Ретвисет

ВИЧ-инфекция (в качестве средства монотерапии или в комбинации с лекарствами из группы нуклеозидных аналогов).

Внутрь (желательно во время еды). Взрослые — 600 мг 2 раза в день (для уменьшения риска развития побочных действий начинают с 300 мг 2 раза в день, увеличивая на 100 мг ежедневно).

У детей начальная доза — 250 мг/м², затем ее увеличивают на 50 мг/м² каждые 2–3 дня — до 400 мг/м² 2 раза в день. Начинать лечение рекомендуется с монотерапии, через 2 нед добавляют нуклеозидные препараты.

Гиперчувствительность; применение амиодарона, астемизола, итраконазола, кетоконазола, бепридила, цизаприда, бупропиона, клозапина, дигидроэрготамина, эрготамина, энкаинида, флекаинида, меперидина, пимозида, пироксикама, пропафенона, пропоксифена, кинидина, рифабутина, терфенадин (увеличивается вероятность развития тяжелых осложнений).

Тошнота, рвота, диарея, анорексия, боль в животе, потеря вкусовых ощущений, парестезии, астения, головная боль, дегидратация, почечная недостаточность, лихорадка, кожная сыпь, редко — гипергликемия с признаками диабета.

В настоящее время клинический опыт острой передозировки лопинавиром/ритонавиром у людей ограничен. Специфического антидота не существует. Лечение состоит из мероприятий, направленных на поддержание жизнеобеспечения организма, включая контроль жизненно важных систем и наблюдение за клиническим состоянием больного. При необходимости удаляют неабсорбированное ЛС с помощью промывания желудка, для чего может быть полезно назначение активированного угля. Так как лопинавир/ритонавир в высокой степени связывается с белками плазмы крови, то применение диализа нецелесообразно.

Увеличивает количество CD₄ клеток в крови и снижает концентрацию вирусной РНК, удлиняет ремиссию, улучшает гематологические параметры, увеличивает количество лейкоцитов, лимфоцитов и тромбоцитов.

Фармакокинетику лопинавира в комбинации с ритонавиром изучали у здоровых добровольцев и ВИЧ-инфицированных больных; существенных различий между двумя группами не выявили. Лопинавир практически полностью метаболизируется под действием CYP3A. Ритонавир ингибирует метаболизм лопинавира и вызывает увеличение его уровней в плазме. При применении лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг 2 раза в день средние равновесные концентрации лопинавира в плазме у ВИЧ-инфицированных больных в 15–20 раз превышали таковые ритонавира, а концентрация ритонавира в плазме составляла менее 7% от концентрации при приеме ритонавира в дозе 600 мг 2 раза в день. ЕС₅₀ лопинавира in vitro примерно в 10 раз ниже таковой ритонавира. Таким образом, противовирусная активность комбинации лопинавира и ритонавира определяется лопинавиром.

Всасывание

У ВИЧ-позитивных пациентов, получавших лопинавир/ритонавир в дозе 400/100 мг два раза в день во время еды в течение 3 недель, средняя максимальная концентрация лопинавира в плазме (C_max) составила 9,8±3,7 мкг/мл и достигалась примерно через 4 ч после приема. Средняя остаточная концентрация (утром перед приемом очередной дозы) в равновесном состоянии составила в среднем 7,1±2,9 мкг/мл, а минимальная концентрация — 5,5±2,7 мкг/мл. AUC лопинавира в течение 12 ч составляла в среднем 92,6±36,7 мкг·ч/мл. Абсолютная биодоступность лопинавира в комбинации с ритонавиром не установлена.

Влияние пищи на всасывание препарата

При однократном приеме таблеток лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг с пищей AUC и C_max значительно не изменялись по сравнению с таковыми при приеме препарата натощак. AUC увеличивается при приеме таблеток вместе с пищей с умеренным содержанием жира (500–682 ккал, 23–25% калорийности за счет жира) и высоким содержанием жира (872 ккал, 56% калорийности за счет жира) на 26,9 и 18,9% соответственно по сравнению с приемом натощак. C_max увеличивается на 17,6% при приеме таблеток с умеренно жирной пищей, высокое содержание жира в пище существенно не изменяет C_max. Поэтому таблетки лопинавир/ритонавир можно применять независимо от приема пищи.

Распределение

В равновесном состоянии лопинавир примерно на 98–99% связывается с белками плазмы. Лопинавир связывается как с альфа-1-кислым гликопротеином, так и альбуминами, однако он обладает большим сродством к альфа-1-кислому гликопротеину. В равновесном состоянии связывание лопинавира с белками остается постоянным в диапазоне зарегистрированных концентраций, создающихся после приема лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг 2 раза в день, и является сопоставимым у здоровых добровольцев и ВИЧ-позитивных больных.

Метаболизм

Лопинавир первично подвергается интенсивному окислительному метаболизму с участием системы цитохрома Р450 гепатоцитов почти исключительно под воздействием изофермента CYP3A. Ритонавир представляет собой мощный ингибитор CYP3A и препятствует метаболизму лопинавира, что обеспечивает повышение уровня лопинавира в плазме крови. Было обнаружено 13 окислительных метаболитов лопинавира в плазме крови человека, 4-оксо- и 4-гидроксиметаболитные изомерные пары являются основными метаболитами, обладающими противовирусной активностью. После однократного приема 400/100 мг лопинавира/ритонавира, меченого ¹⁴С-лопинавиром, 89% радиоактивности в плазме было связано с неизмененным препаратом. Концентрации лопинавира перед приемом очередной дозы со временем снижаются и стабилизируются примерно через 10–16 дней.

Выведение

После однократного приема лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг через 8 дней около 10,4±2,3% от принятой дозы лопинавира обнаруживается в моче и 82,6±2,5% лопинавира обнаруживается в фекалиях, причем неизмененный лопинавир составляет соответственно 2,2% и 19,8%. После многократного приема менее чем 3% дозы лопинавира экскретируется в неизмененном виде через почки. Клиренс лопинавира при приеме внутрь составляет 5,98±5,75 л/ч.

Применение один раз в день

Фармакокинетика лопинавира/ритонавира с кратностью приема один раз в день изучалась у ВИЧ-инфицированных пациентов, не получавших ранее антиретровирусную терапию. Лопинавир/ритонавир в дозе 800/200 мг назначали в комбинации с эмтрицитабином в дозе 200 мг и тенофовиром DF в дозе 300 мг. Все препараты применяли один раз в день. При применении лопинавира/ритонавира в дозе 800/200 мг один раз в день во время еды в течение 4 недель максимальная концентрация лопинавира достигалась примерно через 6 ч после приема и составляла в среднем 11,8±3,7 мкг/мл. Остаточная концентрация в равновесном состоянии (перед приемом утренней дозы) составляла в среднем 3,2±2,1 мкг/мл, а минимальная концентрация в пределах интервала дозирования — 1,7±1,6 мкг/мл. AUC лопинавира в течение суток равнялась в среднем 154,1±61,4 мкг·ч/мл.

Особые группы

Пол, раса и возраст

Фармакокинетика лопинавира у пожилых людей не изучалась. У взрослых фармакокинетика лопинавира не зависела от пола. Клинически значимой зависимости фармакокинетики от расы также не установлено.

Почечная недостаточность

Фармакокинетика лопинавира не изучалась у больных с почечной недостаточностью. Однако почечный клиренс лопинавира незначительный, поэтому нет оснований ожидать снижения общего клиренса препарата при наличии почечной недостаточности.

Нарушение функции печени

Лопинавир метаболизируется и выводится в основном печенью. При повторном применении лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг 2 раза в сутки у больных, инфицированных ВИЧ и вирусом гепатита С, с легким или умеренным нарушением функции печени отмечено повышение AUC и C_max лопинавира на 30 и 20% соответственно, по сравнению с таковыми у ВИЧ-инфицированных пациентов с нормальной функцией печени. Связывание лопинавира с белками плазмы у больных с легким и умеренным нарушением функции печени было несколько ниже, чем у пациентов контрольной группы (99,09 и 99,31% соответственно). Фармакокинетика лопинавира/ритонавира не изучалась у больных с тяжелым нарушением функции печени.

• Средства для лечения ВИЧ-инфекции

Увеличивает эффект сильнодействующих седативных и гипнотических средств (лоразепама, флуразепама, диазепама, эстазолама, мидазолама, тризолама, золпидема). Фенобарбитал, карбамазепин, дексаметазон, фенитоин, рифампин и рифабутин снижают активность. Кларитромицин, десипрамины и саквинавир повышают противовирусную активность, оральные контрацептивы, теофиллин — снижают.

Хранить в недоступном для детей месте.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.