Ribavirin Mylan

Только в сочетании с интерфероном альфа-2b или пегинтерфероном альфа-2b:

лечение больных хроническим гепатитом С, ранее получавших лечение альфа интерфероном или пегинтерфероном альфа-2b и имевших благоприятный ответ на проведенную терапию (нормализация АЛТ к концу лечебного курса), у которых впоследствии возник рецидив заболевания;

лечение больных хроническим гепатитом С, которым лечение ранее не проводилось, не имеющих признаков декомпенсации заболевания печени, с увеличенной АЛТ, серопозитивных к РНК-вирусу гепатита С, при наличии фиброза или выраженной воспалительной активности.

Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом.

гиперчувствительность к рибавирину или любому другому компоненту Ribavirin Mylanа^®;

тяжелое заболевание сердца, включая нестабильные и неконтролируемые формы, существовавшее, как минимум, в течение 6 мес, предшествующих лечению;

заболевания щитовидной железы, если они не поддаются лечению обычными методами;

гемоглобинопатии (например талассемия, серповидно-клеточная анемия);

тяжелые, изнуряющие заболевания (в т.ч. — хроническая почечная недостаточность, Cl креатинина ниже 50 мл/мин, необходимость проведения гемодиализа);

значительное нарушение функции печени или декомпенсированный цирроз печени;

выраженная депрессия, суицидальные мысли или попытки суицида, в т.ч. по данным анамнеза;

аутоиммунный гепатит или другие аутоиммунные заболевания беременность;

период лактации;

возраст до 18 лет.

С осторожностью:

заболевания сердца (не относящиеся к категориям, указанным в противопоказаниях);

тяжелые заболевания легких (в частности — ХОБЛ);

сахарный диабет с приступами кетоацидоза;

нарушение свертываемости крови (например при тромбофлебите, эмболии легочной артерии) или значительное угнетение кроветворной функции костного мозга;

добавление к высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ) при сопутствующей ВИЧ-инфекции (в связи с повышенным риском развития молочного ацидоза).

Повышенная чувствительность к Виразолу^® или к любому компоненту препарата, тяжелые заболевания сердечно-сосудистой системы, включая нестабильные или неконтролируемые сердечно-сосудистые заболевания за последние 6 мес, тяжелая почечная недостаточность (Cl креатинина <30 мл/мин) с проведением гемодиализа, тяжелая печеночная недостаточность (декомпенсированный цирроз печени), наличие гемоглобинопатии (например талассемия, серповидно-клеточная анемия), беременность, грудное вскармливание.

С осторожностью - женщины репродуктивного возраста (наступление беременности нежелательно), декомпенсированный сахарный диабет (с приступами кетоацидоза); тромбоэмболия легочной артерии, заболевания щитовидной железы (в т.ч. тиреотоксикоз), депрессия, склонность к суициду (в т.ч. в анамнезе), детский и юношеский возраст (до 18 лет)

Нежелательные явления при комбинированной терапии могут быть связаны как с Ribavirin Mylanом^®, так и интерфероном альфа-2b или пегинтерфероном альфа-2b, а также их комбинацией.

Со стороны системы кроветворения: гемолиз — основной токсический эффект Ribavirin Mylanа^®. Однако снижение содержания гемоглобина само по себе обычно не служит причиной прекращения терапии. Снижение содержания гемоглобина на величину ≥4 г/дл отмечается у 37% больных, получающих комбинированную терапию Ribavirin Mylanом^® и интерфероном альфа-2b, и у 30% больных, получающих комбинированную терапию Ribavirin Mylanом^® и пегинтерфероном альфа-2b. Содержание гемоглобина ниже уровня 10 г/дл отмечается только у 14% больных. Большинство отклонений лабораторных показателей корректируется с помощью подбора дозы.

В большинстве случаев анемия, лейкопения, нейтропения, гранулоцитопения и тромбоцитопения умеренно выражены (по критериям ВОЗ).

В очень редких случаях применение Ribavirin Mylanа^® в комбинации с интерфероном альфа-2b может быть ассоциировано с развитием апластической анемии.

Со стороны кожных покровов и слизистых оболочек: алопеция, зуд, сухость кожи, сыпь, эритема, экзема, herpes simplex, реакции повышенной светочувствительности. В очень редких случаях применение Ribavirin Mylanа^® в комбинации с интерфероном альфа-2b или пегинтерфероном альфа-2b может быть ассоциировано с развитием мультиформной эритемы, синдрома Стивенса-Джонсона, токсического эпидермального некролиза.

Со стороны нервной системы: депрессия, раздражительность, бессонница, беспокойство, снижение концентрации внимания, эмоциональная лабильность, нервозность, эмоциональное возбуждение, агрессивное поведение, спутанное сознание, в редких случаях — суицидальные мысли и попытки (при применении в комбинации с интерфероном альфа-2b или пегинтерфероном альфа-2b).

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, боль в животе, анорексия, запор, диспепсия, извращение вкуса, панкреатит (при применении в комбинации с интерфероном альфа-2b), метеоризм, стоматит, глоссит, кровотечение из десен.

Со стороны эндокринной системы: гипотиреоидизм. Нарушение функции щитовидной железы (изменение содержания тиреотропного гормона), требующее терапевтических мер, наблюдается в 3% случаев у больных, не имевших ранее таких нарушений.

Изменение лабораторных показателей: в некоторых случаях — повышение уровня мочевой кислоты и непрямого билирубина, связанное с гемолизом. Эти показатели нормализуются в течение 4 нед после окончания терапии. Лишь у незначительного числа пациентов при повышенном уровне мочевой кислоты отмечались клинические симптомы подагры, однако не требовавшие модификации дозы или отмены лечения.

Другие: реакции гиперчувствительности, боль в месте инъекции, боль в грудной клетке, тахикардия, снижение или повышение АД, изменение лабораторных показателей, головная боль, головокружение, слабость, недомогание, озноб, лихорадка, гриппоподобный синдром, астения, миалгия, повышение тонуса гладких мышц, тремор, артралгия, снижение массы тела, сухость во рту, жажда, грибковая инфекция, вирусная инфекция, фарингит, кашель, одышка, бронхит, средний отит, синусит, ринит, повышенная потливость, приливы, снижение либидо, нарушение менструального цикла, аменорея, меноррагия, простатит, парестезии, гиперестезия, гипестезия, поражение слезной железы, конъюнктивит, расстройство зрения, нарушение/потеря слуха, шум в ушах, сердцебиение, обморок, лимфаденопатия, нарушение структуры волос.

Со стороны нервной системы: головная боль, бессонница, астенический синдром.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: снижение АД, брадикардия, остановка сердца.

Со стороны органов кроветворения: гемолитическая анемия, лейкопения, нейтропения, гранулоцитопения, тромбоцитопения.

Со стороны дыхательной системы: пневмоторакс, диспноэ, бронхоспазм, отек легких, синдром гиповентиляции, ателектаз легкого.

Со стороны пищеварительной системы: анорексия, тошнота, гипербилирубинемия.

Аллергические реакции: кожная сыпь и др.

Прочие: конъюнктивит; при струйном введении возможен озноб (поэтому препарат рекомендуется вводить медленно, в течение 10–15 мин).

Известный максимальный уровень передозировки Ribavirin Mylanа^® составил 10 г Ribavirin Mylanа^® в капсулах (50 капсул по 200 мг) и 39 млн МЕ препарата в виде раствора для инъекций (13 п/к инъекций по 3 млн МЕ); эти количества ввел себе один пациент с целью самоубийства в течение одного дня. Пациент находился в течение 2 дней в отделении неотложной терапии; за это время никаких нежелательных явлений, связанных с передозировкой, отмечено не было.

Случаев передозировки Виразола^® не описано.

Ribavirin Mylan^® является синтетическим аналогом нуклеозидов, активных in vitro в отношении некоторых РНК- и ДНК-содержащих вирусов. Ни Ribavirin Mylan^®, ни внутриклеточные нуклеотидные метаболиты Ribavirin Mylanа^® в физиологических концентрациях не обнаруживают признаков ингибирования ферментов, специфичных для вируса гепатита С, или подавления репликации вируса гепатита С. Монотерапия Ribavirin Mylanом^® не приводит к элиминации вируса гепатита (РНК-вируса гепатита С) или улучшению гистологической характеристики печени после 6–12 мес применения препарата и в течение 6 мес последующих наблюдений. Применение Ribavirin Mylanа^® как единственного терапевтического средства при гепатите С, в т.ч. при его хронической форме, неэффективно. Однако комбинированное лечение Ribavirin Mylanом^® и интерфероном альфа-2b или пегинтерфероном альфа-2b больных гепатитом С более эффективно, чем монотерапия интерфероном альфа-2b или пегинтерфероном альфа-2b.

Механизм, посредством которого Ribavirin Mylan^® в комбинации с интерфероном альфа-2b или пегинтерфероном альфа-2b проявляет свое противовирусное действие, в частности против вируса гепатита С, не известен.

Виразол^® легко проникает в инфицированные вирусом клетки, где под влиянием аденозинкиназы фосфорилируется в моно-, ди- и трифосфатные метаболиты. Противовирусное действие Виразола^® обусловлено 3 различными механизмами действия. Во-первых, препарат снижает внутриклеточный пул гуанозин трифосфата и тем самым опосредованно подавляет синтез нуклеиновых кислот вирусов. Во-вторых, Виразол^® может изменять синтез РНК с последующим нарушением транскрипции вируса. Наконец, показано прямое угнетающее влияние Виразола^® на активность полимеразы вирусов.

Виразол^® при лечении геморрагической лихорадки с почечным синдромом существенно снижает тяжесть течения болезни: уменьшается продолжительность таких симптомов, как лихорадка, олигурия, боль в пояснице, животе и головная боль. Выраженное снижение пиковых показателей мочевины и креатинина свидетельствует об уменьшении степени повреждения почек. Кроме того, риск развития геморрагий у больных, принимавших Виразол^®, значительно сокращается. Результатом ослабления тяжести клинического течения болезни является значительное (примерно в 7 раз) сокращение случаев смертельных исходов.

Ribavirin Mylan^® легко всасывается после приема внутрь разовой дозы препарата (T_max = 1,5 ч), после чего быстро распределяется в организме. Выведение Ribavirin Mylanа^® из организма медленное. Величины полупериодов всасывания, распределения и выведения разовой дозы составляют 0,05; 3,73 и 79 ч соответственно. Ribavirin Mylan^® всасывается почти полностью; лишь около 10% меченой дозы выделяется с фекалиями. Тем не менее, абсолютная биодоступность составляет примерно 45–65%, что, по-видимому, связано с метаболизмом первого прохождения. Между дозой и показателем биодоступности (AUC_tf) существует линейная зависимость при приеме Ribavirin Mylanа^® в разовых дозах от 200 до 1200 мг. Объем распределения составляет приблизительно 5000 л. Ribavirin Mylan^® не связывается с белками плазмы.

Перенос Ribavirin Mylanа^® вне плазмы был изучен особенно детально для эритроцитов; было показано, что, в основном, транспорт происходит с участием уравновешивающего нуклеозидного переносчика типа e_s. Этот вид переносчика присутствует практически у всех типов клеток и может быть фактором, обусловливающим большой объем распределения Ribavirin Mylanа^®. Метаболизм Ribavirin Mylanа^® осуществляется двумя путями: 1) обратимое фосфорилирование и 2) расщепляющие превращения, куда входят дерибозилирование и амидный гидролиз с образованием триазольного карбоксильного метаболита. Сам Ribavirin Mylan^® и его метаболиты — триазолкарбоксамид и триазолкарбоновая кислота — выводятся из организма с мочой.

При неоднократном введении Ribavirin Mylan^® накапливается в плазме в больших количествах; соотношение показателей биодоступности (AUC_12h) при повторном и однократном приеме равно 6. При пероральном приеме (600 мг 2 раза в день) стационарная концентрация Ribavirin Mylanа^® в плазме достигалась к концу 4 нед; при этом она составляла примерно 2200 нг/мл. После прекращения приема T_1/2 Ribavirin Mylanа^® составлял около 298 ч, что, по-видимому, говорит о его замедленном выведении из других участков организма, кроме плазмы.

У больных, страдающих почечной недостаточностью, фармакокинетика Ribavirin Mylanа^® при однократном приеме изменяется (показатели AUC_tf и C_max увеличиваются) по сравнению с контролем (Cl креатинина >90 мл/мин). Это изменение, скорее всего, обусловлено снижением истинного клиренса у таких больных. Концентрация Ribavirin Mylanа^® в плазме при гемодиализе существенно не меняется.

Фармакокинетика Ribavirin Mylanа^® при введении однократной дозы больным с печеночной недостаточностью малой, умеренной или сильной степени тяжести (типы A, B или C по классификации Чайлд-Пью), аналогична фармакокинетике Ribavirin Mylanа^® у здоровых лиц.

При в/в введении Виразола^® C_max в плазме достигается в конце инфузии и составляет приблизительно 43 и 72 мкмоль/л для доз 600 и 1200 мг соответственно. T_1/2 распределения — около 0,2 ч и T_1/2 выведения — от 0,5 до 2 ч.

Распределяется в плазме, секрете дыхательных путей и эритроцитах. Значительное количество активного метаболита рибавирина трифосфата накапливается в эритроцитах, достигая постоянного уровня примерно через 4 дня и оставаясь в них в течение нескольких недель после применения.

Метаболизируется внутриклеточно путем фосфорилирования с образованием моно-, ди- и трифосфатного (активный) метаболитов; метаболизируется также до 1,2,4-триазолкарбоксамида. Инактивируется дерибозилированием с последующим гидролизом и разрывом триазольного кольца.

С белками крови практически не связывается.

После в/в введения 19% препарата выводится почками в неизмененном виде в течение 24 ч и 24% в течение 48 ч. Почечный путь выведения характерен и для метаболита 1,2,4-триазолкарбоксамида.

Биодоступность однократной пероральной дозы Ribavirin Mylanа^® увеличивалась при приеме пищи с высоким содержанием жиров (показатели AUC_tf и C_max увеличивались на 70%). Возможно, что повышение биодоступности в этом исследовании было обусловлено замедлением транспорта Ribavirin Mylanа^® или изменением рН. Значение данного исследования для клиники не определено. При исследовании клинической эффективности больным не давалось никаких инструкций по поводу времени приема препарата по отношению к приему пищи. Тем не менее, с целью достижения C_max Ribavirin Mylanа^® в плазме рекомендуется принимать препарат вместе с пищей.

Исследование лекарственного взаимодействия Ribavirin Mylanа^® проводилось только с участием интерферона альфа-2b, пегинтерферона альфа-2b и антацидов.

Биодоступность Ribavirin Mylanа^® в дозе 600 мг снижалась при совместном приеме антацидного препарата, содержащего соединения магния и алюминия или симетикон; показатель AUC_tf уменьшился на 14%. Возможно, что снижение биодоступности в этом исследовании было вызвано изменением транспорта Ribavirin Mylanа^® изменением рН. Представляется, что данное взаимодействие не является клинически значимым.

По данным фармакокинетического исследования, при неоднократном совместном применении не было отмечено фармакокинетического взаимодействия между Ribavirin Mylanом^® и интерфероном альфа-2b или пегинтерфероном альфа-2b.

Рибавирин in vitro показал способность ингибировать фосфорилирование зидовудина и ставудина. Клиническая значимость этих данных до конца не ясна. Однако они дают основания полагать, что конкурентное применение Ribavirin Mylanа^® с зидовудином или ставудином может привести к повышенной концентрации ВИЧ в плазме крови. Поэтому рекомендуется тщательное мониторирование показателей концентрации РНК-ВИЧ в плазме у больных, которым проводится лечение Ribavirin Mylanом^® в комбинации с одним из этих двух средств. При повышении уровня концентрации РНК-ВИЧ в плазме, использование Ribavirin Mylanа^® в сочетании с ингибиторами обратной транскриптазы следует пересмотреть.

Применение нуклеозидных аналогов — поодиночке или в комбинации с другими нуклеозидами — приводило к развитию молочного ацидоза. Рибавирин in vitro увеличивает содержание фосфорилированных метаболитов пуриновых нуклеозидов. Этот эффект может потенцировать риск развития молочного ацидоза, вызванного пуриновыми аналогами нуклеозидов (например диданозином, абакавиром).

У пациентов, инфицированных одновременно вирусом гепатита С и ВИЧ и получающих высокоактивную антиретровирусную терапию (ВААРТ), может развиться молочно-кислый ацидоз. При назначении комбинированной терапии с Ribavirin Mylanом^® в дополнение к ВААРТ следует проявлять повышенную осторожность.

Возможность лекарственного или иного вида взаимодействия с Ribavirin Mylanом^® может сохраняться до 2 мес (5 периодов полувыведения Ribavirin Mylanа^®) после прекращения применения — в связи с его замедленным выведением.

Доказательств взаимодействия Ribavirin Mylanа^® с ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы или ингибиторами протеаз не имеется.

По результатам исследований in vitro на микросомальных препаратах печени человека и крысы, ферменты цитохрома Р450 не участвуют в метаболических превращениях Ribavirin Mylanа^® и он не является их ингибитором.

Токсикологические испытания не дают оснований полагать, что Ribavirin Mylan^® стимулирует ферментную активность печени. Таким образом, возникновение какого-либо взаимодействия с участием цитохрома P450 маловероятно.

Антагонизм с зидовудином: подавляет фосфорилирование зидовудина до его активной формы в виде трифосфата.