Premarin Vaginal

PREMARIN Vaginal Cream терапия не должна использоваться у женщин с любым из следующих условий:

• Недиагностированное ненормальное генитальное кровотечение
• Известный, подозреваемый или история рака молочной железы
• Известная или предполагаемая эстрогензависимая неоплазия
• Активный ТГВ, ПЭ или история этих условий
• Активное артериальное тромбоэмболическое заболевание (например, инсульт и инфаркт миокарда) или их история условия
• Известна анафилактическая реакция или ангионевротический отек на вагинальный крем PREMARIN
• Известная функция или заболевание печени
• Известный белок С, белок С или дефицит антитромбина или другой известный тромбофильный расстройства
• Известная или подозреваемая беременность

ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ

Включено как часть «ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ» Раздел

МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ

Риски от системного поглощения

Системное поглощение происходит с использованием вагинального крема PREMARIN. Предупреждения, меры предосторожности и побочные реакции, связанные с пероральным лечением PREMARIN, должны быть приняты во внимание.

Сердечно-сосудистые заболевания

Повышенный риск инсульта и ТГВ был зарегистрирован при терапии эстрогенами. Повышенный риск PE, DVT, инсульт и MI были зарегистрированы при терапии эстрогеном плюс прогестином. Должен ли любой из них возникают или подозреваются, эстроген с или без прогестиновой терапии следует немедленно прекратить. Факторы риска артериальных сосудистых заболеваний (например, гипертония, сахарный диабет, употребление табака) гиперхолестеринемия и ожирение) и / или венозная тромбоэмболия (ВТЭ) (например, личная история или семейная история ВТЭ, ожирения и системной красной волчанки) должны управляться соответственно.

Инсульт

В эстрогенной подстилке WHI был зарегистрирован статистически значимый повышенный риск инсульта женщины в возрасте от 50 до 79 лет, получающие ежедневный CE (0,625 мг) - по сравнению с женщинами того же возраста группа, получающая плацебо (45 против 33 на 10000 женщин-лет). Увеличение риска было продемонстрировал в 1 году и сохранился. Должен ли случиться инсульт или подозреваться Эстрогенная терапия должна быть немедленно прекращена.

Анализ подгрупп женщин в возрасте от 50 до 59 лет не предполагает повышенного риска инсульта для них женщины, получающие CE (0,625 мг) -одиночные по сравнению с женщинами, получающими плацебо (18 против 21 на 10000) женщины-лет).

В субстиде эстрогена WHI плюс прогестин статистически значимым повышенным риском инсульта был сообщается у женщин в возрасте от 50 до 79 лет, получающих ежедневный CE (0,625 мг) плюс MPA (2,5 мг) по сравнению с женщины в той же возрастной группе, получающие плацебо (33 против 25 на 10000 женщин-лет). Увеличение риска было продемонстрировано после первого года и сохранялось. Должен быть инсульт возникают или подозреваются, терапия эстрогеном плюс прогестином должна быть немедленно прекращена.

Ишемическая болезнь сердца

В WHI эстрогенная субстудия, общее влияние на ишемическую болезнь сердца (ИБС) не наблюдается (определено как нефатальный инфаркт миокарда, тихий инфаркт миокарда или смерть от ИБС) сообщалось у женщин, получавших эстроген отдельно по сравнению с ними плацебо².

Анализ подгрупп женщин в возрасте от 50 до 59 лет предполагает статистически незначимое сокращение События ИБС (CE [0,625 мг] - отдельно по сравнению с плацебо) у женщин с тех пор менее 10 лет менопауза (8 против 16 на 10000 женщин-лет).¹

В субстиде эстрогена WHI плюс прогестина статистически незначимый повышенный риск События ИБС отмечаются у женщин, получающих ежедневный CE (0,625 мг) плюс MPA (2,5 мг) по сравнению с женщинами получение плацебо (41 против 34 на 10000 женщин-лет).¹ Увеличение относительного риска было продемонстрировано в 1 году, и в годы со 2 по 5 была отмечена тенденция к снижению относительного риска .

У женщин в постменопаузе с документированным заболеванием сердца (n = 2763) в среднем 66,7 года, в контролируемое клиническое испытание вторичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний (Сердце и Исследование замены эстрогена / прогестина [HERS]), лечение с ежедневным CE (0,625 мг) плюс MPA (2,5 мг) не продемонстрировал сердечно-сосудистой пользы. В среднем 4,1 года, лечение с CE плюс MPA не снизил общий уровень случаев ИБС у женщин в постменопаузе с установленными ишемическая болезнь сердца. В группе, получавшей CE плюс MPA, было больше событий CHD, чем в группе группа плацебо в 1 году, но не в последующие годы. Две тысячи триста двадцать один (2321) женщины из первоначального процесса HERS согласились принять участие в открытом расширении HERS HERS II. Среднее наблюдение в HERS II составило дополнительно 2,7 года, в общей сложности 6,8 года. Частота случаев ИБС была сопоставимой среди женщин в группе CE плюс MPA и группе плацебо в HERS, HERS II и в целом.

Ядовитая тромбоэмболия

В эстрогенной подстилке WHI риск VTE (DVT и PE) был повышен для женщин, получающих дневной CE (0,625 мг) - отдельно по сравнению с плацебо (30 против 22 на 10000 женщин-лет), хотя только повышенный риск ТГВ достиг статистической значимости (23 против 15 на 10000 женщин-лет). Увеличение риска ВТЭ было продемонстрировано в течение первых 2 лет³ Должен. ВТЭ возникают или подозреваются, терапию эстрогеном следует немедленно прекратить.

В субстиде эстрогена WHI плюс прогестин статистически значимой 2-кратной большей частотой ВТЭ сообщается у женщин, получающих ежедневный CE (0,625 мг) плюс MPA (2,5 мг) по сравнению с женщинами, получающими плацебо (35 против 17 на 10000 женщин-лет). Статистически значимое увеличение риска для обоих ТГВ (26 против 13 на 10000 женщин-лет) и PE (18 против 8 на 10000 женщин-лет) также были продемонстрировал. Увеличение риска ВТЭ наблюдалось в течение первого года и сохранялось⁴ Если VTE возникает или подозревается, терапия эстрогеном и прогестином должна быть. прекращено немедленно.

Если это возможно, эстрогены следует прекратить как минимум за 4-6 недель до операции такого типа связано с повышенным риском тромбоэмболии или в периоды длительной иммобилизации.

Злокачественные новообразования

Рак эндометрия

Сообщалось о повышенном риске рака эндометрия при использовании терапии эстрогенами без сопротивления в женщине с маткой. Сообщается, что риск развития рака эндометрия среди пользователей эстрогена без сопротивления примерно в 2-12 раз больше, чем у не пользователей, и, по-видимому, зависит от продолжительности лечения и от доза эстрогена. Большинство исследований не показывают значительного повышенного риска, связанного с использованием эстрогенов для менее 1 года. Наибольший риск связан с длительным использованием, с повышенным риском В 15-24 раза в течение 5-10 лет и более, и было показано, что этот риск сохраняется в течение как минимум 8-15 лет годы после прекращения терапии эстрогенами.

Клиническое наблюдение за всеми женщинами, использующими терапию эстрогенами или эстрогенами плюс прогестином важный. Адекватные диагностические меры, включая направленный или случайный отбор проб эндометрия, когда указано, следует предпринять, чтобы исключить злокачественные новообразования у женщин в постменопаузе с невыявленным постоянное или повторяющееся ненормальное генитальное кровотечение.

Нет никаких доказательств того, что использование природных эстрогенов приводит к другому профилю эндометриального риска, чем синтетические эстрогены эквивалентной дозы эстрогена. Добавление прогестина к постменопаузальному эстрогену Было показано, что терапия снижает риск гиперплазии эндометрия, которая может быть предшественником рак эндометрия.

В 52-недельном клиническом исследовании с использованием только вагинального крема PREMARIN (0,5 г вставляется два раза в неделю или ежедневно в течение 21 дня, затем в течение 7 дней) не было никаких признаков гиперплазии эндометрия или эндометрия карцинома.

Рак молочной железы

Самое важное рандомизированное клиническое исследование, предоставляющее информацию о раке молочной железы у эстрогеналона пользователи - это субстудия WHI ежедневного CE (0,625 мг) -одна. В WHI эстрогенная субстудия после среднего наблюдения в течение 7,1 года ежедневный CE-один не был связан с повышенным риском инвазивный рак молочной железы [относительный риск (ОР) 0,80]⁵.

Самое важное рандомизированное клиническое исследование, предоставляющее информацию о раке молочной железы у эстрогена плюс Пользователи прогестина - это субстудия WHI ежедневного CE (0,625 мг) плюс MPA (2,5 мг). После среднего продолжения 5,6 года эстроген плюс прогестин субстудия сообщили о повышенном риске инвазивного рака молочной железы у женщин, которые ежедневно принимали CE плюс MPA. В этой подстике предварительное использование эстрогена отдельно или эстрогена плюс прогестиновая терапия была отмечена 26 процентами женщин. Относительный риск инвазивного рака молочной железы было 1,24, и абсолютный риск составил 41 против 33 случаев на 10 000 женщин-лет для CE плюс MPA по сравнению с плацебо. Среди женщин, которые сообщили о предшествующем применении гормональной терапии, относительный риск инвазивный рак молочной железы составил 1,86, а абсолютный риск составил 46 против 25 случаев на 10 000 женщин-лет для CE плюс MPA по сравнению с плацебо. Среди женщин, которые сообщили об отсутствии предварительного применения гормона терапия, относительный риск инвазивного рака молочной железы составил 1,09, а абсолютный риск составил 40 против 36 случаи на 10000 женщин-лет для CE плюс MPA по сравнению с плацебо. В том же подстудии инвазивный рак молочной железы был больше, с большей вероятностью был положительным по узлу и был диагностирован при более продвинутая стадия в группе CE (0,625 мг) плюс MPA (2,5 мг) по сравнению с группой плацебо. Метастатическое заболевание было редким, без видимой разницы между двумя группами. Другой прогностик факторы, такие как гистологический подтип, класс и статус гормонального рецептора, не различались между ними группы⁶.

В соответствии с клиническим исследованием WHI, наблюдательные исследования также сообщили о повышенном риске рак молочной железы для терапии эстрогеном плюс прогестином и меньший повышенный риск для одного эстрогена терапия, после нескольких лет использования. Риск увеличился с продолжительностью использования и, похоже, вернулся к базовый уровень в течение примерно 5 лет после прекращения лечения (только обсервационные исследования имеют существенные данные на риск после остановки). Наблюдательные исследования также показывают, что риск рака молочной железы был выше, и стало очевидным раньше, с терапией эстрогеном плюс прогестином по сравнению с терапией эстрогенами. Тем не менее, эти исследования обычно не обнаружили значительных изменений в риске рака молочной железы среди различные комбинации эстрогена и прогестина, дозы или пути введения.

Сообщалось, что использование эстрогенной терапии и эстрогена плюс прогестина привело к увеличение аномальных маммограмм, требующих дальнейшей оценки.

Все женщины должны проходить ежегодные обследования груди у врача и проводить их ежемесячно самоанализ груди. Кроме того, маммографические обследования должны быть запланированы на основе пациента возраст, факторы риска и результаты предшествующей маммографии.

Рак яичников

Субстудия WHI эстрогена плюс прогестина сообщила о статистически незначимом повышенном риске рак яичников. После среднего наблюдения 5,6 года относительный риск развития рака яичников у CE плюс MPA по сравнению с плацебо составил 1,58 (95 процентов ДИ, 0,77–3,24). Абсолютный риск для CE плюс MPA по сравнению с плацебо было 4 против 3 случаев на 10000 женщин-лет.⁷ В некоторых эпидемиологических исследованиях использование эстрогена плюс прогестин и продукты только для эстрогена, в частности, в течение 5 или более лет связано с повышенным риском рака яичников. Однако продолжительность воздействия связана с повышенный риск не является последовательным во всех эпидемиологических исследованиях, и некоторые сообщают об отсутствии ассоциации.

Вероятная деменция

В WHIMS - автономное эстрогенное вспомогательное исследование WHI, популяция из 2947 гистерэктомизированных женщин 65 до 79 лет был рандомизирован в день CE (0,625 мг) - один или плацебо.

После среднего наблюдения 5,2 года 28 женщин в группе, состоящей из одного эстрогена, и 19 женщин в группе группе плацебо была диагностирована вероятная деменция. Относительный риск вероятной деменции для CE- один по сравнению с плацебо составил 1,49 (95 процентов ДИ, 0,83–2,66). Абсолютный риск вероятной деменции для CE-один по сравнению с плацебо составил 37 против 25 случаев на 10000 женщин-лет⁸.

В WHIMS эстроген плюс прогестин вспомогательное исследование WHI, популяция 4532 постменопауза женщины в возрасте от 65 до 79 лет были рандомизированы в день CE (0,625 мг) плюс MPA (2,5 мг) или плацебо. После среднего наблюдения в течение 4 лет 40 женщин в группе CE плюс MPA и 21 женщина в группе плацебо была диагностирована вероятная деменция. Относительный риск вероятной деменции для CE плюс MPA по сравнению с плацебо составил 2,05 (95 процентов ДИ, 1,21–3,48). Абсолютный риск вероятной деменции для CE плюс MPA по сравнению с плацебо было 45 против 22 случаев на 10000 женщин-лет⁸.

Когда данные из двух популяций в WHIMS эстроген-одна и эстроген плюс прогестин вспомогательный исследования были объединены, как и планировалось в протоколе WHIMS, сообщенный общий относительный риск для вероятного слабоумие составляло 1,76 (95 процентов ДИ, 1,19–2,60). Поскольку оба вспомогательных исследования были проведены на женщинах 65 до 79 лет неизвестно, применимы ли эти результаты к более молодым женщинам в постменопаузе⁸.

Болезнь желчного пузыря

Увеличение риска заболевания желчного пузыря в 2-4 раза, требующего хирургического вмешательства у женщин в постменопаузе получение эстрогенов было сообщено.

Гиперкальциемия

Введение эстрогена может привести к тяжелой гиперкальциемии у женщин с раком молочной железы и костью метастазы. Если возникает гиперкальциемия, следует прекратить использование препарата и принять соответствующие меры снизить уровень кальция в сыворотке крови.

Визуальные аномалии

Тромбоз сосудов сетчатки был зарегистрирован у пациентов, получающих эстрогены. Прекратите прием лекарств в ожидании экспертизы, если есть внезапная частичная или полная потеря зрения, или внезапное начало проптоз, диплопия или мигрень. Если обследование выявляет папилледему или поражения сосудов сетчатки эстрогены должны быть окончательно прекращены.

Добавление прогестина, когда у женщины не было гистерэктомии

Исследования добавления прогестина в течение 10 или более дней цикла введения эстрогена или ежедневно с эстрогеном в непрерывном режиме, сообщили о снижении частоты гиперплазии эндометрия чем будет вызвано только лечением эстрогенами. Гиперплазия эндометрия может быть предшественником рак эндометрия.

Однако существуют возможные риски, которые могут быть связаны с использованием прогестинов с эстрогенами по сравнению с эстрогенными схемами. К ним относится повышенный риск рака молочной железы.

Повышенное артериальное давление

В небольшом числе сообщений о случаях значительное повышение артериального давления объясняется своеобразная реакция на эстрогены. В большом рандомизированном плацебо-контролируемом клиническом исследовании, а генерализованного влияния терапии эстрогена на артериальное давление не наблюдалось.

Гипертриглицеридемия

У женщин с ранее существовавшей гипертриглицеридемией терапия эстрогенами может быть связана с повышением триглицеридов в плазме, приводящих к панкреатиту. Рассмотрим прекращение лечения при панкреатите происходит.

Печеночная недостаточность и / или прошлая история холестатической желтухи

Эстрогены могут плохо метаболизироваться у женщин с нарушениями функции печени. Для женщин с историей холестатической желтухи, связанной с прошлым употреблением эстрогена или с беременностью, следует соблюдать осторожность осуществляется, и в случае рецидива, лекарства должны быть прекращены.

Гипотиреоз

Введение эстрогена приводит к повышению уровня глобулина, связывающего щитовидную железу (TBG). Женщины с нормальным Таким образом, функция щитовидной железы может компенсировать увеличение ТБГ за счет увеличения гормонов щитовидной железы поддержание свободных концентраций сыворотки T4 и T3 в нормальном диапазоне. Женщины зависят от щитовидной железы заместительная гормональная терапия, которая также получает эстрогены, может потребовать увеличения их доз заместительная терапия щитовидной железы. Эти женщины должны контролировать свою функцию щитовидной железы поддерживать уровень свободного гормонов щитовидной железы в приемлемом диапазоне.

Сохранение жидкости

Эстрогены могут вызывать некоторую степень удержания жидкости. Женщины с условиями, на которые можно повлиять этим фактором, таким как сердечная или почечная дисфункция, требуется тщательное наблюдение, когда эстроген один предписано.

Гипокальциемия

Эстрогенную терапию следует использовать с осторожностью у женщин с гипопаратиреозом в качестве эстроген-индуцированного может возникнуть гипокальциемия.

Обострение эндометриоза

У женщин было зарегистрировано несколько случаев злокачественной трансформации остаточных эндометриальных имплантатов лечили постгистерэктомию эстрогенной терапией. Для женщин, как известно, есть остатки эндометриоз после гистерэктомии, добавление прогестина следует рассмотреть.

Анафилактическая реакция и ангионевротический отек

Случаи анафилаксии, которые развиваются в течение нескольких минут или часов после приема внутрь ПРЕМАРИН и требуют управления чрезвычайными ситуациями, были зарегистрированы в постмаркетинговых условиях. Кожа (ульи, зуд, опухшие губы на языке) и дыхательные пути (дыхательный компрометация) или было отмечено поражение желудочно-кишечного тракта (боль в животе, рвота).

Произошел ангионевротический отек, включающий язык, гортань, лицо и ноги, требующие медицинского вмешательства постмаркетинг у пациентов, принимающих перорально ПРЕМАРИН. Если ангионевротический отек затрагивает язык, голосовая щель или гортань могут возникнуть обструкция дыхательных путей. Пациенты, у которых развивается анафилактическая реакция с или без ангионевротического отека после лечения пероральным препаратом ПРЕМАРИН не следует снова получать пероральный ПРЕМАРИН.

Наследственный ангионевротический отек

Экзогенные эстрогены могут усугубить симптомы ангионевротического отека у женщин с наследственным ангионевротическим отеком.

Обострение других условий

Эстрогенная терапия может вызвать обострение астмы, сахарного диабета, эпилепсии, мигрени, порфирии системная красная волчанка и печеночные гемангиомы и должны использоваться с осторожностью у женщин с эти условия.

Влияние на барьерную контрацепцию

Сообщалось, что воздействие вагинальных кремов PREMARIN ослабляет латексные презервативы. Потенциал для PREMARIN Vaginal Cream ослабляет и способствует отказу презервативов, диафрагм или следует рассмотреть шейные колпачки из латекса или резины.

Лабораторные тесты

Уровни сывороточного фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и эстрадиола не были полезны в лечение симптомов средней и тяжелой степени вульвы и вагинальной атрофии.

Нарко-лабораторные тестовые взаимодействия

Ускоренное время протромбина, частичное время тромбопластина и время агрегации тромбоцитов; увеличено количество тромбоцитов; повышенные факторы II, VII антиген, VIII антиген, VIII коагулянтная активность, IX, X, XII, VII-X комплекс, комплекс II-VII-X и бета-тромбоглобулин; снижение уровня антифактора Xa и антитромбин III, снижение активности антитромбина III; повышенные уровни фибриногена и фибриногена активность; повышенный плазминогенный антиген и активность.

Увеличение связывающего щитовидную железу глобулина (ТБГ), приводящее к увеличению циркулирующего общего гормона щитовидной железы, как измеряется уровнями йода (PBI), связанного с белком, T4 (по столбцам или по радиоиммуноанализу) или T3 radioimmunoassay. Поглощение смолы T3 снижается, отражая повышенную ТБГ. Свободный T4 и свободный T3 концентрации не изменились. Женщинам, получающим заместительную терапию щитовидной железы, могут потребоваться более высокие дозы гормон щитовидной железы.

Другие связывающие белки могут быть повышены в сыворотке, например, кортикостероидный связывающий глобулин (CBG), связывающий половые гормоны глобулин (SHBG), приводящий к увеличению общего циркулирующего кортикостероида и секса стероиды соответственно. Могут быть концентрации свободных гормонов, таких как тестостерон и эстрадиол уменьшился. Другие белки плазмы могут быть увеличены (ангиотензиноген / ренин субстрат, альфа-1-антитрипсин, церулоплазмин).

Повышенный уровень липопротеинов высокой плотности в плазме (HDL) и HDL₂ концентрации субфракции холестерина снижение концентрации холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), повышение уровня триглицеридов.

Нарушение толерантности к глюкозе.

Информация для консультирования пациентов

См. FDA-одобренные маркировки пациентов (ПАЦИЕНТНАЯ ИНФОРМАЦИЯ и Инструкция по применению).

Вагинальное кровотечение

Сообщите женщинам в постменопаузе о важности сообщения о вагинальном кровотечении в их здравоохранение провайдер как можно скорее.

Возможные серьезные побочные реакции с эстроген-одиночной терапией

Сообщите женщинам в постменопаузе о возможных серьезных побочных реакциях терапии эстрогенами в том числе сердечно-сосудистые заболевания, злокачественные новообразования и вероятная деменция.

Возможны менее серьезные, но общие побочные реакции с эстроген-одиночной терапией

Сообщите женщинам в постменопаузе о возможных менее серьезных, но распространенных побочных реакциях эстрогеналона терапия, такая как головная боль, боль и нежность в груди, тошнота и рвота.

Доклиническая токсикология

Канцерогенез, мутагенез, нарушение фертильности

Длительное непрерывное введение природных и синтетических эстрогенов у некоторых видов животных увеличивает частоту карцином молочной железы, матки, шейки матки, влагалища, яичка и печени.

Используйте в определенных группах населения

Беременность

PREMARIN Vaginal Cream не следует использовать во время беременности. Там по-видимому, существует небольшой или нулевой повышенный риск врожденных дефектов у детей, рожденных от женщин, которые использовали эстрогены и прогестины как оральные контрацептивы непреднамеренно во время ранней беременности.

Сестринские матери

Вагинальный крем PREMARIN не следует использовать во время кормления грудью. Администрирование эстрогена для кормления было показано, что женщины снижают количество и качество грудного молока. Обнаруживаемые количества эстрогены были выявлены в грудном молоке женщин, получающих терапию эстрогенами. Осторожно следует применять при назначении вагинального крема PREMARIN кормящей женщине.

Детская использования

Вагинальный крем PREMARIN не показан детям. Клинические исследования не проводились в педиатрическое население.

Гериатрическое использование

Не было достаточного количества гериатрических женщин, вовлеченных в клинические исследования с использованием PREMARIN Vaginal Cream, чтобы определить, отличаются ли те, кто старше 65 лет, от молодых субъекты в своем ответе на PREMARIN вагинальный крем.

Исследования Инициативы по охране здоровья женщин

В WHI эстроген-одна субстудия (ежедневно CE [0,625 мг] - одна по сравнению с плацебо) была выше относительный риск инсульта у женщин старше 65 лет.

В подтедии WHI эстроген плюс прогестин (ежедневный CE [0,625 мг] плюс MPA [2,5 мг] по сравнению с плацебо) был более высокий относительный риск нефатального инсульта и инвазивного рака молочной железы у женщин старше 65 лет возраст.

Исследование памяти Инициативы по охране здоровья женщин

В вспомогательных исследованиях WHIMS проводятся вспомогательные исследования женщин в постменопаузе в возрасте от 65 до 79 лет был повышенный риск развития вероятной деменции у женщин, получавших эстроген отдельно или эстроген плюс прогестин по сравнению с плацебо.

Поскольку оба вспомогательных исследования были проведены на женщинах в возрасте от 65 до 79 лет, неизвестно, эти результаты относятся к молодым женщинам в постменопаузе⁸.

Почечная недостаточность

Влияние почечной недостаточности на фармакокинетику вагинального крема PREMARIN не было учился.

Печеночная недостаточность

Влияние печеночной недостаточности на фармакокинетику вагинального крема PREMARIN не было учился.

ССЫЛКИ

1. Rossouw JE, et al. Постменопаузальная гормональная терапия и риск сердечно-сосудистых заболеваний по возрасту и годы с менопаузы. ЯМА. 2007; 297: 1465–1477.

2. Hsia J, et al. Конъюгированные эстрогены лошадей и коронарные заболевания сердца. Arch Int Med. 2006; 166: 357–365.

3. Curb JD, et al. Венозный тромбоз и конъюгированный эстроген лошадей у женщин без матки. Arch Int Med. 2006; 166: 772–780.

4. Cushman M, et al. Эстроген плюс прогестин и риск венозного тромбоза. ЯМА. 2004; 292: 1573– 1580.

5. Stefanick ML, et al. Влияние конъюгированных конских эстрогенов на рак молочной железы и маммографию Скрининг у женщин в постменопаузе с гистерэктомией. ЯМА. 2006; 295: 1647–1657.

6. Хлебовский RT, et al. Влияние прогестина Estrogen Plus на рак молочной железы и маммографию в Здоровые женщины в постменопаузе. ЯМА. 2003; 289: 3234–3253.

7. Anderson GL и соавт. Влияние прогестина Estrogen Plus на гинекологические раки и связанные с ними Диагностические процедуры. ЯМА. 2003; 290: 1739–1748.

8. Shumaker SA, et al. Конъюгированные конские эстрогены и частота вероятной деменции и легкой Когнитивные нарушения у женщин в постменопаузе. ЯМА. 2004; 291: 2947–2958.

БОКОВЫЕ ЭФФЕКТЫ

Следующие серьезные побочные реакции обсуждаются в других местах маркировки:

• Сердечно-сосудистые заболевания
• Злокачественные новообразования

Опыт клинических испытаний

Поскольку клинические испытания проводятся в широко варьирующихся условиях, наблюдаются неблагоприятные реакции в клиническом испытании лекарственного средства нельзя напрямую сравнивать с показателями в клинических испытаниях другого лекарственного средства и может не отражать показатели, наблюдаемые на практике.

В 12-недельном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании вагинального крема PREMARIN (PVC) в общей сложности 423 женщины в постменопаузе получили по меньшей мере 1 дозу исследуемого лекарства и были включены в все анализы безопасности: 143 женщины в группе обработки ПВХ-21/7 (0,5 г ПВХ ежедневно в течение 21 дня, затем 7 выходные дни), 72 женщины в соответствующей группе лечения плацебо; 140 женщин в лечении ПВХ-2 × / нед группа (0,5 г ПВХ два раза в неделю), 68 женщин в соответствующей группе лечения плацебо. 40-недельный, открытый последовало расширение, в котором в общей сложности 394 женщины получили лечение ПВХ, в том числе субъекты рандомизировались в начале исследования в плацебо. В этом исследовании наиболее распространенные побочные реакции ≥ 1 процента в двойной слепой фазе показаны ниже (таблица 1).

Таблица 1: Количество (%) пациентов, сообщивших о лечении возникающих побочных реакций ≥ 1%

Опыт постмаркетинга

Следующие побочные реакции были выявлены во время использования PREMARIN Vaginal после одобрения Крем. Поскольку об этих реакциях сообщают добровольно от населения неопределенного размера, это не так всегда можно надежно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с воздействием наркотиков.

Генитуринарная система

Ненормальное маточное кровотечение или пятнистость, дисменорея или тазовая боль, увеличение размера матки лейомиомата, вагинит (включая кандидоз влагалища), изменение секреции шейки матки, цистит-подобный синдром, реакции на месте применения вульвовагинального дискомфорта (включая жжение, раздражение и т. д.) генитальный зуд), гиперплазия эндометрия, рак эндометрия, преждевременное половое созревание, лейкорея.

Грудь

Нежность, увеличение, боль, выделения, фиброзно-кистозные изменения молочной железы, рак молочной железы, гинекомастия в самцы.

Сердечно-сосудистые

Итоги системы тела не обязательно являются суммой отдельных нежелательных явлений, поскольку пациент может сообщить о двух или более разные побочные реакции в одной и той же системе организма.

Глубокий венозный тромбоз, тромбоэмболия легочной артерии, инфаркт миокарда, инсульт, увеличение крови давление.

Желудочно-кишечный тракт

Тошнота, рвота, спазмы в животе, вздутие живота, увеличение заболеваемости желчным пузырем.

Кожа

Хлоазма, которая может сохраняться при прекращении приема препарата, выпадение волос на коже головы, гирсутизм, сыпь.

Глаза

Тромбоз сосудов сетчатки, непереносимость контактных линз.

Центральная нервная система

Головная боль, мигрень, головокружение, психическая депрессия, нервозность, нарушения настроения, раздражительность слабоумие.

Разное

Увеличение или уменьшение веса, непереносимость глюкозы, отек, артралгии, судороги ног, изменения либидо крапивница, обострение астмы, повышение уровня триглицеридов, гиперчувствительность.

Дополнительные постмаркетинговые побочные реакции были зарегистрированы у пациентов, получающих другие формы гормональная терапия.

НАРКОТИКИ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ

Не было проведено исследований взаимодействия лекарств для вагинального крема PREMARIN.

Метаболические взаимодействия

In vitro а также in vivo исследования показали, что эстрогены метаболизируются частично цитохромом P450 3A4 (CYP3A4). Следовательно, индукторы или ингибиторы CYP3A4 могут влиять на метаболизм эстрогенных препаратов. Индукторы CYP3A4, такие как St. Зверобой (Hypericum perforatum) препараты, фенобарбитал, карбамазепин и рифампин могут снижать концентрации эстрогенов в плазме, что может привести к снижение терапевтических эффектов и / или изменений профиля маточного кровотечения. Ингибиторы CYP3A4 такие как эритромицин, кларитромицин, кетоконазол, итраконазол, ритонавир и грейпфрутовый сок, май увеличить концентрацию эстрогенов в плазме и может привести к побочным эффектам.

Следующие серьезные побочные реакции обсуждаются в других местах маркировки:

• Сердечно-сосудистые заболевания
• Злокачественные новообразования

Опыт клинических испытаний

Поскольку клинические испытания проводятся в широко варьирующихся условиях, наблюдаются неблагоприятные реакции в клиническом испытании лекарственного средства нельзя напрямую сравнивать с показателями в клинических испытаниях другого лекарственного средства и может не отражать показатели, наблюдаемые на практике.

В 12-недельном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании вагинального крема PREMARIN (PVC) в общей сложности 423 женщины в постменопаузе получили по меньшей мере 1 дозу исследуемого лекарства и были включены в все анализы безопасности: 143 женщины в группе обработки ПВХ-21/7 (0,5 г ПВХ ежедневно в течение 21 дня, затем 7 выходные дни), 72 женщины в соответствующей группе лечения плацебо; 140 женщин в лечении ПВХ-2 × / нед группа (0,5 г ПВХ два раза в неделю), 68 женщин в соответствующей группе лечения плацебо. 40-недельный, открытый последовало расширение, в котором в общей сложности 394 женщины получили лечение ПВХ, в том числе субъекты рандомизировались в начале исследования в плацебо. В этом исследовании наиболее распространенные побочные реакции ≥ 1 процента в двойной слепой фазе показаны ниже (таблица 1).

Таблица 1: Количество (%) пациентов, сообщивших о лечении возникающих побочных реакций ≥ 1%

Опыт постмаркетинга

Следующие побочные реакции были выявлены во время использования PREMARIN Vaginal после одобрения Крем. Поскольку об этих реакциях сообщают добровольно от населения неопределенного размера, это не так всегда можно надежно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с воздействием наркотиков.

Генитуринарная система

Ненормальное маточное кровотечение или пятнистость, дисменорея или тазовая боль, увеличение размера матки лейомиомата, вагинит (включая кандидоз влагалища), изменение секреции шейки матки, цистит-подобный синдром, реакции на месте применения вульвовагинального дискомфорта (включая жжение, раздражение и т. д.) генитальный зуд), гиперплазия эндометрия, рак эндометрия, преждевременное половое созревание, лейкорея.

Грудь

Нежность, увеличение, боль, выделения, фиброзно-кистозные изменения молочной железы, рак молочной железы, гинекомастия в самцы.

Сердечно-сосудистые

Итоги системы тела не обязательно являются суммой отдельных нежелательных явлений, поскольку пациент может сообщить о двух или более разные побочные реакции в одной и той же системе организма.

Глубокий венозный тромбоз, тромбоэмболия легочной артерии, инфаркт миокарда, инсульт, увеличение крови давление.

Желудочно-кишечный тракт

Тошнота, рвота, спазмы в животе, вздутие живота, увеличение заболеваемости желчным пузырем.

Кожа

Хлоазма, которая может сохраняться при прекращении приема препарата, выпадение волос на коже головы, гирсутизм, сыпь.

Глаза

Тромбоз сосудов сетчатки, непереносимость контактных линз.

Центральная нервная система

Головная боль, мигрень, головокружение, психическая депрессия, нервозность, нарушения настроения, раздражительность слабоумие.

Разное

Увеличение или уменьшение веса, непереносимость глюкозы, отек, артралгии, судороги ног, изменения либидо крапивница, обострение астмы, повышение уровня триглицеридов, гиперчувствительность.

Дополнительные постмаркетинговые побочные реакции были зарегистрированы у пациентов, получающих другие формы гормональная терапия.

Передозировка эстрогена может вызвать тошноту, рвоту, болезненность груди, боль в животе, сонливость и усталость и абстиненция кровотечения могут возникнуть у женщин. Лечение передозировки состоит из прекращение терапии PREMARIN с учреждением соответствующей симптоматической помощи.

Поглощение

Конъюгированные эстрогены растворимы в воде и хорошо всасываются через кожу, слизистые оболочки и желудочно-кишечный тракт (GI). Вагинальная доставка эстрогенов обходит метаболизм первого прохода. Исследование биодоступности было проведено у 24 женщин в постменопаузе с атрофическим вагинитом. Подлый (SD) фармакокинетические параметры для неконъюгированного эстрона, неконъюгированного эстрадиола, общего эстрона, всего эстрадиол и общее количество эквилина после 7 раз в день доз вагинального крема PREMARIN 0,5 г показано в таблице 2.

Таблица 2: Средние ± SD фармакокинетические параметры премарина после ежедневного введения (7 дней) вагинального крема PREMARIN 0,5 г у 24 женщин в постменопаузе

Распределение

Распределение экзогенных эстрогенов аналогично распределению эндогенных эстрогенов. Эстрогены есть широко распространены в организме и обычно обнаруживаются в более высокой концентрации в мишени полового гормона органы. Эстрогены циркулируют в крови, в основном связанной с SHBG и альбумином.

Метаболизм

Экзогенные эстрогены метаболизируются так же, как эндогенные эстрогены. Обрабатывая эстрогены существуют в динамическом равновесии метаболических межконверсий. Эти преобразования принимают место в основном в печени. Эстрадиол обратимо превращается в эстроне, и оба могут быть преобразованы в эстриол, который является основным метаболитом мочи. Эстрогены также подвергаются энтерогепатической рециркуляции через конъюгация сульфатов и глюкуронидов в печени, секреция конъюгатов в кишечнике и др гидролиз в кишечнике с последующей реабсорбцией. У женщин в постменопаузе значительная часть циркулирующие эстрогены существуют в виде сульфатных конъюгатов, особенно эстронесульфата, который служит в качестве циркулирующий резервуар для образования более активных эстрогенов.

Экскреция

Эстрадиол, эстрон и эстриол выводятся с мочой вместе с конъюгатами глюкуронида и сульфата.