Состав:
Применяется при лечении:
Страница осмотрена фармацевтом Коваленко Светланой Олеговной Последнее обновление 09.04.2022
Внимание! Информация на странице предназначена только для медицинских работников! Информация собрана в открытых источниках и может содержать значимые ошибки! Будьте внимательны и перепроверяйте всю информацию с этой страницы!
Топ 20 лекарств с такими-же компонентами:
Лечение ВИЧ-1-инфекции:
Риковир-ЭМ показан в комбинированной антиретровирусной терапии для лечения ВИЧ-1-инфицированных взрослых.
Риковир-ЭМ также показан для лечения ВИЧ-1-инфицированных подростков с устойчивостью к НИОТ или токсичностью, исключая использование препаратов первой линии.
Предконтактная профилактика (PrEP):
Риковир-ЭМ показан в сочетании с безопасными сексуальными практиками для профилактики перед воздействием, чтобы снизить риск заражения ВИЧ-1 половым путем у взрослых и подростков с высоким риском.
Риковир-ЭМ должен начинать врач, имеющий опыт лечения ВИЧ-инфекции.
Дозировка
Лечение ВИЧ у взрослых и подростков в возрасте 12 лет и старше с весом не менее 35 кг: один раз в день Одна таблетка.
Профилактика ВИЧ у взрослых и подростков в возрасте 12 лет и старше с весом не менее 35 кг: один раз в день Одна таблетка.
Отдельные препараты эмтрицитабина и тенофовира дисопроксилфумарата доступны для лечения инфекции ВИЧ-1, когда дозу одного из компонентов риковира-ЭМ необходимо прекратить или модифицировать. Обратите внимание на сводку свойств продукта для этих лекарств.
Если доза Риковира-ЭМ пропущена в течение 12 часов после обычного приема, Риковир-ЭМ следует принять как можно скорее, и нормальный график дозирования возобновится. Если доза Риковира-ЭМ пропущена более чем на 12 часов, и это почти время для следующей дозы, пропущенную дозу не следует принимать и следует возобновить обычный график дозирования.
Если в течение 1 часа после приема рвоты риковиром-ЭМ следует принять другую таблетку. Если рвота возникает более чем через 1 час после приема риковира-ЭМ, не следует принимать вторую дозу.
Особые группы населения
пожилые люди: корректировка дозы не требуется.
Почечная недостаточность: Эмтрицитабин и тенофовир устраняются путем выведения почек, а воздействие эмтрицитабина и тенофовира увеличивается у людей с почечной недостаточностью.
Взрослые с почечной недостаточностью:
Риковир-ЭМ следует использовать только у людей с клиренсом креатинина (CrCl) <80 мл / мин, если потенциальная выгода перевешивает потенциальные риски. Смотрите таблицу 1.
Таблица 1: Рекомендации по дозировке у взрослых с почечной недостаточностью
| Лечение ВИЧ-1 инфекции | Предэкспозиционная профилактика | |
| Легкая почечная недостаточность (CrCl 50-80 мл / мин) | Ограниченные данные клинических испытаний подтверждают дозировку один раз в день. | Ограниченные данные клинических испытаний подтверждают дозировку один раз в день у неинфицированных ВИЧ-1 людей с CrCl 60-80 мл / мин. Использование не рекомендуется для неинфицированных ВИЧ-1 человек с CrCl <60 мл / мин, потому что это не было изучено в этой группе населения. |
| Умеренная почечная недостаточность (CrCl 30-49 мл / мин) | Рекомендуется вводить каждые 48 часов на основе моделирования фармакокинетических данных однократной дозы для эмтрицитабина и тенофовира дисопроксилфумарата у людей, не инфицированных ВИЧ, с различными уровнями функции почек. | Не рекомендуется для использования в этой группе населения. |
| Тяжелая почечная дисфункция (CrCl <30 мл / мин) и гемодиализ пациентов | Не рекомендуется, так как комбинированная таблетка не может достичь адекватного снижения дозы. | Не рекомендуется для использования в этой группе населения. |
Педиатрия с почечной недостаточностью:
Не рекомендуется для людей до 18 лет с почечной недостаточностью.
дисфункция печени : Коррекция дозы не требуется у пациентов с дисфункцией печени.
Детская популяция:
Безопасность и эффективность Ricovir-EM у детей в возрасте до 12 лет не были установлены.
Способ применения
Устная администрация. Желательно, чтобы риковир-ЭМ принимался с пищей.
Таблетку, покрытую пленочной оболочкой, можно растворить примерно в 100 мл воды, апельсинового сока или виноградного сока и сразу же принять.
Передача ВИЧ
Хотя было показано, что эффективное подавление вируса антиретровирусной терапией значительно снижает риск передачи половым путем, нельзя исключать остаточный риск. Меры предосторожности по предотвращению передачи ВИЧ инфицированным людям должны приниматься в соответствии с национальными руководящими принципами.
Пациенты с мутациями ВИЧ-1
Риковир-ЭМ следует избегать у пациентов с ВИЧ-1, которые имеют опыт антиретровирусного лечения и имеют мутацию К65р.
Общая стратегия профилактики ВИЧ-1
Риковир-ЭМ не всегда предотвращает приобретение ВИЧ-1. Время до начала защиты после начала Ricovir-EM неизвестно.
Риковир-ЭМ следует использовать только для профилактики перед воздействием в рамках общей стратегии профилактики ВИЧ-1, включая использование других мер профилактики ВИЧ-1 (например,. последовательное и правильное использование презервативов, знание статуса ВИЧ-1, регулярные анализы) другие инфекции, передаваемые половым путем).
Риск резистентности при необнаруженной инфекции ВИЧ-1:
Риковир-ЭМ следует использовать только для снижения риска развития ВИЧ-1 у людей, которые были подтверждены как ВИЧ-отрицательные. Люди должны быть подтверждены как ВИЧ-отрицательные снова через частые промежутки времени (например,. не реже одного раза в 3 месяца), при этом комбинированный тест на антиген / антитела проводится во время приема риковира-ЭМ для профилактики перед воздействием.
Один только риковир-ЭМ не является полной схемой лечения мутаций устойчивости к ВИЧ-1 и ВИЧ-1 у людей с неоткрытой инфекцией ВИЧ-1, которые принимают только риковир-ЭМ
Если присутствуют клинические симптомы, которые соответствуют острой вирусной инфекции, и новые (<1 месяц), если подозревается ВИЧ-1, использование риковира-ЭМ следует отложить как минимум на один месяц и статус ВИЧ-1 до начала риковира -EM для профилактики перед воздействием будет подтверждено снова.
Важность соответствия:
Эффективность риковира-ЭМ в снижении риска заражения ВИЧ-1 тесно связана с приверженностью, как показывают измеримые уровни лекарств в крови. Неинфицированные люди ВИЧ-1 должны регулярно получать рекомендации, чтобы строго придерживаться рекомендуемой схемы ежедневного дозирования риковира EM.
Пациенты с инфекцией вирусом гепатита В или С
Пациенты с ВИЧ-1, инфицированные хроническим гепатитом В или С, которых лечили антиретровирусной терапией, имеют повышенный риск серьезных и потенциально смертельных побочных эффектов в печени. Врачи должны обратиться к действующим руководствам по лечению ВИЧ-инфекции у пациентов, коинфицированных вирусом гепатита В (ВГВ) или вирусом гепатита С (ВГС).
Безопасность и эффективность Ricovir-EM для профилактики перед воздействием у пациентов с ВГВ или ВГС-инфекцией не установлены.
В случае одновременной противовирусной терапии гепатита В или С, пожалуйста, также прочитайте соответствующее резюме характеристик продукта для этих лекарственных препаратов. Смотрите также под Используйте с ledipasvir и sofosbuvir или софосбувир и вельпатасвир ниже.
Тенофовир (дисопроксилфумарат) показан для лечения ВГВ, а эмтрицитабин показал активность ВГВ в фармакодинамических исследованиях, но безопасность и эффективность риковира-ЭМ не были специально продемонстрированы у пациентов с хронической инфекцией ВГВ.
Прекращение терапии риковиром EM у пациентов, инфицированных ВГВ, может быть связано с тяжелыми острыми обострениями гепатита. Пациенты, инфицированные ВГВ и прекращающие прием риковира-ЭМ, должны тщательно контролироваться как клинически, так и в лаборатории в течение не менее нескольких месяцев после прекращения лечения. При необходимости возобновление терапии гепатитом В может быть оправдано. Прекращение лечения не рекомендуется пациентам с запущенным заболеванием печени или циррозом печени, поскольку обострение гепатита после лечения может привести к декомпенсации печени.
Заболевание печени
Безопасность и эффективность Ricovir-EM не были установлены у пациентов со значительным заболеванием печени. Фармакокинетика тенофовира была изучена у пациентов с печеночной недостаточностью, и коррекция дозы не требуется. Фармакокинетика эмтрицитабина не изучалась у пациентов с печеночной недостаточностью. Из-за минимального метаболизма в печени и пути почечной элиминации эмтрицитабина маловероятно, что коррекция дозы для риковира-ЭМ требуется у пациентов с дисфункцией печени.
Пациенты с ВИЧ-1, у которых ранее существовала дисфункция печени, включая хронически активный гепатит, имеют повышенную частоту дисфункции печени во время комбинированной антиретровирусной терапии (CART) и должны контролироваться в соответствии с обычной практикой. Если у таких пациентов есть признаки обострения заболевания печени, следует рассмотреть возможность прерывания или прекращения лечения.
Почечные и костные эффекты у взрослых
Почечные эффекты
Эмтрицитабин и тенофовир выводятся преимущественно через почки посредством комбинации клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции. Почечная недостаточность, почечная дисфункция, повышение креатинина, гипофосфатемия и проксимальная тубулопатия (включая синдром Фанкони) были зарегистрированы с использованием тенофовира дисопроксилфумарата.
Мониторинг почек
Перед началом применения риковира-ЭМ для лечения инфекции ВИЧ-1 или профилактики перед воздействием рекомендуется рассчитать клиренс креатинина у всех людей.
Людям без факторов риска заболевания почек рекомендуется контролировать функцию почек (клиренс креатинина и фосфат сыворотки) после двух-четырех недель использования, после трех месяцев использования, а затем каждые три-шесть месяцев.
Более частый мониторинг функции почек требуется у людей с риском заболевания почек.
Смотрите также под Одновременное использование других лекарств ниже.
Управление почками у ВИЧ-1-инфицированных пациентов
Если уровень фосфата в сыворотке составляет <1,5 мг / дл (0,48 ммоль / л) или клиренс креатинина составляет <50 мл / мин у каждого пациента, получающего риковир-ЭМ, функцию почек следует пересмотреть в течение недели, включая измерения уровня сахара в крови - концентрации калия и уринулукозы (см. раздел 4.8, про. Следует рассмотреть возможность прерывания лечения риковиром-ЭМ у пациентов с сниженным клиренсом креатинина <50 мл / мин или снижением уровня фосфата в сыворотке до <1,0 мг / дл (0,32 ммоль / л). Прерывание лечения риковиром-ЭМ также следует рассматривать как прогрессирующую почечную функцию, если не установлена другая причина.
Безопасность почек с риковиром-ЭМ была продемонстрирована у ВИЧ-1-инфицированных пациентов с почечной недостаточностью (клиренс креатинина <80 мл / мин). Корректировки интервала дозы рекомендуются для пациентов, инфицированных ВИЧ-1, с клиренсом креатинина 30-49 мл / мин. Ограниченные клинические испытания показывают, что длительный интервал дозы не является оптимальным и может привести к повышенной токсичности и, возможно, неадекватному ответу. Кроме того, подгруппа пациентов с клиренсом креатинина от 50 до 60 мл / мин, получавших тенофовир дисопроксилфумарат в комбинации с эмтрицитабином каждые 24 часа, имела в 2-4 раза более высокое воздействие тенофовира и ухудшение почечной функции в небольшом клиническом исследовании. ,. Поэтому требуется тщательная оценка риска использования, когда риковир-ЭМ используется у пациентов с клиренсом креатинина <60 мл / мин и следует тщательно контролировать функцию почек. Кроме того, следует внимательно следить за клиническим ответом на лечение у пациентов, получающих риковир-ЭМ в более длительном интервале доз. Риковир-ЭМ используется у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл / мин) и у пациентов, нуждающихся в гемодиализе, поскольку комбинированная таблетка не может достичь адекватного снижения дозы.
Управление почками для профилактики перед воздействием
Риковир-ЭМ не изучался у неинфицированных ВИЧ-1 человек с клиренсом креатинина <60 мл / мин и поэтому не рекомендуется для использования в этой группе населения. Если фосфат сыворотки составляет <1,5 мг / дл (0,48 ммоль / л) или клиренс креатинина в <60 мл / мин для каждого человека, получает Ricovir EM для профилактики перед воздействием, почечная функция должна быть переоценена в течение недели, в том числе измерения уровня сахара в крови -, Концентрации глюкозы в калии и моче в крови (см. раздел 4.8, проксимальная тубулопатия). Следует рассмотреть возможность прерывания использования риковира-ЭМ у людей с сниженным клиренсом креатинина до <60 мл / мин или сниженным содержанием фосфата в сыворотке до <1,0 мг / дл (0,32 ммоль / л). Прерывание использования риковира-ЭМ также следует рассматривать как прогрессирующую почечную функцию, если не выявлено никакой другой причины.
Костные эффекты
Костные аномалии (которые редко способствуют переломам) могут быть связаны с проксимальной почечной тубулопатией. Если есть подозрения на аномалии кости, следует получить соответствующую консультацию.
Лечение ВИЧ - 1 инфекция
В 144-недельном контролируемом клиническом исследовании, сравнивающем тенофовир дисопроксилфумарат со ставудином в сочетании с ламивудином и эфавиренцем у пациентов с антиретровирусной недостаточностью, в обеих группах лечения наблюдалось небольшое снижение минеральной плотности костей бедра и позвоночника (BMD). Снижение МПК позвоночника и изменения биомаркеров кости по сравнению с начальным значением были значительно выше в группе лечения тенофовиром дисопроксилфумаратом через 144 недели. Снижение BMD бедра было значительно больше в этой группе до 96 недель. Тем не менее, не было повышенного риска переломов или признаков клинически значимых аномалий кости в течение 144 недель.
В других исследованиях (проспективно и поперечно-крестное) наиболее выраженное снижение МПК наблюдалось у пациентов, получавших тенофовир дисопроксилфумарат как часть режима, который содержал повышенный ингибитор протеазы. Альтернативные схемы лечения следует рассматривать для пациентов с остеопорозом, которые подвержены высокому риску переломов.
Предэкспозиционная профилактика
Небольшое снижение МПК наблюдалось в клинических исследованиях с неинфицированными ВИЧ-1 людьми. В исследовании с 498 мужчинами средние изменения BMD варьировались от исходного уровня до 24. Неделя от -0,4% до -1,0% по бедру, позвоночнику, шейке бедра и вертелу у мужчин, получавших ежедневную профилактику риковиром-ЭМ (n = 247) против. плацебо (n = 251).
Почечные и костные эффекты в педиатрической популяции
Существуют неопределенности, связанные с долгосрочным действием тенофовира дисопроксилфумарата на почки и кости во время лечения ВИЧ-1-инфекции в педиатрической популяции. Нет данных о длительном воздействии риковира на почки и кости при использовании для профилактики перед воздействием у неинфицированных подростков. Кроме того, обратимость почечной токсичности после окончания тенофовира дисопроксилфумарата для лечения ВИЧ-1 или после окончания риковира-ЭМ для профилактики перед воздействием не может быть полностью определена.
Рекомендуется междисциплинарный подход для взвешивания соотношения риск-польза при использовании риковира-ЭМ для лечения инфекции ВИЧ-1 или профилактики перед воздействием, для определения надлежащего мониторинга во время лечения (включая решение об отмене лечения) и рассмотрения необходимости его дополнения. в каждом конкретном случае.
При использовании Ricovir-EM для профилактики перед воздействием людей следует пересматривать каждый раз, когда они посещают, чтобы определить, продолжают ли они подвергаться высокому риску заражения ВИЧ-1. Риск заражения ВИЧ-1 следует сопоставить с потенциалом почечного и костного воздействия при длительном использовании риковира-ЭМ.
Почечные эффекты
Почечные побочные эффекты в соответствии с проксимальной почечной тубулопатией были обнаружены у ВИЧ-1-инфицированных педиатрических пациентов в возрасте от 2 до <12 лет в клиническом исследовании GS-US-104-0352.
Мониторинг почек
Функция почек (клиренс креатинина и фосфат сыворотки) должна быть исследована перед началом применения риковира-ЭМ для лечения ВИЧ-1 или для профилактики перед воздействием и проверена во время использования, как у взрослых (см. Выше).
Управление почками
Если уровень фосфата в сыворотке крови подтвержден <3,0 мг / дл (0,96 ммоль / л) у каждого педиатрического пациента, получающего риковир-ЭМ, почечную функцию следует пересмотреть в течение недели, включая измерения концентрации сахара в крови, калия и урина (см. Раздел 4.8). проксимальная тубулопатия). Если есть подозрения или обнаружены почечные нарушения, следует рассмотреть возможность консультации с нефрологом, чтобы рассмотреть возможность прерывания использования Ricovir-EM. Прерывание использования Ricovir-EM также следует рассматривать как прогрессирующую почечную функцию, если не было выявлено никакой другой причины.
Одновременное использование и риск почечной токсичности
Те же рекомендации применяются, что и для взрослых (см. Одновременное использование других лекарств ниже).
Почечная недостаточность
Риковир-ЭМ не рекомендуется для людей младше 18 лет с почечной недостаточностью. Риковир-ЭМ не следует начинать у педиатрических пациентов с почечной недостаточностью и прекращать у педиатрических пациентов, у которых развивается почечная недостаточность при использовании Риковир-ЭМ
Костные эффекты
Использование тенофовира дисопроксилфумарата может привести к снижению МПК. Влияние изменений МПК, связанных с тенофовиром дисопроксилфумаратом, на здоровье костей в течение длительного времени и риск переломов в будущем в настоящее время неизвестно.
Если аномалии кости обнаружены или подозреваются во время использования Ricovir-EM у педиатрического пациента, следует проконсультироваться с эндокринологом и / или нефрологом.
Вес и метаболические параметры
Вес, жир в крови и уровень глюкозы могут увеличиваться во время антиретровирусной терапии. Такие изменения могут быть частично связаны с контролем и образом жизни заболеваний. В некоторых случаях липиды оказывают лечебное действие, в то время как увеличение веса не дает убедительных доказательств того, что это связано с определенным лечением. Для мониторинга липидов крови и глюкозы делается ссылка на установленные руководящие принципы лечения ВИЧ. Липидные расстройства следует лечить клинически целесообразно.
митохондриальная дисфункция после воздействия в утробе матери
Нуклос (t) - ide аналоги могут влиять на митохондриальную функцию в переменной степени, которая наиболее выражена у ставудина, диданозина и зидовудина. Были сообщения о митохондриальной дисфункции у ВИЧ-отрицательных детей в утробе матери и / или постнатальные аналоги нуклеозидов были выставлены; они в основном касались лечения препаратами, содержащими зидовудин. Основными зарегистрированными побочными эффектами являются гематологические нарушения (анемия, нейтропения) и нарушения обмена веществ (гиперлактатемия, гиперлипаземия). Эти события часто были мимолетными. Поздние неврологические расстройства редко сообщаются (гипертония, судороги, ненормальное поведение). В настоящее время неизвестно, являются ли такие неврологические расстройства временными или постоянными. Эти результаты должны быть рассмотрены для каждого ребенка, который в утробе матери ядра (t) - ide-аналога подвергается воздействию и имеет серьезные клинические данные неизвестной этиологии, особенно неврологических. Эти результаты не влияют на текущие национальные рекомендации по применению антиретровирусной терапии у беременных женщин для предотвращения вертикальной передачи ВИЧ
Синдром иммунной реактивации
У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом во время ЛЕЧЕНИЯ может возникнуть воспалительный ответ на бессимптомные или оставшиеся оппортунистические патогены, которые могут вызвать серьезные клинические состояния или ухудшение симптомов. Такие реакции обычно наблюдались в течение первых недель или месяцев после начала ЛЕЧЕНИЯ. Соответствующими примерами являются цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и / или очаговые микобактериальные инфекции и Пневмоцистис джировеция Пневмония. Все воспалительные симптомы должны быть оценены и начато лечение в случае необходимости. Сообщалось также, что аутоиммунные заболевания (такие как болезнь Грейвса) возникают при прекращении иммунной реактивации; однако сообщаемое время до начала является более переменным, и эти события могут происходить через много месяцев после начала лечения.
Оппортунистические инфекции
У пациентов, инфицированных ВИЧ-1, получающих Ricovir EM или другую антиретровирусную терапию, может продолжаться развитие оппортунистических инфекций и других осложнений от ВИЧ-инфекции, и поэтому их должны испытывать врачи, имеющие опыт лечения пациентов с заболеваниями, связанными с ВИЧ, которые тщательно контролируются.
Остеонекроз
Хотя этиология считается многофакторной (в том числе использование кортикостероидов, потребление алкоголя, тяжелая иммуносупрессия, более высокий индекс массы тела) были зарегистрированы случаи остеонекроза, особенно у пациентов с прогрессирующим заболеванием ВИЧ и / или длительным воздействием, КОРОБКА. Пациентам следует рекомендовать обратиться к врачу, если у них болит сустав и боль, жесткость сустава или трудности при движении.
Одновременное использование других лекарств
Риковир-ЭМ следует избегать при использовании нефротоксического препарата одновременно или недавно. Если одновременное использование с нефротоксичными агентами неизбежно, почечная функция должна контролироваться еженедельно.
Случаи острой почечной недостаточности после начала приема высокой дозы или нескольких нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) были зарегистрированы у пациентов, инфицированных ВИЧ-1, получавших тенофовир дисопроксилфумарат, и факторов риска почечной дисфункции. Если риковир-ЭМ вводится с НПВП, почечная функция должна адекватно контролироваться.
Более высокий риск почечной недостаточности был зарегистрирован у пациентов, инфицированных ВИЧ-1, которые получали тенофовир дисопроксилфумарат в сочетании с ингибитором протеазы, усиленным ритонавиром или кобицистатом. У этих пациентов требуется точный мониторинг почечной функции. У пациентов, инфицированных ВИЧ-1, с факторами риска возникновения почек, следует тщательно изучить одновременное введение тенофовира дисопроксилфумарата с повышенным ингибитором протеазы.
Риковир-ЭМ не следует назначать одновременно с другими лекарственными средствами, содержащими эмтрицитабин, тенофовир дисопроксил, тенофовир алафенамид или другие аналоги цитидина, такие как ламивудин. Риковир-ЭМ не следует вводить одновременно с адефовиром дипивоксилом.
Используйте с ледипасвиром и софосбувиром или софосбувиром и вельпатасвиром
Было показано, что совместное введение тенофовира дисопроксилфумарата с ледипасвиром / софосбувиром или софосбувиром / вельпатасвиром повышает концентрацию тенофовира в плазме, особенно при использовании с режимом ВИЧ, содержащим тенофовир дисопроксилфумарат и фармакокинетический усилитель (ритонавир) или кобицистат.
Безопасность тенофовира дисопроксилфумарата при использовании одновременно с ледипасвиром / софосбувиром или софосбувиром / вельпатасвиром и фармакокинетическим усилителем не установлена. Следует учитывать потенциальные риски и преимущества, связанные с одновременным использованием, особенно у пациентов с повышенным риском почечной недостаточности. Пациенты, получающие ледипасвир / софосбувир или софосбувир / вельпатасвир одновременно с тенофовиром дисопроксилфумаратом и повышенным ингибитором протеазы ВИЧ, должны контролироваться на наличие побочных эффектов, связанных с тенофовиром дисопроксилфумаратом.
Одновременное применение тенофовира дисопроксилфумарата и диданозина
Одновременный прием не рекомендуется, так как системное воздействие диданозина увеличивается на 40-60%, а риск побочных эффектов, связанных с диданозином, может быть увеличен. Панкреатит и лактоацидоз, иногда со смертельным исходом, регистрируются редко. Совместное введение тенофовира дисопроксилфумарата и диданозина в дозе 400 мг в день было связано со значительным снижением количества клеток CD4, возможно, из-за внутриклеточного взаимодействия, которое увеличивало фосфорилирование (т.е. активный) диданозин. Сниженная доза диданозина 250 мг, которая вводилась одновременно с терапией тенофовиром дисопроксилфумаратом, была связана с сообщениями о высоких показателях вирусологической недостаточности в нескольких испытанных комбинациях.
Тройная нуклеозидная терапия
Были сообщения о высокой вирусологической недостаточности и устойчивости на ранних стадиях у пациентов, инфицированных ВИЧ-1, когда тенофовир дисопроксил сочетался с ламивудином и абакавиром, а также с ламивудином и диданозином в качестве режима один раз в день. Существует тесное структурное сходство между ламивудином и эмтрицитабином и сходство в фармакокинетике и фармакодинамике этих двух активных веществ. Следовательно, те же проблемы могут возникнуть, когда Риковир-ЭМ вводится с третьим нуклеозидным аналогом.
Старше
Риковир-ЭМ не изучался у людей старше 65 лет. Люди старше 65 лет с большей вероятностью имеют пониженную функцию почек, поэтому следует соблюдать осторожность при назначении риковира-ЭМ пожилым людям.
Вспомогательные вещества
Риковир-ЭМ содержит моногидрат лактозы. В результате пациенты с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, дефицита лаппазы Лаппа или мальабсорбции глюкозы-галактозы не должны принимать это лекарство.
Краткое описание профиля безопасности
Инфекция ВИЧ-1: Наиболее частыми побочными эффектами, которые могут или могут быть рассмотрены в связи с эмтрицитабином и / или тенофовиром дисопроксилфумаратом, были тошнота (12%) и диарея (7%) в открытом рандомизированном клиническом исследовании у взрослых. Профиль безопасности эмтрицитабина и тенофовира дисопроксилфумарата в этом исследовании соответствовал предыдущему опыту применения этих препаратов при введении с другими антиретровирусными препаратами.
Профилактика перед воздействием: из двух рандомизированных плацебо-контролируемых исследований (iPrEx, Partners PrEP), в которых 2830 неинфицированных взрослых ВИЧ-1 получали риковир-ЭМ для профилактики перед воздействием один раз в день, новых побочных эффектов на риковир-ЭМ не обнаружено. Пациенты были в среднем 71 неделя или. Наиболее распространенным побочным эффектом, зарегистрированным в группе Ricovir EM в исследовании iPrEx, была головная боль (1%).
Табличная сводка побочных эффектов
Побочные эффекты, которые могут, по крайней мере, учитываться в связи с лечением компонентами риковира-ЭМ в результате клинических исследований и постмаркетингового опыта у пациентов, инфицированных ВИЧ-1, перечислены в таблице 3 в зависимости от класса органа и частоты системы организма. ,. Неблагоприятные эффекты показаны в порядке уменьшения тяжести в каждой группе частот. Частоты определяются как очень распространенные (> 1/10), общие (> 1/100 до <1/10), необычные (> 1/1, 000 до <1/100) или редкие (> 1/10, 000 - <1/1000).
Таблица 3: Табличная сводка побочных эффектов, связанных с отдельными компонентами Ricovir-EM, на основе клинических исследований и постмаркетингового опыта
| Частота | Эмтрицитабин | Тенофовир дисопроксилфумарат |
| Расстройства крови и лимфатической системы: | ||
| Все вместе: | Нейтропения | |
| Нечасто: | Анемия2 | |
| Расстройства иммунной системы: | ||
| Все вместе: | аллергическая реакция | |
| Метаболизм и нарушения питания: | ||
| Очень часто: | гипофосфатемия1 | |
| Все вместе: | Гипергликемия, гипертриглицеридемия | |
| Нечасто: | гипокалиемия1 | |
| Редко: | Лактоацидоз | |
| Психические расстройства : | ||
| Все вместе: | Бессонница, ненормальные сны | |
| Расстройства нервной системы: | ||
| Очень часто: | Головная боль | Головокружение |
| Все вместе: | Головокружение | Головная боль |
| Желудочно-кишечные расстройства : | ||
| Очень часто: | Диарея, тошнота | Диарея, рвота, тошнота |
| Все вместе: | увеличение амилазы, включая увеличение амилазы поджелудочной железы, повышение уровня липазы в сыворотке, рвоту, боль в животе, диспепсию | Боль в животе, метеоризм, метеоризм |
| Нечасто: | Панкреатит | |
| Заболевания печени и желчевыводящих путей: | ||
| Все вместе: | повышенная сывороточная аспартатаминотрансфераза (AST) и / или повышенная сывороточная аланинаминотрансфераза (ALT), гипербилирубинемия | увеличенные трансаминазы |
| Редко: | гепатостеатоз, гепатит | |
| Расстройства кожи и подкожной клетчатки: | ||
| Очень часто: | Сыпь | |
| Все вместе: | везикулобулярная сыпь, пустулезная сыпь, макулопапулезная сыпь, сыпь, зуд, крапивница, изменение цвета кожи (увеличение пигментации)2 | |
| Нечасто: | Ангиодистрофия3 | |
| Редко: | Ангиодистрофия | |
| Заболевания опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: | ||
| Очень часто: | увеличилась креатинкиназа | |
| Нечасто: | Рабдомиолиз1Мышечная слабость1 | |
| Редко: | Остеомаляция (проявляется как боль в костях и редко способствует переломам)1,3Миопатия1 | |
| Почечные и мочевые расстройства : | ||
| Нечасто: | повышение креатинина, протеинурия, проксимальная почечная тубулопатия, включая синдром Фанкони | |
| Редко: | Почечная недостаточность (острая и хроническая), острый тубулярный некроз, нефрит (включая острый интерстициальный нефрит)3нефрогенный несахарный диабет | |
| Общие расстройства и условия для администрации на месте : | ||
| Очень часто: | Слабость | |
| Все вместе: | Боль, слабость | |
1 этот побочный эффект может возникнуть в результате проксимальной почечной тубулопатии. Он не считается причинно связанным с тенофовиром дисопроксилфумаратом, если этого состояния нет.
2 Анемия была распространенной, и изменение цвета кожи (увеличение пигментации) было очень распространено, когда эмтрицитабин вводили педиатрическим пациентам.
3 Этот побочный эффект был определен послепродажным наблюдением, но не наблюдался в рандомизированных контролируемых клинических исследованиях у взрослых или в педиатрических исследованиях ВИЧ-клинического применения эмтрицитабина или в рандомизированных контролируемых клинических исследованиях или в программе расширенного доступа тенофовир дисопроксилфумарат для тенофовира дисопроксилфумарата.. Частотная категория была оценена с использованием статистического расчета, основанного на общем количестве пациентов, которые подвергались воздействию эмтрицитабина в рандомизированных контролируемых клинических испытаниях (n = 1563) или тенофовира дисопроксилфумарата в рандомизированных контролируемых клинических испытаниях и программе расширенного доступа (n = 7,319). ).
Описание выбранных побочных эффектов
Почечная недостаточность: Поскольку риковир-ЭМ может вызвать повреждение почек, рекомендуется мониторинг функции почек. Проксимальная почечная тубулопатия обычно растворяется или улучшается после прекращения приема тенофовира дисопроксилфумарата. Однако у некоторых пациентов, инфицированных ВИЧ-1, снижение клиренса креатинина не полностью устранялось, несмотря на прекращение приема тенофовира дисопроксилфумарата. Пациенты с риском почечной недостаточности (например,. пациенты с почечными исходными факторами риска, прогрессирующим заболеванием ВИЧ или пациенты, получающие нефротоксичные препараты одновременно), подвергаются повышенному риску неполного восстановления почек, несмотря на прекращение приема тенофовира дисопроксилфумарата.
Взаимодействие с диданозином: Одновременный прием тенофовира дисопроксилфумарата и диданозина не рекомендуется, так как системное воздействие диданозина увеличивается на 40-60%, а риск побочных эффектов, связанных с диданозином, может быть увеличен. Панкреатит и лактоацидоз, иногда со смертельным исходом, регистрируются редко.
Параметры метаболизма: Вес и уровень липидов в крови и глюкозы могут увеличиваться во время антиретровирусной терапии.
Синдром иммунной реактивации: У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом во время начала ЛЕЧЕНИЯ может возникнуть воспалительная реакция на бессимптомные или остающиеся оппортунистические инфекции. Также сообщалось о аутоиммунных заболеваниях (таких как болезнь Грейвса); однако сообщаемое время для начала является более переменным, и эти события могут произойти через много месяцев после начала лечения.
Остеонекроз: Сообщалось о случаях остеонекроза, особенно у пациентов с общепринятыми факторами риска, прогрессирующим заболеванием ВИЧ или длительным воздействием CART. Частота неизвестна.
Детская популяция
Оценка побочных эффектов, связанных с эмтрицитабином, основана на опыте трех педиатрических исследований (n = 169) в котором лечащий неф (n = 123) и опытные процедуры (n = 46) Педиатрических ВИЧ-инфицированных пациентов в возрасте от 4 месяцев до 18 лет лечили эмтрицитабином в сочетании с другими антиретровирусными препаратами. В дополнение к побочным эффектам, зарегистрированным у взрослых, клинические исследования у педиатрических пациентов показали более частую анемию (9,5%) и изменение цвета кожи (31,8%), чем у взрослых (см. Раздел 4.8, Табличная сводка побочных эффектов).
Оценка побочных эффектов в связи с тенофовиром дисопроксилфумаратом основана на двух рандомизированных исследованиях (Исследования GS-US 104-0321 и GS-US-104-0352) у 184 ВИЧ-1-инфицированных педиатрических пациентов (в возрасте от 2 до <18 лет) в течение 48 недель с тенофовиром дисопроксилфумаратом (n = 93) или плацебо / активный компаратор (n = 91) лечились в сочетании с другими антиретровирусными препаратами.Табличная сводка побочных эффектов и 5.1).
У педиатрических пациентов были сделаны сокращения МПК. У подростков, инфицированных ВИЧ-1 (от 12 до <18 лет), значения BMD-Z, наблюдаемые у субъектов, получавших тенофовир дисопроксилфумарат, были ниже, чем у субъектов, получавших плацебо. У детей, инфицированных ВИЧ-1 (в возрасте от 2 до 15 лет), значения BMD-Z, наблюдаемые у субъектов, переключающихся на тенофовир дисопроксилфумарат, были ниже, чем у субъектов, находящихся на ставудинном или зидовудинсодержащем режимах .
В исследовании GS-US-104-0352 89 ВИЧ-1-инфицированных педиатрических пациентов со средним возрастом 7 лет (от 2 до 15 лет) подвергались воздействию тенофовира дисопроксилфумарата в среднем в течение 313 недель. Четыре из 89 пациентов были прекращены из-за побочных эффектов в соответствии с проксимальной почечной тубулопатией. Семь пациентов имели оценочные значения скорости клубочковой фильтрации (СКФ) от 70 до 90 мл / мин / 1, 73 м2 Среди них у двух пациентов наблюдалось клинически значимое снижение оценочной СКФ во время терапии, которое улучшилось после прекращения приема тенофовира дисопроксилфумарата.
Другие особые группы населения
Люди с почечной недостаточностью: Поскольку тенофовир дисопроксилфумарат может вызывать почечную токсичность, точный мониторинг почечной функции рекомендуется взрослым с почечной недостаточностью, получающим риковир-ЭМ. Риковир-ЭМ не рекомендуется для людей младше 18 лет с почечной недостаточностью.
Пациенты с ВИЧ / ВГВ или ВГС: профиль побочных эффектов эмтрицитабина и тенофовира дисопроксилфумарата у ограниченного числа ВИЧ-инфицированных пациентов в исследовании GS-01-934, которые были коинфицированы ВГВ (n = 13) или ВГС (n = 26), был аналогичен таковому у ВИЧ-инфицированных пациентов без коинфекции. Однако, как и следовало ожидать в этой популяции пациентов, увеличение АСТ и АЛТ было более распространенным, чем в общей популяции ВИЧ-инфицированных.
Обострения гепатита после прекращения лечения : Клинические и лабораторные анализы на гепатит были проведены у пациентов с HBV после прекращения лечения.
Уведомление о предполагаемых побочных эффектах
Важно сообщать о предполагаемых побочных эффектах после одобрения препарата. Это позволяет осуществлять постоянный мониторинг баланса пользы и риска препарата. Медицинским работникам предлагается сообщать о предполагаемых побочных эффектах через национальную систему отчетности:
Объединенное Королевство
Схема желтой карточки
Веб-сайт: www.mhra.gov.uk/yellowcard
или найдите желтую карту MHRA в Google Play или Apple App Store
Ирландия
HPRA фармаконадзор
Earlsfort Terrace
IRL - Дублин 2
Тел: +353 1 6764971
Факс: +353 1 6762517
Сайт: www.hpra.ie
электронная почта: [email protected]
Мальта
Отчетность по ДОПОГ
Веб-сайт: www.medicinesauthority.gov.mt/adrportal
Фармакотерапевтическая группа: противовирусная для системного применения; Виростатики для лечения ВИЧ-инфекций, комбинации. Код УВД: J05AR03
Механизм действия
Эмтрицитабин является нуклеозидным аналогом цитидина. Тенофовир - дисопроксилфумарат in vivo превращается в тенофовир, нуклеозидный монофосфат (нуклеотид) аналог аденозинмонофосфата. Как эмтрицитабин, так и тенофовир обладают активностью, специфичной для вируса иммунодефицита человека (ВИЧ-1 и ВИЧ-2) и вируса гепатита В.
Эмтрицитабин и тенофовир фосфорилируются клеточными ферментами до эмтрицитабинтрифосфата или. in vitro Исследования показали, что как эмтрицитабин, так и тенофовир могут быть полностью фосфорилированы при объединении в клетки. Эмтрицитабин трифосфат и тенофовир дифосфат конкурентно ингибируют обратную транскриптазу ВИЧ-1, что приводит к прекращению цепи ДНК.
Как эмтрицитабинтрифосфат, так и тенофовирдифосфат являются слабыми ингибиторами ДНК-полимераз млекопитающих, и не было никаких признаков токсичности для митохондрий in vitro а также in vivo.
Противовирусная активность in vitro
Синергетическая противовирусная активность наблюдалась при комбинации эмтрицитабина и тенофовира in vitro Добавки к синергетическим эффектам наблюдались в комбинированных исследованиях с ингибиторами протеазы и с нуклеозидными и ненуклеозидными аналоговыми ингибиторами обратной транскриптазы ВИЧ.
Сопротивление
in vitro: Сопротивление наблюдалось in vitro А у некоторых пациентов, инфицированных ВИЧ-1, вследствие развития мутации m184v / I с эмтрицитабином или мутации k65r с тенофовиром. Устойчивые к эмтрицитабину вирусы с DER m184v / I-мутацией были перекрестно устойчивы к ламивудину, но сохраняли чувствительность к диданозину, ставудину, тенофовиру и зидовудину. Мутация k65r также может быть выбрана абакавиром или диданозином и приводит к снижению восприимчивости к этим активным веществам, а также к ламивудину, эмтрицитабину и тенофовиру. Тенофовир дисопроксилфумарат следует избегать у пациентов с ВИЧ-1, у которых есть мутация k65r. Кроме того, была выбрана замена k70e в обратной транскриптазе ВИЧ-1 тенофовиром, что приводит к низкому уровню восприимчивости к абакавиру, эмтрицитабину, ламивудину и тенофовиру. ВИЧ-1, который выражал три или более мутаций, связанных с тимидином (TAM), которые содержали мутацию обратной транскриптазы m41l или L210W, показал пониженную восприимчивость к тенофовиру дисопроксилфумарату.
Лечение ВИЧ-1 in vivo: В открытом рандомизированном клиническом исследовании (GS-01-934) у пациентов с антиретровирусным препаратом не было проведено генотипирование изолятов плазмы ВИЧ-1 у всех пациентов с подтвержденной РНК ВИЧ> 400 копий / мл в течение недель 48, 96 или 144 или во время раннее прекращение исследования препарата. С 144 недели :
- мутация m184v / I, разработанная в 2/19 (10,5%) изолятах из группы эмтрицитабин / тенофовир дисопроксилфумарат / эфавиренц и в 10/29 (34,5%) изолятов из группы ламивудин / зидовудин / эфавиренц (p-значение <0.
- Ни один анализируемый вирус не содержал мутации k65r или K70E.
- Генотипическая устойчивость к эфавиренцу, преимущественно к мутации k103n, развилась у вирусов 13/19 (68%) пациентов в группе сравнения эмтрицитабин / тенофовир дисопроксилфумарат / эфавиренц и у вирусов 21/29 (72%) пациентов.
профилактика in vivo перед воздействием: Образцы плазмы из 2 клинических исследований с неинфицированными субъектами ВИЧ-1, iPrEx и Partners PrEP, были исследованы для 4 вариантов ВИЧ-1, которые выражают аминокислотные замены (т.е. K65R, K70E, M184V и M184I), которые могут сделать тенофовир или эмтрицитабин устойчивым. Во время сероконверсии не было обнаружено вариантов ВИЧ-1 в клиническом исследовании iPrEx, K65R, K70E, M184V или M184I выражали ВИЧ-1 после регистрации в исследовании. Острая ВИЧ-инфекция должна была быть изучена у 3 из 10 пациентов, были обнаружены матрикуляция, мутации M184I и M184V, ВИЧ-2 из 2 тем в группе Ricovir EM и 1 из 8 субъектов в группе плацебо.
В клиническом исследовании «Partners PrEP» во время сероконверсии у субъектов, инфицированных ВИЧ-1 во время исследования, не было обнаружено вариантов ВИЧ-1, которые выражали K65R, K70E, M184V или M184I. В 2 из 14 предметов, у кого была острая ВИЧ-инфекция при поступлении в исследование, Мутация k65r при ВИЧ была разработана 1 из 5 субъектов в группе 245 мг тенофовира дисопроксила (как фумарат) проверенная и мутация m184v (связано с устойчивостью к эмтрицитабину) был обнаружен у ВИЧ 1 из 3 субъектов в группе риковир-ЭМ.
Клинические данные
Лечение ВИЧ-1-инфекции: в открытом рандомизированном клиническом исследовании (GS-01-934) взрослые, инфицированные ВИЧ-1 антиретровирусными препаратами, получали либо один раз в день схему эмтрицитабина, тенофовир дисопроксилфумарат и эфавиренц (n = 255), либо фиксированную комбинацию ламивудина и зидовудин вводится два раза в день и еф. Пациенты в группе эмтрицитабина и тенофовира дисопроксилфумарата получали 144 риковира ЭМ и эфавиренца с 96 по 144 неделю. У аналогичных медиан была РНК ВИЧ-1 в плазме (5,02 и 5,00 log10 - Копии / мл) и количество CD4 (233 и 241 клеток / мм3). Основной конечной точкой эффективности этого исследования было достижение и поддержание подтвержденных концентраций РНК ВИЧ-1 <400 копий / мл в течение 48 недель. Вторичный анализ эффективности в течение 144 недель включал долю пациентов с концентрациями РНК ВИЧ-1 <400 или <50 копий / мл и изменениями исходного уровня в количестве клеток CD4.
Данные 48-недельной первичной конечной точки показали, что комбинация эмтрицитабина, тенофовира дисопроксилфумарата и эфавиренца обеспечивает превосходную противовирусную эффективность по сравнению с фиксированной комбинацией ламивудина и зидовудина с эфавиренцем, как показано в таблице 4. Данные о 144-недельной вторичной конечной точке также показаны в таблице 4.
Максимум
РНК ВИЧ-1 <400 копий / мл (TLOVR)
84% (206/244)
73% (177/243)
71% (161/227)
58% (133/229)
р-значение
0,002 **
0,004 **
Разница в% (95% ДИ)
11% (от 4% до 19%)
13% (от 4% до 22%)
РНК ВИЧ-1 <50 копий / мл (TLOVR)
80% (194/244)
70% (171/243)
64% (146/227)
56% (130/231)
р-значение
0,021 **
0,082 **
Разница в% (95% ДИ)
9% (от 2% до 17%)
8% (от -1% до 17%)
Среднее изменение по сравнению с исходным уровнем в числе клеток CD4 (клеток / мм3)
+190
+158
+312
+271
р-значение
0,002a
0,089a
Разница (95% ДИ)
32 (9 55)
41 (от 4 до 79)
* Пациенты, получавшие эмтрицитабин, тенофовир дисопроксилфумарат и эфавиренц, получали риковир ЭМ плюс эфавиренц с 96 по 144 неделю.
** Значение p, основанное на тесте Кохрана-Мантеля-Хензеля, было стратифицировано для основного номера ячейки CD4
TLOVR = время потери вирусологического ответа
а: тест Ван Эльтерена
В рандомизированном клиническом исследовании (M02-418) 190 взрослых, не получавших антиретровирусные препараты, получали один раз в день эмтрицитабин и тенофовир дисопроксилфумарат в комбинации с лопинавиром / ритонавиром один или два раза в день. Через 48 недель у 70% и 64% пациентов была показана РНК ВИЧ-1 <50 копий / мл с одной или. два раза в день терапии лопинавиром / ритонавиром. Средние изменения числа клеток CD4 по сравнению с начальным значением составляли +185 клеток / мм3 или. +196 клеток / мм3.
Ограниченный клинический опыт у пациентов, коинфицированных ВИЧ и ВГВ, позволяет предположить, что лечение эмтрицитабином или тенофовиром дисопроксилфумаратом в комбинированной антиретровирусной терапии для борьбы с ВИЧ-инфекцией приводит к снижению ДНК ВГВ (3 log10 Сокращение или.
Предварительная профилактика: В исследовании iPrEx (CO-US-104-0288) риковир-ЭМ или плацебо был исследован у 2499 ВИЧ-инфицированных мужчин (или транссексуалов), которые занимаются сексом с мужчинами и подвергаются высокому риску заражения ВИЧ. Субъекты преследовались в течение 4237 человеко-лет. Основные характеристики приведены в таблице 5.
Таблица 5: Изучение популяции из исследования CO-US-104-0288 (iPrEx)
| Плацебо (n = 1248) | Риковир-Эм (N = 1251) | |
| Возраст (годы), среднее (SD) | 27 (8,5) | 27 (8,6) |
| Гонка, N (%) | ||
| Черный / афроамериканец | 97 (8) | 117 (9) |
| Белый | 208 (17) | 223 (18) |
| Смешанный / другой | 878 (70) | 849 (68) |
| 65 (5) | 62 (5) | |
| Этническая принадлежность испанцев / латиноамериканцев, N (%) | 906 (73) | 900 (72) |
| Факторы сексуального риска при скрининге | ||
| Количество партнеров Предыдущие 12 недель, среднее (SD) | 18 (43) | 18 (35) |
| URAI последние 12 недель, N (%) | 753 (60) | 732 (59) |
| URAI с ВИЧ + (или неизвестным статусом) партнер последние 6 Mos, N (%) | 1009 (81) | 992 (79) |
| Участвовал в транзакционном сексе последние 6 месяцев, N (%) | 510 (41) | 517 (41) |
| Известные партнеры по ВИЧ + Последние 6 месяцев, N (%) | 32 (3) | 23 (2) |
| Сифилис серореактивность, N (%) | 162/1239 (13) | 164/1240 (13) |
| Инфекция вируса простого герпеса 2 типа, N (%) | 430/1243 (35) | 458/1241 (37) |
| Эстераза лейкоцитов мочи положительная, N (%) | 22 (2) | 23 (2) |
URAI = незащищенный восприимчивый анальный контакт
Частота общей сероконверсии ВИЧ и подмножество незащищенного восприимчивого анального секса показаны в таблице 6. Эффективность тесно коррелировала с адгезией, что оценивалось по выявлению уровней плазмы или внутриклеточных препаратов в исследовании «случай-контроль» (таблица 7).
Таблица 6: Эффективность в исследовании CO-US-104-0288 (iPrEx)
| Плацебо | Риковир Чемпионат Европы | P значениеа, б | |
| анализ MITT | |||
| Сероконверсии / N | 83/1217 | 48/1224 | 0,002 |
| Снижение относительного риска (95% ДИ)b | 42% (18%, 60%) | ||
| URAI В течение 12 недель до скрининга, анализ MITT | |||
| Сероконверсии / N | 72/753 | 34/732 | 0,0349 |
| Снижение относительного риска (95% ДИ)b | 52% (28%, 68%) | ||
a P значения через тест логарифма. Значения P для URAI относятся к нулевой гипотезе, которую вы различаете между слоями подгруппы (URAI, нет URAI).
b Снижение относительного риска, рассчитанное для mITT на основе инцидентной сероконверсии, т.е. происходит после базового уровня через первое посещение после лечения (прибл.
Таблица 7: Эффективность и соответствие исследованию CO-US-104-0288 (iPrEx, скоординированный анализ «случай-контроль»)
| Когорта | Наркотик обнаружен | Наркотик не распознается | Снижение относительного риска (2-сторонний 95% ДИ)a |
| ВИЧ-позитивные субъекты | 4 (8%) | 44 (92%) | 94% (78%, 99%) |
| ВИЧ-отрицательные силы контролируют людей | 63 (44%) | 81 (56%) | € " |
a Относительное снижение риска рассчитано на incident (после базовой линии) сероконверсия от двойного слепого периода лечения и до 8-недельного периода наблюдения. Только образцы от субъектов, рандомизированных в Ricovir-EM, были исследованы на предмет обнаруживаемых уровней TDF-DP в плазме или внутриклеточной плазме.
Клиническое исследование партнера-PrEP (CO-US-104-0380) оценивало риковир-ЭМ, тенофовир дисопроксил 245 мг (в виде фумарата) или плацебо у 4758 ВИЧ-инфицированных субъектов из Кении или Уганды у серодискордантных гетеросексуальных пар. Темы следовали в течение 7830 человеко-лет. Основные характеристики приведены в таблице 8.
Таблица 8: Изучение популяции из исследования CO-US-104-0380 (партнер PrEP)
| Плацебо (n = 1584) | риковир-эм (N = 1579) | ||
| Возраст (годы), медиана (Q1, Q3) | 34 (28, 40) | 33 (28, 39) | 33 (28, 40) |
| Пол, N (%) | |||
| Мужчина | 963 (61) | 986 (62) | 1013 (64) |
| Женский | 621 (39) | 598 (38) | 566 (36) |
| - Особенности пары, N (%) или медиана (Q1, Q3) | |||
| Женат, чтобы учиться на партнера | 1552 (98) | 1543 (97) | 1540 (98) |
| Годы жизни с партнерами по учебе | 7,1 (3,0, 14,0) | 7,0 (3,0, 13,5) | 7,1 (3,0, 14,0) |
| Годы знаний о противоречивом статусе | 0,4 (0,1, 2,0) | 0,5 (0,1, 2,0) | 0,4 (0,1, 2,0) |
Частота сероконверсии ВИЧ показана в таблице 9. Уровень сероконверсии ВИЧ-1 у мужчин составлял 0,24 / 100 человеко-лет воздействия риковира-ЭМ, а уровень сероконверсии ВИЧ-1 у женщин - 0,95 / 100 человеко-лет воздействия риковира-ЭМ. Эффективность тесно коррелировала с адгезией, что оценивалось путем обнаружения уровней в плазме или внутриклеточных препаратах, и было выше у участников субстанции, которые получали рекомендации по активной адгезии и как показано в таблице 10.
Таблица 9: Эффективность в исследовании CO-US-104-0380 (партнер PrEP)
| Плацебо | Тенофовир дисопроксил 245 мг (в виде фумарата) | риковир-эм | |
| сероконверсии / Na | 52/1578 | 17/1579 | 13/1576 |
| Заболеваемость на 100 человеко-лет (95% ДИ) | 1,99 (1,49, 2,62) | 0,65 (0,38, 1,05) | 0,50 (0,27, 0,85) |
| Снижение относительного риска (95% ДИ) | € " | 67% (44%, 81%) | 75% (55%, 87%) |
a Снижение относительного риска, рассчитанное для когорты mITT на основе сероконверсии инцидента (после базовой линии). Сравнения для активных исследовательских групп сделаны по сравнению с плацебо.
Таблица 10: Эффективность и соответствие исследованию CO-US-104-0380 (Partners PrEP)
P значение| Количественная оценка исследуемых препаратов | Количество проверенных образцов тенофовира / общее количество образцов (%) | Оценка риска для защиты от ВИЧ-1: Доказательства Versus нет доказательств тенофовира | ||
| Случай | Когорта | снижение относительного риска (95% ci) | P значение | |
| Группа FTC / TDFa | 3/12 (25%) | 375/465 (81%) | 90% (56%, 98%) | 0,002 |
| Группа TDFa | 6/17 (35%) | 363/437 (83%) | 86% (67%, 95%) | <0,001 |
| Приверженность Substudy | Приверженность Substudy =b | |||
| Плацебо | тенофовир дисопроксил 245 мг (в виде фумарата) + риковир-эм | снижение относительного риска (95% ci) |
| |
| Сероконверсии / Nb | 14/404 (3,5%) | 0/745 (0%) | 100% (87%, 100%) | <0,001 |
a «Дело» = ВИЧ-сероконвертер; «Кохорт» = 100 случайно выбранных субъектов из каждой из групп тенофовира дисопроксила 245 мг (в виде фумарата) и риковира EM. Только образцы случая или когорты от субъектов, рандомизированных в тенофовир дисопроксил 245 мг (в виде фумарата) или риковир-ЭМ, были исследованы на предмет обнаруживаемых уровней тенофовира в плазме.
b Участники субисследования получают активный мониторинг соответствия, например,. необъявленные посещения на дому и количество таблеток, а также рекомендации по улучшению соблюдения учебных препаратов.
Детская популяция
Безопасность и эффективность Ricovir-EM у детей в возрасте до 12 лет не были установлены.
Лечение ВИЧ-1-инфекции у детей
Клинических исследований с риковиром-ЭМ в педиатрической популяции с инфекцией ВИЧ-1 не проводилось.
Клиническая эффективность и безопасность риковира-ЭМ были продемонстрированы в исследованиях с эмтрицитабином и тенофовиром дисопроксилфумаратом при введении в виде отдельных веществ.
Исследования с эмтрицитабином
У младенцев и детей старше 4 месяцев большинство пациентов, получавших эмтрицитабин, достигли полного подавления РНК ВИЧ-1 в плазме в течение 48 недель (89% достигли 400 копий / мл и 77% . 50 копий / мл).
Исследования с тенофовиром дисопроксилфумаратом
В исследовании GS-US-104-0321 87 ранее пролеченных пациентов, инфицированных ВИЧ-1, в возрасте от 12 до 18 лет, получали тенофовир дисопроксилфумарат (n = 45) или плацебо (n = 42) в сочетании с один на 48 недель оптимизированный фоновый режим (OBR). Из-за ограничений исследования использование тенофовира дисопроксилфумарата против плацебо на основе уровней РНК ВИЧ-1 в плазме не было продемонстрировано на 24 неделе. Тем не менее, ожидается выгода для подростковой популяции на основе экстраполяции данных о взрослых и сравнительных фармакокинетических данных.
У пациентов, получавших тенофовир дисопроксилфумарат или плацебо, средний балл BMD-Z поясничного отдела позвоночника составлял -1 004 и -0 809, а средний общий показатель BMD Z для тела составлял -0 866 и -0 584 соответственно, в начале исследования. Средние изменения на 48 неделе (конец двойной слепой фазы) составили -0,215 и -0,165 в поясничном отделе позвоночника с Z-крилом BMD и -0,254 и -0,179 в общем балле BMD-Z для тенофовира дисопроксилфумарата или.. Средняя скорость увеличения МПК была ниже в группе тенофовира дисопроксилфумарата по сравнению с группой плацебо. На 48 неделе шесть подростков в группе тенофовира дисопроксилфумарата и один подросток в группе плацебо имели значительную потерю МПК в поясничном отделе позвоночника (определяемую как потеря> 4%). У 28 пациентов, получавших тенофовир дисопроксилфумарат в течение 96 недель, значение BMD-Z уменьшилось на -0,341 для поясничного отдела позвоночника и -0,458 для всего тела.
В исследовании GS-US-104-0352 97 пациентов с опытом лечения 2 <12 лет со стабильным вирусологическим подавлением при терапии ставудином или зидовудином были рандомизированы для продолжения приема ставудина или зидовудина либо с тенофовиром дисопроксилфумаратом (n = 48) или ваш. На 48 неделе, 83% пациентов в группе лечения тенофовиром дисопроксилфумаратом и 92% пациентов в группе лечения ставудином или зидовудином имели концентрации РНК ВИЧ-1 <400 копий / мл. Разница в доле пациентов, которые поддерживали <400 копий / мл, была в основном затронута более высокой абутацией группа на 48 неделе. Если отсутствующие данные были исключены, у 91% пациентов в группе лечения тенофовиром дисопроксилфумаратом и у 94% пациентов в группе лечения ставудином или зидовудином концентрация РНК ВИЧ-1 <400 копий / мл на 48 неделе.
Снижение МПК было зарегистрировано у педиатрических пациентов. У пациентов, получавших тенофовир дисопроксилфумарат или ставудин или зидовудин, средний показатель BMD-Z поясничного отдела позвоночника составлял -1034 и -0498, а средний общий показатель BMD Z для тела составлял -0,471 и -0,386 и. в начале. Средние изменения на 48 неделе (конец рандомизированной фазы) составили 0,032 и 0,087 в Z-критерие BMD поясничного отдела позвоночника и -0,184 и -0,027 в общем Z-критерие BMD тела для тенофовира дисопроксилфумарата или. Ставудин или. Зидовудин группы. Среднее увеличение костной ткани поясничного отдела позвоночника на 48 неделе было одинаковым между группой лечения тенофовиром дисопроксилфумаратом и группой лечения ставудином или зидовудином. Общий рост костей тела был ниже в группе лечения тенофовиром дисопроксилфумаратом по сравнению с группой лечения ставудином или зидовудином. Субъект, получавший тенофовир дисопроксилфумарат, и ни один субъект, не получавший ставудин или зидовудин, не претерпел значительной (> 4%) потери МПК поясничного отдела позвоночника на 48 неделе. Значения BMD Z снизились на -0,012 для поясничного отдела позвоночника и на -0,338 для всего тела у 64 субъектов, которых лечили тенофовиром дисопроксилфумаратом в течение 96 недель. Баллы BMD Z не были скорректированы по размеру и весу.
В исследовании GS-US-104-0352 4 из 89 педиатрических пациентов, подвергшихся воздействию тенофовира дисопроксилфумарата, были прекращены из-за побочных эффектов, соответствующих проксимальной почечной тубулопатии (средняя экспозиция тенофовира дисопроксилфумарата 104 недели).
Предконтактная профилактика у детей
Эффективность и безопасность Ricovir-EM для профилактики перед воздействием у подростков, которые придерживаются суточной дозы, вероятно, будут аналогичны таковым у взрослых с таким же соблюдением. Потенциальные эффекты почек и костей при использовании риковира-ЭМ для длительной профилактики перед воздействием у подростков неизвестны.
Эмтрицитабин : Доклинические данные по эмтрицитабину не показывают особого риска для человека, основанные на традиционных исследованиях фармакологии безопасности, токсичности при повторных дозах, генотоксичности, канцерогенного потенциала и токсичности для размножения и развития.
Тенофовир дисопроксилфумарат : Неклинические фармакологические исследования безопасности тенофовира дисопроксилфумарата не представляют особого риска для человека. Исследования токсичности при повторных дозах на крысах, собаках и обезьянах при уровнях воздействия, превышающих или равных уровням клинического воздействия и, возможно, имеющих отношение к клиническому применению, включают почечную и костную токсичность и снижение уровня фосфатов в сыворотке. Токсичность костей была диагностирована как остеомаляция (обезьяны) и снижение МПК (крысы и собаки)). Токсичность костей у молодых взрослых крыс и собак наблюдалась при воздействии> 5-кратного воздействия у педиатрических или взрослых пациентов; токсичность кости наблюдалась у подростков, инфицированных обезьянами, при очень высоком воздействии после подкожного введения (> 40-кратное воздействие у пациентов). Результаты исследований на крысах и обезьянах показали, что наблюдалось связанное с веществом снижение кишечной абсорбции фосфата с потенциальным вторичным снижением МПК
Исследования генотоксичности показали положительные результаты в in vitro - анализ лимфомы мыши, четкие результаты в одном из штаммов, использованных в тесте Эймса, и слабо положительные результаты в тесте UDS в первичных гепатоцитах крысы. Тем не менее, это было отрицательно в одном in vivo Анализ микроядер костного мозга мыши.
Исследования пероральной канцерогенности на крысах и мышах показали лишь низкую частоту опухолей двенадцатиперстной кишки при чрезвычайно высокой дозе на мышах. Эти опухоли вряд ли будут иметь отношение к людям.
Исследования репродуктивной токсичности на крысах и кроликах не показали влияния на параметры спаривания, фертильности, беременности или плода. Однако тенофовир дисопроксилфумарат снизил индекс жизнеспособности и вес щенков в периандном исследовании послеродовой токсичности в дозах, токсичных для матери.
Комбинация эмтрицитабина и тенофовира дисопроксилфумарата: исследования генотоксичности и токсичности с многократной дозой в один месяц или менее с комбинацией этих двух компонентов не выявили ухудшения токсикологических эффектов по сравнению с исследованиями с отдельными компонентами.
