Pliapel

Pliapel показан для использования на неповрежденной коже у взрослых, чтобы обеспечить местную местную анальгезию для поверхностных дерматологических процедур, таких как инъекция кожного наполнителя, лазерная терапия импульсным красителем, лазерная шлифовка лица и удаление татуировок с помощью лазера.

Важная дозировка и инструкции по применению

• Для использования только у взрослых.
• Pliapel следует наносить только на неповрежденную кожу.
• Удалите Pliapel, если во время нанесения возникает раздражение кожи или ощущение жжения.
• Чтобы минимизировать риск системной токсичности, не превышайте рекомендуемое количество лекарственного средства для применения или продолжительность применения.
• Избегайте зрительного контакта с Pliapel.
• Мойте руки после обработки Pliapel.
• После удаления с места лечения выбросьте использованный Pliapel в месте, недоступном для детей и домашних животных. Доступ к Pliapel детьми или домашними животными должен быть запрещен во время использования и хранения продукта.

Рекомендуемая продолжительность дозирования

• Для поверхностных дерматологических процедур, таких как инъекция кожного наполнителя, неаблативная лазерная шлифовка лица или лазерная терапия импульсным краском, нанесите Pliapel на неповрежденную кожу в течение 20-30 минут до процедуры. См. Таблицу 1 для получения инструкций о сумме, которая будет применяться.
• Для поверхностных дерматологических процедур, таких как удаление татуировок с помощью лазера, нанесите Pliapel на неповрежденную кожу за 60 минут до процедуры. См. Таблицу 1 для получения инструкций о сумме, которая будет применяться.

Рекомендуемая дозировка

Доза Pliapel, которая обеспечивает эффективную локальную кожную анальгезию, зависит от продолжительности применения. Хотя это не изучено специально, более короткая продолжительность применения может привести к менее полной кожной анальгезии или более короткой продолжительности адекватной кожной анальгезии.

Определите количество препарата для применения

Количество (длина) Pliapel, которое следует распределить, определяется размером обрабатываемой области (см. Таблицу 1).

1. Используя линейку, поставляемую на коробке, выдавите и измерьте количество Pliapel, которое приближается к сумме, необходимой для достижения надлежащего покрытия.
2. Распределите Pliapel равномерно и тонко (приблизительно 1 мм или толщиной в десять центов) по области обработки, используя инструмент с плоской поверхностью, такой как металлический шпатель или язычок-депрессант.
3. После ожидания необходимого времени нанесения удалите Pliapel, схватившись за свободный край пальцами и оторвав его от кожи.

Таблица 1. Количество Pliapel в зависимости от площади поверхности участка обработки

• Плиапель противопоказан пациентам с известной историей чувствительности к лидокаину или тетракаину, местным анестетикам типа амида или эфира или любому другому компоненту продукта.
• Плиапель противопоказан пациентам с гиперчувствительностью парааминобензойной кислоты (ПАБА).

ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ

Включено как часть «ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ» Раздел

МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ

Передержка

• Применение Плиапеля в течение более длительного времени, чем рекомендуется, или применение Плиапеля на более крупных площадях поверхности, чем те, которые рекомендованы, может привести к абсорбции лидокаина и тетракаина в дозах, которые могут привести к серьезным неблагоприятным последствиям.
• Когда Pliapel используется одновременно с другими продуктами, содержащими местные анестетики, рассмотрите количество, поглощенное всеми составами, поскольку системные токсические эффекты считаются аддитивными и потенциально синергетическими с лидокаином и тетракаином.
• Pliapel не рекомендуется для использования на слизистых оболочках или на участках с нарушенным кожным барьером, потому что эти применения не были должным образом изучены. Применение на поврежденной или воспаленной коже может привести к токсическим концентрациям лидокаина и тетракаина в крови в результате повышенной абсорбции.
• Используйте Pliapel с осторожностью у пациентов, которые могут быть более чувствительными к системным эффектам лидокаина и тетракаина, включая остро больных или ослабленных.
• Пациенты с тяжелым заболеванием печени или дефицитом псевдохолинэстеразы из-за их неспособности нормально метаболизировать местные анестетики, подвергаются большему риску развития токсичных концентраций в плазме лидокаина и тетракаина.

Риски вторичного воздействия на детей и домашних животных

Используемый Pliapel содержит большое количество лидокаина и тетракаина. Существует вероятность того, что маленький ребенок или домашнее животное будут страдать от серьезных побочных эффектов при проглатывании Плиапеля, хотя этот риск с Плиапелем не был оценен. После использования надежно замените крышку на трубе. Важно хранить и утилизировать Pliapel в недоступном для детей и домашних животных месте.

Метгемоглобинемия

Несколько местных анестетиков, включая лидокаин и тетракаин, были связаны с метгемоглобинемией (метГБ), особенно в сочетании с агентами, вызывающими метгемоглобин. Основываясь на литературе, пациенты с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы или врожденной или идиопатической метгемоглобинемией более восприимчивы к медикаментозной метгемоглобинемии. Использование Pliapel у пациентов с врожденной или идиопатической метгемоглобинемией в анамнезе не рекомендуется.

Пациенты, принимающие сопутствующие препараты, связанные с мегемоглобинемией, вызванной лекарственными средствами, такие как сульфонамиды, ацетаминофен, ацетанилид, анилиновые красители, бензокаин, хлорохин, дапсон, нафталин, нитраты и нитриты, нитрофурантоин, нитроглицерин, нитропруссид, памахин p-аминосалициловая кислота, фенацетин, фенобарбитал, фенитоин, примакин и хинин могут подвергаться большему риску развития метгемоглобинемии.

Первоначальные признаки и симптомы метгемоглобинемии (которые могут задерживаться на срок до нескольких часов после воздействия) характеризуются серо-серым цианозом, наблюдаемым, например, в.слизистые оболочки щеки, губы и ногтевые ложа. В тяжелых случаях симптомы могут включать центральный цианоз, головную боль, вялость, головокружение, усталость, обмороки, одышку, депрессию ЦНС, судороги, дисритмию и шок. Метгемоглобинемия должна рассматриваться, если происходит центральный цианоз, не реагирующий на кислородную терапию, особенно если использовались агенты, вызывающие metHb. Расчетное насыщение кислородом и пульсовая оксиметрия неточны при идентификации метгемоглобинемии. Подтвердите диагноз, измерив уровень метгемоглобина с помощью кооксиметрии. Обычно уровни metHb составляют <1%, и цианоз может быть неочевидным до тех пор, пока не появится уровень не менее 10%.

Лечить клинически значимые симптомы метгемоглобинемии стандартным клиническим режимом, таким как внутривенная инфузия метиленового синего в дозе 1 мг / кг в течение 5-30 минут. Обратитесь к информации о дозировании метиленового синего для получения более подробных инструкций о том, как управлять метгемоглобинемией с использованием этого продукта.

В испытаниях крема Pliapel не было сообщений о метгемоглобинемии; однако, поставщики должны тщательно применять крем Pliapel, чтобы гарантировать, что дозы, области применения и продолжительность применения соответствуют тем, которые рекомендуются для предполагаемой популяции.

Анафилактические реакции

Аллергические или анафилактические реакции были связаны с лидокаином и тетракаином и могут возникать с другими компонентами Pliapel. Они характеризуются крапивницей, ангионевротическим отеком, бронхоспазмом и шоком. Если возникает аллергическая реакция, немедленно обратитесь за неотложной помощью.

Раздражение глаз

Избегайте контакта Pliapel с глазами на основании результатов сильного раздражения глаз при использовании аналогичных продуктов у животных. Кроме того, потеря защитных рефлексов может предрасполагать к раздражению роговицы и потенциальному истиранию. Если происходит зрительный контакт, немедленно промойте глаз водой или физиологическим раствором и защитите глаз до тех пор, пока ощущение не вернется.

Прививки

Было показано, что лидокаин ингибирует вирусный и бактериальный рост. Влияние Pliapel на внутрикожные инъекции живых вакцин не было определено.

Доклиническая токсикология

Канцерогенез, мутагенез, нарушение фертильности

Канцерогенез

Долгосрочные исследования на животных не проводились для оценки канцерогенного потенциала либо лидокаина, либо тетракаина.

Мутагенез

Мутагенный потенциал основания лидокаина и основания тетракаина был определен в in vitro Анализ бактериальной обратной мутации Эймса in vitro анализ хромосомной аберрации с использованием клеток яичника китайского хомячка и in vivo анализ микроядер мыши. Лидокаин был отрицательным во всех трех анализах. Тетракаин был отрицательным в in vitro Анализ Эймса и in vivo анализ микроядер мыши. В in vitro Анализ хромосомной аберрации, тетракаин был отрицательным при отсутствии метаболической активации и двусмысленным при наличии метаболической активации.

Нарушение плодородия

Лидокаин не влиял на фертильность у самок крыс при введении через непрерывную подкожную инфузию через осмотические мини-насосы до доз 250 мг / кг / день (в 35 раз выше уровня лидокаина, содержащегося в самой низкой утвержденной дозе Плиапеля на основе мг / м ,² сравнение площади поверхности тела). Лечение лидокаином не влияло на общую фертильность у самцов крыс при введении в виде подкожных доз до 60 мг / кг (в 8 раз выше уровня лидокаина, содержащегося в самой низкой утвержденной дозе Плиапеля, на основе мг / м² основание), хотя лечение вызвало увеличение интервала совокупного регулирования и привело к дозозависимому снижению количества сперматозоидов, устойчивых к гомогенизации, ежедневной продукции сперматозоидов и сперматогенной эффективности. Тетракаин не влиял на фертильность у самцов или самок крыс при введении в виде подкожных доз до 7,5 мг / кг (эквивалентно уровню тетракаина в самой низкой утвержденной дозе Плиапеля в мг / м² основа).

Используйте в определенных группах населения

Беременность

Беременность Категория Б

Не было проведено адекватных и контролируемых исследований у беременных женщин. Pliapel следует использовать во время беременности, только если потенциальные выгоды оправдывают риск для плода. Лидокаин не был тератогенным у крыс в дозах до 60 мг / кг (в 8 раз выше уровня лидокаина, содержащегося в самой низкой утвержденной дозе Плиапеля, на основе мг / м² сравнение площади поверхности тела). Лидокаин не был тератогенным у кроликов в дозах до 15 мг / кг (в 4 раза выше уровня лидокаина в самой низкой утвержденной дозе Плиапеля в мг / м² основа).

Тетракаин не был тератогенным у крыс, получавших подкожные дозы до 10 мг / кг, или у кроликов до 5 мг / кг (эквивалентно уровню тетракаина в самой низкой утвержденной дозе Плиапеля в мг / м² основа). Лидокаин и тетракаин, вводимые в виде эвтектической смеси 1: 1 по 10 мг / кг каждая, не были тератогенными у крыс (эквивалентно уровню активных компонентов в самой низкой утвержденной дозе Плиапеля в мг / м² основа. Лидокаин и тетракаин, вводимые в виде эвтектической смеси 1: 1 по 5 мг / кг, не были тератогенными у кроликов (эквивалентно уровню активных компонентов в самой низкой утвержденной дозе Плиапеля в мг / м² основа).

Лидокаин, содержащий 1: 100 000 адреналина в дозе 6 мг / кг (приблизительно эквивалентно уровню лидокаина в самой низкой утвержденной дозе Плиапель в мг / м² основание), введенное в мышцу жевательной мышцы челюсти или в десну нижней челюсти беременных крыс с капюшоном в течение 11-го дня беременности, приводит к задержкам развития неонатального поведения у потомства. Задержки развития наблюдались для отрицательной геотаксии, статического рефлекса правки, реакции визуальной дискриминации, чувствительности и реакции на раздражители теплового и электрического удара и приобретения водяного лабиринта. Задержки развития у неонатальных животных были временными, а реакции стали сопоставимы с необработанными животными в более позднем возрасте. Клиническая значимость данных о животных неясна. До- и послеродовое созревание, поведенческое или репродуктивное развитие не зависело от подкожного введения тетракаином у матери во время беременности и кормления грудью до доз 7,5 мг / кг (эквивалентно уровню тетракаина в самой низкой утвержденной дозе Плиапеля на мг / м² основа).

Труд и доставка

Ни лидокаин, ни тетракаин не противопоказаны при родах и родах. У людей использование лидокаина для трудовой невраксиальной анальгезии не было связано с повышенной частотой побочных эффектов плода ни во время родов, ни в период новорожденности. Тетракаин также использовался в качестве нейраксиального анестетика для кесарева сечения без явного неблагоприятного воздействия на потомство. Если Pliapel используется одновременно с другими продуктами, содержащими лидокаин и / или тетракаин, необходимо учитывать общие дозы, вносимые всеми составами.

Сестринские матери

Лидокаин выделяется с грудным молоком и неизвестно, выделяется ли тетракаин с грудным молоком. Поэтому следует соблюдать осторожность при назначении Pliapel кормящей матери, поскольку соотношение молока и плазмы лидокаина составляет 0,4 и не определяется для тетракаина. В предыдущем отчете, когда лидокаин использовался в качестве эпидурального анестетика для кесарева сечения у 27 женщин, соотношение молока и плазмы составляло 1,07 ± 0,82 с использованием значений AUC. После однократного введения 20 мг лидокаина для стоматологической процедуры соотношение количества молока и плазмы было аналогичным образом указано как 1,1 через пять-шесть часов после инъекции. Таким образом, предполагаемая максимальная общая суточная доза лидокаина, доставляемого ребенку через грудное молоко, будет составлять приблизительно 36 мкг / кг. На основании этих данных и низких концентраций лидокаина и тетракаина, обнаруженных в плазме после местного введения Плиапеля в рекомендуемых дозах, небольшое количество этих первичных соединений и их метаболитов, которые могут быть приняты внутрь сосающим младенцем, вряд ли вызовет неблагоприятные последствия.

Детская использования

Безопасность и эффективность Pliapel у педиатрических пациентов не были установлены. Непреднамеренное воздействие на педиатрических пациентов может привести к серьезным побочным эффектам. В исследовании Pliapel у педиатрических пациентов в возрасте от 5 до 17 лет, перенесших венепункцию (затягивание крови или внутривенное введение линии), Pliapel, применяемый в течение 30 минут, не смог показать эффективность по сравнению с плацебо в уменьшении боли, связанной с процедурой.

Гериатрическое использование

Из общего числа субъектов, получавших Pliapel в контролируемых клинических исследованиях, 161 субъект был 65 лет и старше, в то время как 50 субъектов были старше 75 лет. Никаких общих различий в безопасности и эффективности не наблюдалось между этими субъектами и более молодыми субъектами. Однако нельзя исключать повышенную чувствительность у отдельных пациентов в возрасте 65 лет и старше.

Следующие побочные реакции описаны в другом месте маркировки:

• Передержка
• Риски вторичного воздействия у детей и домашних животных
• Метгемоглобинемия
• Анафилактические реакции
• Раздражение глаз

Опыт клинических испытаний

Поскольку клинические испытания проводятся в широко варьирующихся условиях, частота побочных реакций, наблюдаемая в клинических испытаниях лекарственного средства, не может быть напрямую сопоставлена с частотой клинических испытаний другого лекарственного средства и может не отражать показатели, наблюдаемые на практике.

Тем не менее, информация о побочных реакциях, полученная в результате клинических испытаний, дает основание для выявления нежелательных явлений, которые, по-видимому, связаны с употреблением наркотиков, и для аппроксимации их частоты в клинической практике.

Pliapel был оценен на безопасность у 2159 человек, проходящих поверхностную кожную процедуру. Pliapel был изучен в 11 плацебо-контролируемых и 1 активно контролируемых исследованиях, а также в открытых испытаниях безопасности. Все 2159 человек подвергались только одному применению Pliapel. Побочные реакции оценивались путем сбора спонтанно зарегистрированных побочных реакций и наблюдений, сделанных при формальной оценке кожи на предмет специфических реакций.

Наиболее распространенные побочные реакции в клинических испытаниях

Локализованные реакции

В клинических исследованиях наиболее распространенными локальными реакциями были эритема (47%), изменение цвета кожи (например,.бланширование, экхимоз и пурпура) (16%) и отек (14%). Не было серьезных побочных реакций. Однако один пациент вышел из-за жгучей боли в месте лечения.

Другие локализованные реакции

Следующие кожные побочные реакции произошли у 1% или менее пациентов, получавших Pliapel: экхимоз, петехиальная сыпь, везикулобуллезная сыпь, перифолликулярная эритема, перифолликулярный отек, зуд, сыпь, макулопапулезная сыпь, сухость кожи, контактный дерматит и прыщи.

Системные (связанные с дозой) реакции

Во всех исследованиях 19 субъектов испытывали системную побочную реакцию, 15 из которых получали Pliapel и 4 - плацебо. Частота системных побочных реакций была выше для группы Pliapel (1%), чем для группы плацебо (0,3%). Наиболее распространенными системными побочными эффектами были головная боль, рвота, головокружение и лихорадка, которые происходили с частотой <1%. Другими системными реакциями были обмороки, тошнота, спутанность сознания, обезвоживание, гипервентиляция, гипотония, нервозность, парестезия, фарингит, ступор, бледность и потливость.

Системные побочные реакции лидокаина и тетракаина по своей природе аналогичны тем, которые наблюдаются у других местных анестетиков амида и эфира, включая возбуждение ЦНС и / или депрессию (легкомысленность, нервозность, опасения, эйфория, путаница, головокружение, сонливость, звон в ушах, размытое или двойное зрение, рвота, ощущение жары, холод или онемение, дергается, подземные толчки, судороги, бессознательное, угнетение дыхания и остановка). Возбуждающие реакции ЦНС могут быть короткими или вообще не возникать, и в этом случае первым проявлением может быть сонливость, сливающаяся с бессознательным. Признаки токсичности ЦНС могут начинаться при концентрации лидокаина в плазме при 1000 нг / мл. Концентрации в плазме, при которых может возникнуть тетракаин, менее характеризуются; однако считается, что системная токсичность с тетракаином возникает при гораздо более низких концентрациях в плазме по сравнению с лидокаином. Токсичность совместно вводимых местных анестетиков считается по меньшей мере аддитивной. Сердечно-сосудистые проявления могут включать брадикардию, гипотензию и сердечно-сосудистый коллапс, приводящие к аресту.

Опыт постмаркетинга

Следующие побочные реакции были выявлены во время использования Pliapel после утверждения.

Поскольку об этих реакциях сообщается добровольно от населения неопределенного размера, не всегда возможно надежно оценить их частоту или установить причинную связь с воздействием наркотиков.

Нарушения зрения: Отек век

Кожа: Зуд, сыпь, жжение кожи, эритема, крапивница

Другой: Наркотик неэффективен

Нанесение 59 г Pliapel более 400 см² до 120 минут у взрослых образуются пиковые концентрации лидокаина в плазме 220 нг / мл. Токсичные уровни лидокаина (> 5000 нг / мл) вызывают токсичность ЦНС, включая риск судорог. Признаки токсичности ЦНС могут начинаться при концентрации лидокаина в плазме всего 1000 нг / мл, и риск судорог обычно увеличивается с повышением уровня в плазме. Очень высокий уровень лидокаина может вызвать остановку дыхания, кому, снижение сердечного выброса, общую периферическую резистентность и среднее артериальное давление, желудочковые аритмии и остановку сердца.

Тетракаин связан с профилем системных ЦНС и сердечно-сосудистых нежелательных явлений, сходных с лидокаином, хотя считается, что токсичность, связанная с тетракаином, наблюдается в более низких дозах по сравнению с лидокаином. Токсичность совместно вводимых местных анестетиков считается по меньшей мере аддитивной. При отсутствии массивной местной передозировки или перорального приема следует рассмотреть другие этиологии клинических эффектов или передозировки из других источников лидокаина, тетракаина или других местных анестетиков.

Управление передозировкой включает тщательный мониторинг, поддерживающую помощь и симптоматическое лечение. Диализ имеет незначительное значение при лечении острой передозировки лидокаина или тетракаина.

Продолжительность анальгезии оценивалась с помощью теста на укол у 40 взрослых добровольцев. Средняя продолжительность анальгезии составила 11 часов. Не было никакой разницы между 30-минутным и 60-минутным периодами нанесения Pliapel относительно среднего значения времени для возвращения ощущения. Тем не менее, 55% субъектов, получавших Pliapel, все еще сообщили об уменьшении ощущения в конце 13-часового периода исследования.

Поглощение

Количество лидокаина и тетракаина, системно поглощенных Плиапелем, напрямую связано как с продолжительностью нанесения, так и с площадью поверхности, на которую он наносится, таблица 2.

Нанесение 59 г Pliapel более 400 см² до 120 минут у взрослых вырабатывается пиковая концентрация лидокаина в плазме 220 нг / мл. Уровни тетракаина в плазме не поддаются измерению (<0,9 нг / мл). Системное воздействие лидокаина, измеренное Cmax и AUC0-24, было пропорционально площади применения и увеличивалось со временем нанесения до 60 минут.

Таблица 2. Поглощение лидокаина и тетракаина после применения Плиапеля

Распределение

Когда лидокаин вводится внутривенно здоровым добровольцам, устойчивый объем распределения составляет приблизительно от 0,8 до 1,3 л / кг. При концентрациях лидокаина, наблюдаемых после рекомендуемого применения продукта, приблизительно 75% лидокаина связано с белками плазмы, главным образом с гликопротеином альфа-1-кислоты. При гораздо более высоких концентрациях в плазме (от 1 до 4 мг / мл свободного основания) связывание с белками плазмы лидокаина зависит от концентрации. Лидокаин преодолевает плацентарные и кровеносные барьеры мозга, предположительно, путем пассивной диффузии. Токсичность ЦНС обычно наблюдается около 5000 нг / мл лидокаина; однако, по сообщениям, небольшое количество пациентов может проявлять признаки токсичности при приблизительно 1000 нг / мл. Объем распределения и связывание белка не были определены для тетракаина из-за быстрого гидролиза в плазме.

Метаболизм

Неизвестно, метаболизируется ли лидокаин или тетракаин в коже. Лидокаин быстро метаболизируется в печени до ряда метаболитов, включая моноэтилглицинксилидид (MEGX) и глицинксилидид (GX), оба из которых обладают фармакологической активностью, аналогичной, но менее мощной, чем активность лидокаина. Основной метаболический путь лидокаина, последовательное N-деэтилирование к MEGX и GX, в основном опосредуется CYP1A2 с незначительной ролью CYP3A4. Метаболит, 2,6-ксилидин, обладает неизвестной фармакологической активностью. После внутривенного введения лидокаина концентрации MEGX и GX в сыворотке варьируются от 11% до 36% и от 5% до 11% концентраций лидокаина соответственно. Концентрации сыворотки MEGX составляли около трети концентрации лидокаина в сыворотке.

Тетракаин подвергается быстрому гидролизу эстеразами плазмы. Первичные метаболиты тетракаина включают парааминобензойную кислоту и диэтиламиноэтанол, которые обладают неопределенной активностью.

Ликвидация

Период полувыведения лидокаина из плазмы после внутривенного введения составляет приблизительно 1,8 часа. Лидокаин и его метаболиты выводятся почками. Более 98% поглощенной дозы лидокаина может быть восстановлено в моче в виде метаболитов или исходного лекарственного средства. Менее 10% лидокаина выводится без изменений у взрослых, и примерно 20% выводится без изменений у новорожденных. Системный клиренс составляет примерно от 8 до 10 мл / мин / кг. Во время внутривенных исследований период полувыведения лидокаина был статистически значимо дольше у пожилых пациентов (2,5 часа), чем у более молодых пациентов (1,5 часа). Период полураспада и клиренс тетракаина не были установлены для человека, но гидролиз в плазме происходит быстро.