Ribavirina Teva

Только в сочетании с интерфероном альфа-2b или пегинтерфероном альфа-2b:

лечение больных хроническим гепатитом С, ранее получавших лечение альфа интерфероном или пегинтерфероном альфа-2b и имевших благоприятный ответ на проведенную терапию (нормализация АЛТ к концу лечебного курса), у которых впоследствии возник рецидив заболевания;

лечение больных хроническим гепатитом С, которым лечение ранее не проводилось, не имеющих признаков декомпенсации заболевания печени, с увеличенной АЛТ, серопозитивных к РНК-вирусу гепатита С, при наличии фиброза или выраженной воспалительной активности.

Внутрь, во время еды, по 1000–1200 мг в день в 2 приема (утром и вечером). Одновременно назначается интерферон альфа-2b в виде п/к инъекций 3 раза в неделю по 3 млн ME или пегинтерферон альфа-2b п/к в дозе 1,5 мкг/кг 1 раз в неделю.

Рекомендуемые дозы Ribavirina Tevaа^® в зависимости от массы тела при применении в комбинации с интерфероном альфа-2b представлены в таблице 1.

Таблица 1

а — 2 утром и 3 вечером;
б — 3 утром и 3 вечером.

Рекомендуемые дозы Ribavirina Tevaа^® в зависимости от массы тела при применении в комбинации с пегинтерфероном альфа-2b представлены в таблице 2.

Таблица 2

а — 2 утром и 2 вечером;
б — 2 утром и 3 вечером;
в — 3 утром и 3 вечером.

Рекомендуемая продолжительность лечения — до 1 года. Индивидуальная продолжительность курса лечения зависит от клинического течения заболевания, ответа на проводимую терапию и ее переносимости.

После 6 мес терапии следует провести обследование пациента для выявления вирусологического ответа. При его отсутствии следует принять решение о прекращении комбинированной терапии Ribavirina Tevaом^® и интерфероном альфа-2b или пегинтерфероном альфа-2b.

При возникновении серьезных нежелательных явлений или отклонений в лабораторных показателях во время применения Ribavirina Tevaа^® следует скорректировать дозу или приостановить прием препарата до прекращения нежелательных явлений.

Модификация режима дозирования представлена в таблице 3.

Таблица 3

* Пациенты, которым сократили дозу Ribavirina Tevaа до 600 мг в день, должны принимать 1 капсулу 200 мг утром и 2 капсулы по 200 мг вечером.
** Верхний предел нормальных значений.

Если после коррекции дозы переносимость Ribavirina Tevaа^® не улучшится, применение данного лекарственного средства, а также интерферона альфа-2b или пегинтерферона альфа-2b следует прекратить.

гиперчувствительность к рибавирину или любому другому компоненту Ribavirina Tevaа^®;

тяжелое заболевание сердца, включая нестабильные и неконтролируемые формы, существовавшее, как минимум, в течение 6 мес, предшествующих лечению;

заболевания щитовидной железы, если они не поддаются лечению обычными методами;

гемоглобинопатии (например талассемия, серповидно-клеточная анемия);

тяжелые, изнуряющие заболевания (в т.ч. — хроническая почечная недостаточность, Cl креатинина ниже 50 мл/мин, необходимость проведения гемодиализа);

значительное нарушение функции печени или декомпенсированный цирроз печени;

выраженная депрессия, суицидальные мысли или попытки суицида, в т.ч. по данным анамнеза;

аутоиммунный гепатит или другие аутоиммунные заболевания беременность;

период лактации;

возраст до 18 лет.

С осторожностью:

заболевания сердца (не относящиеся к категориям, указанным в противопоказаниях);

тяжелые заболевания легких (в частности — ХОБЛ);

сахарный диабет с приступами кетоацидоза;

нарушение свертываемости крови (например при тромбофлебите, эмболии легочной артерии) или значительное угнетение кроветворной функции костного мозга;

добавление к высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ) при сопутствующей ВИЧ-инфекции (в связи с повышенным риском развития молочного ацидоза).

Нежелательные явления при комбинированной терапии могут быть связаны как с Ribavirina Tevaом^®, так и интерфероном альфа-2b или пегинтерфероном альфа-2b, а также их комбинацией.

Со стороны системы кроветворения: гемолиз — основной токсический эффект Ribavirina Tevaа^®. Однако снижение содержания гемоглобина само по себе обычно не служит причиной прекращения терапии. Снижение содержания гемоглобина на величину ≥4 г/дл отмечается у 37% больных, получающих комбинированную терапию Ribavirina Tevaом^® и интерфероном альфа-2b, и у 30% больных, получающих комбинированную терапию Ribavirina Tevaом^® и пегинтерфероном альфа-2b. Содержание гемоглобина ниже уровня 10 г/дл отмечается только у 14% больных. Большинство отклонений лабораторных показателей корректируется с помощью подбора дозы.

В большинстве случаев анемия, лейкопения, нейтропения, гранулоцитопения и тромбоцитопения умеренно выражены (по критериям ВОЗ).

В очень редких случаях применение Ribavirina Tevaа^® в комбинации с интерфероном альфа-2b может быть ассоциировано с развитием апластической анемии.

Со стороны кожных покровов и слизистых оболочек: алопеция, зуд, сухость кожи, сыпь, эритема, экзема, herpes simplex, реакции повышенной светочувствительности. В очень редких случаях применение Ribavirina Tevaа^® в комбинации с интерфероном альфа-2b или пегинтерфероном альфа-2b может быть ассоциировано с развитием мультиформной эритемы, синдрома Стивенса-Джонсона, токсического эпидермального некролиза.

Со стороны нервной системы: депрессия, раздражительность, бессонница, беспокойство, снижение концентрации внимания, эмоциональная лабильность, нервозность, эмоциональное возбуждение, агрессивное поведение, спутанное сознание, в редких случаях — суицидальные мысли и попытки (при применении в комбинации с интерфероном альфа-2b или пегинтерфероном альфа-2b).

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, боль в животе, анорексия, запор, диспепсия, извращение вкуса, панкреатит (при применении в комбинации с интерфероном альфа-2b), метеоризм, стоматит, глоссит, кровотечение из десен.

Со стороны эндокринной системы: гипотиреоидизм. Нарушение функции щитовидной железы (изменение содержания тиреотропного гормона), требующее терапевтических мер, наблюдается в 3% случаев у больных, не имевших ранее таких нарушений.

Изменение лабораторных показателей: в некоторых случаях — повышение уровня мочевой кислоты и непрямого билирубина, связанное с гемолизом. Эти показатели нормализуются в течение 4 нед после окончания терапии. Лишь у незначительного числа пациентов при повышенном уровне мочевой кислоты отмечались клинические симптомы подагры, однако не требовавшие модификации дозы или отмены лечения.

Другие: реакции гиперчувствительности, боль в месте инъекции, боль в грудной клетке, тахикардия, снижение или повышение АД, изменение лабораторных показателей, головная боль, головокружение, слабость, недомогание, озноб, лихорадка, гриппоподобный синдром, астения, миалгия, повышение тонуса гладких мышц, тремор, артралгия, снижение массы тела, сухость во рту, жажда, грибковая инфекция, вирусная инфекция, фарингит, кашель, одышка, бронхит, средний отит, синусит, ринит, повышенная потливость, приливы, снижение либидо, нарушение менструального цикла, аменорея, меноррагия, простатит, парестезии, гиперестезия, гипестезия, поражение слезной железы, конъюнктивит, расстройство зрения, нарушение/потеря слуха, шум в ушах, сердцебиение, обморок, лимфаденопатия, нарушение структуры волос.

Известный максимальный уровень передозировки Ribavirina Tevaа^® составил 10 г Ribavirina Tevaа^® в капсулах (50 капсул по 200 мг) и 39 млн МЕ препарата в виде раствора для инъекций (13 п/к инъекций по 3 млн МЕ); эти количества ввел себе один пациент с целью самоубийства в течение одного дня. Пациент находился в течение 2 дней в отделении неотложной терапии; за это время никаких нежелательных явлений, связанных с передозировкой, отмечено не было.

Ribavirina Teva^® является синтетическим аналогом нуклеозидов, активных in vitro в отношении некоторых РНК- и ДНК-содержащих вирусов. Ни Ribavirina Teva^®, ни внутриклеточные нуклеотидные метаболиты Ribavirina Tevaа^® в физиологических концентрациях не обнаруживают признаков ингибирования ферментов, специфичных для вируса гепатита С, или подавления репликации вируса гепатита С. Монотерапия Ribavirina Tevaом^® не приводит к элиминации вируса гепатита (РНК-вируса гепатита С) или улучшению гистологической характеристики печени после 6–12 мес применения препарата и в течение 6 мес последующих наблюдений. Применение Ribavirina Tevaа^® как единственного терапевтического средства при гепатите С, в т.ч. при его хронической форме, неэффективно. Однако комбинированное лечение Ribavirina Tevaом^® и интерфероном альфа-2b или пегинтерфероном альфа-2b больных гепатитом С более эффективно, чем монотерапия интерфероном альфа-2b или пегинтерфероном альфа-2b.

Механизм, посредством которого Ribavirina Teva^® в комбинации с интерфероном альфа-2b или пегинтерфероном альфа-2b проявляет свое противовирусное действие, в частности против вируса гепатита С, не известен.

Ribavirina Teva^® легко всасывается после приема внутрь разовой дозы препарата (T_max = 1,5 ч), после чего быстро распределяется в организме. Выведение Ribavirina Tevaа^® из организма медленное. Величины полупериодов всасывания, распределения и выведения разовой дозы составляют 0,05; 3,73 и 79 ч соответственно. Ribavirina Teva^® всасывается почти полностью; лишь около 10% меченой дозы выделяется с фекалиями. Тем не менее, абсолютная биодоступность составляет примерно 45–65%, что, по-видимому, связано с метаболизмом первого прохождения. Между дозой и показателем биодоступности (AUC_tf) существует линейная зависимость при приеме Ribavirina Tevaа^® в разовых дозах от 200 до 1200 мг. Объем распределения составляет приблизительно 5000 л. Ribavirina Teva^® не связывается с белками плазмы.

Перенос Ribavirina Tevaа^® вне плазмы был изучен особенно детально для эритроцитов; было показано, что, в основном, транспорт происходит с участием уравновешивающего нуклеозидного переносчика типа e_s. Этот вид переносчика присутствует практически у всех типов клеток и может быть фактором, обусловливающим большой объем распределения Ribavirina Tevaа^®. Метаболизм Ribavirina Tevaа^® осуществляется двумя путями: 1) обратимое фосфорилирование и 2) расщепляющие превращения, куда входят дерибозилирование и амидный гидролиз с образованием триазольного карбоксильного метаболита. Сам Ribavirina Teva^® и его метаболиты — триазолкарбоксамид и триазолкарбоновая кислота — выводятся из организма с мочой.

При неоднократном введении Ribavirina Teva^® накапливается в плазме в больших количествах; соотношение показателей биодоступности (AUC_12h) при повторном и однократном приеме равно 6. При пероральном приеме (600 мг 2 раза в день) стационарная концентрация Ribavirina Tevaа^® в плазме достигалась к концу 4 нед; при этом она составляла примерно 2200 нг/мл. После прекращения приема T_1/2 Ribavirina Tevaа^® составлял около 298 ч, что, по-видимому, говорит о его замедленном выведении из других участков организма, кроме плазмы.

У больных, страдающих почечной недостаточностью, фармакокинетика Ribavirina Tevaа^® при однократном приеме изменяется (показатели AUC_tf и C_max увеличиваются) по сравнению с контролем (Cl креатинина >90 мл/мин). Это изменение, скорее всего, обусловлено снижением истинного клиренса у таких больных. Концентрация Ribavirina Tevaа^® в плазме при гемодиализе существенно не меняется.

Фармакокинетика Ribavirina Tevaа^® при введении однократной дозы больным с печеночной недостаточностью малой, умеренной или сильной степени тяжести (типы A, B или C по классификации Чайлд-Пью), аналогична фармакокинетике Ribavirina Tevaа^® у здоровых лиц.

• Противовирусные (за исключением ВИЧ) средства

Биодоступность однократной пероральной дозы Ribavirina Tevaа^® увеличивалась при приеме пищи с высоким содержанием жиров (показатели AUC_tf и C_max увеличивались на 70%). Возможно, что повышение биодоступности в этом исследовании было обусловлено замедлением транспорта Ribavirina Tevaа^® или изменением рН. Значение данного исследования для клиники не определено. При исследовании клинической эффективности больным не давалось никаких инструкций по поводу времени приема препарата по отношению к приему пищи. Тем не менее, с целью достижения C_max Ribavirina Tevaа^® в плазме рекомендуется принимать препарат вместе с пищей.

Исследование лекарственного взаимодействия Ribavirina Tevaа^® проводилось только с участием интерферона альфа-2b, пегинтерферона альфа-2b и антацидов.

Биодоступность Ribavirina Tevaа^® в дозе 600 мг снижалась при совместном приеме антацидного препарата, содержащего соединения магния и алюминия или симетикон; показатель AUC_tf уменьшился на 14%. Возможно, что снижение биодоступности в этом исследовании было вызвано изменением транспорта Ribavirina Tevaа^® изменением рН. Представляется, что данное взаимодействие не является клинически значимым.

По данным фармакокинетического исследования, при неоднократном совместном применении не было отмечено фармакокинетического взаимодействия между Ribavirina Tevaом^® и интерфероном альфа-2b или пегинтерфероном альфа-2b.

Рибавирин in vitro показал способность ингибировать фосфорилирование зидовудина и ставудина. Клиническая значимость этих данных до конца не ясна. Однако они дают основания полагать, что конкурентное применение Ribavirina Tevaа^® с зидовудином или ставудином может привести к повышенной концентрации ВИЧ в плазме крови. Поэтому рекомендуется тщательное мониторирование показателей концентрации РНК-ВИЧ в плазме у больных, которым проводится лечение Ribavirina Tevaом^® в комбинации с одним из этих двух средств. При повышении уровня концентрации РНК-ВИЧ в плазме, использование Ribavirina Tevaа^® в сочетании с ингибиторами обратной транскриптазы следует пересмотреть.

Применение нуклеозидных аналогов — поодиночке или в комбинации с другими нуклеозидами — приводило к развитию молочного ацидоза. Рибавирин in vitro увеличивает содержание фосфорилированных метаболитов пуриновых нуклеозидов. Этот эффект может потенцировать риск развития молочного ацидоза, вызванного пуриновыми аналогами нуклеозидов (например диданозином, абакавиром).

У пациентов, инфицированных одновременно вирусом гепатита С и ВИЧ и получающих высокоактивную антиретровирусную терапию (ВААРТ), может развиться молочно-кислый ацидоз. При назначении комбинированной терапии с Ribavirina Tevaом^® в дополнение к ВААРТ следует проявлять повышенную осторожность.

Возможность лекарственного или иного вида взаимодействия с Ribavirina Tevaом^® может сохраняться до 2 мес (5 периодов полувыведения Ribavirina Tevaа^®) после прекращения применения — в связи с его замедленным выведением.

Доказательств взаимодействия Ribavirina Tevaа^® с ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы или ингибиторами протеаз не имеется.

По результатам исследований in vitro на микросомальных препаратах печени человека и крысы, ферменты цитохрома Р450 не участвуют в метаболических превращениях Ribavirina Tevaа^® и он не является их ингибитором.

Токсикологические испытания не дают оснований полагать, что Ribavirina Teva^® стимулирует ферментную активность печени. Таким образом, возникновение какого-либо взаимодействия с участием цитохрома P450 маловероятно.