Provigil

Provigil показан взрослым для лечения чрезмерной сонливости, связанной с нарколепсией с катаплексией или без нее.

Чрезмерная сонливость определяется как сложность поддержания бдительности и повышенная вероятность засыпания в неподходящих ситуациях.

Лечение должно начинаться врачом или под его руководством с соответствующими знаниями о зарегистрированных расстройствах.

Диагноз нарколепсии должен быть поставлен в соответствии с Международной классификацией нарушений сна (ICSD2).

Мониторинг пациентов и клиническая оценка потребностей лечения должны проводиться регулярно.

Дозировка

Рекомендуемая суточная начальная доза составляет 200 мг. В зависимости от медицинской оценки пациента и реакции пациента, общая суточная доза может приниматься в виде разовой дозы утром или в виде двух доз, одной утром и одной в полдень.

Дозы до 400 мг в одной или двух разделенных дозах могут использоваться у пациентов с недостаточным ответом на начальную дозу модафинила 200 мг.

долгосрочное использование

Врачи, которые назначают модафинил в течение более длительного периода времени, должны регулярно переоценивать долгосрочное использование для отдельных пациентов, поскольку долгосрочная эффективность модафинила не оценивалась (> 9 недель).

Почечная недостаточность

Недостаточно информации для определения безопасности и эффективности дозировки у пациентов с почечной недостаточностью.

дисфункция печени

Доза модафинила должна быть уменьшена вдвое у пациентов с тяжелой дисфункцией печени.

Старше

Имеются ограниченные данные об использовании модафинила у пожилых людей. Учитывая возможность снижения клиренса и увеличения системного воздействия, рекомендуется, чтобы пациенты старше 65 лет начинали терапию по 100 мг ежедневно.

Детская популяция

По соображениям безопасности и эффективности Модафинил не следует применять детям в возрасте до 18 лет.

Способ применения

Для орального применения. Таблетки следует проглатывать целиком.

Диагностика нарушений сна

Модафинил следует применять только у пациентов, у которых была полная оценка вашей чрезмерной сонливости и у которых диагностирована нарколепсия в соответствии с диагностическими критериями ICSD. В дополнение к истории болезни пациента такая оценка обычно состоит из измерений сна, тестов в лабораторной среде и исключения других возможных причин наблюдаемой гиперсомнии.

Сильная сыпь, включая синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и лекарственную сыпь с эозинофилией и системными симптомами

Сообщалось о серьезных высыпаниях, требующих госпитализации и прекращения лечения модафинилом в течение 1-5 недель после начала лечения. Отдельные случаи также были зарегистрированы после длительного лечения (например,. 3 месяца). В клинических исследованиях с мошенничеством с модафинилом частота сыпи, которая привела к отлучению от груди, составляла приблизительно 0,8% (13 на 1585) у педиатрических пациентов (возраст <17 лет); это включает сильную сыпь. Никаких серьезных высыпаний не поступало в клинических исследованиях у взрослых (0 на 4264) модафинила. Модафинил следует прекратить при первых признаках сыпи и не перезапускать.

Редкие случаи тяжелой или опасной для жизни сыпи, включая синдром Стивенса-Джонсона (SJS), токсический эпидермальный некролиз (TEN) и лекарственную сыпь с эозинофилией и системными симптомами (DRESS), были зарегистрированы у взрослых и детей с опытом постмаркетинга во всем мире. ,.

Детская популяция

Поскольку безопасность и эффективность не были продемонстрированы в контролируемых исследованиях у детей и существует риск тяжелой кожной гиперчувствительности и психиатрических побочных эффектов, модафинил не рекомендуется

Мультиорганическая реакция гиперчувствительности

Мультиорганические реакции гиперчувствительности, включая, по крайней мере, одну постмаркетинговую смерть, происходили в тесной временной связи с началом модафинила.

Хотя сообщений было мало, реакции гиперчувствительности от нескольких органов могут привести к пребыванию в больнице или быть опасными для жизни. Не известно никаких факторов, связанных с риском возникновения или серьезными реакциями гиперчувствительности многих органов, связанными с предсказаниями модафинила. Было много признаков и симптомов этого расстройства; однако пациенты обычно, если не исключительно, с лихорадкой и сыпью, связанной с другим вовлечением системы органов. Другими связанными проявлениями были миокардит, гепатит, нарушения функции печени, гематологические нарушения (например,., Эозинофилия, лейкопения, тромбоцитопения), зуд и астения.

Поскольку гиперчувствительность мультирага варьируется в вашей экспрессии, могут возникнуть другие симптомы и признаки системы органов, которые здесь не замечены.

Если подозревается реакция гиперчувствительности нескольких органов, модафинил следует прекратить.

Психические расстройства

Тревога

Модафинил связан с началом или ухудшением страха. Пациенты с высокой тревогой должны лечиться только модафинилом в специализированном отделении.

Самоубийственное поведение

Самоубийственное поведение (включая попытку самоубийства и мысли о самоубийстве) было зарегистрировано у пациентов, получавших модафинил. Пациенты, получающие модафинил, должны тщательно контролироваться на предмет возникновения или ухудшения суицидального поведения. Если суицидальные симптомы развиваются в сочетании с модафинилом, лечение следует прекратить.

Психотические или маниакальные симптомы

Модафинил связан с возникновением или ухудшением психотических симптомов или маниакальных симптомов (включая галлюцинации, бред, возбуждение или мания). Пациенты, получающие модафинил, должны тщательно контролироваться на предмет возникновения или ухудшения психотических или маниакальных симптомов. Если появляются психотические или маниакальные симптомы, модафинил может быть отменен.

Биполярные расстройства

Следует соблюдать осторожность при использовании модафинила у пациентов с коморбидным биполярным расстройством, поскольку такие пациенты опасаются смешанного / маниакального эпизода.

Агрессивное или враждебное поведение

Начало или ухудшение агрессивного или враждебного поведения может быть вызвано лечением модафинилом. Пациенты, получающие модафинил, должны тщательно контролироваться на предмет возникновения или ухудшения агрессивного или враждебного поведения. Если симптомы появляются, модафинил может потребоваться прекратить.

Сердечно-сосудистые риски

ЭКГ рекомендуется всем пациентам до начала лечения Модафинилом. Пациенты с аномальными результатами должны получить дальнейшее медицинское обследование и лечение специалиста, прежде чем рассматривать лечение модафинилом.

Артериальное давление и частота сердечных сокращений должны регулярно контролироваться у пациентов, получающих модафинил. Модафинил следует прекратить у пациентов с аритмией или гипертонией средней или тяжелой степени и не следует возобновлять до тех пор, пока состояние не будет адекватно оценено и вылечено.

Таблетки модафинила не рекомендуются у пациентов с гипертрофией левого желудочка или историей легочной артерии, а также у пациентов с пролапсом митрального клапана, у которых был синдром пролапса митрального клапана, если стимуляторы ЦНС были получены ранее. Этот синдром может возникать при ишемических изменениях ЭКГ, боли в груди или аритмиях.

Бессонница

Поскольку модафинил способствует бдительности, признаки бессонницы следует лечить с осторожностью.

Поддержание гигиены сна

Пациентам следует рекомендовать, что модафинил не заменяет сон и что следует соблюдать хорошую гигиену сна. Шаги по обеспечению хорошей гигиены сна могут включать проверку потребления кофеина.

Пациенты со стероидными контрацептивами

Сексуально активные женщины с гестационным потенциалом должны быть определены в программе контрацепции перед приемом модафинила. Поскольку эффективность стероидных контрацептивов может быть снижена при использовании с модафинилом, альтернативные или сопутствующие методы контрацепции рекомендуются в течение двух месяцев после прекращения приема модафинила (см. Также 4.5 относительно возможных взаимодействий со стероидными контрацептивами).

Злоупотребление, злоупотребление, диверсия

Хотя исследования с модафинилом показали низкий потенциал зависимости, нельзя полностью исключить возможность зависимости при длительном использовании.

Следует соблюдать осторожность при назначении модафинила пациентам с историей злоупотребления алкоголем, наркотиками или незаконными наркотиками.

Непереносимость лактозы

Пациенты с редкими наследственными проблемами с непереносимостью галактозы, дефицитом лаппазы Лаппа или мальабсорбцией глюкозы и галактозы не должны принимать это лекарство.

Модафинил может увеличить собственный метаболизм, вызывая активность CYP3A4 / 5, но эффект является скромным, и маловероятно, что он будет иметь значительные клинические последствия.

Противосудорожные препараты: Одновременное введение мощных индукторов активности CYP, таких как карбамазепин и фенобарбитал, может снизить уровень модафинила в плазме. Из-за возможного ингибирования CYP2C19 модафинилом и подавления CYP2C9 клиренс фенитоина может быть уменьшен, если модафинил вводится одновременно. Пациенты должны быть проверены на наличие признаков фенитоинной токсичности, и повторные измерения уровней фенитоина в плазме могут быть подходящими после начала или прекращения лечения модафинилом.

Стероидные контрацептивы: модафинил может влиять на эффективность стероидных контрацептивов из-за индукции CYP3A4 / 5. Альтернативные или сопутствующие методы контрацепции рекомендуются для пациентов, получавших модафинил. Адекватная контрацепция требует, чтобы эти методы продолжались в течение двух месяцев после прекращения приема модафинила.

Антидепрессанты: ряд трициклических антидепрессантов и селективных ингибиторов обратного захвата серотонина в основном метаболизируются CYP2D6. У пациентов с дефицитом CYP2D6 (около 10% населения Кавказа) обычно вспомогательный метаболический путь с CYP2C19 становится более важным. Поскольку модафинил может ингибировать CYP2C19, у таких пациентов могут потребоваться более низкие дозы антидепрессантов.

Антикоагулянты: Из-за возможного подавления CYP2C9 модафинилом клиренс варфарина может быть уменьшен, если модафинил вводится одновременно. Время протромбина следует регулярно контролировать в течение первых 2 месяцев использования модафинила и после изменений в дозировке модафинила.

Другие лекарства: Вещества, которые в значительной степени удаляются с помощью метаболизма CYP2C19, такие как диазепам, пропранолол и омепразол, могут иметь сниженный клиренс при одновременном назначении модафинила и, следовательно, требуют снижения дозы. Кроме того, гепатоциты человека in vitro наблюдается индукция активности CYP1A2, CYP2B6 и CYP3A4 / 5 in vivo это может снизить уровень лекарств в крови, которые метаболизируются этими ферментами, что может снизить вашу терапевтическую эффективность. Результаты исследований клинического взаимодействия показывают, что наибольшие эффекты могут возникнуть на субстратах CYP3A4 / 5, которые подвергаются значительному пресистемному выведению, особенно через ферменты CYP3A в желудочно-кишечном тракте. Примерами ЗДЕСЬ являются циклоспорин, ингибиторы протеазы ВИЧ, буспирон, триазолам, мидазолам и большинство блокаторов кальциевых каналов и статины. В отчете о случае снижение концентрации циклоспорина на 50% наблюдалось у пациента, получавшего циклоспорин, который одновременно лечился модафинилом.

Пациентам с ненормальной сонливостью, которые принимают модафинил, следует рекомендовать, чтобы их состояние бодрствования не нормализовалось. Пациенты с чрезмерной сонливостью, в том числе принимающие модафинил, часто должны проверяться на уровень сонливости и рекомендоваться для вождения или предотвращения других потенциально опасных действий. Неблагоприятные эффекты, такие как помутнение зрения или головокружение, также могут повлиять на вашу способность управлять автомобилем.

Следующие побочные эффекты были зарегистрированы в клинических испытаниях и / или после размещения на рынке. Частота побочных эффектов, наблюдаемых в клинических испытаниях с 1561 пациентом, который получал доход модафинила, по крайней мере, возможно, связанный с лечением, была следующей: очень часто (> 1/10) общий (> 1/100 до ¿¤ 1/10) иногда (> От 1/1000 до 1/100) неизвестно (нельзя оценить по имеющимся данным.

Наиболее частыми побочными реакциями на лекарства являются головные боли, которые поражают примерно 21% пациентов. Это обычно легкое или умеренное, зависит от дозы и исчезает в течение нескольких дней.

Инфекции и заражение

Нечасто: фарингит, синусит

Расстройства крови и лимфатической системы

Нечасто: эозинофилия, лейкопения

Расстройства иммунной системы

Нечасто: легкая аллергическая реакция (например,. симптомы сенной лихорадки)

Неизвестно: ангионевротический отек, крапивница (крапивница). Реакции гиперчувствительности (характеризуются такими признаками, как лихорадка, сыпь, лимфаденопатия и признаки другого одновременного вовлечения органов), анафилаксия

Метаболизм и нарушения питания

Общее: снижение аппетита

Нечасто: гиперхолестеринемия, гипергликемия, сахарный диабет, повышение аппетита

Психические расстройства

Общие: нервозность, бессонница, беспокойство, депрессия, ненормальное мышление, спутанность сознания, раздражительность

Нечасто: расстройство сна, эмоциональная нестабильность, снижение либидо, враждебность, деперсонализация, расстройство личности, ненормальные сны, возбуждение, агрессия, мысли о самоубийстве, психомоторная гиперактивность

Редкий: галлюцинации, мания, психоз

Неизвестно: бред

Расстройства нервной системы

Очень часто: головная боль

Общие: головокружение, сонливость, парестезия

Нечасто: дискинезия, гипертония, гиперкинезия, амнезия, мигрени, тремор, головокружение, стимуляция ЦНС, гипоэстезия, координация, нарушение движений, нарушение речи, извращение вкуса

Нарушения зрения

Общее: см. Размытое

Нечасто: ненормальное зрение, сухость глаз

Болезнь сердца

Общие: тахикардия, сердцебиение

Нечасто: экстрасистолы, аритмия, брадикардия

Сосудистые заболевания

Общее: вазодилатация

Нечасто: гипертония, гипотония

Респираторные, грудной и средостения расстройства

Нечасто: одышка, повышенный кашель, астма, носовое кровотечение, ринит

Желудочно-кишечные расстройства

Общие: боль в животе, тошнота, сухость во рту, диарея, диспепсия, запор

Нечасто: метеоризм, рефлюкс, рвота, дисфагия, глоссит, язвы во рту

Расстройства кожи и подкожной клетчатки

Нечасто: потливость, сыпь, прыщи, зуд

Неизвестно: тяжелые кожные реакции, включая мультиформную эритему, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и лекарственную сыпь с эозинофилией и системными симптомами (ДРЕСС).

Заболевания опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани

Нечасто: боль в спине, боль в шее, миалгия, миастения, судороги ног, артралгия, подергивание

Почечные и мочевые расстройства

Нечасто: ненормальная моча, частота мочеиспускания

Репродуктивная система и нарушения молочной железы

Нечасто: нарушение менструального цикла

Общие расстройства и состояния на месте введения

Общие: астения, боль в груди

Нечасто: периферический отек, жажда

Расследования

Общие: наблюдались нарушения функции печени, дозозависимое увеличение щелочной фосфатазы и гамма-глутамилтрансферазы.

Нечасто: ненормальная ЭКГ, увеличение веса, потеря веса

Уведомление о предполагаемых побочных эффектах

Важно сообщать о предполагаемых побочных эффектах после одобрения препарата. Это позволяет осуществлять постоянный мониторинг баланса пользы и риска препарата. Медицинским работникам предлагается сообщать о предполагаемых побочных эффектах через систему Yellow Card по адресу: www.mhra.gov.uk/yellowcard.

Симптомы

Смерть наступила при передозировке модафинила отдельно или в сочетании с другими препаратами. Симптомы, чаще всего связанные с передозировкой модафинила отдельно или в сочетании с другими лекарственными средствами, включают: бессонницу; Симптомы центральной нервной системы, такие как беспокойство, дезориентация, путаница, возбуждение, тревога, возбуждение и галлюцинация; Расстройство желудка, такое как тошнота и диарея; и сердечно-сосудистые изменения, такие как тахикардия, брадикардия, высокое кровяное давление и боль в груди.

Администрация

Индуцированная рвота или промывание желудка должны быть рассмотрены. Госпитализация и мониторинг психомоторного статуса; Рекомендуется сердечно-сосудистое наблюдение или наблюдение до устранения симптомов у пациента.

Фармакотерапевтическая группа: психоаналитики, центральные симпатомиметики, код ATC: N06BA07

Механизм действия

Модафинил способствует бдительности у различных видов, включая людей. Точный механизм (ы), посредством которого модафинил способствует бдительности, неизвестен.

Фармакодинамические эффекты

В неклинических моделях модафинил имеет слабые или незначительные взаимодействия с рецепторами, которые участвуют в регуляции условий сна / пробуждения (например,., Аденозин, бензодиазепин, дофамин, ГАМК, гистамин, мелатонин, норадреналин, рурексин и серотонин). Модафинил также не ингибирует активность аденилилциклазы, катехол-О-метилтрансферазы, глутаминовой кислоты декарбоксилазы МАО-А или В, оксид азота, фосфодиэстеразы II-VI или тирозингидроксилазы. Показывает, что модафинил не является агонистом дофаминовых рецепторов прямого действия in vitro а также in vivo Данные о том, что модафинил связывается с переносчиком дофамина и ингибирует повторное поглощение дофамина. Эффекты модафинила на следе антагонизируются антагонистами рецептора D1 / D2, что указывает на его косвенную агонистическую активность.

Модафинил не является прямым Î ±₁ - быть адренорецепторагонистом. Однако модафинил связывается с переносчиком норадреналина и ингибирует поглощение норэпинефрина, но эти взаимодействия слабее, чем те, которые наблюдаются с переносчиком дофамина. Хотя модафинил-индуцированная бдительность из-за Î ± ₁антагонисты адренорецепторов празозина в других системах анализа (например,. vas deferens), который может реагировать на ± адренорецепторагонисты, может быть ослаблен, модафинил неактивен.

В неклинических моделях одни и те же бдительные дозы метилфенидата и амфетамина усиливают нейрональную активацию по всему мозгу, в то время как модафинил, в отличие от классических психомоторных стимуляторов, в основном влияет на области мозга, которые участвуют в регулировании возбуждения, сна, бдительности и бдительности.

У людей модафинил восстанавливает и / или улучшает уровень и продолжительность бодрствования и ежедневную тревогу в зависимости от дозы. Введение модафинила приводит к электрофизиологическим изменениям, которые указывают на повышенную бдительность и улучшения объективных мер по поддержанию бдительности.

Клиническая эффективность и безопасность

Эффективность модафинила у пациентов с обструктивным апноэ во сне (OSA), которые испытывают чрезмерную дневную усталость, несмотря на лечение непрерывным положительным давлением воздуха (CPAP), была исследована в рандомизированных контролируемых краткосрочных клинических исследованиях. Хотя были обнаружены статистически значимые улучшения сонливости, степень эффекта и частота ответов на модафинил была низкой в объективных измерениях и ограничивалась небольшой субпопуляцией пролеченных пациентов. На этом фоне и на основе его известного профиля безопасности, доказанное использование взвешивается рисками.

Три эпидемиологических исследования, все из которых использовали структуру когорты долгосрочного наблюдения, были проведены в административных базах данных, которые оценивали сердечно-сосудистый и цереброваскулярный риск модафинила. Одно из трех исследований показало увеличение частоты инсульта у пациентов, получавших модафинил, по сравнению с пациентами, которые не получали модафинил, но результаты в трех исследованиях не были последовательными.

Модафинил представляет собой рацемическое соединение, и энантиомеры имеют различную фармакокинетику, причем элиминация t1 / 2 R-изомера в три раза выше, чем у S-изомера у взрослых.

Поглощение

Модафинил хорошо всасывается, концентрация в плазме достигает примерно двух-четырех часов после введения.

Пища не влияет на общую биодоступность модафинила; однако поглощение (tmax) может быть отложено примерно на час, если принимать во время еды.

Распределение

Модафинил умеренно связан с белком плазмы (приблизительно 60%), главным образом с альбумином, что указывает на низкий риск взаимодействия с сильно связанными лекарственными средствами.

Биотрансформация

Модафинил метаболизируется в печени. Основной метаболит (40 - 50% от дозы), модафиниловая кислота, не обладает фармакологической активностью.

Ликвидация

Выведение модафинила и его метаболитов в основном почечное, при этом небольшая часть выводится без изменений (<10% от дозы).

Эффективный период полувыведения модафинила после нескольких доз составляет приблизительно 15 часов.

Линейность / нелинейность

Фармакокинетические свойства модафинила линейны и не зависят от времени. Системное воздействие увеличивается пропорционально дозе в диапазоне 200-600 мг.

Почечная недостаточность

Тяжелая хроническая почечная недостаточность (клиренс креатинина до 20 мл / мин) не оказала значительного влияния на фармакокинетику модафинила, вводимого в дозе 200 мг, но воздействие модафиниловой кислоты было увеличено в 9 раз. Недостаточно информации для определения безопасности и эффективности дозировки у пациентов с почечной недостаточностью.

дисфункция печени

У пациентов с циррозом оральный клиренс модафинила был снижен примерно на 60%, а концентрация в стационарном состоянии удвоилась по сравнению со значениями у здоровых добровольцев. Дозировка модафинила должна быть уменьшена вдвое у пациентов с тяжелой дисфункцией печени.

Пожилое население

Имеются ограниченные данные об использовании модафинила у пожилых людей. Учитывая возможность снижения клиренса и увеличения системного воздействия, рекомендуется, чтобы пациенты старше 65 лет начинали терапию по 100 мг ежедневно.

Детская популяция

У пациентов в возрасте от 6 до 7 лет предполагаемый период полураспада составляет приблизительно 7 часов и увеличивается с возрастом до тех пор, пока период полураспада не приблизится к таковому у взрослых (приблизительно 15 часов). Эта разница в клиренсе частично компенсируется меньшим размером и меньшим весом более молодых пациентов, что приводит к сопоставимому воздействию после введения сопоставимых доз. Более высокие концентрации одного из циркулирующих метаболитов, модафинилсульфона, присутствуют у детей и подростков по сравнению со взрослыми.

Кроме того, после повторного введения модафинила детям и подросткам наблюдается зависящее от времени снижение системного воздействия, которое увеличивается примерно на 6 неделе. Как только устойчивое состояние достигнуто, фармакокинетические свойства модафинила, по-видимому, не изменяются в течение 1 года при продолжении приема.