию с этой страницы!
Топ 20 лекарств с таким-же применением:
Фармацевтические формы и сильные стороны
- 60 мг, круглые желтые, покрытые оболочкой таблетки, дебоссированные с DSC L60 на одной стороне
- 30 мг, розовые круглые, покрытые пленочной оболочкой таблетки, дебоссированные с DSC L30 на одной стороне
- 15 мг, оранжевые, круглые, покрытые пленочной оболочкой таблетки, дебоссированные с DSC L15 на одной стороне
Хранение и обработка
САВАЙСА (эдоксабан) поставляется в виде круглых, покрытых пленочной оболочкой, нетоксичных таблеток, содержащих тозилат эдоксабана соответствует 60, 30 или 15 мг SAVAYSA, упакованных в бутылки и блистеры.
Максимум
Хранить при 20-25 ° C (68-77 ° F); Экскурсии до 15 допускаются ° -30 ° C (59 ° -86 ° F).
Хранить в недоступном для детей месте.
Сделано: Daiichi Sankyo Co., LTD. Токио 103-8426 Япония изгнана: Daiichi Sankyo, Inc. Парсиппани, Нью-Джерси 07054, США. Пересмотрено: сентябрь 2017
Снижение риска инсульта И системная эмболия при неклапанной мерцательной аритмии
SAVAYSA отображается для уменьшения риск инсульта и системной эмболии (SE) у пациентов с неклапанным Мерцательная аритмия (NVAF).
Ограничение использования для NVAF
SAVAYSA не следует использовать в Пациенты с CrCL> 95 мл / мин из-за повышенного ишемического риска Инсульт по сравнению с варфарином.
Лечение глубокой вены Тромбоз и легочная эмболия
САВАЙСА для этого Лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ПЭ) после 5 лет до 10 дней первой терапии парентеральным антикоагулянтом.
Неклапанная мерцательная аритмия
Рекомендуемая доза SAVAYSA составляет 60 мг перорально один раз в день. Оцените клиренс креатинина, рассчитанный с использованием Уравнение Кокрофта-Го *, перед началом терапии SAVAYSA. Не используйте SAVAYSA у пациентов с CrCL> 95 мл / мин.
У пациентов с уменьшением дозы SAVAYSA до 30 мг один раз в день CrCL от 15 до 50 мл / мин.
* Cockcroft-Gault CrCL = (140 лет) x (вес в кг) x (0,85, если женщина) / (72 х креатинин в мг / дл).
Лечение тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии
Рекомендуемая доза SAVAYSA составляет 60 мг перорально один раз в день после 5-10 дней первой терапии парентералом Anticoagulant.
Рекомендуемая доза SAVAYSA составляет 30 мг один раз в день Пациенты с CrCL от 15 до 50 мл / мин, пациенты весом менее или равным 60 кг или пациенты, принимающие определенные сопутствующие препараты ингибитора P-gp на основании данных клинических испытаний в этом показании.
Административная информация
Если пропущена доза SAVAYSA, следует принять дозу как можно скорее в тот же день. Дозировка должна продолжаться на следующий день в соответствии с нормальным графиком дозирования. Доза не должна быть удвоена, чтобы сделать до пропущенной дозы.
САВАЙСА можно принимать за еду.
Переход в или из SAVAYSA
Переход в САВАЙСА
От | Чтобы | Рекомендация |
Варфарин или другие антагонисты витамина К | SAVAYSA | прекратить варфарин и начать SAVAYSA, если INR составляет ≤ 2.max. У пациентов, получающих 30 мг SAVAYSA, уменьшите дозу до 15 мг и начните с варфарина одновременно. INR должен измеряться не реже одного раза в неделю и незадолго до ежедневной дозы SAVAYSA, чтобы минимизировать влияние SAVAYSA на измерения INR. Как только стабильный INR ≥ 2.0 достигнут, SAVAYSA следует прекратить и варфарин продолжится |
SAVAYSA | Варфарин | Парентеральный вариант: вводить прекращение приема савайсы и парентеральный антикоагулянт и варфарин во время следующей запланированной дозы SAVAYSA. Однажды стабильный INR ≥ 2.max Приостановить Савайсу как минимум на 24 часа За несколько часов до инвазивных или хирургических вмешательств из-за риска кровотечения. Если операция не может быть отложена существует повышенный риск кровотечения. Этот риск кровотечения следует взвесить против срочности вмешательства. SAVAYSA можно перезапустить после хирургическая или иная процедура, как только будет проведен адекватный гемостаз установлено, что время начала фармакодинамических эффектов составляет 1-2 Часы работы. Администрирование парентерального антикоагулянта и затем переключитесь на пероральный SAVAYSA, если пероральные препараты можно принимать во время или нет после операции. Варианты администрированияДля пациентов, которые не могут проглотить целые таблетки Таблетки SAVAYSA можно измельчать и смешивать с 2-3 унциями воды и вводится немедленно перорально или через желудочную трубку. Раздавлен Таблетки также можно смешивать в яблочном соусе и вводить перорально немедленно. |
SAVAYSA противопоказан пациентам с:
- Активное патологическое кровотечение.
ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ
Содержится как часть МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ Раздел.
МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ
Снижение эффективности при неклапанной фибрилляции предсердий Пациенты с CrCL> 95 мл / мин
SAVAYSA не следует использовать у пациентов с CrCL> 95 мл / мин. В рандомизированном исследовании ENGAGE AF-TIMI 48 пациенты NVAF с CrCL> 95 мл / мин имели повышенную частоту ишемического инсульта с SAVAYSA 60 мг в день по сравнению с пациентами с варфарином. Еще один у этих пациентов Антикоагулянт должен быть использован.
Повышенный риск инсульта путем прекращения SAVAYSA у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий
Временное прекращение приема перорального антикоагулянта в отсутствие адекватной альтернативной антикоагуляции увеличивает риск ишемические события. Если SAVAYSA установлен по причине, отличной от патологическое кровотечение или завершение курса терапии. с другим антикоагулянтом, как описано в инструкциях по переходу.
Риск кровотечения
SAVAYSA увеличивает риск кровотечения и может вызвать его сильное и потенциально смертельное кровотечение. Немедленно оцените признаки или симптомы кровопотери.
Остановите SAVAYSA у пациентов с активным патологическим Кровотечение.
Одновременное использование лекарств, влияющих на гемостаз, может увеличить риск кровотечения. К ним относятся аспирин и другие ингибиторы агрегации тромбоцитов Агенты, другие антитромботические средства, фибринолитическая терапия, хроническое применение нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), селективное повторное применение серотонина Ингибиторы и ингибиторы обратного захвата серотонина-норадреналина.
Обращение антикоагулянтных эффектов
Не существует установленного способа обращения антикоагулянта Эффекты SAVAYSA, которые, как ожидается, будут длиться около 24 часов после последней дозы. Антикоагулянтный эффект SAVAYSA не может быть надежным контролируется стандартными лабораторными испытаниями. Конкретный реверсивный агент для эдоксабан недоступен. Гемодиализ не вносит значительного вклада эдоксабан релиз. Протамин сульфат, не ожидается, что витамин К и транексамовая кислота обратят антикоагулянт SAVAYSA деятельность. Использование концентратов протромбинового комплекса (PCC) или другие реверсалы прокагулан, такие как активированный протромбиновый комплекс Концентрат (APCC) или рекомбинантный фактор VIIa (rFVIIa) можно рассматривать, но имеет не оценивается в клинических исследованиях результатов. Когда используются PCC, мониторинг антикоагулянтного эффекта эдоксабана тест коагуляции (PT, INR или aPTT) или анти-FXa активность не полезны и не полезны желательно.
Спинальная / эпидуральная анестезия или прокол
При нейраксиальной анестезии (спинальная / эпидуральная анестезия) или Спинальная / эпидуральная пункция используется для лечения пациентов с антитромботиками Средства для предотвращения тромбоэмболических осложнений подвержены риску развития эпидуральная или спинальная гематома, которая может привести к длительному или постоянному развитию Паралич.
Риск этих событий может быть определен послеоперационное использование внутренних эпидуральных катетеров или одновременное использование Лекарства, которые влияют на гемостаз. В новой квартире эпидуральная или интратекальная Катетеры не должны быть удалены раньше, чем через 12 часов после последнего Администрация SAVAYSA. Следующая доза SAVAYSA не должна вводиться ранее, чем через 2 часа после удаления катетера. Риск тоже может быть увеличивается травматическим или повторным эпидуральным или спинномозговым проколом.
Часто следите за пациентами на наличие признаков и симптомов неврологическое нарушение (например,. онемение или слабость ног, кишечника или дисфункция мочевого пузыря). При выявлении неврологических осложнений, срочной диагностике и Лечение необходимо. Перед нейраксиальной процедурой врач должен рассмотреть потенциальные выгоды в сравнении с риском у пациентов с антикоагулянтами или при Пациенты с антикоагулянтом для тромбопрофилактики.
Пациенты с механическими сердечными клапанами или от умеренной до тяжелой степени Митральстеноз
Безопасность и эффективность SAVAYSA не были изучены у пациентов с механическими сердечными клапанами или митральным стенозом средней или тяжелой степени. SAVAYSA не рекомендуется для использования у этих пациентов.
Информация для пациента
Угадай пациента FDA одобренная этикетка пациента (Руководство по лекарствам ).
Максимум.
Доклиническая токсикология
Канцерогенез, мутагенез, нарушение фертильности
Эдоксабан не был канцерогенным при ежедневном введении Мышей и крыс пероральным зондом до 104 недель. Самая высокая испытанная доза (500 мг / кг / день) у самцов и самок мышей было 3 и 6 раз, или у человека Воздействие (AUC) в дозе 60 мг / день для человека и самые высокие дозы, проверенные в самцы (600/400 мг / кг / день) и самки (200 мг / кг / день) крыс были 8 и 14 раз воздействие на человека в дозе 60 мг / день.
Эдоксабан и его специфический для человека метаболит М-4 были генотоксичные тесты хромосомной аберрации in vitro не были генотоксичными бактериальная обратная мутация in vitro (тест Эймса), in vitro человек Тест на микроядро лимфоцитов, тест микроядер костного мозга крысы in vivo, in тест микроядер печени крысы in vivo и незапланированный синтез ДНК in vivo Тестовое задание.
Эдоксабан не имел эффектов фертильности и рано эмбриональное развитие у крыс в дозах до 1000 мг / кг / день (в 162 раза больше доза человека 60 мг / день нормализовалась на поверхности тела).
Используйте в определенных группах населения
Беременность
Обзор рисков
Имеются данные об использовании SAVAYSA у беременных женщин недостаточно, чтобы определить, связаны ли риски, связанные с наркотиками, с нежелательными Результаты развития. В исследованиях развития животных, которые не имеют отрицательных эффекты развития наблюдались при пероральном введении эдоксабана беременные крысы и кролики до 16 раз и 8 раз во время органогенеза соответственно, воздействие на человека, если оно основано на поверхности тела и AUC или. (Видеть Данные).
Расчетный фоновый риск серьезных врожденных дефектов и Выкидыш для указанной популяции неизвестен. Все беременности имеют одну фоновый риск врожденных дефектов, потери или других неблагоприятных последствий. В США Население, предполагаемый фоновый риск серьезных врожденных дефектов и Выкидыш при клинически распознанных беременностях составляет 2-4% и 15-20% соответственно.
Клинические соображения
Заболевание матери и / или эмбриона / плода
Беременность представляет повышенный риск тромбоэмболии это выше для женщин с основными тромбоэмболическими заболеваниями и наверняка Условия беременности высокого риска. Опубликованные данные описывают, что женщины с одним в анамнезе тромбоза вен существует высокий риск рецидивов во время беременности.
Фетальные / неонатальные побочные эффекты
Использование антикоагулянтов, включая эдоксабан, может увеличиться риск кровотечения у плода и новорожденных. Мониторинг новорожденных на предмет кровотечения.
Работа или доставка
Все пациенты, получающие антикоагулянты, включая беременных женщин Женщины подвержены риску кровотечения. SAVAYSA используют во время родов или родов женщинам Те, кто получает нейраксиальную анестезию, могут привести к эпидуральной анестезии или анестезии позвоночника Hematomas. Рассмотрите возможность использования антикоагулянта более короткого действия в качестве доставки Hert].
Данные
Данные о животных
Исследования развития эмбриона и плода проводились в беременные крысы и кролики во время органогенеза. У крыс нет пороки развития наблюдались при пероральном введении эдоксабана в дозах до 300 мг / кг / день или в 49 раз больше дозы для человека 60 мг / день, нормализованной на поверхности тела Площадь. Повышенная потеря после имплантации произошла при 300 мг / кг / день, но это произошло Эффект может быть вторичным по отношению к материнскому вагинальному кровотечению, наблюдаемому в этой дозе. У кроликов дозы до 600 мг / кг / день (в 49 раз больше Воздействие на человека в дозе 60 мг / день, если основано на AUC). Эмбрион плода токсичность возникала в материнских токсичных дозах и отсутствовала или была небольшой желчный пузырь плода в дозе 600 мг / кг / день и увеличение потерь после имплантации увеличение самопроизвольного аборта и снижение веса живых плодов и плода Дозы, равные или превышающие 200 мг / кг / день, равные или превышающие 20 раз воздействие на человека.
В исследовании до и послеродового развития на крысах эдоксабан вводили перорально в течение периода органогенеза и путем День лактации 20 в дозах до 30 мг / кг / день, до 3 раз больше, чем у человека Воздействие на основе AUC. Вагинальное кровотечение у беременных крыс и задержка Избежание ответа (тест обучения) у потомков женского пола наблюдалось при 30 мг / кг / день.
Грудное вскармливание
Обзор рисков
Нет данных о наличии эдоксабана у людей Молоко или его влияние на грудного ребенка или на производство молока. Эдоксабан присутствовал в крысином молоке. Из-за возможности серьезных побочных эффектов Реакции у грудных детей, включая кровотечение, советуют пациентам об этом грудное вскармливание не рекомендуется во время лечения SAVAYSA .
Педиатрическое использование
Безопасность и эффективность у педиатрических пациентов нет был основан.
Гериатрическое применение
Из общего числа пациентов в исследовании ENGAGE AF-TIMI 48 5182 (74%) были 65 лет и старше, в то время как 2838 (41%) были 75 лет и старше. В Hokusai VTE 1334 (32%) пациентов были 65 лет и старше, в то время как 560 (14%) пациенты были 75 лет и старше. В клинических исследованиях эффективность и безопасность SAVAYSA были похожи у пожилых (65 лет и старше) и более молодых пациентов.
Почечная недостаточность
Почечный клиренс составляет около 50% общий клиренс эдоксабана. В результате уровень эдоксабана в крови повышается у пациентов с плохой функцией почек по сравнению с пациентами с более высокой функцией почек Функция. Уменьшите дозу SAVAYSA до 30 мг один раз в день у пациентов с CrCL 15-50 мл / мин. Имеются ограниченные клинические данные с SAVAYSA у пациентов с CrCL < 15 мл / мин; Поэтому SAVAYSA не рекомендуется для этих пациентов. Гемодиализ не вносит значительного вклада в оформление SAVAYSA.
Улучшается как функция почек и уровень эдоксабана в крови Снижение риска ишемического инсульта увеличивается у пациентов с NVAF
Печеночная недостаточность
Использование SAVAYSA у пациентов с умеренной или тяжелой Печеночная недостаточность (Child-Pugh B и C) не рекомендуется, так как эти пациенты может иметь внутренние нарушения свертываемости крови. Снижение дозы не требуется в Пациенты с легкой дисфункцией печени (Чайлд-Пью А).
низкое рассмотрение массы тела у пациентов, получавших ТГВ И / или PE
На основании клинического опыта от Hokusai VTE Изучите, уменьшите дозу SAVAYSA до 30 мг у пациентов с массой тела менее или равно 60 кг.
Исследования взаимодействия in vitro с лекарственными средствами
Исследования in vitro показывают, что эдоксабан не ингибирует основные ферменты цитохрома P450 (CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8 / 9, 2C19, 2D6, 2E1 или 3A4) и не индуцирует CYP1A2, CYP3A4 или P-gp транспортер (MDR1). В Данные in vitro также показывают, что эдоксабан не ингибирует следующее Транспортер в клинически значимых концентрациях: P-gp, органический анион Перевозчики OAT1 или OAT3; органические переносчики катионов OCT1 или OCT2; или полипептиды переноса органических ионов OATP1B1 или OATP1B3. Эдоксабан один Подложка транспортера P-gp.
Влияние других лекарств на SAVAYSA
Эффекты сопутствующего амиодарона, циклоспорина, Дронедарон, эритромицин, кетоконазол, хинидин, верапамил и рифампин экспозиция эдоксабана показана на рисунке 12.1.
Рисунок 12.1: Сводка результатов исследования взаимодействия лекарств
Влияние эдоксабана на другие лекарства
Эдоксабан увеличивал Cmax тех, кто вводился одновременно дигоксин на 28%; однако AUC не был затронут. Эдоксабан не имел никакого эффекта Cmax и AUC хинидина.
Эдоксабан уменьшал Cmax и AUC с одного и того же времени вводили верапамил на 14% или.
Обзор рисков
Имеются данные об использовании SAVAYSA у беременных женщин недостаточно, чтобы определить, связаны ли риски, связанные с наркотиками, с нежелательными Результаты развития. В исследованиях развития животных, которые не имеют отрицательных эффекты развития наблюдались при пероральном введении эдоксабана беременные крысы и кролики до 16 раз и 8 раз во время органогенеза соответственно, воздействие на человека, если оно основано на поверхности тела и AUC или. (Видеть Данные).
Расчетный фоновый риск серьезных врожденных дефектов и Выкидыш для указанной популяции неизвестен. Все беременности имеют одну фоновый риск врожденных дефектов, потери или других неблагоприятных последствий. В США Население, предполагаемый фоновый риск серьезных врожденных дефектов и Выкидыш при клинически распознанных беременностях составляет 2-4% и 15-20% соответственно.
Клинические соображения
Заболевание матери и / или эмбриона / плода
Беременность представляет повышенный риск тромбоэмболии это выше для женщин с основными тромбоэмболическими заболеваниями и наверняка Условия беременности высокого риска. Опубликованные данные описывают, что женщины с одним в анамнезе тромбоза вен существует высокий риск рецидивов во время беременности.
Фетальные / неонатальные побочные эффекты
Использование антикоагулянтов, включая эдоксабан, может увеличиться риск кровотечения у плода и новорожденных. Мониторинг новорожденных на предмет кровотечения.
Работа или доставка
Все пациенты, получающие антикоагулянты, включая беременных женщин Женщины подвержены риску кровотечения. SAVAYSA используют во время родов или родов женщинам Те, кто получает нейраксиальную анестезию, могут привести к эпидуральной анестезии или анестезии позвоночника Hematomas. Рассмотрите возможность использования антикоагулянта более короткого действия в качестве доставки Hert].
Данные
Данные о животных
Исследования развития эмбриона и плода проводились в беременные крысы и кролики во время органогенеза. У крыс нет пороки развития наблюдались при пероральном введении эдоксабана в дозах до 300 мг / кг / день или в 49 раз больше дозы для человека 60 мг / день, нормализованной на поверхности тела Площадь. Повышенная потеря после имплантации произошла при 300 мг / кг / день, но это произошло Эффект может быть вторичным по отношению к материнскому вагинальному кровотечению, наблюдаемому в этой дозе. У кроликов дозы до 600 мг / кг / день (в 49 раз больше Воздействие на человека в дозе 60 мг / день, если основано на AUC). Эмбрион плода токсичность возникала в материнских токсичных дозах и отсутствовала или была небольшой желчный пузырь плода в дозе 600 мг / кг / день и увеличение потерь после имплантации увеличение самопроизвольного аборта и снижение веса живых плодов и плода Дозы, равные или превышающие 200 мг / кг / день, равные или превышающие 20 раз воздействие на человека.
В исследовании до и послеродового развития на крысах эдоксабан вводили перорально в течение периода органогенеза и путем День лактации 20 в дозах до 30 мг / кг / день, до 3 раз больше, чем у человека Воздействие на основе AUC. Вагинальное кровотечение у беременных крыс и задержка Избежание ответа (тест обучения) у потомков женского пола наблюдалось при 30 мг / кг / день.
Следующие серьезные побочные эффекты обсуждаются в более подробная информация в других разделах информации о назначении.
- Повышенный риск инсульта с прекращением SAVAYSA у пациентов с NVAF
- Спинальная / эпидуральная анестезия или прокол
Наиболее серьезные побочные эффекты, отмеченные с SAVAYSA были связаны с кровотечением.
Клинические исследования опыта
Потому что клинические исследования проводятся в условиях различные условия, побочные эффекты, один в клинических исследованиях Препарат нельзя сравнивать напрямую с показателями в других клинических испытаниях Наркотики и не могут отражать показатели, наблюдаемые на практике.
Безопасность SAVAYSA была оценена в STUDIE AF-TIMI 48 и исследования Hokusai VTE у 11 130 пациентов, подвергшихся воздействию SAVAYSA 60 мг и 7002 пациента, которые подвергались воздействию SAVAYSA 30 мг один раз в день.
Исследование ENGAGE AF-TIMI 48
Среднее исследование находится в исследовании CURRENT AF-TIMI 48 подверженность мошенничеству групп лечения SAVAYSA и варфарином 2,5 года.
Кровотечение было наиболее распространенной причиной лечения прекратить. Кровотечение привело к прекращению лечения у 3,9% и 4,1% пациентов в группах лечения SAVAYSA 60 мг или.
В общей популяции сильное кровотечение было ниже группа SAVAYSA по сравнению с группой варфаринов [HR 0,80 (0,70, 0,91), р <0,001]. Таблица 6.1 показывает важные кровотечения (процент пациентов с по крайней мере одно кровотечение в год) для указанной популяции (CrCL ≤ 95 мл / мин).
Таблица 6.1: Предполагаемые кровотечения для NVAF
Пациенты с CrCL ≤ 95 мл / мин *
Самая распространенная сторона майора Кровотечение было желудочно-кишечным трактом (GI) . Таблица 6.2 показывает количество и скорость, с которой пациенты испытывали кровотечение Ги в SAVAYSA 60 мг и группы лечения варфарином.
Таблица 6.2. Желудочно-кишечные кровотечения для NVAF
Пациенты с CrCL ≤ 95 мл / мин *
Eventa | САВАЙСА 60 мгb N = 5417 n (% / год) |
Варфарин N = 5485 n (% / год) |
САВАЙСА 60 мг против. Варфарин HR (95% ДИ) |
Сильное кровотечениеc | 357 (3.1) | 431 (3,7) | 0,84 (0,73, 0,97) |
Внутричерепное кровотечение (ICH)d | 53 (0,5) | 122 (1,0) | 0,44 (0,32, 0,61) |
Геморрагический инсульт | 33 (0,3) | 69 (0,6) | 0,49 (0,32, 0,74) |
Другой я | 20 (0,2) | 55 (0,5) | 0,37 (0,22, 0,62) |
Ee | 205 (1,8) | 150 (1,3) | 1,40 (1,13, 1,73) |
Смертельное кровотечениеf | 21 (0,2) | 42 (0,4) | 0,51 (0,30, 0,86) |
Я | 19 (0,2) | 36 (0,3) | 0,54 (0,31, 0,94) |
Не внутричерепной | 2 (<0,1) | 6 (<0,1) | – |
Сокращения: HR = коэффициент опасности по сравнению с варфарином, CI =
Доверительный интервал, n = количество пациентов с событиями, N = количество пациентов
в населении * Продолжительность лечения во время лечения или в течение 2 дней после отъема Изучение лечения. Разница в частоте геморрагического инсульта по таблице 14.1 составляет Таблица 14.1 включает события, которые происходят во время лечения или в течение 3 дней конец исследования лечения и эта таблица включает только пациентов с CrCL ≤ 95 мл / мин. a субъект может быть включен в несколько подкатегорий, если это так событие для этих категорий. b Содержит всех пациентов, рандомизированных с CrCL ≤ 95 мл / мин 60 мг один раз в день, включая те, которые снижены до 30 мг один раз ежедневно из-за заранее определенных условий запуска. c Основное кровотечение (исследование было основной конечной точкой безопасности) определяется как клинически открытое кровотечение, которое соответствует одному из следующих критериев: смертельное кровотечение; симптоматическое кровотечение в критической точке, такой как забрюшинный, внутричерепной, внутриглазный, внутриглазный, внутрисуставной, Перикардий или внутримышечно с синдромом купе; клинически открытый кровотечение, вызвавшее падение гемоглобина не менее 2,0 г / дл (или падение Гематокрит не менее 6,0% при отсутствии данных по гемоглобину), если с поправкой на переливания (1 единица переливания = 1,0 г / дл капли Гемоглобин). d Я включаю первичный геморрагический инсульт, субарахноидальное кровоизлияние эпидуральное / субдуральное кровотечение и ишемический инсульт с тяжелым геморрагическим Конверсия. e Желудочно-кишечные (GI) кровотечения включают верхнее и нижнее кровотечение GI тракт. Кровотечение в нижних ги-трактах включает ректальное кровотечение. f Смертельное кровотечение - это кровотечение на протяжении всего лечения Решение как прямое к смерти в течение 7 дней. |
Скорость анемии связана Побочные эффекты были выше при SAVAYSA 60 мг, чем при варфарине (9,6% против. 6,8%).
Сравнительные ставки наиболее важных Кровотечение из SAVAYSA и варфарина были в целом последовательными в подгруппах (см Рисунок 6.1). Уровень кровотечения оказался выше как при низком лечении (SAVAYSA и варфарин) в следующих подгруппах пациентов: тех, кто получает аспирин те в Соединенных Штатах, которым более 75 лет, и те, у кого есть сокращенные Функция почек.
Рисунок 6.1: 2 поражения в Лиге чемпионов
AF-TIMI 48 * исследование
SAVAYSA N = 5417 n (% / год) |
Варфарин N = 5485 n (% / год) |
|
Сильное желудочно-кишечное (GI) кровотечениеa | 205 (1,78) | 150 (1,27) |
Верхний GI | 123 (1,06) | 88 (0,74) |
Низкий GIb | 85 (0,73) | 64 (0,54) |
GUSTOc Сильное кровотечение GI | 16 (0,14) | 17 (0,14) |
Смертельное кровотечение | 1 (<0,1) | 2 (<0,1) |
* В течение или в течение 2 дней после окончания учебного лечения a gi кровотечение было определено как верхний или нижний GI B ниже по местоположению GI кровотечение содержит аноректальное кровотечение c GUSTO - Сильное или опасное для жизни кровотечение, которое вызывает гемодинамический компромисс и требует вмешательства |
* В течение или в течение 2 дней Прервание исследуемого лечения Примечание: приведенный выше рисунок показывает эффекты в разных Подгруппы, которые являются основными функциями и большинство из которых были дано. Показанные 95% доверительные пределы не учитывают сколько сравнений было сделано, и вы не отражаете эффект одного специальный коэффициент после корректировки для всех других факторов. Кажущаяся однородность или неоднородность между группами не должна быть чрезмерно истолкована.
другие побочные эффекты
Наиболее распространенный не кровоточащий Побочные эффекты (≥ 1%) SAVAYSA 60 мг по сравнению с варфарином были: (4,2% против. 4,1%) и нарушения функции печени (4,8% против. 4,6%).
Интерстициальная болезнь легких (ILD) сообщалось как серьезное неблагоприятное событие при лечении SAVAYSA 60 мг и варфарин на 15 (0,2%) или. 7 (0,1%) пациентов. Многие из случаев, в обе группы лечения были разработаны с использованием амиодарона связан с ИЛД или инфекционной пневмонией. На протяжении всего периода обучения было 5 и 0 смертельных случаев ИЛД в группах SAVAYSA 60 мг и варфаринов соответственно.
Исследование Hokusai VTE
В исследовании Hokusai VTE Продолжительность воздействия препарата на SAVAYSA составляла ≤ 6 месяцев для 1561 (37,9%) Пациенты,> 6 месяцев для 2557 (62,1%) пациентов и 12 месяцев для 1661 (40,3%) пациентов.
Кровотечение было наиболее распространенным Причина прекращения лечения и произошла у 1,4% и 1,4% пациентов в оружии САВАЙСА и варфарин.
Кровотечение У пациентов с ТГВ и / или ПЭ на Хокусае VTE исследование
Первичная конечная точка безопасности была клинически значимой Кровотечение, определяемое как комбинация основных и клинически значимых не крупных (CRNM) Кровотечение, которое произошло в течение или в течение трех дней после окончания исследования Лечение. Частота клинически значимого кровотечения была ниже в SAVAYSA как варфарин [HR (95% ДИ): 0,81 (0,71, 0,94); р = 0,004].
Таблица 6.3 показывает количество пациентов, которые кровотечения в исследовании Hokusai VTE.
Таблица 6.3. Кровотечение
в исследовании Hokusai VTE
Пациенты с низкой массой тела (≤ 60 кг), CrCL ≤ 50 мл / мин или одновременное использование выбранных ингибиторов P-gp были рандомизированы получить SAVAYSA 30 мг или варфарин. По сравнению со всеми пациентами, которые SAVAYSA или варфарин в когорте 60 мг, все пациенты, которые имеют SAVAYSA или варфарин в когорте 30 мг (n = 1452, 17,6% от общей численности исследуемой популяции) были старше (60,1 против 54,9 года), чаще женщины (66,5% против 37,7%), больше Характеристики азиатской породы (46,0% против 15,6%) и имели большую сопутствующую патологию (например,., История кровотечения, высокого кровяного давления, диабета, сердечно-сосудистых заболеваний, рака). Клинически значимые кровотечения произошли в 58/733 (7,9%) пациентов SAVAYSA, которые получали 30 мг один раз в день и 92/719 (12,8%) пациентов с варфарином, которые соответствуют вышеуказанным критериям.
В исследовании Hokusai VTE, под у всех пациентов наиболее распространенные побочные эффекты кровотечения (≥ 1%) в таблице 6.4.
Таблица 6.4: Побочные эффекты
Появление у ≥ 1% пациентов, получавших лечение в Hokusai VTE
SAVAYSA (N = 4118) |
Варфарин (N = 4122) |
|
Клинически значимое кровотечение (основное / CRNM), n (%) | 349 (8,5) | 423 (10,3) |
Сильное кровотечение, н (%) | 56 (1,4) | 66 (1,6) |
Смертельное кровотечение | 2 (<0,1) | 10 (0,2) |
внутричерепной смертельный | 0 (0,0) | 6 (0,1) |
нефатальное критическое кровотечение органов | 13 (0,3) | 25 (0,6) |
Внутричерепное кровотечение | 5 (0,1) | 12 (0,3) |
нефатальное некритическое кровотечение органов | 41 (1,0) | 33 (0,8) |
Принятие Hb & ge; 2 г / дл | 40 (1,0) | 33 (0,8) |
Переливание ≥ 2 единиц РБК | 28 (0,7) | 22 (0,5) |
CRNM кровотечение | 298 (7,2) | 368 (8,9) |
Каждое кровотечение | 895 (21,7) | 1056 (25,6) |
Сокращения: N = количество пациентов в модифицированном
целеустремленная популяция; n = количество событий; CRNM = клинически значимый
не майор a Первичная конечная точка безопасности: клинически значимое кровотечение (композит майором и CRNM). b важное кровотечение было определено как клинически открытое кровотечение это соответствует одному из следующих критериев: в сочетании со снижением гемоглобина Уровень 2,0 г / дл или более или для переливания двух или более единиц упакованные эритроциты или цельная кровь; в критической точке или в критическом органе: внутричерепной, внутриглазной, внутриглазной, перикардиальной, внутрисуставной внутримышечно с синдромом купе, забрюшинным), вклад в смерть. c КРИНМ кровотечение было определено как очевидное кровотечение, которое Критерии для серьезного кровотечения, но это было связано с медицинским вмешательство, внеплановый контакт (посещение или телефонный звонок) с одним Доктор, временное прекращение учебного лечения или в связи с Жалобы на субъект, такие как боль или нарушение повседневной деятельности Жизнь. |
САВАЙСА 60 мг (N = 4118) n (%) |
Варфарин (N = 4122) n (%) |
|
<ADRsa | ||
Ab | 158 (9,0) | 126 (7.1) |
Кожа мягких тканей | 245 (5,9) | 414 (10,0) |
Носовые кровотечения | 195 (4,7) | 237 (5,7) |
Желудочно-кишечные кровотечения | 171 (4.2) | 150 (3,6) |
Нижний желудочно-кишечный тракт - | 141 (3,4) | 126 (3.1) |
Оральный / Горло - | 138 (3.4) | 162 (3,9) |
Макроскопическая гематурия / уретра | 91 (2.2) | 117 (2,8) |
Подгонка | 56 (1,4) | 99 (2.4) |
не кровоточащие АДР | ||
Сыпь | 147 (3,6) | 151 (3,7) |
Нарушения функции печени | 322 (7,8) | 322 (7,8) |
Анемия | 72 (1,7) | 55 (1,3) |
a Наградил любое кровотечение, будучи местом для всех
Категории кровотечений (в том числе основные и CRNM) b Пол вагинального кровотечения в зависимости от количества женщины в каждой группе лечения |
конкретный реверсор для эдоксабана недоступен. Передозировка SAVAYSA увеличивает риск кровотечения.
следующее не ожидается антикоагулянтный эффект эдоксабана: протамин сульфат, витамин К и транэксамид Кислота.
Гемодиализ не вносит значительного вклада клиренс эдоксабана.
В результате ингибирования FXa эдоксабан расширяет тесты времени свертывания, такие как протромбиновое время (PT) и активированное частичное тромбопластиновое время (aPTT). Изменения в PT, INR и АПТТ в ожидаемой терапевтической дозе невелики и подвержены высоким Степень изменчивости и бесполезен при мониторинге антикоагулянтного эффекта edoxaban. После перорального приема фармакодинамические эффекты являются пиковыми эффектами наблюдается в течение 1-2 часов, что соответствует пикам эдоксабана (Cmax).
Сердечная электрофизиология
В тщательном исследовании QT у здоровых мужчин и женщин в пожилом возрасте В течение 19-45 лет не наблюдалось увеличения интервала QTC с эдоксабаном (90 мг и др 180 мг).
Влияние PCC на фармакодинамику SAVAYSA
Нет систематической оценки изменения крови 4-факторный концентрат протромбинового комплекса (PCC) - продукты у пациентов с получил САВАЙСА .
Влияние PCC (50 МЕ / кг) на фармакодинамику эдоксабана были осмотрены у здоровых людей после биопсии пунша. Следующее Введение однократной дозы эдоксабана, эндогенного потенциала тромбина (ETP) вернуться к базовым значениям до эдоксабана через 0,5 часа после Введение 15-минутной инфузии 50 МЕ / кг PCC по сравнению с более чем 24 Часы с плацебо. Средние значения ETP продолжали расти и превышать Базовый уровень доэдоксабана, достижение максимальных обследований (~ 40% по сравнению с преэдоксабаном Уровни) через 22 часа после начала дозы PCC, которая была последним наблюдением ETP. Клиническая значимость этого увеличения ETP неизвестна.
Фармакодинамические взаимодействия
Аспирин
Совместное введение аспирина (100 мг или 325 мг) и эдоксабан увеличил время кровотечения по сравнению с тем, которое наблюдалось только с обоими препаратами.
НПВП
Одновременное использование напроксена (500 мг) и эдоксабана увеличенное время кровотечения по сравнению с тем, что наблюдается только с обоими лекарствами.
Эдоксабан показывает приблизительно пропорциональную дозе Фармакокинетика для доз от 15 до 150 мг и от 60 до 120 мг по отдельности и повторить дозы у здоровых людей.
Поглощение
После перорального приема пик эдоксабана в плазме Концентрации наблюдаются в течение 1-2 часов. Абсолютная биодоступность составляет 62%. Пища не влияет на общее системное воздействие эдоксабана. САВАЙСА была вводить с пищей или без нее в AF-TIMI 48 и Hokusai VTE GROUP Неудачи.
Введение измельченной таблетки по 60 мг, либо смешанной суспендируется в яблочном соусе или в воде и в желудочной трубе показал аналогичное воздействие по сравнению с введением неповрежденной таблетки.
Распределение
Расположение двухфазное. Установочный объем Распределение (Vdss) составляет 107 (19,9) L [среднее значение (SD)]. Плазменный белок in vitro связывание составляет приблизительно 55%. Клинически значимого накопления нет эдоксабан (коэффициент накопления 1,14) с дозировкой один раз в день.
Установившиеся концентрации достигаются в течение 3 дней.
Метаболизм
Неизмененный эдоксабан является преобладающей формой в плазме. Существует минимальный метаболизм посредством гидролиза (опосредованный карбоксилестеразой 1) Спряжение и окисление CYP3A4.
Преобладающим метаболитом М-4, который образуется в результате гидролиза, является специфичный для человека и активный и достигает менее 10% воздействия Сдерживание связи у здоровых людей. Воздействие других метаболитов ниже как 5% воздействия эдоксабана.
Ликвидация
Эдоксабан в основном используется в качестве неизменного препарата в Моча. Почечный клиренс (11 л / час) составляет около 50% от общего количества Расстояние от эдоксабана (22 л / час). Метаболизм и экскреция желчевыводящих путей Счет за оставшийся выпуск. Терминал устранения периода полувыведения эдоксабан после перорального приема составляет от 10 до 14 часов.