Состав:
Применяется при лечении:
Страница осмотрена фармацевтом Олейник Елизаветой Ивановной Последнее обновление 14.03.2022
Внимание! Информация на странице предназначена только для медицинских работников! Информация собрана в открытых источниках и может содержать значимые ошибки! Будьте внимательны и перепроверяйте всю информацию с этой страницы!
Топ 20 лекарств с такими-же компонентами:
Лечение должно начинаться и направляться специалистом по трансплантации соответствующей квалификации.
Дозировка
Первая терапия (от 2 до 3 месяцев после пересадки)
Обычная схема приема для Rui Pa Ming - это однократная пероральная доза 6 мг, которая вводится как можно скорее после трансплантации, затем 2 мг один раз в день, пока не появятся результаты терапевтического мониторинга препарата (см Терапевтический мониторинг препарата и коррекция дозы). Затем дозу Руи Па Мин следует индивидуализировать, чтобы получить уровни корыта цельной крови от 4 до 12 нг / мл (хроматографический анализ). Терапия Rui Pa Ming должна быть оптимизирована с помощью омолаживающего стероидного и циклоспоринового микроэмульсионного режима. Рекомендуемые диапазоны минимальных концентраций циклоспорина в течение первых 2-3 месяцев после трансплантации составляют 150-400 нг / мл (моноклональный анализ или эквивалентный метод) .
Чтобы свести к минимуму изменчивость, Rui Pa Ming следует принимать одновременно с циклоспорином через 4 часа после введения дозы циклоспорина и последовательно с пищей или без нее.
Поддерживающая терапия
Циклоспорин следует постепенно прекращать в течение 4-8 недель, а дозу Руи Па Мин следует корректировать для поддержания уровня корыта в цельной крови от 12 до 20 нг / мл (хроматографический тест; см Терапевтический мониторинг препарата и коррекция дозы). Руи Па Мин следует вводить с кортикостероидами. У пациентов, которые либо не смогли, либо не смогли попробовать абстиненцию циклоспорина, комбинация циклоспорина и Руи Па Мин не должна сохраняться в течение более 3 месяцев после трансплантации. У таких пациентов Руи Па Мин следует прекратить, если это клинически целесообразно, и начать альтернативный иммуносупрессивный режим.
Терапевтический мониторинг препарата и коррекция дозы
Уровни сиролимуса в цельной крови следует тщательно контролировать в следующих группах населения:
(1) у пациентов с дисфункцией печени
(2) если индукторы или ингибиторы CYP3A4 вводятся одновременно и после их прекращения и / или
(3) если дозировка циклоспорина значительно снижена или остановлена, поскольку эти группы населения, скорее всего, будут иметь особые требования к дозировке.
Терапевтический мониторинг препарата не должен быть единственной основой для адаптации терапии сиролимусом. Клинические признаки / симптомы, биопсия тканей и лабораторные параметры должны быть тщательно рассмотрены.
У большинства пациентов, получавших 2 мг Rui Pa Ming через 4 часа после циклоспорина, концентрации сиролимуса в цельной крови в целевом диапазоне составляли от 4 до 12 нг / мл (выраженные в виде значений хроматографического теста). Оптимальная терапия требует терапевтического контроля концентрации препарата у всех пациентов.
В идеале корректировка дозы Руи Па Мин должна основываться на более чем одном желобе, который был получен более чем через 5 дней после предыдущего изменения дозы.
Пациенты могут быть переведены из перорального раствора Руи Па Мина в состав таблетки в зависимости от мг / мг. Рекомендуется принимать минимальную концентрацию через 1 или 2 недели после переключения составов или прочности таблетки, чтобы подтвердить, что минимальная концентрация находится в пределах рекомендуемого целевого диапазона.
После прекращения терапии циклоспорином рекомендуется диапазон ржи-мишени от 12 до 20 нг / мл (хроматографический анализ). Циклоспорин ингибирует метаболизм сиролимуса, и, следовательно, уровни сиролимуса снижаются при прекращении приема циклоспорина, если только доза сиролимуса не увеличивается. В среднем доза сиролимуса должна быть в 4 раза выше, чтобы учитывать как отсутствие фармакокинетического взаимодействия (увеличение в 2 раза), так и повышенную иммуносупрессивную потребность в отсутствии циклоспорина (увеличение в 2 раза). Скорость увеличения дозы сиролимуса должна соответствовать скорости элиминации циклоспорина.
Если во время поддерживающей терапии требуются дальнейшие корректировки дозы (после прекращения приема циклоспорина), эти корректировки могут основываться на простом соотношении у большинства пациентов: новая доза Руи Па Мин = текущая доза x (целевая концентрация / текущая концентрация). Загрузочную дозу следует рассматривать в дополнение к новой поддерживающей дозе, если необходимо значительно увеличить минимальные концентрации сиролимуса: нагрузочная доза Руи Па Мин = 3 x (новая поддерживающая доза - текущая поддерживающая доза). Максимальная доза Руи Па Мин, вводимая за один день, не должна превышать 40 мг. Если предполагаемая суточная доза превышает 40 мг из-за добавления нагрузочной дозы, нагрузочную дозу следует вводить в течение 2 дней. Концентрации корыта сиролимуса следует контролировать не менее чем через 3-4 дня после нагрузки дозы.
Рекомендуемые 24-часовые диапазоны минимальных концентраций для сиролимуса основаны на хроматографических методах. Несколько методов анализа были использованы для измерения концентрации сиролимуса в цельной крови. В клинической практике концентрации сиролимуса в цельной крови в настоящее время измеряются с использованием как хроматографических, так и иммуноанализа. Значения концентрации, полученные этими различными методами, не являются взаимозаменяемыми. Все концентрации сиролимуса, указанные в этом резюме свойств продукта, были либо измерены с использованием хроматографических методов, либо преобразованы в эквивалентные хроматографические методы. Корректировки в целевой области должны быть сделаны в соответствии с анализом, используемым для определения концентраций корыта сиролимуса. Поскольку результаты зависят от анализа и лаборатории, а результаты могут изменяться со временем, адаптация к целевой терапевтической области должна проводиться с подробным знанием используемого специфического для участка анализа. Поэтому ответственные представители местной лаборатории должны информировать врачей о внедрении местного метода определения концентрации сиролимуса.
особые группы населения
Черное население
Существует ограниченная информация, позволяющая предположить, что реципиентам трансплантата черной почки (в основном афроамериканцам) нужны более высокие дозы и уровни сиролимуса для достижения той же эффективности, что и не чернокожим пациентам. Данные по эффективности и безопасности в настоящее время слишком ограничены, чтобы давать конкретные рекомендации по использованию сиролимуса в черных приемниках.
Пожилые люди
Клинические испытания перорального раствора Руи Па Мина не включали достаточное количество пациентов старше 65 лет, чтобы определить, ответили ли вы иначе, чем более молодые пациенты.
Почечная недостаточность
Коррекция дозы не требуется.
Печеночная недостаточность
Клиренс сиролимуса может быть снижен у пациентов с печеночной недостаточностью. Пациентам с тяжелой дисфункцией печени рекомендуется уменьшить поддерживающую дозу Руи Па Мин примерно вдвое.
Рекомендуется внимательно следить за уровнем корыта сиролимуса в цельной крови у пациентов с печеночной недостаточностью (см Терапевтический мониторинг препарата и коррекция дозы). Нет необходимости менять ладедоз Руи Па Мин.
У пациентов с тяжелой дисфункцией печени мониторинг следует проводить каждые 5-7 дней, пока 3 последовательных уровня корыта не покажут стабильные концентрации сиролимуса после коррекции дозы или после тренировки из-за задержки в достижении устойчивого состояния из-за продолжительного периода полувыведения.
Детская популяция
Безопасность и эффективность Rui Pa Ming у детей и подростков в возрасте до 18 лет не были установлены. 1 и 5.2, но рекомендации по позологии не могут быть сделаны.
Способ применения
Rui Pa Ming предназначен только для перорального применения.
Биодоступность не была определена для таблеток после того, как они были измельчены, разжеваны или расщеплены, и поэтому это не может быть рекомендовано.
Чтобы минимизировать изменчивость, Rui Pa Ming следует принимать в соответствии с пищей или без нее.
Грейпфрутовый сок следует избегать.
Множественные таблетки по 0,5 мг не следует использовать в качестве замены для таблетки по 1 мг или для другого укрепления.
Руи Па Мин не был адекватно изучен у пациентов с высоким иммунологическим риском, поэтому использование в этой группе пациентов не рекомендуется.
У пациентов с отсроченной функцией трансплантата сиролимус может задержать восстановление функции почек.
реакции гиперчувствительности
Реакции гиперчувствительности, включая анафилактические / анафилактоидные реакции, ангионевротический отек, эксфолиативный дерматит и гиперчувствительный васкулит, были связаны с введением сиролимуса.
Сопутствующая терапия
Иммунодепрессанты
В клинических исследованиях сиролимус вводили одновременно со следующими активными веществами: такролимус, циклоспорин, азатиоприн, микофенолат мофетил, кортикостероиды и цитотоксические антитела. Сиролимус в сочетании с другими иммунодепрессантами не был тщательно изучен.
Функция почек должна контролироваться во время введения Руи Па Минга и циклоспорина. Надлежащая корректировка режима иммуносупрессии должна рассматриваться у пациентов с повышенным уровнем креатинина в сыворотке. Следует соблюдать осторожность при одновременном назначении других агентов, которые, как известно, наносят ущерб функции почек.
Пациенты, получавшие циклоспорин и Руи Па Мин в течение 3 месяцев, показали более высокие уровни креатинина в сыворотке и более низкие расчетные скорости клубочковой фильтрации по сравнению с пациентами, получавшими контроль циклоспорина и плацебо или азатиоприна. Пациенты, успешно выведенные из циклоспорина, имели более низкие уровни креатинина в сыворотке и более высокие расчетные скорости клубочковой фильтрации, а также более низкую частоту злокачественных новообразований по сравнению с пациентами, получавшими циклоспорин. Не рекомендуется продолжать одновременное использование циклоспорина и Руи Па Мин в качестве поддерживающей терапии.
На основании информации последующих клинических исследований использование Rui Pa Ming, микофенолата мофетила и кортикостероидов в сочетании с антителами к рецептору Ил-2 (IL2R Ab) - индукция в де ново Пересадка почки не рекомендуется.
Рекомендуется регулярный количественный мониторинг экскреции белка с мочой. В исследовании, оценивающем превращение ингибиторов кальциневрина в Руи Па Мин у пациентов с поддерживающей трансплантацией, повышенная экскреция белка с мочой часто наблюдалась через 6-24 месяца после превращения в Руи Па Мин. Новый нефроз (нефротический синдром) также был зарегистрирован у 2% пациентов в исследовании. На основании информации, полученной в результате рандомизированного исследования с открытой этикеткой, преобразование такролимуса ингибитора кальциневрина в Руи Па Мин у пациентов с поддерживающим трансплантацией почки было связано с неблагоприятным профилем безопасности без эффективности и поэтому не может быть рекомендовано.
Совместное введение Rui Pa Ming с ингибитором кальциневрина может увеличить риск гемолитического уремического синдрома / тромботической тромбоцитопенической пурпуры / тромботической микроангиопатии (HUS / TTP / TMA), вызванной ингибитором кальциневрина.
Ингибитор HMG-CoA редуктазы
В клинических исследованиях хорошо переносилось одновременное введение ингибиторов и / или фибратов Rui Pa Ming и HMG-CoA редуктазы. Во время терапии Руи-Па-Мин с или без CsA, пациенты должны быть проверены на увеличение липидов, и пациенты, которым был назначен ингибитор HMG-CoA редуктазы и / или фибрат, должны подвергаться мониторингу на предмет возможного развития рабдомиолиза и других побочных эффектов, как описано в соответствующем резюме свойств продукта этих агентов.
Изоферменты цитохрома P450
Одновременный прием сиролимуса с сильными ингибиторами CYP3A4 (такими как кетоконазол, вориконазол, итраконазол, телитромицин или кларитромицин) или индукторами CYP3A4 (такими как рифампин, рифабутин) не рекомендуется.
Ангиодистрофия
Совместное введение ингибиторов Rui Pa Ming и ангиотензинпревращающего фермента (ACE) привело к ангионевротическим реакциям отека. Повышенные уровни сиролимуса, например, из-за взаимодействия с сильными ингибиторами CYP3A4 (с / без сопутствующих ингибиторов АПФ), также могут вызывать ангионевротический отек. В некоторых случаях ангионевротический отек растворяется после прекращения или снижения дозы Rui Pa Ming.
Когда сиролимус использовался одновременно с ингибиторами АПФ, наблюдались повышенные показатели биопсии с острым отторжением (BCAR). Пациенты, получающие сиролимус, должны тщательно контролироваться при одновременном приеме ингибиторов АПФ.
Вакцинация
Иммунодепрессанты могут повлиять на реакцию на вакцинацию. Вакцинация может быть менее эффективной во время лечения иммунодепрессантами, включая Руи Па Мин. Следует избегать использования живых вакцин во время лечения с помощью Rui Pa Ming.
Злокачественные новообразования
Повышенная восприимчивость к инфекции и возможное развитие лимфом и других злокачественных новообразований, особенно кожи, можно отнести к иммуносупрессии. Как это часто бывает у пациентов с повышенным риском развития рака кожи, воздействие солнечного света и ультрафиолетового (УФ) света должно быть ограничено ношением защитной одежды и использованием солнцезащитного крема с высоким фактором защиты.
Инфекции
Чрезмерное подавление иммунной системы также может повысить восприимчивость к инфекциям, включая оппортунистические инфекции (бактерии, грибковые, вирусные и простейшие инфекции), смертельные инфекции и сепсис.
Эти условия включают нефропатию, связанную с вирусом BK, и прогрессирующую мультифокальную лейкоэнцефалопатию, связанную с вирусом JC (PML). Эти инфекции часто связаны с высоким общим иммуносупрессивным стрессом и могут привести к серьезным или смертельным состояниям у пациентов с иммуносупрессией с ухудшением почечной функции или неврологическими симптомами, которые врачи должны учитывать при диагностике дифференциала.
Случаи Pneumocystis carinii Пневмония была зарегистрирована у пациентов, которые не получали антимикробную профилактику. Поэтому антимикробная профилактика Pneumocystis carinii Пневмония может быть введена в первые 12 месяцев после пересадки.
Профилактика цитомегаловируса (ЦМВ) рекомендуется в течение 3 месяцев после трансплантации, особенно для пациентов с повышенным риском заболеваний ЦМВ.
дисфункция печени
У пациентов с печеночной недостаточностью рекомендуется внимательно следить за уровнем корыта сиролимуса в цельной крови. Половина поддерживающей дозы в два раза рекомендуется пациентам с тяжелой дисфункцией печени из-за снижения клиренса. Поскольку период полувыведения у этих пациентов продлевается, терапевтический мониторинг препарата следует проводить в течение более длительного периода после изменения дозы или дозы до достижения стабильных концентраций.
Популяции легких и печени
Безопасность и эффективность Rui Pa Ming в качестве иммуносупрессивной терапии не были продемонстрированы у пациентов с трансплантацией печени или легких, поэтому такое использование не рекомендуется.
В двух клинических исследованияхде ново пациенты с трансплантацией печени были связаны с применением сиролимуса плюс циклоспорина или такролимуса с увеличением тромбоза артерий печени, что обычно приводило к потере трансплантата или смерти.
Клиническое исследование пациентов с трансплантацией печени, рандомизированное для превращения режима на основе ингибитора кальциневрина (CNI) в режим на основе сиролимуса по сравнению с продолжением режима на основе CNI через 6-144 месяца после трансплантации печени, не может рассматриваться как превосходство в скорректированном по базовой линии СКФ через 12 месяцев.). Исследование также не выявило неполноценности в скорости комбинированной потери трансплантата, отсутствия данных о выживаемости или смерти для группы конверсии сиролимуса по сравнению с группой продолжения CNI. Смертность в группе конверсии сиролимуса была выше, чем в группе продолжения CNI, хотя показатели существенно не различались. Частота преждевременного прекращения исследования, общие нежелательные явления (и особенно инфекции) и доказанное биопсией острое отторжение печени через 12 месяцев были значительно выше в группе конверсии сиролимуса по сравнению с группой продолжения CNI.
Сообщалось о случаях бронхиальной анастомотической дегисцены, которые являются наиболее смертоносными де ново пациенты с трансплантацией легких сообщили, когда сиролимус использовался как часть иммуносупрессивного режима.
Системные эффекты
Были сообщения о нарушении или задержке заживления ран у пациентов, получавших Rui Pa Ming, включая лимфокулярное и раневое разочарование. Пациенты с индексом массы тела (ИМТ) более 30 кг / м2 может иметь повышенный риск ненормального заживления ран на основании данных медицинской литературы.
Также были сообщения о задержке жидкости, включая периферический отек, лимфатический отек, плевральные выпоты и выпот в перикарде (включая гемодинамически значимый выпот у детей и взрослых) у пациентов, получавших Rui Pa Ming.
Использование Rui Pa Ming у пациентов с трансплантацией почки было связано с повышенным уровнем холестерина в сыворотке и триглицеридов, которые, возможно, потребуется для лечения. Пациенты, получающие Rui Pa Ming, должны быть проверены на гиперлипидемию с использованием лабораторных тестов, и, если обнаружена гиперлипидемия, следует начать последующие процедуры, такие как диета, физические упражнения и средства для снижения уровня липидов. Риск (ы) следует учитывать у пациентов с доказанной гиперлипидемией до начала иммуносупрессивного режима, включая Руи Па Мин. Риск / польза от продолжения терапии Руи Па Мингом у пациентов с тяжелой рефрактерной гиперлипидемией также следует пересмотреть.
Сахароза и лактоза
Сахароза
Пациенты с редкими наследственными проблемами непереносимости фруктозы, мальабсорбции глюкозы-галактозы или недостаточности сахарозы изомальтазы не должны принимать это лекарство.
Лактоза
Пациенты с редкими наследственными проблемами с непереносимостью галактозы, дефицитом лаппазы Лаппа или мальабсорбцией глюкозы и галактозы не должны принимать это лекарство.
Этанол
Раствор Rui Pa Ming для приема содержит до 2,5 об.% Этанола (спирт). Загрузочная доза 6 мг содержит до 150 мг алкоголя, что соответствует 3 мл пива или 1,25 мл вина. Эта доза может быть вредной для алкоголиков и должна рассматриваться у беременных или кормящих женщин, детей и групп высокого риска, таких как пациенты с заболеваниями печени или эпилепсией.
Поддерживающие дозы 4 мг или менее содержат небольшое количество этанола (100 мг или менее), которое может быть слишком низким, чтобы быть вредным.
Фармакотерапевтическая группа: иммунодепрессанты, селективные иммунодепрессанты,
Код УВД: L04AA10.
Сиролимус ингибирует активацию Т-клеток, вызванную большинством стимулов, блокируя кальциево-зависимую и не зависящую от кальция внутриклеточную трансдукцию сигнала. Исследования показали, что его эффекты опосредованы механизмом, который отличается от такового циклоспорина, такролимуса и других иммунодепрессантов. Экспериментальные данные свидетельствуют о том, что сиролимус связывается со специфическим цитозольным белком fkpb-12 и что комплекс DER fkpb 12-сиролимус ингибирует активацию мишени млекопитающих рапамицина (mTOR), критической киназы для клеточного цикла, прогрессирования. Ингибирование mTOR приводит к блокированию нескольких конкретных путей передачи сигнала. Конечным результатом является ингибирование активации лимфоцитов, что приводит к иммуносупрессии.
У животных сиролимус оказывает прямое влияние на активацию Т и В-клеток и подавляет иммуноопосредованные реакции, такие как отторжение аллотрансплантата.
Клинические исследования
Пациенты с низким и средним иммунологическим риском были обследованы в исследовании по устранению циклоспорина Rui Pa ming фазы 3, в котором участвовали пациенты, получавшие почечный аллогенный трансплантат от трупа или спасателя. Также были включены реципиенты ретрансляции, чьи предыдущие трансплантаты выжили по крайней мере через 6 месяцев после трансплантации. Циклоспорин не был прекращен у пациентов с острыми эпизодами отторжения 3-го класса Банфа, которые были зависимы от диализа, у которых уровень креатинина в сыворотке крови превышал 400 Î1⁄4mol / L или у которых не было почечной функции для поддержки отмены циклоспорина. Пациенты с высоким иммунологическим риском потери трансплантата не были должным образом изучены в исследованиях по поддержанию элиминации циклоспорина и не рекомендуются для этого режима лечения.
Через 12, 24 и 36 месяцев выживаемость трансплантата и пациента была одинаковой для обеих групп. Через 48 месяцев наблюдалась статистически значимая разница в выживаемости при трансплантации в пользу Руи Па Минга после группы элиминации циклоспорина по сравнению с Руи Па Мингом в группе терапии циклоспорином (включая и без последующей потери). В группе элиминации циклоспорина наблюдалась значительно более высокая частота первого пропитанного биопсией по сравнению с группой техобслуживания циклоспорином в период после рандомизации до 12 месяцев (9,8% против. 4,2%). После этого разница между двумя группами была незначительной.
Средняя рассчитанная скорость клубочковой фильтрации (СКФ) через 12, 24, 36, 48 и 60 месяцев была значительно выше у пациентов, получавших Руи Па Мин после элиминации циклоспорина, чем у пациентов в Руи Па Мин с группой терапии циклоспорином. На основании анализа данных за 36 месяцев и более, который показал растущую разницу в выживаемости трансплантата и почечной функции, а также значительно более низкое кровяное давление в группе элиминации циклоспорина, было решено прекратить предметы из Руи Па Мин с группой циклоспорин. Через 60 месяцев частота некожных злокачественных новообразований в когорте, продолжавшей циклоспорин, была значительно выше, чем в когорте, где циклоспорин был прекращен (8,4% против. 3,8% соответственно.). При карциномах кожи среднее время первого появления значительно задерживалось.
Безопасность и эффективность превращения ингибиторов кальциневрина в Rui Pa Ming у пациентов с поддерживающей трансплантацией (через 6-120 месяцев после трансплантации) была исследована в рандомизированном многоцентровом контролируемом исследовании, которое было стратифицировано с помощью рассчитанного СКФ в начале исследования. (20-40 мл / мин против. более 40 мл / мин). Сопровождающие иммунодепрессанты включали микофенолят мофетил, азатиоприн и кортикостероиды. Поступление в смену пациента с расчетной базой СКФ ниже 40 мл / мин было отменено из-за дисбаланса в событиях безопасности.
В смещении пациента с нижеприведенным расчетным СКФ более 40 мл / мин общая функция почек не улучшалась. Частота острого отторжения, потери трансплантата и смерти была одинаковой через 1 и 2 года. Лечение возникающих нежелательных явлений происходило чаще в течение первых 6 месяцев после конверсии Руи Па Мин. В слое с расчетным исходным уровнем СКФ выше 40 мл / мин среднее и среднее отношение белка к креатинину в моче в группе конверсии Руи-Па-Мин было значительно выше, чем в группе продолжения ингибитора кальциневрина через 24 месяца. Также сообщалось о новом нефрозе (нефротическом синдроме).
Через 2 года частота немеланомных злокачественных новообразований кожи в группе конверсии Руи-Па-Мин была значительно ниже, чем в группе продолжения ингибиторов кальциневрина (1, 8% и 6, 9%). В подгруппе пациентов с исходным СКФ более 40 мл / мин и нормальной экскрецией белка с мочой, рассчитанный СКФ был выше через 1 и 2 года у пациентов, которые были преобразованы в Руи Па Мин, чем в соответствующем подмножестве ингибитора кальциневрина - у пациентов с продолжением. Острый отторжение, потеря трансплантата и смертность были одинаковыми, но экскреция белка мочи была увеличена в группе Руи Па Мин этого подмножества.
В открытом рандомизированном сравнительном многоцентровом исследовании, в котором пациенты с трансплантацией почки были либо преобразованы в сиролимус через 3-5 месяцев после трансплантации такролимуса, либо оставались такролимусом, не было значительных различий в функции почек через 2 года. Было больше неблагоприятных событий (99,2% против. 91,1%, р = 0, .002 *) и больше прекращения лечения из-за нежелательных явлений (26,7% против. 4,1%, р <0,001 *) в группе, превращенной в сиролимус, по сравнению с группой такролимуса. Частота подтвержденного биопсией острого отторжения была выше (р = 0,020 *) у пациентов в группе сиролимуса (11, 8,4%) по сравнению с группой такролимуса (2, 1,6%) до 2 лет; большинство отказов были легкими (8 из 9 [89%] T-клеток BCAR, 2. Пациенты, у которых были как опосредованный антителами, так и T-клеточный отторжение в одной и той же биопсии, были подсчитаны один раз для каждой категории. Больше пациентов, которые были превращены в сиролимус, развился новый сахарный диабет, определяется как 30 дней или дольше непрерывно или не менее 25 дней без остановок (без разрыва) Использование диабетического лечения после рандомизации, глюкоза натощак> 126 мг / дл или небыстрая глюкоза> 200 мг / дл после рандомизации (18,3% против. 5,6%, р = 0, .025 *). Более низкая частота плоскоклеточного рака кожи наблюдалась в группе сиролимуса (0% против. 4,9%). * Примечание: p-значения не контролируются для нескольких тестов.
В двух многоцентровых клинических исследованиях де ново пациенты с трансплантацией почки, получавшие сиролимус, микофенолат мофетил (MMF), кортикостероиды и антагонист рецептора IL-2, значительно более высокие показатели острого отторжения и численно более высокие показатели смертности, чем пациенты, получавшие ингибитор кальциневрина, MMF, кортикостероиды и рецептор IL-2. Функция почек была в низком лечении с де ново сиролимус без ингибитора кальциневрина не лучше. Сокращенный график дозирования даклизумаба был использован в одном из исследований.
В рандомизированном, сравнительная оценка рамиприла по сравнению с плацебо для профилактики протеинурии у пациентов с трансплантацией почки, которые были превращены в сиролимус ингибиторами кальциневрина, разница в количестве пациентов с БКАР наблюдалась в течение 52 недель [13 (9, 5%) против 5 (3, = 2%) п. Пациенты, начавшие с рамиприла 10 мг, имели более высокую частоту BCAR (15%), чем пациенты, начинавшие с рамиприла 5 мг (5%). Большинство отказов произошло в течение первых шести месяцев после конверсии и были легкими в тяжелой форме; во время исследования не было зарегистрировано никаких потерь при трансплантации.
Детская популяция
Руи Па Мин был изучен в 36-месячном контролируемом клиническом исследовании, в котором изучались пациенты с трансплантацией почки в возрасте до 18 лет с высоким иммунологическим риском, определяется как история одного или нескольких острых эпизодов отторжения аллотрансплантата и / или наличие хронической нефропатии аллотрансплантата при биопсии почки. Субъекты получали Rui Pa Ming (целевые концентрации сиролимуса от 5 до 15 нг / мл) в комбинации с ингибитором кальциневрина и кортикостероидами или иммуносупрессией на основе ингибитора кальциневрина без Rui Pa Ming. Группа Руи Па Мин не смогла продемонстрировать превосходство над контрольной группой в отношении первого появления биопсии, которая подтвердила острый отторжение, потерю трансплантата или смерть. Смерть произошла в каждой группе. Использование Rui Pa Ming в сочетании с ингибиторами кальциневрина и кортикостероидами было связано с повышенным риском ухудшения функции почек, нарушениями липидов в сыворотке (включая, помимо прочего, повышение уровня триглицеридов в сыворотке и общего холестерина) и инфекциями мочевыводящих путей.
Недопустимо высокая частота PTLD наблюдалась в педиатрическом клиническом исследовании трансплантации, когда детям и подросткам давали Rui Pa Ming в дополнение к полностью дозированным ингибиторам кальциневрина с базиликсимабом и кортикостероидами.
В ретроспективном обзоре веноокклюзивного заболевания печени (VOD) у пациентов, перенесших трансплантацию миелоаблативных стволовых клеток с использованием циклосфофамида и излучения всего тела, у пациентов, получавших Rui Pa Ming, наблюдалось повышенное количество VOD в печени, особенно при использовании метотрексата в то же время. время.
Большая часть общей фармакокинетической информации была получена с помощью раствора Руи Па Мин для взятия, который обобщается первым. Информация, которая напрямую связана с составом таблетки, специально обобщена в разделе «Устные таблетки».
Устное решение
После введения раствора Руи Па Мин для приема внутрь сиролимус быстро всасывается, причем максимальная концентрация составляет 1 час у здоровых добровольцев, получающих однократные дозы, и 2 часа у пациентов со стабильными почечными аллотрансплантатами, которые получают многократные дозы. Системная доступность сиролимуса в комбинации с циклоспорином (сандимунэ), вводимым одновременно, составляет ок.%. При повторном введении средняя концентрация сиролимуса в крови увеличивается в 3 раза. Конечный период полувыведения у пациентов со стабильной трансплантацией почки после нескольких пероральных доз составил 62 ± 16 часов. Однако эффективный период полураспада короче, а средние концентрации в стационарном состоянии были достигнуты через 5-7 дней. Соотношение плазмы крови (B / P), равное 36, указывает на то, что сиролимус в значительной степени делится на сформированные элементы крови.
Сиролимус является субстратом для цитохрома P450 IIIA4 (CYP3A4) и P-гликопротеина. Сиролимус в значительной степени метаболизируется O-деметилированием и / или гидроксилированием. Семь основных метаболитов, включая гидроксил, деметил и гидроксидеметил, могут быть идентифицированы в цельной крови. Сиролимус является основным компонентом цельной крови человека и обеспечивает более 90% иммуносупрессивной активности. После однократного приема [14C] сиролимус у здоровых добровольцев, большая часть (91,1%) радиоактивности была получена из фекалий, и только небольшое количество (2,2%) выводилось с мочой.
Клинические испытания с Rui Pa Ming не включали достаточное количество пациентов старше 65 лет, чтобы определить, реагируете ли вы иначе, чем более молодые пациенты. Данные о концентрации сиролимуса в 35 пациентах с трансплантацией почки старше 65 лет были аналогичны данным во взрослой популяции (n = 822) в возрасте от 18 до 65 лет.
У пациентов на диализе (Снижение скорости клубочковой фильтрации на 30-50%) в возрасте от 5 до 11 лет и от 12 до 18 лет, среднее значение CL / F, стандартизированное по весу, было выше у более молодых педиатрических пациентов (580 мл / ч / кг) чем у пожилых педиатрических пациентов (450 мл / ч / кг) по сравнению со взрослыми. В возрастных группах была большая изменчивость для людей.
Концентрации сиролимуса были измерены в контролируемых концентрацией исследованиях у пациентов с трансплантацией почки у детей, которые также получали циклоспорин и кортикостероиды. Целевой показатель для минимальных концентраций составлял 10-20 нг / мл. В стационарном состоянии 8 детей в возрасте от 6 до 11 лет получали средние дозы ± SD 1,75 ± 0,71 мг / день (0,064 ± 0,018 мг / кг, 1,65 ± 0,43 мг / м2), в течение 14 подростков в возрасте 12-18 лет получали средние дозы ± SD 2,79 ± 1,25 мг / день (0,053 ± 0,0150 мг / кг, 1,86 ± 0,61 мг / м2). Младшие дети имели более высокий вес нормализованного CL / F (214 мл / ч / кг) по сравнению с подростками (136 мл / ч / кг). Эти данные показывают, что детям младшего возраста могут потребоваться более высокие дозы, адаптированные к массе тела, чем подросткам и взрослым, для достижения аналогичных целевых концентраций. Тем не менее, разработка таких специальных рекомендаций по дозировке для детей требует, чтобы больше данных было определенно подтверждено.
У пациентов с легкой и умеренной дисфункцией печени (классификация А или В по Чайлд-Пью) средние значения AUC и t сиролимуса были1/2 на 61% или. У тяжелых пациентов с печеночной недостаточностью (классификация Чайлд-Пью C) средние значения AUC и t сиролимуса были1/2 на 210% или. Более длительные периоды полураспада у пациентов с печеночной недостаточностью задерживают достижение устойчивого состояния.
Фармакокинетические / фармакодинамические отношения
Фармакокинетика сиролимуса была одинаковой в разных популяциях, с почечной функцией от нормальной до отсутствующей (пациенты диализа).
Оральная таблетка
Таблетка 0,5 мг не является полностью биоэквивалентной таблеткам 1 мг, 2 мг и 5 мг при сравнении CМаксимум Поэтому не следует использовать кратные таблетки по 0,5 мг вместо других сильных сторон таблетки.
У здоровых добровольцев средний уровень биодоступности сиролимуса после однократного введения препарата таблетки примерно на 27% выше, чем раствор для приема. Среднее CМаксимум был увеличен на 35% и среднее значение тМаксимум уменьшено на 82 %%. Разница в биодоступности была менее выраженной при введении в стационаре реципиентам трансплантата почки, и терапевтическая эквивалентность была продемонстрирована в рандомизированном исследовании у 477 пациентов. При замене пациентов между пероральным раствором и составами таблеток рекомендуется давать одинаковую дозу и проверять концентрацию сиролимуса через 1-2 недели, чтобы убедиться, что вы остаетесь в рекомендуемых целевых областях. Проверка концентраций впадины также рекомендуется при переключении между различными толщинами таблетки.
У 24 здоровых добровольцев, получавших таблетки Руи Па Мин с пищей с высоким содержанием жира, CМаксимумтМаксимум и AUC увеличение на 65%, 32% и. Чтобы минимизировать изменчивость, таблетки Руи Па Мин следует принимать в соответствии с пищей или без нее. Грейпфрутовый сок влияет на метаболизм, опосредованный CYP3A4, и поэтому его следует избегать.
Концентрации сиролимуса после введения таблеток Руи Па Мин (5 мг) здоровым добровольцам в виде однократных доз пропорциональны дозе от 5 до 40 мг.
Клинические испытания с Rui Pa Ming не включали достаточное количество пациентов старше 65 лет, чтобы определить, реагируете ли вы иначе, чем более молодые пациенты. Таблетки Руи Па Мин, которые вводили 12 пациентам с трансплантацией почки старше 65 лет, давали результаты, аналогичные взрослым пациентам (n = 167) в возрасте от 18 до 65 лет.
Первая терапия (от 2 до 3 месяцев после пересадки): У большинства пациентов, получавших таблетки Руи Па Мин с нагрузочной дозой 6 мг с последующей начальной поддерживающей дозой 2 мг, концентрации в корыте сиролимуса в цельной крови быстро достигли устойчивых концентраций в рекомендуемом целевом диапазоне (от 4 до 12 нг / мл). , хроматографический тест). Фармакокинетические параметры сиролимуса после суточных доз таблеток Руи Па Мин 2 мг, которые вводили в комбинации с микроэмульсией циклоспорина (За 4 часа до таблеток Руи Па Мин) и кортикостероиды у 13 пациентов с трансплантацией почки, на основе данных, полученных в 1 и 3 месяцах после пересадкимин, сс 7,39 ± 2,18 нг / мл; СМакс, сс 15,0 ± 4,9 нг / мл; тМакс, сс 3,46 ± 2,40 часа; AUCss 230 ± 67 нг.ч / мл; CL / F / WT, 139 ± 63 мл / ч / кг (параметры рассчитываются по результатам LC-MS / MS-анализа). Соответствующими результатами для решения, которое следует принять в том же клиническом исследовании, были Cмин, сс 5,40 ± 2,50 нг / мл, СМакс, сс 14,4 ± 5,3 нг / мл, тМакс, сс 2,12 ± 0,84 часа, AUCss 194 ± 78 нг.ч / мл, CL / F / W 173 ± 50 мл / ч / кг. Концентрации сиролимуса в цельной крови, измеренные с помощью LC / MS / MS, были значительно коррелированы (r2= 0,85) с AUCss.
Основано на мониторинге у всех пациентов во время одновременной терапии циклоспорином, среднее (10-е местоth90th Процентили) впадины (выраженные в виде значений хроматографического анализа) и суточные дозы 8,6 ± 3,0 нг / мл (от 5,0 до 13 нг / мл) или.
Поддерживающая терапия: с 3 по 12 месяц, после прекращения приема циклоспорина, средний (10-йth90th Процентили) впадины (выраженные в виде значений хроматографического анализа) и суточные дозы составляли 19 ± 4,1 нг / мл (от 14 до 24 нг / мл) и 8,2 ± 4,2 мг (от 3,6 до 13,6 мг). Следовательно, доза сиролимуса была примерно в 4 раза выше, чтобы объяснить как отсутствие фармакокинетического взаимодействия с циклоспорином (двойное увеличение), так и повышенную иммуносупрессивную потребность в отсутствии циклоспорина (двойное увеличение).
Любой неиспользованный препарат или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.
Устное решение
Инструкция по применению и обращению:
Дозирующий шприц следует использовать для удаления предписанного количества Rui Pa Ming из бутылки. Вылейте правильное количество Rui Pa Ming из шприца в один стеклянный или пластиковый контейнер, по крайней мере, с 60 мл воды или апельсинового сока. Никакие другие жидкости, включая грейпфрутовый сок, не должны использоваться для разбавления. Энергично перемешайте и немедленно выпейте. Заполните контейнер дополнительным объемом (не менее 120 мл) воды или апельсинового сока, энергично перемешайте и немедленно выпейте.
Однако мы предоставим данные по каждому действующему веществу