Oxaprin

Оксаприн указан:

• облегчить признаки и симптомы остеоартрита
• облегчить признаки и симптомы ревматоидного артрита
• облегчить признаки и симптомы ювенильного ревматоидного артрита

Общие инструкции по дозированию

Тщательно рассмотрите потенциальные преимущества и риски оксаприна и других вариантов лечения, прежде чем принимать решение о оксаприне. Используйте самую низкую эффективную дозировку в течение кратчайшего периода времени в соответствии с индивидуальными целями лечения пациента.

Остеоартрит

При ОА доза составляет 1200 мг (две капсулы по 600 мг), которые вводятся перорально один раз в день.

Ревматоидный артрит

При РА доза составляет 1200 мг (две капсулы по 600 мг), которые вводятся перорально один раз в день.

Ювенильный ревматоидный артрит

В JRA рекомендуемая доза, которая вводится перорально один раз в день, должна основываться на массе тела пациента в таблице 1 у пациентов в возрасте от 6 до 16 лет.

Таблица 1: Рекомендуемая суточная доза оксаприна по массе тела у педиатрических пациентов

Индивидуализация дозировки

После наблюдения за реакцией на начальную терапию оксаприном доза и частота должны быть адаптированы к потребностям одного пациента. При остеоартрите и ревматоидном артрите и ювенильном ревматоидном артрите дозировка должна быть индивидуализирована до самой низкой эффективной дозы оксаприна, чтобы минимизировать побочные эффекты. Максимальная рекомендуемая общая суточная доза оксаприна у взрослых составляет 1800 мг (26 мг / кг, в зависимости от значения ниже есть) в разделенных дозах. У детей не было изучено доз выше 1200 мг.

Пациенты с низкой массой тела должны начинать терапию 600 мг один раз в день. Пациенты с тяжелой почечной недостаточностью или диализом также должны начинать терапию по 600 мг один раз в день. Если симптомы у таких пациентов недостаточно облегчены, дозу можно осторожно увеличить до 1200 мг, но только при более тщательном мониторинге.

У взрослых в случаях, когда важно быстрое начало действия, фармакокинетика оксапрозина позволяет начать терапию с однократной нагрузочной дозой от 1200 до 1800 мг (не превышает 26 мг / кг). Хронически обоснованные дозы более 1200 мг / день должны быть зарезервированы для пациентов с весом более 50 кг, нормальной функцией почек и печени, низким риском язв желудка и тяжесть которых оправдывает максимальную терапию. Врачи должны убедиться, что пациенты переносят дозы в диапазоне от 600 до 1200 мг / день без гастроэнтерологических, почечных, печеночных или дерматологических побочных эффектов, прежде чем переходить к более крупным дозам. Большинство пациентов переносят однократную дозу оксаприна, хотя разделенные дозы могут использоваться у пациентов, которые не переносят однократные дозы.

Оксаприн противопоказан следующим пациентам:

• известная гиперчувствительность (например,. анафилактические реакции и тяжелые кожные реакции) на оксапрозин или компоненты препарата
• Доисторическая астма, крапивница или другие аллергические реакции после приема аспирина или других НПВП. У таких пациентов были зарегистрированы тяжелые, иногда смертельные, анафилактические реакции на НПВП
• при установке шунтирования коронарной артерии (CABG)

ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ

Содержится как часть МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ Раздел.

МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ

Сердечно-сосудистые тромботические явления

Клинические исследования с множественными селективными и неселективными НПВП ЦОГ-2 до трех лет показали повышенный риск серьезных сердечно-сосудистых (CV) тромботических событий, включая инфаркт миокарда (MI) и инсульт, который может привести к летальному исходу. На основании имеющихся данных неясно, что риск тромботических сердечно-сосудистых заболеваний одинаков для всех НПВП. Относительное увеличение серьезных тромботических событий сердечно-сосудистых заболеваний от исходного уровня за счет применения НПВП, по-видимому, одинаково у пациентов с известным заболеванием сердечно-сосудистыми заболеваниями и без него или с факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний. Тем не менее, пациенты с известным заболеванием сердечно-сосудистыми заболеваниями или факторами риска имели более высокую абсолютную частоту серьезных тромботических сердечно-сосудистых заболеваний из-за их повышенной базовой линии. Некоторые обсервационные исследования показали, что этот повышенный риск серьезных тромботических сердечно-сосудистых событий начался в первые несколько недель лечения. Увеличение тромботического риска сердечно-сосудистых заболеваний наиболее последовательно наблюдалось при более высоких дозах.

Чтобы минимизировать потенциальный риск неблагоприятного сердечно-сосудистого события у пациентов, получавших НПВП, используйте самую низкую эффективную дозу в течение как можно более короткой продолжительности. Врачи и пациенты должны помнить о развитии таких событий на протяжении всего курса лечения, даже без предыдущих симптомов сердечно-сосудистых заболеваний. Пациенты должны быть проинформированы о симптомах серьезных сердечно-сосудистых событий и необходимых шагах.

Нет последовательных доказательств того, что одновременное применение аспирина снижает повышенный риск серьезных тромботических сердечно-сосудистых заболеваний, связанных с применением НПВП. Совместное применение аспирина и НПВП, таких как оксапрозин, увеличивает риск серьезных желудочно-кишечных (GI) событий.

Статус после операции по шунтированию коронарной артерии (CABG)

Два крупных контролируемых клинических испытания с селективным НПВП ЦОГ-2 для лечения боли в первые 10-14 дней после операции CABG показали повышенную частоту инфаркта миокарда и инсульта. НПВП противопоказаны при установке CABG .

Пациенты после ИМ

Исследования наблюдений, проведенные в Датском национальном реестре, показали, что пациенты, получавшие НПВП в период после ИМ, имели повышенный риск повторного введения, смерти, связанной с сердечно-сосудистыми заболеваниями, и смертности от всех причин, начиная с первой недели лечения. В той же когорте, частота смерти в первый год после ИМ 20 на 100 человеко-лет у пациентов, получавших НПВП, сравнивалась с 12 на 100 человеко-лет у пациентов, не подвергавшихся НПВП. Хотя абсолютный уровень смертности несколько снизился после первого года после ИМ, повышенный относительный риск смерти среди пользователей НПВП сохранялся в течение по крайней мере следующих четырех лет после ухода.

Избегайте использования оксаприна у пациентов с недавним ИМ, если только не ожидается, что его использование перевесит риск повторяющихся тромботических сердечно-сосудистых событий. Когда оксаприн используется у пациентов с недавним ИМ, следите за пациентами на наличие признаков сердечной ишемии.

Желудочно-кишечные кровотечения, изъязвления и перфорации

НПВП, включая оксаприн, вызывают серьезные желудочно-кишечные (GI) побочные эффекты, включая воспаление, кровотечение, изъязвление и перфорации пищевода, желудка, тонкой кишки или толстой кишки, которые могут привести к летальному исходу. Эти серьезные побочные эффекты могут возникать в любое время с или без симптомов предупреждения у пациентов, получавших НПВП. Только у каждого пятого пациента, у которого развивается серьезное неблагоприятное событие верхней части желудочно-кишечного тракта в терапии НПВП, есть симптомы. Язвы верхних отделов желудочно-кишечного тракта, сильное кровотечение или перфорация от НПВП встречались примерно у 1% пациентов, получавших лечение в течение 3-6 месяцев, и примерно у 2% -4% пациентов, получавших лечение в течение одного года. Однако даже кратковременная терапия НПВП не лишена риска.

Факторы риска кровотечения, изъязвления и перфорации желудочно-кишечного тракта

Пациенты с язвенной болезнью желудка и / или ги-кровотечением с использованием НПВП имели более чем в 10 раз повышенный риск развития желудочно-кишечного кровотечения по сравнению с пациентами без этих факторов риска. Другие факторы, повышающие риск кровотечения из желудочно-кишечного тракта у пациентов, получавших НПВП, включают более длительную терапию НПВП; одновременное применение пероральных кортикостероидов, аспирина, антикоагулянтов или селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС); Курение; Потребление алкоголя; пожилой возраст; и плохое общее состояние здоровья. Большинство постмаркетинговых сообщений о смертельных событиях GI произошло у пожилых людей или ослаблено. Существует также повышенный риск кровотечения желудочно-кишечного тракта у пациентов с прогрессирующим заболеванием печени и / или коагулопатией.

Стратегии минимизации рисков GI у пациентов, получавших НПВП

• Используйте самую низкую эффективную дозировку для максимально короткой продолжительности.
• избегать одновременного введения более одного НПВП .
• Избегайте использования у пациентов с более высоким риском, если не ожидается, что польза перевесит повышенный риск кровотечения. Альтернативные методы лечения, отличные от НПВП, должны рассматриваться для таких пациентов, а также пациентов с активным кровотечением.
• сохранять бдительность с признаками и симптомами изъязвления и кровотечения во время терапии НПВП.
• если подозревается серьезное неблагоприятное событие gi, немедленно начните оценку и лечение и прекратите оксаприн, пока не будет исключено серьезное нежелательное событие gi.
• более внимательно следите за пациентами на наличие признаков желудочно-кишечного кровотечения при использовании низких доз аспирина для профилактики сердца.

Гепатотоксичность

Увеличение ALT или AST (три или несколько верхних пределов нормы [ULN]) было зарегистрировано в клинических испытаниях приблизительно у 1% пациентов, получавших НПВП. Также сообщалось о редких, иногда смертельных случаях серьезных травм печени, включая молниеносный гепатит, некроз печени и печеночную недостаточность.

Увеличение ALT или AST (менее трех ULN) может происходить у 15% пациентов, получавших НПВП, включая оксапрозин.

Информируйте пациентов о предупреждающих признаках и симптомах гепатотоксичности (например,. тошнота, усталость, вялость, диарея, зуд, желтуха, болезненность правого верхнего квадранта и «гриппоподобные» симптомы). Когда развиваются клинические признаки и симптомы, соответствующие заболеванию печени или когда возникают системные проявления (например,. эозинофилия, сыпь и т. д.), немедленно прекратить прием оксаприна и провести клиническое обследование пациента.

Гипертония

НПВП, включая оксаприн, могут привести к новому возникновению гипертонии или ухудшению существующей гипертонии, каждое из которых может способствовать увеличению частоты сердечно-сосудистых событий. Пациенты, принимающие ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), тиазидные диуретики или абразивные диуретики, могут иметь ослабленный ответ на эти методы лечения при приеме НПВП.

Мониторинг артериального давления (BP) во время начала лечения НПВП и в течение всего курса терапии.

Сердечная недостаточность и отек

Совместный метаанализ рандомизированных контролируемых исследований Коксиб и традиционные триалисты НПВП показали приблизительно два увеличения госпитализации сердца у выборочно пролеченных пациентов с ЦОГ-2 и неизбирательно пролеченных с НПВП по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. В датском национальном реестре пациентов с сердечной недостаточностью использование НПВП увеличило риск, госпитализацию по поводу сердечной недостаточности и смерти.

Кроме того, задержка жидкости и отек наблюдались у некоторых пациентов, получавших НПВП. Использование оксапрозина может смягчить побочные эффекты нескольких терапевтических агентов для лечения этих заболеваний (например,. диуретики, ингибиторы АПФ или блокаторы ангиотензиновых рецепторов [ARBs]).

Избегайте использования оксаприна у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью, если не ожидается, что польза перевесит риск ухудшения сердечной недостаточности. При использовании оксаприна у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью следите за пациентами на наличие признаков ухудшения сердечной недостаточности.

Токсичность почек и гиперкалиемия

Токсичность почек

Длительное введение НПВП привело к папиллярному некрозу почек и другим повреждениям почек.

Токсичность почек также наблюдается у пациентов, у которых простагландины почек играют компенсационную роль в поддержании перфузии почек. У этих пациентов введение НПВП может привести к дозозависимому снижению образования простагландина и вторичного кровотока в почках, что может привести к открытой компенсации почек. Пациенты с наибольшим риском для этой реакции - пациенты с почечной недостаточностью, обезвоживанием, гиповолемией, сердечной недостаточностью, печеночной недостаточностью, пациенты, принимающие диуретики и ингибиторы АПФ или АРБ, и пожилые люди. прекращение терапии НПВП обычно сопровождается восстановлением в состоянии перед лечением.

Контролируемые клинические исследования не предоставили информацию об использовании оксаприна у пациентов с прогрессирующим заболеванием почек. Почечные эффекты оксаприна могут ускорить прогрессирование почечной дисфункции у пациентов с ранее существовавшим заболеванием почек.

Исправьте объемный статус у пациентов с обезвоженной или гиповолемией до начала приема оксаприна. Мониторинг функции почек у пациентов с дисфункцией почек или печени, сердечной недостаточностью, обезвоживанием или гиповолемией при использовании оксаприна. Избегайте использования оксаприна у пациентов с прогрессирующим заболеванием почек, если только не ожидается, что польза перевесит риск ухудшения функции почек. Когда оксаприн используется у пациентов с запущенным заболеванием почек, следите за пациентами на наличие признаков ухудшения функции почек.

Гиперкалиемия

У некоторых пациентов без почечной недостаточности даже с использованием НПВП сообщалось об увеличении содержания калия в сыворотке, включая гиперкалиемию. У пациентов с нормальной функцией почек эти эффекты были отнесены к гипоренейно-гипоалдостероновому состоянию.

Анафилактические реакции

Оксапрозин был связан с анафилактическими реакциями у пациентов с и без известной гиперчувствительности к оксапрозину и у пациентов с аспириночувствительной астмой.

Обратитесь за неотложной помощью, когда происходит анафилактическая реакция.

Ухудшение астмы, связанное с чувствительностью к аспирину

Субпопуляция пациентов с астмой может иметь чувствительную к аспирину астму, которая может включать хронический ринозинит, осложненный полипами носа; тяжелый, потенциально смертельный бронхоспазм; и / или непереносимость аспирина и других НПВП. Поскольку у таких пациентов с аспириенсией отмечается перекрестная реактивность между аспирином и другими НПВП, оксаприн противопоказан пациентам с этой формой аспиринквизитивности. Когда оксаприн используется у пациентов с ранее существовавшей астмой (без известной чувствительности к аспирину), следите за пациентами на предмет изменений признаков и симптомов астмы.

Тяжелые кожные реакции

НПВП, включая оксапрозин, могут вызывать серьезные побочные эффекты на коже, такие как эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса-Джонсона (SJS) и токсический эпидермальный некролиз (TEN), который может привести к летальному исходу. Эти серьезные события могут произойти без предупреждения. Расскажите пациентам о признаках и симптомах тяжелых кожных реакций и прекратите использование оксаприна при первом появлении сыпи или других признаков гиперчувствительности. Оксаприн противопоказан пациентам с предыдущими тяжелыми кожными реакциями на НПВП.

Преждевременное закрытие артериального протока плода

Оксапрозин может привести к преждевременному закрытию артериального протока плода. Избегайте использования НПВП, включая оксаприн, у беременных женщин 30 недель беременности (третий триместр).

Гематологическая токсичность

Анемия произошла у пациентов, получавших НПВП. Это может быть связано с оккультной или грубой кровопотерей, задержкой жидкости или не полностью описанным эффектом эритропоэза. Если у пациента, получающего оксаприн, проявляются признаки или симптомы анемии, следите за гемоглобином или гематокритом.

НПВП, включая оксаприн, могут увеличить риск кровотечений. Коморбидные состояния, такие как нарушения свертываемости крови или одновременное использование варфарина, других антикоагулянтов, ингибиторов агрегации тромбоцитов (например,. аспирин), ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) и ингибиторы обратного захвата серотонина-норадреналина (SNRI) могут увеличить этот риск. Контролируйте этих пациентов на наличие признаков кровотечения.

Маскуляция воспаления и лихорадки

Фармакологическая активность оксаприна в снижении воспаления и, возможно, лихорадки может уменьшить диагностические признаки, используемые при выявлении инфекций.

Лабораторный мониторинг

Поскольку сильное кровотечение из желудочно-кишечного тракта, гепатотоксичность и травмы почек могут возникать без предупреждающих симптомов или признаков, вам следует регулярно контролировать пациентов с длительным лечением НПВП с помощью CBC и химического профиля.

Светочувствительность

Оксапрозин ассоциируется с сыпью и / или легкой чувствительностью к свету в дерматологических тестах. В клинических испытаниях у некоторых пациентов наблюдалась повышенная частота появления сыпи на коже, подвергшейся воздействию солнца.

Информация для пациента

Посоветуйте пациенту использовать одобренную FDA этикетку пациента (Руководство по лекарствам) читать, что входит в каждый рецепт рецепта. Перед началом терапии оксаприном и регулярно во время продолжающейся терапии информируйте пациентов, семьи или лиц, осуществляющих уход, о следующей информации.

Сердечно-сосудистые тромботические явления

Посоветуйте пациентам знать о симптомах сердечно-сосудистых тромботических явлений, включая боль в груди, одышку, слабость или размытие речи, и немедленно сообщать о любом из этих симптомов своему врачу.

Желудочно-кишечные кровотечения, изъязвления и перфорации

Посоветуйте пациентам сообщать своему врачу о симптомах изъязвления и кровотечения, включая боль в эпигастральной области, диспепсию, мелену и гемотемез. Сообщите пациентам о повышенном риске, а также о признаках и симптомах кровотечения при использовании низких доз аспирина для профилактики сердца.

Гепатотоксичность

Информируйте пациентов о предупреждающих признаках и симптомах гепатотоксичности (например,. тошнота, усталость, вялость, зуд, диарея, желтуха, болезненность в правом верхнем квадранте и «гриппоподобные» симптомы). Если это произойдет, скажите пациентам прекратить прием оксаприна и немедленно обратитесь к врачу.

Сердечная недостаточность и отек

Посоветуйте пациентам знать о симптомах застойной сердечной недостаточности, включая одышку, необъяснимое увеличение веса или отек, и обратитесь к врачу, если у них есть симптомы.

Анафилактические реакции

Расскажите пациентам о признаках анафилактической реакции (например,. затрудненное дыхание, отек лица или шеи). Поручите пациентам обращаться за неотложной помощью, когда они возникают.

Тяжелые кожные реакции

Посоветуйте пациентам немедленно прекратить прием оксаприна, если у них появилась сыпь, и как можно скорее обратитесь к врачу.

Женская фертильность

Посоветуйте женщинам с репродуктивным потенциалом, которые хотят беременности, чтобы НПВП, включая оксаприн, могли быть связаны с обратимой задержкой овуляции.

Фетальная токсичность

Сообщите беременным женщинам, чтобы они не использовали оксаприн и другие НПВП в течение 30 недель беременности, так как существует риск преждевременного закрытия артериального протока плода.

Избегайте использования НПВП одновременно

Сообщите пациентам, что одновременное применение оксаприна с другими НПВП или салицилатами (например,. дифлунизал, сальсалат) не рекомендуется из-за повышенного риска желудочно-кишечной токсичности и незначительного или нулевого повышения эффективности. Предупреждающие пациенты, которые могут принимать НПВП «через прилавок» для лечения простуды, лихорадки или бессонницы.

Использование НПВП и низких доз аспирина

Скажите пациентам, что низкие дозы аспирина не следует применять с оксаприном, пока вы не поговорите со своим врачом.

Доклиническая токсикология

Канцерогенез, мутагенез, нарушение фертильности

Канцерогенез

В исследованиях канцерогенности на крысах и мышах, введение оксапрозина длилось 2 года с обострением опухолей печени (аденомы печени и карциномы) подключен у самцов CD мышей, однако не у самок CD мышей или самцов или самок крыс, обрабатывают до 216 мг / кг через пищу (Максимальная суточная доза для человека в 1800 мг в расчете на поверхность тела в 1,2 раза). Важность этого видоспецифического открытия для человека неизвестна.

Мутагенез

Оксапрозин был в тесте Эймса, в прямой мутации в дрожжах и клетках яиц китайского хомячка (CHO) в тестах на восстановление ДНК в клетках СНО, в микроядерных тестах в костном мозге мыши, в тестах хромосомной аберрации в лимфоцитах человека или в тестах на клеточную трансформацию в фибробластах мыши, не генотоксичных.

Нарушение фертильности

Введение оксапрозина не было связано с нарушением фертильности у самцов и самок крыс при пероральных дозах до 200 мг / кг / день (в 1,1 раза выше рекомендуемой максимальной суточной дозы для человека [MRHD] 1800 мг на основе сравнения поверхности тела). Однако дегенерация яичек наблюдалась у собак-орел, получавших оксапрозин 37,5 мг / кг / день (в 0,7 раза больше, чем на поверхности тела) в течение 42 дней или 6 месяцев, что не было обнаружено у других видов. Клиническая значимость этого открытия не известна.

Используйте в определенных группах населения

Беременность

Обзор рисков

Использование НПВП, включая оксаприн, в течение третьего триместра беременности увеличивает риск преждевременного закрытия артериального протока плода. Избегайте использования НПВП, включая оксаприн, у беременных женщин 30 недель беременности (третий триместр).

Не существует адекватных и хорошо контролируемых исследований оксаприна у беременных женщин.

Данные обсервационных исследований о потенциальных эмбрионально-фетальных рисках использования НПВП у женщин в первом или втором триместре беременности неубедительны. Обычно U.R. следовательно, все клинически признанные беременности, независимо от воздействия лекарственного средства, имеют фоновую частоту 2-4% для тяжелых пороков развития и 15-20% для потери беременности. В исследованиях репродукции животных пероральное введение оксапрозина беременным кроликам в дозах 0. Максимальная суточная доза для человека в 1 раз (на основе поверхности тела) показала признаки тератогенности; пероральное введение оксапрозина беременным мышам и крысам во время органогенеза в дозах, что соответствует рекомендуемой максимальной дозе для человека, однако не было никаких признаков тератогенности или эмбриотоксичности. В исследованиях по размножению крыс, в которых оксапрозин вводили из-за поздней беременности, и наблюдалось снижение индекса живорождения в дозах, которые соответствовали рекомендуемой максимальной дозе для человека. На основании данных животных было показано, что простагландины играют важную роль в проницаемости сосудов эндометрия, имплантации бластоцисты и децидуализации. В экспериментах на животных введение ингибиторов синтеза простагландина, таких как оксапрозин, приводило к повышенной потере до и после имплантации.

Клинические соображения

Работа или доставка

Нет исследований о влиянии оксаприна во время родов или родов. В экспериментах на животных НПВП, включая оксапрозин, ингибируют синтез простагландина, вызывают отсроченные роды и увеличивают частоту мертворождения.

Данные

Данные о животных

Тератологические исследования с оксапрозином проводились на мышах, крысах и кроликах у беременных животных, которые имеют пероральные дозы до 200 мг / кг / день, 200 мг / кг / день или.. У кроликов пороки развития наблюдались в дозах, превышающих или равных 7,5 мг / кг / день оксапрозина (в 0,1 раза больше рекомендуемой максимальной суточной дозы для человека [MRHD] 1800 мг на основе поверхности тела). Однако у мышей и крыс не наблюдалось никаких связанных с приемом лекарств нарушений развития или токсичности для эмбриона и плода в дозах до 50 мг / кг / день оксапрозина (в 0,1 раза и в 1,1 раза больше максимальной рекомендуемой суточной дозы для человека 1800 мг на основе сравнения поверхность тела).

В исследованиях фертильности / репродуктивной функции у крыс, самки крыс давали за 14 дней до спаривания в день лактации (LD) 2 перорально 200 мг / кг / день оксапрозина или со дня беременности (DG) От 15 до LD 2 вводили перорально, и женщины были в паре с мужчинами за 60 дней до спаривания, обрабатывают 200 мг / кг / день оксапрозином. Введение оксапрозина привело к выкидышу и снижению индекса живорождений до 200 мг / кг / день (в 1,1 раза выше рекомендуемой максимальной суточной дозы для человека 1800 мг на основе сравнения поверхности тела).

Лактация

Обзор рисков

Исследования лактации не проводились с оксаприном. Неизвестно, из организма ли оксаприн в грудном молоке. Оксаприн следует давать только женщинам, которые кормят грудью, если это четко указано. Следует учитывать преимущества грудного вскармливания для развития и здоровья, а также клиническую потребность матери в оксаприне и возможные неблагоприятные воздействия оксаприна или основного состояния матери на ребенка, находящегося на грудном вскармливании.

Самки и самцы с репродуктивным потенциалом

Бесплодие

Женщины

Основываясь на механизме действия, использование простагландин-опосредованных НПВП, включая оксаприн, может задержать или предотвратить поломку фолликулов яичника, что связано с обратимым бесплодием у некоторых женщин. Опубликованные исследования на животных показали, что введение ингибиторов синтеза простагландина может нарушить опосредованный простагландином разрыв фолликула, необходимый для овуляции. Небольшие исследования на женщинах, получавших НПВП, также показали обратимую задержку овуляции. Рассмотрите возможность отмены НПВП, включая оксаприн, у женщин, у которых возникают проблемы с зачатием или которые проходят обследование на бесплодие.

Мужчина

Дегенерация яичек наблюдалась у собак-орел, получавших 37,5 мг / кг / день (в 0,7 раза больше максимальной рекомендуемой суточной дозы для человека на основе поверхности тела) оксапрозина в течение 42 дней или 6 месяцев

Педиатрическое использование

Безопасность и эффективность оксаприна у педиатрических пациентов в возрасте до 6 лет не были установлены. Эффективность оксаприна в лечении признаков и симптомов ювенильного ревматоидного артрита (JRA) у педиатрических пациентов в возрасте 6-16 лет, Данные адекватных и хорошо контролируемых исследований у взрослых подтверждают пациентов с ревматоидным артритом и основаны на экстраполяции доказанной эффективности оксаприна у взрослых с ревматоидным артритом и сходства в ходе заболевания и механизме действия препарата между ними. два популяции пациентов.. Использование оксаприна у пациентов с JRA в возрасте 6-16 лет также подтверждается следующими педиатрическими исследованиями.

Фармакокинетический профиль и переносимость оксапрозина были изучены у пациентов с JRA по сравнению со взрослыми пациентами с ревматоидным артритом в 14-дневном фармакокинетическом многодозовом исследовании. Кажущийся клиренс несвязанного оксапрозина у пациентов с JRA был снижен по сравнению со взрослыми пациентами с ревматоидным артритом, но это снижение может быть связано с различиями в массе тела. Фармакокинетические данные для педиатрических пациентов в возрасте до 6 лет отсутствуют. Неблагоприятные события были зарегистрированы примерно у 45% пациентов с JRA по сравнению с приблизительно 30% частотой нежелательных явлений в когорте взрослых пациентов при ревматоидном артрите. Большинство нежелательных явлений были связаны с желудочно-кишечным трактом и были легкой или умеренной степени.

В трехмесячном открытом исследовании 59 пациентов с JRA получали 10-20 мг / кг / день оксапрозина. Побочные эффекты были зарегистрированы 58% пациентов JRA. Большинство зарегистрированных случаев были, как правило, от легкой до умеренной степени, переносились пациентами и не мешали продолжению лечения. Желудочно-кишечные симптомы были наиболее часто сообщаемыми побочными эффектами и были более распространены, чем контролируемые испытания у взрослых. Пятьдесят два пациента завершили 3-месячное лечение со средней суточной дозой 20 мг / кг. Из 30 пациентов, которые продолжили лечение (общее время лечения 19-48 недель), у девяти (30%) была сыпь на солнечных участках кожи и у 5 из тех, кто прекратил лечение. Контролируемые клинические исследования с оксапрозином у педиатрических пациентов не проводились.

Гериатрическое применение

Пожилые пациенты имеют более высокий риск связанных с НПВП серьезных сердечно-сосудистых, желудочно-кишечных и / или почечных побочных эффектов по сравнению с более молодыми пациентами. Если ожидаемая польза для пожилых людей превышает эти потенциальные риски, начните дозирование в нижней части диапазона доз и следите за пациентами на предмет побочных эффектов.

Коррекция дозы оксаприна не требуется у пожилых людей, хотя многим пожилым людям может потребоваться снижение дозы из-за их низкой массы тела или нарушений старения.

Из общего числа субъектов, исследованных в четырех плацебо-контролируемых клинических испытаниях с оксапрозином, 39% были 65 и старше и 11% были 75 и старше. Никаких общих различий в безопасности или эффективности между этими субъектами и более молодыми субъектами не наблюдалось, и другие зарегистрированные клинические переживания не обнаружили различий в реакциях между пожилыми и более молодыми пациентами, но нельзя исключать большую чувствительность некоторых пожилых людей. Хотя отдельные пожилые пациенты переносят как оксапрозин, так и более молодые пациенты в контролируемых клинических испытаниях, следует соблюдать осторожность при лечении пожилых людей.

Оксаприн в основном выводится с почками, и риск токсических реакций на оксаприн может быть выше у пациентов с почечной недостаточностью. Поскольку пожилые пациенты с большей вероятностью имеют пониженную функцию почек, следует соблюдать осторожность при выборе дозы, и это может быть полезно для контроля функции почек.

Следующие побочные эффекты объясняются в других разделах этикетки:

• Сердечно-сосудистые тромботические явления
• кровотечение, изъязвление и перфорация
• Гепатотоксичность
• Гипертония
• Сердечная недостаточность и отек
• Токсичность почек и гиперкалиемия
• Анафилактические реакции
• Тяжелые кожные реакции
• Гематологическая токсичность
UL>

опыт клинических исследований

Поскольку клинические испытания проводятся в очень разных условиях, частота побочных эффектов, наблюдаемая в клинических испытаниях одного препарата, не может сравниваться напрямую с частотой клинических испытаний другого препарата и может не отражать показатели, наблюдаемые на практике.

Данные о побочных эффектах были получены от пациентов, которые получали оксаприн при передозировке, контролируемых и открытых клинических испытаниях. Клинические испытания основаны на 2253 пациентах, которые в клинических испытаниях получают от 1200 до 1800 мг оксаприна в день. Из них 1721 лечились не менее 1 месяца, 971 - не менее 3 месяцев и 366 - более 1 года.

РАЗМЕР НАМЕРЕНИЯ, чем 1% : В клинических исследованиях с оксаприном или у пациентов, получавших другие НПВП, следующие побочные эффекты имели место с частотой более 1%.

Сердечно-сосудистая система : отек.

Пищеварительная система : Боль в животе / нет, анорексия, запор, диарея, диспепсия, метеоризм, желудочно-кишечные язвы (желудочная железа / двенадцатиперстная кишка), сильное кровотечение / перфорация, изжога, повышение уровня ферментов печени, тошнота, рвота.

Гематологическая система: Анемия, увеличенное время кровотечения.

Нервная система : Ингибирование ЦНС (депрессия, седация, сонливость или спутанность сознания), нарушения сна, головокружение, головная боль.

Кожа и конечности: зуд, сыпь.

Особые чувства: звон в ушах.

Урогенитальная система : нарушение функции почек, дизурия или частота.

ВКЛЮЧЕНИЕ ПОД 1%: следующие побочные эффекты были зарегистрированы в клинических испытаниях или у пациентов, получающих другие НПВП.

Тело в целом : изменения аппетита, смерти, реакции гиперчувствительности лекарств, включая анафилаксию, лихорадку, инфекцию, сепсис.

Сердечно-сосудистая система : Аритмия, изменения артериального давления, сердечная недостаточность, высокое кровяное давление, гипотония, инфаркт миокарда, сердцебиение, тахикардия, обмороки, васкулит.

Пищеварительная система : изменения вкуса, сухость во рту, отрыжка, эзофагит, гастрит, глянцит, гематемез, желтуха, дисфункция печени, включая печеночную недостаточность, стоматит, геморрой или ректальное кровотечение.

Гематологическая система: апластическая анемия, экхимоз, эозинофилия, гемолитическая анемия, лимфаденопатия, мелена, пурпура, тромбоцитопения, лейкопения.

Система метаболизма: Гипергликемия, изменение веса.

Нервная система : Тревога, астения, кома, судороги, трауманомалии, сонливость, галлюцинации, бессонница, менингит, нервозность, парестезия, тремор, головокружение, слабость.

Респираторный тракт: астма, одышка, легочные инфекции, пневмония, синусит, симптомы инфекции верхних дыхательных путей, угнетение дыхания.

Кожа: Алопеция, ангионевротический отек, крапивница, чувствительность к свету, пот.

Особые чувства: помутнение зрения, конъюнктивит, потеря слуха.

Urogenital : Цистит, гематурия, увеличение менструального цикла, олигурия / полиурия, протеинурия, почечная недостаточность, снижение менструального цикла.

Постмаркетинговый опыт

Следующие побочные эффекты были выявлены при использовании оксаприна после одобрения. Поскольку об этих реакциях добровольно сообщают представители населения неопределенного размера, не всегда можно надежно оценить вашу частоту или установить причинно-следственную связь с воздействием наркотиков.

Тело в целом : Сывороточная болезнь.

Пищеварительная система : гепатит, панкреатит.

Гематологическая система: Агранулоцитоз, панцитопения.

Кожа: псевдопорфирия, эксфолиативный дерматит, мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).

Urogenital : острый интерстициальный нефрит, нефротический синдром, острая почечная недостаточность.

Симптомы после острых передозировок НПВП обычно ограничивались вялостью, сонливостью, тошнотой, рвотой и боли в эпигастрии, которые обычно были обратимы при уходе. Произошло желудочно-кишечное кровотечение. Гипертония, острая почечная недостаточность, угнетение дыхания и кома произошли, но были редки.

Управляйте пациентами с симптоматической и поддерживающей терапией после передозировки НПВП. Там нет конкретных противоядий. Рассмотрим рвоту и / или активированный уголь (От 60 до 100 грамм у взрослых, От 1 до 2 грамм на кг массы тела у педиатрических пациентов) и / или осмотический катарсис у пациентов с симптомами в течение четырех часов после приема внутрь или у пациентов с большой передозировкой (От 5 до 10 раз рекомендуемая дозировка). Принудительный диурез, подщелачивание мочи, гемодиализ или гемоперфузия не могут быть полезны из-за высокого связывания белка.

Для получения дополнительной информации о лечении передозировок обратитесь в токсикологический центр (1-800-222-1222).

Общие фармакокинетические свойства

В исследованиях пропорциональности дозы с дозами 600, 1200 и 1800 мг фармакокинетика оксапрозина у здоровых добровольцев показала нелинейную кинетику как всего, так и несвязанного лекарственного средства в противоположных направлениях, т.е.увеличение клиренса всего лекарственного средства, связанное с воздействием дозы, и уменьшение клиренса несвязанного лекарственного средства. Снижение клиренса несвязанного лекарственного средства было в основном связано с уменьшением объема распределения несвязанного лекарственного средства, а не с увеличением периода полувыведения. Считается, что это явление оказывает минимальное влияние на накопление лекарств несколькими дозами. Фармакокинетические параметры оксапрозина у здоровых добровольцев, которые получают однократную дозу или несколько раз в день в дозе 1200 мг, показаны в таблице 3.

Таблица 3: Фармакокинетические параметры оксапрозина [среднее значение (% CV)] (1200 мг)

Поглощение

95% оксаприна всасывается после перорального приема. Пища может снизить скорость всасывания оксапрозина, но уровень всасывания не изменяется. Антациды не оказывают значительного влияния на степень и скорость абсорбции оксаприна.

Распределение

Кажущийся объем распределения (Vd / F) общего оксапрозина составляет приблизительно 11-17 л / 70 кг. 99% оксапрозина связано с белками плазмы, главным образом с альбумином. При концентрациях терапевтического лекарственного средства связывание оксапрозина с белками плазмы насыщается, что приводит к увеличению доли свободного лекарственного средства, если общая концентрация лекарственного средства увеличивается. По мере того, как однократная доза увеличивалась или после многократного приема внутрь, видимый объем распределения и клиренс всего лекарственного средства увеличивались, в то время как объем несвязанного лекарственного средства уменьшался из-за эффектов нелинейного связывания белка.

Оксапрозин проникает в синовиальную ткань пациентов с ревматоидным артритом с концентрациями оксапрозина в 2 и 3 раза больше, чем в плазме и синовиальной жидкости. Ожидается, что оксапрозин будет выделяться с грудным молоком из-за его физико-химических свойств; однако количество оксапрозина, выделяемого с грудным молоком, не оценивалось.

Ликвидация

Метаболизм

Несколько метаболитов оксапрозина были идентифицированы в моче человека или фекалиях.

Оксапрозин в основном метаболизируется в печени как микросомальным окислением (65%), так и конъюгацией глюкуроновой кислоты (35%). Эфир и эфир глюкуронида являются основными конъюгированными метаболитами оксапрозина. При хронических дозах метаболиты не накапливаются в плазме пациентов с нормальной функцией почек. Концентрации метаболитов в плазме очень низкие.

Оксапрозин метаболиты не обладают значительной фармакологической активностью. Наиболее важные метаболиты, конъюгированные с эфиром и эфиром глюкуронидом, были исследованы вместе с оксапрозином в исследованиях связывания рецепторов и на животных моделях in vivo и не проявляли активности. Вырабатывается небольшое количество (<5%) активных фенольных метаболитов, но вклад в общую активность ограничен.

Ликвидация

Приблизительно 5% дозы оксапрозина выводится с мочой без изменений. Шестьдесят пять процентов (65%) дозы выводится с мочой и 35% с калом в виде метаболитов. Билиарная экскреция неизмененного оксапрозина является второстепенным путем, а энтерогепатическая рециркуляция оксапрозина незначительна. При хроническом дозировании период полувыведения накопления составляет приблизительно 22 часа. Период полувыведения примерно в два раза выше, чем период полувыведения из-за увеличения связывания и уменьшения клиренса при более низких концентрациях.