Страница осмотрена фармацевтом Олейник Елизаветой Ивановной Последнее обновление 29.03.2022
Внимание! Информация на странице предназначена только для медицинских работников! Информация собрана в открытых источниках и может содержать значимые ошибки! Будьте внимательны и перепроверяйте всю информацию с этой страницы!
Топ 20 лекарств с такими-же компонентами:
QTERNMET XR (дапаглифлозин, саксаглиптин и метформин гидрохлорид) таблетки пролонгированного действия обозначены как дополнение к диете и упражнения для улучшения гликемического контроля у взрослых с сахарным диабетом 2 типа.
Ограничения использования
QTERNMET XR не показан для лечения типа 1 сахарный диабет или диабетический кетоацидоз. QTERNMET XR инициация предназначена только для пациентов, которые в настоящее время принимают метформин.
До начала QTERNMET XR
Оцените функцию почек перед началом QTERNMET XR терапия и периодически после этого .
У пациентов с истощением объема исправьте это состояние до начала QTERNMET XR .
Дозировка
Индивидуально определите начальную общую суточную дозу QTERNMET XR основан на текущем режиме, эффективности и переносимости пациента .
Принимайте QTERNMET XR перорально, один раз в день утром еда.
Для пациентов, не принимающих дапаглифлозин, рекомендуется начальная общая суточная доза QTERNMET XR составляет 5 мг дапаглифлозина / 5 мг саксаглиптин / 1000 мг или 2000 мг метформина гидрохлорида (HCl) с расширенным высвобождением один раз в день.
Максимальная рекомендуемая суточная доза составляет 10 мг дапаглифлозина 5 мг саксаглиптина и 2000 мг метформина HCl пролонгированного действия.
Ласточка целая. Не раздавливайте, не режьте и не жуйте QTERNMET XR таблетка. Иногда неактивные ингредиенты QTERNMET XR будут выводится с калом в виде мягкой увлажненной массы, которая может напоминать оригинал таблетка.
Если пропущена суточная доза, она больше или равна до 12 часов до следующей дозы следует принимать дозу. Если суточная доза есть пропущено и до следующей дозы менее 12 часов, пропущенная доза должна быть пропущенным и следующая доза принята в обычное время.
Пациенты с почечной недостаточностью
Коррекция дозы не требуется у пациентов с расчетная скорость клубочковой фильтрации (eGFR) больше или равна 45 мл / мин / 1,73 м².
QTERNMET XR противопоказан пациентам с eGFR менее 45 мл / мин / 1,73 м² .
Используйте с сильными ингибиторами CYP3A4 / 5
Не вводите QTERNMET XR с сильным цитохромом Ингибиторы P450 3A4 / 5 (например,., кетоконазол, атазанавир, кларитромицин, индинавир, итраконазол, нефазодон, нелфинавир, ритонавир, саквинавир и др телитромицин) .
Прекращение процедур йодированной контрастной визуализации
Прекратите QTERNMET XR во время или до an процедура йодированной контрастной визуализации у пациентов с историей печени болезнь, алкоголизм или сердечная недостаточность, или у пациентов, которые будут вводиться внутриартериальный йодированный контраст. Переоценить eGFR через 48 часов после визуализации процедура; перезапустите QTERNMET XR, если почечная функция стабильна .
ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ
Включено как часть МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ раздел.
МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ
Лактоацидоз
Были постмаркетинговые случаи метформин-ассоциированный лактоацидоз, включая смертельные случаи. Эти случаи имели тонкое начало и сопровождалось неспецифическими симптомами, такими как недомогание миалгии, боли в животе, дыхательные расстройства или повышенная сонливость; однако, гипотермия, гипотония и устойчивые брадиаритмии имели место с тяжелым ацидозом.
Метформин-ассоциированный лактоацидоз характеризовался повышенные концентрации лактата в крови (> 5 ммоль / литр), ацидоз анионного промежутка (без признаков кетонурии или кетонемии) и повышенного лактата: соотношение пируватов; уровень метформина в плазме обычно> 5 мкг / мл. Метформин снижает поглощение печени лактатом, повышая уровень лактата в крови, что может увеличить риск лактоацидоза, особенно у пациентов из группы риска.
Если подозревается метформин-ассоциированный лактоацидоз общие меры поддержки должны быть незамедлительно приняты в больнице настройка, наряду с немедленным прекращением QTERNMET XR .
У пациентов, получавших QTERNMET XR, с диагнозом или сильное подозрение на лактоацидоз, быстрый гемодиализ рекомендуется исправить ацидоз и удалить накопленный метформин (метформин гидрохлорид диализируемый, с клиренсом до 170 мл / мин при хорошей гемодинамике условия). Гемодиализ часто приводил к изменению симптомов и восстановление.
Просвещать пациентов и их семьи о симптомах лактоацидоз и, если эти симптомы возникают, наказывают их прекратить QTERNMET XR и сообщить об этих симптомах своему врачу.
Для каждого из известных и возможных факторов риска метформин-ассоциированный лактоацидоз, рекомендации по снижению риска и управлять метформином, связанным с лактоацидозом, приведены ниже:
Почечная недостаточность
Постмаркетинговый метформин-ассоциированный лактоацидоз случаи в основном имели место у пациентов со значительной почечной недостаточностью. риск накопления метформина и лактоацидоза, связанного с метформином увеличивается с серьезностью почечной недостаточности, потому что метформин есть в значительной степени выводится почками. Клинические рекомендации основаны на Почечная функция пациента включает в себя:
- Прежде чем начать QTERNMET XR, получите оценку скорость клубочковой фильтрации (eGFR).
- Получите eGFR по крайней мере ежегодно у всех пациентов, принимающих QTERNMET XR. У пациентов с повышенным риском развития почек обесценение (например,., пожилые люди), почечная функция должна оцениваться больше часто.
- QTERNMET XR противопоказан пациентам с eGFR менее 45 мл / мин / 1,73 м² .
Наркотиков взаимодействий
Одновременный прием QTERNMET XR с конкретными препаратами может увеличить риск лактоацидоза, связанного с метформином: те, которые нарушать функцию почек, приводить к значительным гемодинамическим изменениям, мешать кислотно-щелочный баланс или увеличение накопления метформина (например,.катионные препараты) . Поэтому рассмотрим более частый мониторинг пациентов.
Возраст 65 или больше
Риск метформин-ассоциированного лактоацидоза увеличивается с возрастом пациента, потому что пожилые пациенты имеют больше вероятность печеночной, почечной или сердечной недостаточности, чем моложе пациентов. Оцените почечную функцию чаще у пожилых пациентов .
Радиологические исследования с контрастом
Введение внутрисосудистых йодированных контрастных веществ у пациентов, получавших метформин, это привело к острому снижению почечной функции и возникновение лактоацидоза. Остановите QTERNMET XR во время или до этого процедура йодированной контрастной визуализации у пациентов с историей печеночная недостаточность, алкоголизм или сердечная недостаточность; или у пациентов, которые будут вводили внутриартериальный йодированный контраст. Переоценить eGFR через 48 часов процедура визуализации и перезапустите QTERNMET XR, если почечная функция стабильна.
Хирургия и другие процедуры
Удержание пищи и жидкости во время хирургического или другого процедуры могут увеличить риск истощения объема, гипотонии и почек обесценение. QTERNMET XR следует временно прекратить, пока пациенты имеют ограниченное потребление пищи и жидкости.
Гипоксические состояния
Несколько постмаркетинговых случаев метформин-ассоциированный лактоацидоз возникал при остром приступе застойная сердечная недостаточность (особенно когда сопровождается гипоперфузией и гипоксемия). Сердечно-сосудистый коллапс (шок), острый инфаркт миокарда сепсис и другие состояния, связанные с гипоксемией, были связаны с лактоацидоз и может также вызвать предпочечную азотемию. Когда такие события происходят, прекратить QTERNMET XR .
Чрезмерное употребление алкоголя
Алкоголь усиливает действие метформина на лактат метаболизм, и это может увеличить риск молочной железы, связанной с метформином ацидоз. Предупредите пациентов от чрезмерного употребления алкоголя во время приема QTERNMET XR .
Печеночная недостаточность
Пациенты с печеночной недостаточностью развивались с случаи метформин-ассоциированного лактоацидоза. Это может быть связано с нарушениями клиренс лактата, приводящий к повышению уровня лактатной крови. Поэтому избегайте использование QTERNMET XR у пациентов с клиническими или лабораторными признаками печени болезнь.
Панкреатит
Были постмаркетинговые сообщения об острой панкреатит у пациентов, принимающих саксаглиптин. В исследовании сердечно-сосудистых исходов зачисление участников с установленным атеросклеротическим сердечно-сосудистым заболеванием (ASCVD) или несколько факторов риска для ASCVD (испытание SAVOR), случаи определенных острый панкреатит был подтвержден у 17 из 8240 (0,2%) пациентов, получавших саксаглиптин по сравнению с 9 из 8173 (0,1%), получавших плацебо. Существующий риск факторы панкреатита были выявлены у 88% (15/17) пациентов, получавших саксаглиптин и у 100% (9/9) пациентов, получавших плацебо.
После начала QTERNMET XR наблюдайте за пациентами признаки и симптомы панкреатита. Если подозревается панкреатит, быстро прекратить QTERNMET XR и начать соответствующее управление. Это неизвестно подвержены ли пациенты с панкреатитом в анамнезе повышенному риску развитие панкреатита при использовании QTERNMET XR .
Сердечная недостаточность
В исследовании сердечно-сосудистых исходов регистрируются участники с установленным ASCVD или несколькими факторами риска для ASCVD (испытание SAVOR), более пациенты, рандомизированные в саксаглиптин (289/8280, 3,5%), были госпитализированы для сердца недостаточность по сравнению с пациентами, рандомизированными в плацебо (228/8212, 2,8%). В анализ времени до первого события, риск госпитализации по поводу сердечной недостаточности был выше в группе саксаглиптина (расчетное соотношение рисков: 1,27; 95% ДИ: 1,07, 1,51). Субъекты с предшествующей историей сердечной недостаточности и субъекты с почечной недостаточностью Нарушение имело более высокий риск госпитализации по поводу сердечной недостаточности независимо от назначения лечения.
Рассмотрим риски и преимущества QTERNMET XR до начало лечения у пациентов с более высоким риском сердечной недостаточности. Наблюдайте пациенты с признаками и симптомами сердечной недостаточности во время терапии. Посоветуйте пациенты с характерными симптомами сердечной недостаточности и сразу сообщить о таких симптомах. Если сердечная недостаточность развивается, оценивайте и управляйте в соответствии к текущим стандартам медицинской помощи и рассмотреть возможность прекращения QTERNMET XR .
Гипотония
Дапаглифлозин вызывает внутрисосудистое сокращение объема. Симптоматическая гипотензия может возникнуть после начала QTERNMET XR, особенно у пациентов с нарушениями функции почек (eGFR <60 мл / мин / 1,73 м²), пожилые пациенты или пациенты на петлевых диуретиках. Перед инициируя QTERNMET XR, статус объема должен быть оценен и исправлен. QTERNMET XR противопоказан пациентам с eGFR <45 мл / мин / 1,73 м². Мониторинг признаков и симптомов гипотонии после начала терапии.
Кетоацидоз
Сообщения о кетоацидозе, серьезном опасном для жизни состояние, требующее срочной госпитализации, было выявлено в постмаркетинговый надзор за пациентами с сахарным диабетом 1 и 2 типа прием ингибиторов глюкозы натрия котранспортер-2 (SGLT2), в том числе dapagliflozin. У пациентов были зарегистрированы смертельные случаи кетоацидоза принимая дапаглифлозин. QTERNMET XR не показан для лечения пациенты с сахарным диабетом 1 типа .
Пациенты, получавшие QTERNMET XR, которые имеют признаки и симптомы, соответствующие серьезному метаболическому ацидозу, должны быть оценены для кетоацидоз независимо от того, представляют ли уровни глюкозы в крови как кетоацидоз связанный с QTERNMET XR может присутствовать, даже если уровень глюкозы в крови менее 250 мг / дл. Если есть подозрение на кетоацидоз, QTERNMET XR должен быть прекращено, пациент должен быть оценен и быстрое лечение должно быть учрежденный. Лечение кетоацидоза может потребовать инсулина, жидкости и замена углеводов.
Во многих постмаркетинговых отчетах по дапаглифлозину и особенно у пациентов с диабетом 1 типа, наличие кетоацидоза не был сразу признан, и институт лечения был отложен потому что уровень глюкозы в крови был ниже, чем обычно ожидалось при диабетическом кетоацидозе (часто менее 250 мг / дл). Признаки и симптомы при презентация соответствовала обезвоживанию и серьезному метаболическому ацидозу и включая тошноту, рвоту, боль в животе, генерализованное недомогание и одышку дыхания. В некоторых, но не во всех случаях, факторы, предрасполагающие к кетоацидозу, такие как снижение дозы инсулина, острое лихорадочное заболевание, снижение потребления калорий из-за болезнь или операция, нарушения поджелудочной железы, предполагающие дефицит инсулина (например,., диабет 1 типа, история панкреатита или операции на поджелудочной железе) и алкоголь злоупотребления были выявлены.
Прежде чем инициировать QTERNMET XR, рассмотрите факторы в история болезни пациента, которая может предрасполагать к кетоацидозу, включая поджелудочную железу дефицит инсулина по любой причине, ограничение калорий и злоупотребление алкоголем. В пациенты, получающие QTERNMET XR, рассматривают возможность мониторинга кетоацидоза и временно прекращает QTERNMET XR в клинических ситуациях, известных предрасполагает к кетоацидозу (например,., длительный пост из-за острого заболевания или операция) .
Острая травма почек и нарушение функции почек
Дапаглифлозин вызывает внутрисосудистое сокращение объема и может вызвать почечную недостаточность . Были постмаркетинговые сообщения об острой травме почек некоторые требуют госпитализации и диализа у пациентов, получающих дапаглифлозин; в некоторых отчетах участвовали пациенты моложе 65 лет.
Прежде чем инициировать QTERNMET XR, рассмотрите факторы, которые могут предрасполагают пациентов к острому повреждению почек, включая гиповолемию, хроническую почку недостаточность, застойная сердечная недостаточность и сопутствующие лекарства (диуретики, Ингибиторы АПФ, АРБ и НПВП). Рассмотрим временное прекращение QTERNMET XR при любых условиях снижения перорального приема (например, при остром заболевании или голоде) или потери жидкости (желудочно-кишечные заболевания или чрезмерное тепловое воздействие); монитор пациенты с признаками и симптомами острого повреждения почек. При острой травме почек происходит, немедленно прекратить QTERNMET XR и начать лечение.
Дапаглифлозин повышает уровень креатинина в сыворотке и уменьшается eGFR. Пожилые пациенты и пациенты с нарушенной функцией почек могут быть больше подвержен этим изменениям. Побочные реакции, связанные с функцией почек, могут происходят после запуска QTERNMET XR . Почечная функция должна быть оценена до начала QTERNMET XR и проверена периодически после этого. QTERNMET XR противопоказан пациентам с eGFR менее 45 мл / мин / 1,73 м² .
Урозепсис и пиелонефрит
Были постмаркетинговые сообщения о серьезной мочеиспускании инфекции тракта, включая уросепсис и пиелонефрит, требующие госпитализация у пациентов, получающих ингибиторы SGLT2, в том числе dapagliflozin. Лечение ингибиторами SGLT2 увеличивает риск мочеиспускания желудочные инфекции. Оцените пациентов на наличие признаков и симптомов мочевыводящих путей инфекции и лечить быстро, если указано .
Гипогликемия при одновременном применении инсулина или инсулина Секретологи
Инсулин и инсулиновые секретагоги, такие как сульфонилмочевины известно, что они вызывают гипогликемию. Дапаглифлозин и саксаглиптин могут индивидуально увеличить риск гипогликемии в сочетании с инсулином или инсулин секретога. Гипогликемия не возникает у пациентов, получающих метформин один при обычных обстоятельствах использования, но может произойти во время одновременное использование с другими средствами снижения уровня глюкозы. Следовательно, более низкая доза инсулин или инсулин секретога может потребоваться для снижения риска гипогликемии когда эти агенты используются в сочетании с QTERNMET XR .
Некротический фасциит промежности (Fournier's Гангрена)
Сообщения о некротизирующем фасциите промежности (Гандрена Фурнье), редкое, но серьезное и угрожающее жизни некротирование инфекция, требующая срочного хирургического вмешательства, была выявлена в постмаркетинговое наблюдение у пациентов с сахарным диабетом, получающих SGLT2 ингибиторы, в том числе дапаглифлозин. Случаи были зарегистрированы у женщин и самцы. Серьезные результаты включали госпитализацию, множественные операции и смерть.
Пациенты, получавшие QTERNMET XR, страдающие болью или болезненность, эритема или отек в области половых органов или промежности, а также лихорадка или недомогание следует оценивать на предмет некротического фасциита. Если есть подозрение, немедленно начать лечение антибиотиками широкого спектра действия и, при необходимости, хирургическая обработка. Прекратите QTERNMET XR, внимательно следите за глюкозой в крови уровни и обеспечить соответствующую альтернативную терапию для гликемического контроля.
Реакции гиперчувствительности
Были постмаркетинговые сообщения о серьезных реакции гиперчувствительности у пациентов, получавших саксаглиптин. Эти реакции включают анафилаксию, ангионевротический отек и отшелушивающие кожные заболевания. Начало этих реакций произошло в течение первых 3 месяцев после начала лечение саксаглиптином, с некоторыми сообщениями, происходящими после первой дозы. Если подозревается серьезная реакция гиперчувствительности, прекратите QTERNMET XR лечить по стандарту медицинской помощи и контролировать, пока признаки и симптомы не будут устранены. Оцените другие потенциальные причины события. Институт альтернативы лечение диабета.
Будьте осторожны у пациента с ангионевротическим отеком в анамнезе другой ингибитор дипептидилпептидазы-4 (DPP-4), потому что неизвестно, является ли такие пациенты будут предрасположены к ангионевротическому отеку с саксаглиптином.
Концентрации витамина В12
В контролируемых клинических испытаниях метформина 29 недель продолжительность, снижение до субнормальных уровней ранее нормального сывороточного витамина B12 уровни без клинических проявлений наблюдались примерно в 7% пациентов. Это снижение, возможно, из-за помех от поглощения B12 комплекс B12-внутренних факторов, однако, очень редко ассоциируется с анемия и, по-видимому, быстро обратима с прекращением приема метформина или витамин B12. Измерение гематологических параметров на Ежегодная база рекомендуется пациентам на QTERNMET XR и любой очевидной отклонения должны быть надлежащим образом исследованы и устранены.
Некоторые люди (с неадекватным витамином B12 или потребление или поглощение кальция), по-видимому, предрасположен к развитию субнормальности уровень витамина В12. У этих пациентов обычные измерения витамина В12 в сыворотке крови с интервалом от 2 до 3 лет может быть полезно.
Генитальные микотические инфекции
Дапаглифлозин увеличивает риск генитального микотика инфекции. Пациенты с историей генитальных микотических инфекций были больше может развиться генитальные микотические инфекции . Контролировать и лечить соответственно.
Увеличивается уровень холестерина липопротеинов низкой плотности (LDL – C)
Увеличение LDL-C может происходить с дапаглифлозином . Мониторинг LDL-C и лечение по стандарту ухода после начала QTERNMET XR .
Рак мочевого пузыря
Через 22 клинических исследования дапаглифлозина, недавно диагностированные случаи рака мочевого пузыря были зарегистрированы у 10/6045 пациентов (0,17%) лечили дапаглифлозином и 1/3512 пациентом (0,03%), получавшим лечение плацебо / компаратор. После исключения пациентов, у которых было воздействие исследуемого препарата менее одного года на момент постановки диагноза рака мочевого пузыря было 4 случаи с дапаглифлозином и без случаев с плацебо / компаратором. Рак мочевого пузыря факторы риска и гематурия (потенциальный показатель ранее существовавших опухолей) были сбалансирован между группами лечения на исходном уровне. Было слишком мало случаев, чтобы определить, связано ли появление этих событий с дапаглифлозином.
Недостаточно данных, чтобы определить, есть ли дапаглифлозин оказывает влияние на ранее существовавшие опухоли мочевого пузыря. Следовательно, QTERNMET XR не следует применять у пациентов с активным раком мочевого пузыря. В пациенты с предшествующей историей рака мочевого пузыря, преимущества гликемического контроля по сравнению с неизвестными рисками рецидива рака с QTERNMET XR должен быть считается.
Тяжелая и инвалидизирующая артралгия
Были постмаркетинговые сообщения о суровых и отключение артралгии у пациентов, принимающих ингибиторы DPP-4. Время начала симптомы после начала медикаментозной терапии варьировались от одного дня до года. Пациенты испытали облегчение симптомов после прекращения приема лекарств. Подгруппа пациентов испытала рецидив симптомов, перезапуская их препарат или другой ингибитор DPP-4. Рассматривайте ингибиторы DPP-4 как можно более вызывают сильную боль в суставах и при необходимости прекращают прием лекарств .
Буллезный Пемфигоид
Постмаркетинговые случаи буллезного пемфигоида требуют сообщалось о госпитализации с использованием ингибитора DPP-4. В зарегистрированных случаях пациенты обычно выздоравливают с помощью местного или системного иммуносупрессивного лечение и прекращение действия ингибитора DPP-4. Скажите пациентам, чтобы сообщить разработка блистеров или эрозий при получении QTERNMET XR. Если бык подозревается пемфигоид, QTERNMET XR следует прекратить и направить дерматологу следует рассмотреть для диагностики и надлежащего лечения.
Макроваскулярные результаты
Там не было никаких клинических исследований, устанавливающих убедительные доказательства снижения макрососудистого риска с помощью QTERNMET XR .
Информация для консультирования пациентов
Посоветуйте пациенту прочитать одобренного FDA пациента маркировка (Руководство по медикаментам).
Лактоацидоз
- Информируйте пациентов о рисках лактоацидоза из-за компонент метформина и его симптомы и состояния, которые предрасполагают к нему развитие . Посоветуйте пациентам немедленно прекратить QTERNMET XR и незамедлительно уведомить о своем здравоохранении поставщик, если необъяснимая гипервентиляция, миалгия, недомогание, необычная сонливость головокружение, медленное или нерегулярное сердцебиение, ощущение холода (особенно в конечностях) или другие неспецифические симптомы возникают. Желудочно-кишечный тракт симптомы распространены во время начала лечения метформином и могут возникнуть во время начала терапии QTERNMET XR; однако, сообщите пациентам, чтобы проконсультироваться их врач, если у них появятся необъяснимые симптомы. Хотя желудочно-кишечный тракт симптомы, возникающие после стабилизации, вряд ли связаны с наркотиками, такие возникновение симптомов должно быть оценено, чтобы определить, может ли это быть связано лактоацидоз или другое серьезное заболевание.
- Консультирование пациентов против чрезмерного потребления алкоголя в то время как получение QTERNMET XR .
- Информируйте пациентов о важности регулярного тестирования почечной функции и гематологических параметров при получении лечения QTERNMET XR .
- Поручите пациентам информировать своего поставщика медицинских услуг что они принимают QTERNMET XR до любой хирургической или радиологической процедура, так как временное прекращение QTERNMET XR может потребоваться до почечная функция была подтверждена как нормальная .
Панкреатит
- Сообщите пациентам, что острый панкреатит был зарегистрирован во время постмаркетингового использования саксаглиптина. Сообщите пациентам, что постоянные тяжелые боль в животе, иногда излучающая спину, которая может быть или не быть сопровождается рвотой, является отличительным симптомом острого панкреатита .
- Поручить пациентам быстро прекратить QTERNMET XR и обратитесь к врачу, если возникает постоянная сильная боль в животе.
Сердечная недостаточность
- Информируйте пациентов о признаках и симптомах сердца провал. Попросите пациентов связаться со своим врачом как можно скорее возможно, если они испытывают симптомы сердечной недостаточности, в том числе увеличиваются одышка, быстрое увеличение веса или отек ног .
Гипотония
- Сообщите пациентам, что может возникнуть симптоматическая гипотензия с QTERNMET XR и советуем им связаться со своим врачом, если они испытать такие симптомы. Сообщите пациентам, что обезвоживание может увеличить риск гипотонии и адекватного потребления жидкости .
Кетоацидоз
- Сообщите пациентам, что кетоацидоз является серьезным опасное для жизни состояние. Случаи кетоацидоза были зарегистрированы во время использования дапаглифлозина. Поручите пациентам проверять кетоны (когда это возможно), если симптомы, согласующиеся с кетоацидозом, возникают, даже если уровень глюкозы в крови отсутствует надземный. Если симптомы кетоацидоза (включая тошноту, рвоту, брюшную полость боль, усталость и затрудненное дыхание), инструктируйте пациентов прекратить QTERNMET XR и немедленно обратиться к врачу .
Острая травма почки
- Сообщите пациентам, что острое повреждение почек было сообщается при использовании дапаглифлозина. Посоветуйте пациентам обратиться за медицинской помощью немедленно, если они сократили оральное потребление (из-за острого заболевания или поста) или увеличение потерь жидкости (из-за рвоты, диареи или чрезмерного нагрева экспозиция), так как может быть целесообразно временно прекратить использование QTERNMET XR в этих настройках .
Серьезные инфекции мочевых путей
- Информируйте пациентов о потенциале мочевыводящих путей инфекции, которые могут быть серьезными. Сообщите им о симптомах мочевыводящих путей инфекции и советуют им обратиться к врачу, если такие симптомы возникают .
Некротический фасциит промежности (Fournier's Гангрена)
- Сообщите пациентам, что некротизирующие инфекции промежность (гангрена Фурнье) произошла с дапаглифлозином, компонентом QTERNMET XR. Консультирование пациентов, чтобы быстро обратиться к медицинской помощи, если они развить боль или нежность, покраснение или отек половых органов или области от половых органов обратно к прямой кишке, вместе с лихорадкой выше 100,4 ° F или недомогание .
Реакции гиперчувствительности
- Сообщите пациентам, что серьезные реакции гиперчувствительности (например,.анафилаксия, ангионевротический отек, крапивница и эксфолиативные кожные заболевания) были зарегистрированы с дапаглифлозином и саксаглиптином, компонентами QTERNMET XR. Симптомы этих аллергических реакций включают: сыпь, шелушение кожи или шелушение крапивница, отек кожи или отек лица, губ, языка и др горло, которое может вызвать затруднения при дыхании или глотании .
- Посоветуйте пациентам немедленно сообщать о любых признаках или симптомы, свидетельствующие об аллергической реакции, ангионевротическом отеке или отшелушивающей коже условия, и прекратить принимать QTERNMET XR и быстро обратиться к врачу.
Генитальные микотические инфекции у женщин (например,., Вульвовагинит)
- Сообщите пациентам женского пола, что вагинальные дрожжевые инфекции могут происходят и предоставляют им информацию о признаках и симптомах влагалища дрожжевые инфекции. Посоветуйте им варианты лечения и когда обратиться за медицинской помощью совет .
Генитальные микотические инфекции у мужчин (например,., Баланит)
- Сообщите пациентам мужского пола, что дрожжевые инфекции полового члена (например,., баланит или баланопостит) может возникнуть, особенно у пациентов с предыдущая история. Предоставьте им информацию о признаках и симптомах баланит и баланопостит (сыпь или покраснение головки или крайней плоти пенис). Посоветуйте им варианты лечения и когда обратиться за медицинской помощью .
Рак мочевого пузыря
- Информируйте пациентов, чтобы они незамедлительно сообщали о любых признаках макроскопическая гематурия или другие симптомы, потенциально связанные с раком мочевого пузыря .
Тяжелая и инвалидизирующая артралгия
- Сообщите пациентам, что сильная и инвалидизирующая боль в суставах может происходят с этим классом лекарств. Время появления симптомов может варьироваться от один день к году. Поручите пациентам обратиться за медицинской помощью при сильной боли в суставах происходит .
Буллезный Пемфигоид
- Сообщите пациентам, что с буллезным пемфигоидом может возникнуть QTERNMET XR. Поручите пациентам обратиться за медицинской помощью, если волдыри или эрозии происходят .
Беременность
- Консультирование беременных пациентов о потенциальном риске для плода с лечением QTERNMET XR. Попросите пациентов немедленно сообщить их медицинский работник, если беременна или планирует забеременеть .
Кормящие матери
- Посоветуйте пациентам, что использование QTERNMET XR не является рекомендуется при кормлении грудью .
Женщины и мужчины репродуктивного потенциала
- Сообщите пациентам женского пола, что лечение метформином может привести к нежелательной беременности у некоторых предменопаузальных ановуляторных женщин к его влиянию на овуляцию .
Лабораторные тесты
- Сообщите пациентам, что благодаря его механизму действия пациенты, принимающие QTERNMET XR, будут давать положительный результат на глюкозу в моче.
Принимая дозу
- Попросите пациентов, чтобы QTERNMET XR был проглочен целые и не измельченные или не разжеванные, и что неактивные ингредиенты могут иногда устраняться в кале как мягкая масса, которая может напоминать оригинал таблетка.
Доклиническая токсикология
Канцерогенез, мутагенез, нарушение фертильности
QTERNMET XR
Не было проведено исследований на животных с комбинированным продукты в QTERNMET XR для оценки канцерогенеза, мутагенеза или нарушения плодородия. Следующие данные основаны на результатах исследований с дапаглифлозин и саксаглиптин по отдельности.
Dapagliflozin
Канцерогенез
Канцерогенность оценивалась в двухлетних исследованиях у мышей CD-1 и крыс Sprague-Dawley. Дапаглифлозин не увеличивал частота опухолей у мышей, получавших перорально при 5, 15 и 40 мг / кг / день у мужчин и 2, 10 и 20 мг / кг / день у женщин (воздействие меньше или равно 72 разам (мужчины) и 105 раз (женщины) клиническую дозу 10 мг / день, основанную на AUC). Дапаглифлозин не увеличивал частоту опухолей у крыс (оба мужчинам и женщинам) вводили перорально в дозе 0,5, 2 и 10 мг / кг / день (воздействие меньше, чем или равный 131-кратному (мужчинам) и 186-кратному (женщинам) клинической дозе 10 мг / день, на основе AUC).
Мутагенез
Дапаглифлозин не был мутагенным с или без метаболизма активация в анализе Эймса. Дапаглифлозин был мутагенным в серии в анализы кластогенности in vitro в концентрациях, превышающих или равных 100 мкг на мл, но не без метаболической активации. Дапаглифлозина не было мутагенный или кластогенный в серии исследований in vivo, оценивающих микроядра или восстановление ДНК у крыс при воздействии кратно больше, чем в 2100 раз клиническая доза.
Нарушение плодородия
Дапаглифлозин не оказывал влияния на способность крыс спариваться и рожать, поддерживать помет или раннее эмбриональное развитие при воздействии кратно, меньшее или равное 1708 и 998-кратному максимальному рекомендуемому дозы для человека 10 мг / день (на основе AUC) у мужчин и женщин соответственно.
Saxagliptin
Канцерогенез
Канцерогенность оценивалась в двухлетних исследованиях у мышей CD-1 и крыс Sprague-Dawley. Саксаглиптин не увеличивал частота опухолей у мышей, получавших перорально в дозе 50, 250 и 600 мг / кг до 870 раз (мужчины) и 1165 раз (женщины) клиническую дозу 5 мг / день, основываясь на AUC. Саксаглиптин не увеличивал частоту опухолей у крыс, получавших перорально в 25, 75, 150 и 300 мг / кг до 355 раз (мужчины) и 2217 раз (женщины) клиническая доза 5 мг / день, основанная на AUC
Мутагенез
Саксаглиптин не был мутагенным или кластогенным в батарее тестов на генотоксичность (Ames бактериальный мутагенез, лимфоциты человека и крысы цитогенетика, микроядро костного мозга крысы и анализы репарации ДНК). Активный метаболит саксаглиптина не был мутагенным в бактериальном анализе Эймса.
Нарушение плодородия
Саксаглиптин, вводимый крысам, не влиял на него фертильность или способность поддерживать мусор при воздействии до 603 раз и 776-кратная клиническая доза 5 мг у мужчин и женщин, основанная на AUC .
Метформин
Канцерогенез
Долгосрочные исследования канцерогенности были выполнены в крысы (длительность дозирования 104 недели) и мыши (длительность дозирования 91 неделя) в дозы до 900 мг / кг / день и до 1500 мг / кг / день соответственно. Эти дозы примерно в 4 раза превышают максимальную рекомендуемую суточную дозу для человека 2000 мг на основе сравнения площади поверхности тела. Нет доказательств канцерогенность с метформином была обнаружена у самцов или самок мышей. Точно так же не было никакого онкогенного потенциала, наблюдаемого с метформином у мужчин крысы. Однако возросла частота доброкачественной стромальной матки полипы у самок крыс, получавших 900 мг / кг / день.
Мутагенез
Не было никаких доказательств мутагенного потенциала метформин в следующих тестах in vitro: тест Эймса (S. typhimurium), ген тест на мутацию (клетки лимфомы мыши) или тест на хромосомные аберрации (человек лимфоциты). Результаты теста микроядер мыши in vivo также были отрицательный.
Нарушение плодородия
Плодородие самцов или самок крыс не пострадало метформин при введении в дозах до 600 мг / кг / день, что составляет приблизительно в 3 раза превышающая максимальную рекомендуемую суточную дозу для человека в зависимости от поверхности тела сравнение площадей.
Используйте в определенных группах населения
Беременность
Сводка рисков
На основании данных животных, показывающих неблагоприятные почечные эффекты, от дапаглифлозин, QTERNMET XR не рекомендуется во втором и третьем триместры беременности.
Ограниченные доступные данные с QTERNMET XR или компонентами (дапаглифлозин и саксаглиптин) у беременных женщин недостаточно определить связанный с наркотиками риск серьезных врожденных дефектов или выкидыша. Опубликованные исследования с использованием метформина во время беременности не дали четкого представления связь с метформином и серьезным врожденным дефектом или риском выкидыша . Есть риски для матери и плода, связанные с плохо контролируемым диабет при беременности .
В исследованиях на животных, неблагоприятные почечные тазы и тубулы расширения, которые не были полностью обратимыми, наблюдались у крыс, когда дапаглифлозин (компонент QTERNMET XR) вводили в течение периода почечное развитие соответствует позднему второму и третьему триместрам беременность человека при всех испытанных дозах; самый низкий из которых обеспечил воздействие 15-кратная клиническая доза 10 мг .
Никаких неблагоприятных последствий для развития не наблюдалось, когда саксаглиптин вводили беременным крысам и кроликам .
Предполагаемый фоновый риск серьезных врожденных дефектов составляет 6 до 10% у женщин с предгестационным диабетом с HbA1c более 7% и сообщалось, что у женщин с HbA1c выше 20-25% чем 10%. Расчетный фоновый риск выкидыша для указанного население неизвестно. В общей численности населения США, предполагаемый фон риск серьезных врожденных дефектов и выкидышей при клиническом распознавании беременность составляет от 2 до 4% и от 15 до 20% соответственно.
Клинические соображения
Связанные с болезнью материнский и / или эмбрионально-фетальный риск
Плохо контролируемый диабет во время беременности увеличивает материнский риск диабетического кетоацидоза, преэклампсии, самопроизвольных абортов преждевременные осложнения доставки и доставки. Плохо контролируемый диабет увеличивает риск плода при серьезных врожденных дефектах, мертворождении и макросомии связанная заболеваемость.
Данные
Человеческие данные
Метформин
Опубликованные данные из
Таблица 4: Клинически релевантные взаимодействия, влияющие
Препараты совместно с QTERNMET XR
Сильные ингибиторы ферментов CYP3A4 / 5 | |
Клиническое воздействие | Кетоконазол значительно увеличил воздействие саксаглиптина. Аналогичное значительное увеличение концентрации саксаглиптина в плазме ожидается с другими сильными ингибиторами CYP3A4 / 5 (например,.атазанавир, кларитромицин, индинавир, итраконазол, нефазодон, нелфинавир, ритонавир, саквинавир и телитромицин). |
Вмешательство | Не вводите QTERNMET XR с сильными ингибиторами цитохрома P450 3A4 / 5 . |
Ингибиторы карбоновой ангидразы | |
Клиническое воздействие | Топирамат или другие ингибиторы карбоангидразы (например,.зонисамид, ацетазоламид или дихлорфенамид) часто вызывает снижение бикарбоната сыворотки и индуцирует неанионный разрыв, гиперхлоремический метаболический ацидоз. |
Вмешательство | Одновременный прием этих препаратов с QTERNMET XR может увеличить риск лактоацидоза. Рассмотрим более частый мониторинг этих пациентов. |
Препараты, которые снижают клиренс метформина | |
Клиническое воздействие | Одновременное использование лекарств, которые мешают обычным почечным канальцевым транспортным системам, участвующим в почечной элиминации метформина (например,.ингибиторы органического катионного транспортера-2 (OCT2) / мультидруга и экструзии токсинов (MATE), такие как ранолазин, вандетаниб, долутегравир и циметидин), могут усиливать системное воздействие метформина и могут увеличивать риск лактоацидоза . |
Вмешательство | Рассмотрим преимущества и риски сопутствующего использования. |
Алкоголь | |
Клиническое воздействие | Известно, что алкоголь усиливает влияние метформина на метаболизм лактата. |
Вмешательство | Предупредите пациентов от чрезмерного употребления алкоголя при получении QTERNMET XR . |
Инсулин Секретагоги или Инсулин | |
Клиническое воздействие | Дапаглифлозин и саксаглиптин могут индивидуально увеличивать риск гипогликемии в сочетании с инсулином или секретогогом инсулина. Гипогликемия не возникает у пациентов, получающих только метформин при обычных обстоятельствах использования, но может возникнуть при одновременном применении с другими средствами, снижающими уровень глюкозы (такими как сульфонилмочевины и инсулин). |
Вмешательство | Более низкая доза инсулина или инсулин-секретагога может потребоваться для снижения риска гипогликемии, когда эти агенты используются в сочетании с QTERNMET XR |
Препараты, влияющие на гликемический контроль | |
Клиническое воздействие | Некоторые лекарства могут предрасполагать к гипергликемии и могут привести к потере гликемического контроля. Эти препараты включают тиазиды и другие диуретики, кортикостероиды, фенотиазины, продукты щитовидной железы, эстрогены, оральные контрацептивы, фенитоин, никотиновая кислота, симпатомиметики, блокаторы кальциевых каналов и изониазид. |
Вмешательство | Когда такие препараты вводятся пациенту или выводятся из пациента, получающего QTERNMET XR, пациент должен внимательно наблюдаться на предмет потери контроля уровня глюкозы в крови или гипогликемии. |
Положительный тест на глюкозу мочи | |
Клиническое воздействие | Ингибиторы SGLT2 увеличивают экскрецию глюкозы с мочой и приводят к положительным тестам на глюкозу мочи. |
Вмешательство | Мониторинг гликемического контроля с помощью тестов на глюкозу в моче не рекомендуется пациентам, принимающим ингибиторы SGLT2. Используйте альтернативные методы для мониторинга гликемического контроля. |
Помехи 1,5-ангидроглюцитолу (1,5-AG) | |
Клиническое воздействие | Измерения 1,5-AG ненадежны при оценке гликемического контроля у пациентов, принимающих ингибиторы SGLT2. |
Вмешательство | Мониторинг гликемического контроля с помощью анализа 1,5-AG не рекомендуется. Используйте альтернативные методы для мониторинга гликемического контроля. |
Описаны следующие важные побочные реакции ниже или в другом месте на этикетке:
- Лактоацидоз
- Панкреатит
- Сердечная недостаточность
- Гипотония
- Кетоацидоз
- Острая травма почек и нарушение функции почек
- Урозепсис и пиелонефрит
- Гипогликемия с одновременным применением инсулина или инсулина Секретологи
- Некротический фасциит промежности (Fournier) Гангрена)
- Реакции гиперчувствительности
- Концентрации витамина В12
- Генитальные микотические инфекции
- Увеличение холестерина липопротеинов низкой плотности (LDL-C)
- Рак мочевого пузыря
- Тяжелая и инвалидизирующая артралгия
- Буллезный Пемфигоид
Опыт клинических испытаний
Потому что клинические испытания проводятся под широко различные условия, побочные реакции, наблюдаемые в клинических испытаниях препарат нельзя напрямую сравнивать с показателями в клинических испытаниях другого препарат и может не отражать показатели, наблюдаемые на практике.
Безопасность комбинированного использования 10 мг дапаглифлозина и 5 мг саксаглиптина оценивали у взрослых субъектов с диабетом 2 типа в а объединенный анализ безопасности трехфазного 3 активного / плацебо-контролируемого клинического испытания со средним воздействием 51 недели. Объединенный анализ безопасности включен в общей сложности 1169 взрослых: 492 пациента в комбинации саксаглиптина и группа дапаглифлозин плюс метформин, 341 пациент в группе дапаглифлозин плюс группа метформина, 336 пациентов, группа саксаглиптина и метформина. Подлый возраст этих субъектов составлял 54 года, 0,8% были 75 годами и старше и 53,7% были женский. Население было 80,9% белых, 8,3% чернокожих или афроамериканцев, 3,7% Азиатка и 6,6% другие расы. В начале у населения был диабет для в среднем 7,5 лет и среднее значение HbA1c 8,4%. Среднее значение eGFR на исходном уровне было 94,4 мл / мин / 1,73 м².
Распространенные побочные реакции были основаны на объединении анализы этих исследований, как показано в таблице 1.
Таблица 1: Неблагоприятные реакции, о которых сообщалось в ≥2%
Субъекты, обработанные 10 мг дапаглифлозина и 5 мг саксаглиптина плюс метформин
(≥1500 мг)
Предпочтительный срок неблагоприятной реакции * | Частота% |
Инфекция верхних дыхательных путей * | 13,6 |
Инфекция мочевыводящих путей * | 5,7 |
Дислипидемия * | 5.1 |
Головная боль | 4,3 |
Диарея | 3,7 |
Боль в спине | 3.3 |
Генитальная инфекция * | 3,0 |
Arthralgia | 2.4 |
* Побочные реакции, связанные с медицинской точки зрения, были сгруппированы в один предпочтительный термин. |
Кроме того, побочные реакции отмечены в <5% и ≥2% от программы развития дапаглифлозина и ≥1% больше часто по сравнению с плацебо включали повышенное мочеиспускание и дискомфорт мочеиспускание.
Метформин
В плацебо-контролируемых монотерапевтических исследованиях метформина пролонгированное высвобождение, диарея и тошнота / рвота были зарегистрированы в> 5% пациенты, получавшие метформин, и чаще, чем пациенты, получавшие плацебо (9,6% против 2,6% при диарее и 6,5% против 1,5% при тошноте / рвоте). Диарея привела к прекращению приема лекарств у 0,6% пациентов лечили метформином пролонгированного высвобождения.
Гипогликемия
В объединенном анализе - случаи гипогликемии (определяется как уровень глюкозы в крови <54 мг / дл независимо от наличия или отсутствия симптомы) и тяжелая гипогликемия (события, требующие помощи из-за нейрогликопения, характеризующаяся измененным психическим и / или физическим статусом) 1% и 0,2% соответственно.
Генитальные микотические инфекции
Генитальные микотические инфекции были зарегистрированы у 15 субъектов (3%) лечили комбинированной терапией плюс метформин. Сообщается о неблагоприятном реакции по частоте включали вульвовагинальную микотическую инфекцию баланопостит, генитальная грибковая инфекция, вагинальная инфекция и др вульвовагинит. Большинство субъектов (84,2%), которые испытали гениталии побочные реакции инфекции были у женщин.
Инфекции мочевых путей
Инфекции мочевыводящих путей были зарегистрированы у 28 субъектов (5,7%) лечили комбинированной терапией плюс метформин. Сообщается о неблагоприятном реакции по частоте включали инфекцию мочевыводящих путей, Escherichia мочеиспускание инфекция тракта, простатит и пиелонефрит. Большинство предметов (80,6%), которые испытали побочные реакции инфекции мочевыводящих путей, были женщины.
Объемное истощение
Дапаглифлозин вызывает осмотический диурез, который может привести к к снижению внутрисосудистого объема. События, связанные с истощением объема (гипотония, обезвоживание и гиповолемия) были зарегистрированы у 2 субъектов (0,4%) лечится комбинированной терапией дапаглифлозином, саксаглиптином и метформином.
Нарушение функции почек
Дапаглифлозин и саксаглиптин плюс метформин
Побочные реакции, связанные со снижением почечной функции были зарегистрированы у 10 субъектов (2,0%), получавших комбинацию плюс метформин терапия. Сообщенные побочные реакции включали снижение клубочковой скорость фильтрации, почечная недостаточность, повышение креатинина в крови, острая почечная недостаточность недостаточность и снижение мочеиспускания. Ни одна из побочных реакций не была сообщается как серьезный, и все, кроме одного, были легкой или умеренной интенсивности. Три субъекты прекращены из-за снижения eGFR. Субъекты с АЕ почек ухудшение имело более низкие средние значения eGFR в начале исследования 64,4 мл / мин / 1,73 м² по сравнению до 94,4 мл / мин / 1,73 м² в общей популяции, получавшей комбинацию плюс терапия метформином.
Dapagliflozin
Использование дапаглифлозина было связано с увеличением креатинин в сыворотке и снижение eGFR . У пациентов с нормой или слегка нарушенная почечная функция в начале исследования, креатинин в сыворотке и eGFR вернулся к базовым значениям на 24 неделе. Почечные побочные реакции в том числе почечная недостаточность и повышение креатинина в крови, были более частыми пациенты, получавшие дапаглифлозин . Пожилые пациенты и пациенты с нарушенной функцией почек были более восприимчивы к этим неблагоприятным реакции . Устойчивое снижение eGFR наблюдалось у пациентов с умеренная почечная недостаточность (от 30 до менее 60 мл / мин / 1,73 м²). QTERNMET XR противопоказан пациентам с eGFR менее 45 мл / мин / 1,73 м².
Таблица 2: Изменения в сывороточном креатинине и eGFR
Связано с дапаглифлозином в пуле 12 плацебо-контролируемых исследований и
Умеренные исследования почечной недостаточности
Пул из 12 плацебо-контролируемых исследований | ||||
Плацебо N = 1393 |
5 мг дапаглифлозина N = 1145 |
10 мг дапаглифлозина N = 1193 |
||
Базовый уровень | Креатинин сыворотки (мг / дл) | 0,853 | 0,860 | 0,847 |
eGFR (мл / мин / 1,73 м²) | 86,0 | 85,3 | 86,7 | |
Неделя 1 Изменение | Креатинин сыворотки (мг / дл) | -0,003 | 0,029 | 0,041 |
eGFR (мл / мин / 1,73 м²) | 0,4 | -2,9 | -4,1 | |
Неделя 24 Изменение | Креатинин сыворотки (мг / дл) | -0,005 | -0,001 | 0,001 |
Базовый уровень | Креатинин сыворотки (мг / дл) | 1,46 | 1,53 | 1,52 |
eGFR (мл / мин / 1,73 м²) | 45,6 | 44,2 | 43,9 | |
Исследование умеренной почечной недостаточности * (от 30 до менее 60 мл / мин / 1,73 м²) | ||||
Плацебо N = 84 | 5 мг дапаглифлозина N = 83 | 10 мг дапаглифлозина N = 85 | ||
Неделя 1 Изменение | Креатинин сыворотки (мг / дл) | 0,01 | 0,13 | 0,18 |
eGFR (мл / мин / 1,73 м²) | 0,5 | -3,8 | -5,5 | |
Неделя 24 Изменение | Креатинин сыворотки (мг / дл) | 0,02 | 0,08 | 0,16 |
eGFR (мл / мин / 1,73 м²) | 0,03 | -4,0 | -7,4 | |
Неделя 52 Изменение | Креатинин сыворотки (мг / дл) | 0,10 | 0,06 | 0,15 |
eGFR (мл / мин / 1,73 м²) | -2,6 | -4,2 | -7,3 | |
Исследование умеренной почечной недостаточности (от 45 до 60 мл / мин / 1,73 м²) | ||||
Плацебо N = 161 |
10 мг дапаглифлозина N = 160 |
|||
Базовый уровень | Креатинин сыворотки (мг / дл) | 1,25 | 1,25 | |
eGFR (мл / мин / 1,73 м²) | 53,6 | 53,3 | ||
Неделя 4 Изменение | Креатинин сыворотки (мг / дл) | -0,02 | 0,09 | |
eGFR (мл / мин / 1,73 м²) | 1,3 | -3,8 | ||
12 неделя Изменение | Креатинин сыворотки (мг / дл) | -0,02 | 0,08 | |
eGFR (мл / мин / 1,73 м²) | 1,5 | -3.2 | ||
Неделя 24 Изменение | Креатинин сыворотки (мг / дл) | -0,003 | 0,06 | |
eGFR (мл / мин / 1,73 м²) | 0,8 | -2,0 | ||
* QTERN противопоказан пациентам с eGFR <45 мл / мин / 1,73 м². |
Таблица 3: Доля пациентов с хотя бы одним
Побочная реакция, связанная с почечной недостаточностью
Базовые характеристики | Пул из 6 плацебо-контролируемых исследований (до 104 недель) * | Пул из 9 плацебо-контролируемых исследований (до 104 недель) 1. | |||
Плацебо | 5 мг дапаглифлозина | 10 мг дапаглифлозина | Плацебо | 10 мг дапаглифлозина | |
Общая численность населения | n = 785 | n = 767 | n = 859 | n = 1956 | n = 2026 |
Пациенты (%) по крайней мере с одним событием | 13 (1,7%) | 14 (1,8%) | 16 (1,9%) | 82 (4,2%) | 136 (6,7%) |
65 лет и старше | n = 190 | n = 162 | n = 159 | n = 655 | n = 620 |
Пациенты (%) по крайней мере с одним событием | 4 (2,1%) | 5 (3,1%) | 6 (3,8%) | 52 (7,9%) | 87 (14,0%) |
eGFR ≥30 ‡ и <60 мл / мин / 1,73 м² | n = 77 | n = 88 | n = 75 | n = 249 | n = 251 |
Пациенты (%) по крайней мере с одним событием | 5 (6,5%) | 7 (8,0%) | 9 (12,0%) | 40 (16,1%) | 71 (28,3%) |
65 лет и старше и eGFR ≥30 ‡ и <60 мл / мин / 1,73 м² | n = 41 | n = 43 | n = 35 | n = 141 | n = 134 |
Пациенты (%) по крайней мере с одним событием | 2 (4,9%) | 3 (7,0%) | 4 (11,4%) | 27 (19,1%) | 47 (35,1%) |
* Подмножество пациентов из пула 12
плацебо-контролируемые исследования с длительными расширениями. † Подмножество пациентов из пула 13 плацебо-контролируемых исследований с долгосрочные расширения. ‡ QTERNMET XR противопоказан пациентам с eGFR менее 45 мл / мин / 1,73 м². |
В пуле 12 клинических исследований, подгруппа анализа оценил безопасность пациентов с eGFR от 30 до менее 60 мл / мин / 1,73 м². На 24 неделе безопасность дапаглифлозина была аналогична этой наблюдается в клинической программе дапаглифлозина, хотя и более высокая доля у пациентов было по крайней мере одно событие, связанное с почечной недостаточностью или недостаточностью. QTERNMET XR противопоказан пациентам с eGFR <45 мл / мин / 1,73 м².
Переломы
В исследовании пациентов с eGFR от 30 до менее 60 мл / мин / 1,73 м², у 13 пациентов наблюдались переломы костей в течение длительного времени лечения до 104 недель. В группе плацебо переломов не было, 5 произошло в 5 мг дапаглифлозина в группе 10 мг дапаглифлозина. Восемь из этих 13 переломов были у пациентов с исходным eGFR от 30 до 45 мл / мин / 1,73 м². QTERNMET XR противопоказан пациентам с eGFR <45 мл / мин / 1,73 м². Десять из 13 переломов были зарегистрированы в течение первого 52 недели. Не было никакого видимого паттерна относительно анатомического сайта перелом.
Лабораторные результаты
Снижение количества лимфоцитов
Saxagliptin
Связанное с дозой среднее снижение абсолютного количества лимфоцитов наблюдается с саксаглиптином. В пуле из 5 плацебо-контролируемых исследований среднее снижение абсолютного количества лимфоцитов примерно на 100 клеток / микрол относительно плацебо наблюдалось. Доля пациентов, о которых сообщалось иметь количество лимфоцитов ≤750 клеток / микрол было 0,5%, 1,5% и 0,4% группы 2,5 мг, 5 мг саксаглиптина и плацебо соответственно.
Клиническое значение этого снижения лимфоцитов количество относительно плацебо не известно. Влияние саксаглиптина на лимфоцит количество пациентов с нарушениями лимфоцитов (например,.иммунодефицит человека вирус) неизвестно.
Увеличение гематокрита
Dapagliflozin
В пуле из 13 плацебо-контролируемых исследований с дапаглифлозин, увеличение от исходного уровня средних значений гематокрита у пациентов, получавших дапаглифлозин, начиная с 1-й недели и продолжая до 1-й недели 16, когда наблюдалась максимальная средняя разница от базовой линии. На 24 неделе средние изменения по сравнению с исходным уровнем гематокрита составляли -0,33% в плацебо группа и 2,30% в группе дапаглифлозина 10 мг. К 24 неделе гематокритские ценности > 55% были зарегистрированы у 0,4% пациентов, получавших плацебо, и 1,3% от 10 мг пациенты, получавшие дапаглифлозин.
Увеличение сыворотки неорганического фосфора
Dapagliflozin
В пуле из 13 плацебо-контролируемых исследований с дапаглифлозин, повышение от исходного уровня в среднем уровне фосфора в сыворотке крови сообщается на 24 неделе у пациентов, получавших дапаглифлозин, по сравнению с пациенты, получавшие плацебо (среднее увеличение на 0,13 против -0,04 мг / дл, соответственно). Более высокие пропорции пациентов с отмеченной лабораторией нарушения гиперфосфатемии (≥5,6 мг / дл в возрасте 17-65 лет или ≥5,1 мг / дл в возрасте ≥66 лет) были зарегистрированы на дапаглифлозине в Неделя 24 (0,9% против 1,7% для плацебо и 10 мг дапаглифлозина соответственно).
Увеличение холестерина липопротеинов низкой плотности
Пациенты, получавшие комбинированную терапию, продемонстрировали а среднее процентное увеличение от исходного уровня холестерина ЛПНП (в диапазоне от 2,1 до 6,9%).
Возвышения в креатин киназе
Дисбаланс в количестве субъектов, которые испытали повышение уровня креатинкиназы в сыворотке крови (CK)> в 10 раз выше верхнего предела нормы (a маркер мышечной травмы / некроза) наблюдался у 5 субъектов (1%), получавших лечение комбинированная терапия. Возвышения были временными. Рабдомиолиз поступало для одного из тех предметов, для которых не было выявлено очевидной причины.
Снижение бикарбоната сыворотки
В исследовании сопутствующей терапии 10 мг дапаглифлозина с эксенатидом пролонгированного высвобождения (на фоне метформина) - четыре пациента (1,7%) при сопутствующей терапии имели значение бикарбоната сыворотки менее или равный 13 мэкв / л по сравнению с каждым (0,4%) в дапаглифлозине и группы лечения высвобождением, расширенные эксенатидом .
Концентрации витамина В12
Метформин
В клинических испытаниях метформина продолжительностью 29 недель, а снижение до субнормальных уровней ранее нормальных уровней витамина В12 в сыворотке было наблюдается примерно у 7% пациентов.
Опыт постмаркетинга
Дополнительные побочные реакции были выявлены во время после одобрения использования дапаглифлозина, саксаглиптина и метформина. Потому что о следующих реакциях сообщают добровольно от населения неопределенного размер, как правило, невозможно надежно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с воздействием наркотиков.
Dapagliflozin
- Кетоацидоз
- Острая травма почек и нарушение функции почек
- Урозепсис и пиелонефрит
- Некротический фасциит промежности (Fournier) Гангрена)
- Сыпь
Saxagliptin
- Реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию ангионевротический отек и отшелушивающие кожные заболевания
- Панкреатит
- Тяжелая и инвалидизирующая артралгия
- Буллезный пемфигоид
Метформин
- Холестатический, гепатоцеллюлярный и смешанный гепатоцеллюлярный повреждение печени
В случае передозировки, свяжитесь с Poison Control Центр. Соответствующее поддерживающее лечение должно быть начато в соответствии с требованиями клинический статус пациента.
Удаление дапаглифлозина гемодиализом не было учился. Саксаглиптин и его основной метаболит могут быть удалены гемодиализом (23% дозы в течение 4 часов). Произошла передозировка метформина, в том числе прием пищи в количестве более 50 грамм. Гипогликемия была зарегистрирована в примерно в 10% случаев, но причинно-следственная связь с метформином не была установлено. Лактоацидоз был зарегистрирован примерно в 32% случаи передозировки метформина . Метформин есть диализируемый с клиренсом до 170 мл / мин при хорошей гемодинамике условия. Поэтому гемодиализ может быть полезен для удаления накопленных препарат от пациентов, у которых подозревается передозировка метформина.
Механизм действия
QTERNMET XR содержит: дапаглифлозин, натрий-глюкозу ингибитор котранспортера 2 (SGLT2), саксаглиптин, дипептидилпептидаза-4 (DPP-4) ингибитор и метформин гидрохлорид, бигуанид.
Dapagliflozin
Натрий-глюкозный котранспортер 2 (SGLT2), выраженный в проксимальные почечные канальцы, отвечает за большую часть реабсорбции отфильтрованная глюкоза из трубчатого люмена. Дапаглифлозин является ингибитором SGLT2. Ингибируя SGLT2, дапаглифлозин уменьшает реабсорбцию отфильтрованного глюкоза и снижает почечный порог для глюкозы и тем самым увеличивается экскреция глюкозы с мочой.
Saxagliptin
Повышенные концентрации гормонов инкретина, таких как глюкагоноподобный пептид-1 (GLP-1) и глюкозозависимый инсулинотропный полипептид (GIP) высвобождается в кровоток из тонкой кишки в ответ на питание. Эти гормоны вызывают высвобождение инсулина из поджелудочной железы бета-клетки в зависимости от глюкозы, но инактивируются DPP-4 фермент в течение нескольких минут. GLP-1 также снижает секрецию глюкагона из поджелудочной железы альфа-клетки, снижающие выработку глюкозы в печени. У пациентов с типом 2 диабет, концентрации GLP-1 снижаются, но реакция инсулина на GLP-1 сохраняется. Саксаглиптин является конкурентоспособным ингибитором DPP-4, который замедляет инактивация гормонов инкретина, тем самым увеличивая их кровоток концентрации и снижение концентрации глюкозы натощак и после приема пищи в глюкозозависимый характер у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.
Метформин HCl
Метформин улучшает толерантность к глюкозе у пациентов с диабет 2 типа, снижение уровня глюкозы в базальной и постпрандиальной плазме. Метформин уменьшает выработку глюкозы в печени, уменьшает всасывание в кишечнике глюкоза и улучшает чувствительность к инсулину, увеличивая периферическую глюкозу поглощение и использование. При терапии метформином остается секреция инсулина без изменений при голодании уровень инсулина и дневной плазменный ответ инсулина могут на самом деле уменьшить.
Фармакодинамика
Dapagliflozin
Увеличивается количество глюкозы, выделяемой с мочой наблюдались у здоровых людей и у пациентов с сахарным диабетом 2 типа после введения дапаглифлозина. Доза дапаглифлозина 5 или 10 мг в день у пациентов с сахарным диабетом 2 типа в течение 12 недель выведение приблизительно 70 граммов глюкозы в моче в день на 12 неделе. Почти максимальная экскреция глюкозы наблюдалась при суточной дозе дапаглифлозина 20 мг. Это экскреция глюкозы с мочой с дапаглифлозином также приводит к увеличение объема мочи .
Рисунок 1: Разброс графика и установленная линия изменения от
Базовый уровень в 24-часовом количестве мочевыводящих путей по сравнению с дозой дапаглифлозина при здоровом состоянии
Субъекты и субъекты с сахарным диабетом 2 типа (T2DM) (заговор Semi-Log)
Saxagliptin
У пациентов с сахарным диабетом 2 типа, администрация саксаглиптина ингибирует активность фермента DPP-4 в течение 24-часового периода. После пероральная нагрузка глюкозы или прием пищи, это ингибирование DPP-4 приводило к 2-3 разам увеличение циркулирующих уровней активных GLP-1 и GIP, снижение глюкагона концентрации и повышенная глюкозозависимая секреция инсулина от бета-клетки поджелудочной железы. Увеличение инсулина и снижение глюкагона были связано с более низкими концентрациями глюкозы натощак и снижением уровня глюкозы экскурсия после пероральной нагрузки глюкозой или еды.
Сердечная электрофизиология
Dapagliflozin
Дапаглифлозин не был связан с клинически значимое продление интервала QTc в суточных дозах до 150 мг (15 раз рекомендуемая максимальная доза) в исследовании здоровых субъектов. Кроме того, нет клинически значимое влияние на интервал QTc наблюдалось после одиночного дозы до 500 мг (в 50 раз больше рекомендуемой максимальной суточной дозы) дапаглифлозин у здоровых людей.
Saxagliptin
В рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом, 4-стороннем кроссовер, активное сравнительное исследование с использованием моксифлоксацина у 40 здоровых субъектов саксаглиптин не был связан с клинически значимым удлинением Интервал QTc или частота сердечных сокращений в суточных дозах до 40 мг (в 8 раз выше рекомендуемой максимальная суточная доза).
Фармакокинетика
Дапаглифлозин, саксаглиптин и метформин HCl
В целом, фармакокинетика дапаглифлозина саксаглиптин и метформин не были затронуты клинически значимым образом при введении в виде QTERNMET XR .
Saxagliptin
Фармакокинетика саксаглиптина и его активная активность метаболит, 5-гидроксисаксаглиптин, был похож у здоровых людей и у пациенты с сахарным диабетом 2 типа. Значения Cmax и AUC саксаглиптина и его активный метаболит пропорционально увеличился в дозе от 2,5 до 400 мг диапазон. После однократной пероральной дозы 5 мг саксаглиптина здоровым субъектам средние значения AUC в плазме для саксаглиптина и его активного метаболита составляли 78 нг • ч / мл и 214 нг • ч / мл соответственно. Соответствующие значения Cmax в плазме были 24 нг / мл и 47 нг / мл соответственно. Средняя вариабельность (% CV) для AUC и Cmax для саксаглиптина и его активного метаболита составлял менее 25%.
Нет заметного накопления саксаглиптина или его активный метаболит наблюдался при повторном дозировании один раз в день в любой дозе уровень. Никакой дозы и зависимости от времени не наблюдалось при клиренсе саксаглиптин и его активный метаболит в течение 14 дней после приема один раз в день саксаглиптин в дозах от 2,5 до 400 мг.
Поглощение
Dapagliflozin
После перорального приема дапаглифлозина максимальная концентрация в плазме (Cmax) обычно достигается в течение 2 часов ниже состояние поста. Значения Cmax и AUC увеличивают дозу пропорционально увеличение дозы дапаглифлозина в диапазоне терапевтических доз. Абсолютный оральный биодоступность дапаглифлозина после введения дозы 10 мг это 78%. Администрация QTERNMET XR со стандартным приемом пищи уменьшается дапаглифлозин Cmax до 39% и продлевает Tmax до 2 часов, но пищу не изменяет AUC по сравнению с голодным состоянием.
Saxagliptin
Среднее время до максимальной концентрации (Tmax) доза 5 мг один раз в день составляла до 2 часов для саксаглиптина и 4 часа для него активный метаболит. Администрация QTERNMET XR со стандартным приемом пищи при увеличении Tmax саксаглиптина до 1,5 часа и уменьшении до 16% в саксаглиптине Cmax по сравнению с голодными состояниями. Было до 10% увеличение AUC саксаглиптина при приеме пищи по сравнению с голодом условия.
Метформин HCl
Администрирование QTERNMET XR со стандартным приемом пищи привело к увеличению Tmax метформина на 2 часа и не влияло на метформин Cmax по сравнению с быстрыми условиями. Было увеличение до 15% AUC саксаглиптина при приеме с едой по сравнению с голодными состояниями. Как еда с высоким, так и с низким содержанием жира оказала одинаковое влияние на фармакокинетику метформин пролонгированного действия.
Пиковые уровни в плазме таблеток пролонгированного действия метформина примерно на 20% ниже по сравнению с той же дозой метформина таблетки с немедленным высвобождением, однако, степень абсорбции (измеряемая AUC) аналогичен между таблетками пролонгированного действия и таблетками немедленного действия.
В устойчивом состоянии AUC и Cmax меньше дозы пропорциональный для метформина пролонгированного высвобождения в диапазоне от 500 до 2000 мг. После повторного введения метформина с пролонгированным высвобождением метформин не стал накапливаться в плазме.
Распределение
Dapagliflozin
Дапаглифлозин связан примерно с 91% белком. Белок связывание не изменяется у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью.
Saxagliptin
Связывание белка in vitro саксаглиптина и его активный метаболит в сыворотке человека незначителен. Поэтому изменения в крови уровни белка в различных болезненных состояниях (например,.почечная или печеночная недостаточность) не ожидается, что они изменят расположение саксаглиптина.
Метформин HCl
Распределительные исследования с метформином пролонгированного действия имеют не было проведено; однако, видимый объем распределения (V / F) метформин после однократного перорального приема метформина немедленного высвобождения 850 мг в среднем 654 ± 358 л. Метформин небрежно связан с белками плазмы. Метформин распадается на эритроциты, скорее всего, в зависимости от времени.
Метаболизм
Dapagliflozin
Метаболизм дапаглифлозина в основном опосредуется UGT1A9; CYP-опосредованный метаболизм является незначительным путем клиренса у людей. Дапаглифлозин интенсивно метаболизируется, прежде всего, для получения дапаглифлозина 3-O-глюкуронид, который является неактивным метаболитом. Дапаглифлозин 3-O-глюкуронид приходится 61% от 50 мг (14C) -доза дапаглифлозина и является преобладающий связанный с наркотиками компонент в плазме человека.
Saxagliptin
Метаболизм саксаглиптина в основном опосредуется цитохром P450 3A4 / 5 (CYP3A4 / 5). Основной метаболит саксаглиптина также является Ингибитор DPP-4, который наполовину так же силен, как саксаглиптин. Поэтому сильный Ингибиторы и индукторы CYP3A4 / 5 изменят фармакокинетику саксаглиптина и его активный метаболит .
Метформин HCl
Внутривенные исследования однократной дозы на здоровых субъектах продемонстрировать, что метформин выводится с мочой без изменений и не выделяется подвергаться метаболизму в печени (у людей не было выявлено метаболитов) или желчевыводящие.
Исследования метаболизма с метформином пролонгированного действия таблетки не проводились.
Ликвидация
Dapagliflozin
Дапаглифлозин и связанные с ним метаболиты в основном устраняется почечным путем. После однократного приема 50 мг (14C) -dapagliflozin, 75% и 21% общей радиоактивности выводится с мочой и калом соответственно. В моче менее 2% дозы выводится в виде исходного препарата. В фекалиях приблизительно 15% дозы выводится в виде исходного препарата. Средняя плазма конечный период полувыведения (t½) для дапаглифлозина составляет приблизительно 12,9 часа после однократного перорального приема дапаглифлозина 10 мг.
Saxagliptin
Саксаглиптин выводится как почками, так и печенью пути. После однократного приема 50 мг (14С) -саксаглиптин, 24%, 36% и 75% дозы выводится с мочой в виде саксаглиптина, его активного метаболит и общая радиоактивность соответственно. Средний почечный клиренс саксаглиптина (~ 230 мл / мин) было больше, чем средний расчетный клубочек скорость фильтрации (~ 120 мл / мин), что свидетельствует о некоторой активной почечной экскреции. Всего 22% введенной радиоактивности было восстановлено в фекалиях, представляющих фракция дозы саксаглиптина выводится с желчью и / или неабсорбированным препаратом из желудочно-кишечного тракта. После однократного перорального приема саксаглиптина 5 мг здоровым субъектам, средний период полувыведения из плазменного терминала (t½) для саксаглиптин и его активный метаболит составляли 2,5 и 3,1 часа соответственно.
Метформин HCl
Почечный клиренс примерно в 3,5 раза больше, чем клиренс креатинина, который указывает на то, что канальцевая секреция является основным путем метформина элиминации. После перорального приема примерно 90% абсорбированный препарат выводится почечным путем в течение первых 24 часов с периодом полувыведения из плазмы приблизительно 6,2 часа. В крови период полувыведения составляет приблизительно 17,6 часа, что говорит о том, что масса эритроцитов может быть частью распределения.
Конкретные группы населения
Влияние возраста, пола, расы и веса тела на фармакокинетику
На основании популяционного фармакокинетического анализа, возраст пол, раса и масса тела не оказывают клинически значимого влияния на фармакокинетика дапаглифлозина и саксаглиптина.
Почечная недостаточность
Dapagliflozin
В устойчивом состоянии (20 мг один раз в день дапаглифлозина в течение 7 лет дни), пациенты с диабетом 2 типа с легкой, умеренной или тяжелой почечной недостаточностью ухудшение (как определено eGFR) имело геометрические средние системные воздействия дапаглифлозин, который был в 45%, 2,04 и 3,03 раза выше, соответственно, как по сравнению с пациентами с диабетом 2 типа с нормальной функцией почек. Выше системное воздействие дапаглифлозина у пациентов с сахарным диабетом 2 типа с почечной недостаточностью не привело к соответственно более высокой 24-часовой мочеиспусканию выведение глюкозы. Устойчивая 24-часовая экскреция глюкозы с мочой в пациенты с диабетом 2 типа и легкой, умеренной и тяжелой почечной недостаточностью был на 42%, 80% и 90% ниже, чем у пациентов с диабетом 2 типа с нормальной функцией почек. Влияние гемодиализа на дапаглифлозин воздействие не известно .
Saxagliptin
Для оценки было проведено однократное открытое исследование фармакокинетика саксаглиптина (доза 10 мг) у субъектов с различными степени хронической почечной недостаточности по сравнению с субъектами с нормальной почкой функция. Дозировка 10 мг не является утвержденной дозировкой. Степень почечной недостаточности нарушение не влияло на Cmax саксаглиптина или его метаболита. В предметах с умеренной почечной недостаточностью (от 30 до менее 45 мл / мин / 1,73 м²), тяжелой почечная недостаточность (от 15 до 30 мл / мин / 1,73 м²) и пациент с ТПН гемодиализ, значения AUC саксаглиптина или его активного метаболита были> 2 сложить выше значений AUC у субъектов с нормальной функцией почек. QTERNMET XR противопоказан пациентам с eGFR менее 45 мл / мин / 1,73 м², ESRD, или на диализе.
Метформин HCl
У пациентов со сниженной функцией почек плазма и период полувыведения метформина в крови продлевается, а почечный клиренс уменьшается .
Печеночная недостаточность
Dapagliflozin
У субъектов с легкой и умеренной печеночной недостаточностью (Классы А и В по Чайлд-Пью), средние значения Cmax и AUC дапаглифлозина составляли до 12% и на 36% выше, соответственно, по сравнению со здоровыми подобранными контрольными субъектами после однократного введения 10 мг дапаглифлозина. Эти различия не считались клинически значимыми. У пациентов с тяжелой печеночная недостаточность (класс Чайлд-Пью), среднее значение Cmax и AUC дапаглифлозина были на 40% и 67% выше, соответственно, по сравнению со здоровыми контролирует.
Saxagliptin
У субъектов с печеночной недостаточностью (классы Чайлд-Пью A, B и C), средние значения Cmax и AUC саксаглиптина были до 8% и 77% выше соответственно, по сравнению со здоровыми подобранными контролями после введения разовая доза саксаглиптина 10 мг. Дозировка 10 мг не является утвержденной дозировкой. Соответствующие Cmax и AUC активного метаболита составляли до 59% и 33% ниже, соответственно, по сравнению со здоровыми подобранными контролями. Эти различия не считаются клинически значимыми.
Метформин HCl
Фармакокинетических исследований метформина не было проводится у пациентов с печеночной недостаточностью .
Педиатрический
Фармакокинетика QTERNMET XR в педиатрии население не было изучено.
Наркотиков взаимодействий
Специфические исследования взаимодействия фармакокинетических препаратов с QTERNMET XR не были выполнены, хотя такие исследования были проведены с отдельными компонентами дапаглифлозин, саксаглиптин и метформин.
Dapagliflozin
In vitro Оценка взаимодействия лекарств
Метаболизм дапаглифлозина в основном через конъюгация глюкуронида, опосредованная UDP-глюкуронозилтрансферазой 1A9 (UGT1A9).
В исследованиях in vitro дапаглифлозин и дапаглифлозин 3-O-глюкуронид не ингибировал CYP 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 или 3A4 и не индуцировал CYP 1A2, 2B6 или 3A4. Дапаглифлозин является слабым субстратом P-гликопротеина (P-gp) активный транспортер, и дапаглифлозин 3-O-глюкуронид является субстратом для активный транспортер OAT3. Дапаглифлозин или дапаглифлозин 3-O-глюкуронид сделали не имеет смысла ингибировать активные транспортеры P-gp, OCT2, OAT1 или OAT3. В целом, дапаглифлозин вряд ли повлияет на фармакокинетику одновременно вводимые лекарства, которые являются субстратами P-gp, OCT2, OAT1 или OAT3.
Влияние других лекарств на дапаглифлозин
Таблица 5 показывает влияние совместно вводимых лекарств на фармакокинетика дапаглифлозина.
Таблица 5: Влияние совместно вводимых лекарств на
Дапаглифлозин Системное воздействие
Совместно вводимый препарат (режим дозы) * | Дапаглифлозин (режим Дозы) * | Dapagliflozin | |
Изменить † в AUC ‡ | Изменение † в Cmax | ||
Пероральные противодиабетические средства | |||
Метформин (1000 мг) | 20 мг | ↓ 1% | ↓ 7% |
Пиоглитазон (45 мг) | 50 мг | 0% | ↑ 9% |
Ситаглиптин (100 мг) | 20 мг | ↑ 8% | ↓ 4% |
Глимепирид (4 мг) | 20 мг | ↓ 1% | ↑ 1% |
Воглибоза (0,2 мг три раза в день) | 10 мг | ↑ 1% | ↑ 4% |
Саксаглиптин (разовая доза 5 мг) | 10 мг (разовая доза) | ↓ 2% | ↓ 6% |
Сердечно-сосудистые агенты | |||
Гидрохлоротиазид (25 мг) | 50 мг | ↑ 7% | ↓ 1% |
Буметанид (1 мг) | 10 мг один раз в день в течение 7 дней | ↑ 5% | ↑ 8% |
Валсартан (320 мг) | 20 мг | ↑ 2% | ↓ 12% |
Симвастатин (40 мг) | 20 мг | ↓ 1% | ↓ 2% |
Антиинфекционный агент | |||
Рифампин (600 мг один раз в день в течение 6 дней) | 10 мг | ↓ 22% | ↓ 7% |
Нестероидный противовоспалительный агент | |||
Мефенамовая кислота (загрузочная доза 500 мг с последующей 14 дозами по 250 мг каждые 6 часов) | 10 мг | ↑ 51% | ↑ 13% |
* Одна доза, если не указано иное. † Процентное изменение (с / без совместно вводимого препарата и без изменений = 0%); ↑ и ↓ указывают увеличение и уменьшение воздействия соответственно. ‡ AUC = AUC (INF) для лекарств, вводимых в виде однократной дозы, и AUC = AUC (TAU) для лекарств, вводимых в нескольких дозах. |
Влияние дапаглифлозина на другие лекарства
Таблица 6 показывает влияние дапаглифлозина на других совместно вводили наркотики. Дапаглифлозин не оказал значительного влияния на фармакокинетика совместно вводимых лекарств.
Таблица 6: Влияние дапаглифлозина на системный
Воздействие совместно вводимых лекарств
Совместно вводимый препарат (режим дозы) * | Дапаглифлозин (режим Дозы) * | Совместно вводимый препарат | |
Изменить † в AUC ‡ | Изменение † в Cmax | ||
Пероральные противодиабетические средства | |||
Метформин (1000 мг) | 20 мг | 0% | ↓ 5% |
Пиоглитазон (45 мг) | 50 мг | 0% | ↓ 7% |
Ситаглиптин (100 мг) | 20 мг | ↑ 1% | ↓ 11% |
Глимепирид (4 мг) | 20 мг | ↑ 13% | ↑ 4% |
Сердечно-сосудистые агенты | |||
Гидрохлоротиазид (25 мг) | 50 мг | ↓ 1% | ↓ 5% |
Буметанид (1 мг) | 10 мг один раз в день в течение 7 дней | ↑ 13% | ↑ 13% |
Валсартан (320 мг) | 20 мг | ↑ 5% | ↓ 6% |
Симвастатин (40 мг) | 20 мг | ↑ 19% | ↓ 6% |
Дигоксин (0,25 мг) | 20 мг нагрузочной дозы, затем 10 мг один раз в день в течение 7 дней | 0% | ↓ 1% |
Варфарин (25 мг) S-варфарин | 20 мг нагрузочной дозы, затем 10 мг один раз | ↑ 3% | ↑ 7% |
R-варфарин | ежедневно в течение 7 дней | ↑ 6% | ↑ 8% |
* Разовая доза, если не указано иное. † Процентное изменение (с / без совместно вводимого препарата и без изменений = 0%); ↑ и ↓ указывают увеличение и уменьшение воздействия соответственно. ‡ AUC = AUC (INF) для лекарств, вводимых в виде однократной дозы, и AUC = AUC (TAU) для лекарств, вводимых в нескольких дозах. |
Saxagliptin
In vitro Оценка взаимодействия лекарств
Метаболизм саксаглиптина в основном опосредуется CYP3A4 / 5.
В исследованиях in vitro саксаглиптин и его активны метаболит не ингибировал CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 или 3A4, или индуцировать CYP1A2, 2B6, 2C9 или 3A4. Поэтому саксаглиптин не ожидается изменить метаболический клиренс совместно вводимых лекарств, которые метаболизируются эти ферменты. Саксаглиптин является субстратом P-гликопротеина (P-gp), но не является значительный ингибитор или индуктор P-gp.
Влияние других лекарств на саксаглиптин и его активность Метаболит, 5-гидроксисаксаглиптин
Таблица 7: Влияние совместно вводимых лекарств на системный
Воздействие саксаглиптина и его активного метаболита, 5-гидроксисаксаглиптина
Совместное введение препарата | Дозировка совместно вводимого препарата * | Дозировка саксаглиптина * | Saxagliptin | ||
Изменить † в AUC ‡ | Изменение † в Cmax | ||||
Метформин | 1000 мг | 100 мг | saxagliptin | ↓ 2% | ↓ 21% |
5-гидроксисаксаглиптин | ↓ 1% | ↓ 12% | |||
Glyburide | 5 мг | 10 мг | saxagliptin | ↓ 2% | ↑ 8% |
5-гидроксисаксаглиптин | ND | ND | |||
Pioglitazone§ | 45 мг QD в течение 10 дней | 10 мг QD в течение 5 дней | saxagliptin | ↑ 11% | ↑ 11% |
5-гидроксисаксаглиптин | ND | ND | |||
Dapagliflozin | 10 мг однократная доза | 5 мг однократная доза | saxagliptin | ↓ 1% | ↓ 7% |
5-гидроксисаксаглиптин | ↑ 9% | ↑ 6% | |||
Дигоксин | 0,25 мг в сутки первый день, затем 12 ч второй день, затем QD в течение 5 дней | 10 мг QD в течение 7 дней | saxagliptin | ↑ 5% | ↓ 1% |
5-гидроксисаксаглиптин | ↑ 6% | ↑ 2% | |||
Симвастатин | 40 мг QD в течение 8 дней | 10 мг QD в течение 4 дней | saxagliptin | ↑ 12% | ↑ 21% |
5-гидроксисаксаглиптин | ↑ 2% | ↑ 8% | |||
Дилтиазем | 360 мг LA QD в течение 9 дней | 10 мг | saxagliptin | ↑ 109% | ↑ 63% |
5-гидроксисаксаглиптин | ↓ 34% | ↓ 43% | |||
Rifampin¶ | 600 мг QD в течение 6 дней | 5 мг | saxagliptin | ↓ 76% | ↓ 53% |
5-гидроксисаксаглиптин | ↑ 3% | ↑ 39% | |||
Omeprazole | 40 мг QD в течение 5 дней | 10 мг | saxagliptin | ↑ 13% | ↑ 2% |
5-гидроксисаксаглиптин | ND | ND | |||
Гидроксид алюминия + гидроксид магния + симетикон | гидроксид алюминия: 2400 мг гидроксида магния: 2400 мг симетикона: 240 мг | 10 мг | saxagliptin | ↓ 3% | ↓ 26% |
5-гидроксисаксаглиптин | ND | ND | |||
Фамотидин | 40 мг | 10 мг | saxagliptin | ↑ 3% | ↑ 14% |
5-гидроксисаксаглиптин | ND | ND | |||
Саксаглиптин вводится совместно с сильными ингибиторами CYP3A4 / 5: | |||||
Кетоконазол | 200 мг два раза в день в течение 9 дней | 100 мг | saxagliptin | ↑ 145% | ↑ 62% |
5-гидроксисаксаглиптин | ↓ 88% | ↓ 95% | |||
Кетоконазол | 200 мг два раза в день в течение 7 дней | 20 мг | saxagliptin | ↑ 267% | ↑ 144% |
5-гидроксисаксаглиптин | ND | ND | |||
ND = не определено; QD = один раз в день; q6h = каждые 6 часов ;
q12h = каждые 12 часов; BID = два раза в день; LA = длинная игра. * Разовая доза, если не указано иное. † Процентное изменение (с / без совместно вводимого препарата и без изменений = 0%); ↑ и ↓ указывают увеличение и уменьшение воздействия соответственно. ‡ AUC = AUC (INF) для лекарств, вводимых в виде однократной дозы, и AUC = AUC (TAU) для лекарств, вводимых в нескольких дозах. § Результаты исключают один предмет. ¶ Ингибирование активности дипептидилпептидазы-4 (DPP-4) в плазме в течение 24 часов интервал дозы не был затронут рифампином. |
Влияние саксаглиптина на другие наркотики
Таблица 8: Влияние саксаглиптина на системные воздействия
совместно управляемых наркотиков
Совместно вводимый препарат | Дозировка совместно вводимого препарата * | Дозировка саксаглиптина * | Совместно вводимый препарат | ||
Изменить † в AUC ‡ | Изменение † в Cmax | ||||
Метформин | 1000 мг | 100 мг | метформин | ↑ 20% | ↑ 9% |
Glyburide | 5 мг | 10 мг | глибурид | ↑ 6% | ↑ 16% |
Pioglitazone§ | 45 мг QD в течение 10 дней | 10 мг QD в течение 5 дней | пиоглитазон гидрокси-пиоглитаз один | ↑ 8% | ↑ 14% |
ND | ND | ||||
Дигоксин | 0,25 мг в сутки первый день, затем 12 ч второй день, затем QD в течение 5 дней | 10 мг QD в течение 7 дней | дигоксин | ↑ 6% | ↑ 9% |
Симвастатин | 40 мг QD в течение 8 дней | 10 мг QD в течение 4 дней | симвастатин | ↑ 4% | ↓ 12% |
симвастатинская кислота | ↑ 16% | 0% | |||
Дилтиазем | 360 мг LA QD в течение 9 дней | 10 мг | дилтиазем | ↑ 10% | ↑ 16% |
Кетоконазол | 200 мг два раза в день в течение 9 дней | 100 мг | кетоконазол | ↓ 13% | ↓ 16% |
Этинилэстрадиол и норгестимат | этинилэстрадиол 0,035 мг и норгестимат 0,250 мг в течение 21 дня | 5 мг QD в течение 21 дня | этинилэстрадиол норелгестромин норгестрел | ↑ 7% | ↓ 2% |
↑ 10% | ↑ 9% | ||||
↑ 13% | ↑ 17% | ||||
ND = не определено; QD = один раз в день; q6h = каждые 6 часов ;
q12h = каждые 12 часов; BID = два раза в день; LA = длинная игра. * Разовая доза, если не указано иное. † Процентное изменение (с / без совместно вводимого препарата и без изменений = 0%); ↑ и ↓ указывают увеличение и уменьшение воздействия соответственно. ‡ AUC = AUC (INF) для лекарств, вводимых в виде однократной дозы, и AUC = AUC (TAU) для лекарств, вводимых в нескольких дозах. § Результаты включают все предметы. |
Метформин
Влияние других лекарств на метформин
Таблица 9: Влияние препарата, вводимого совместно, на плазму
Метформин Системное Воздействие
Совместно вводимый препарат | Доза совместно вводимого препарата * | Доза метформина * | Метформин | |
Изменить † в AUC ‡ | Изменение † в Cmax | |||
Glyburide | 5 мг | 850 мг | ↓ 9% § | ↓ 7% § |
Фуросемид | 40 мг | 850 мг | ↑ 15% § | ↑ 22% § |
Nifedipine |