Опдиво

Нересектимая или метастатическая меланома

• Опдиво^® в качестве единственного агента показан для лечения пациентов с нересектабельной или метастатической меланомой BRAF V600 дикого типа.
• Опдиво в качестве единственного средства показано для лечения пациентов с мутацией BRAF V600, положительной, непересекаемой или метастатической меланомой.

Это указание утверждается в ускоренном утверждении на основе выживаемости без прогрессирования. Продолжение утверждения этого показания может зависеть от проверки и описания клинической пользы в подтверждающих испытаниях.

• Опдиво в сочетании с ипилимумабом показан для лечения пациентов с непересекаемой или метастатической меланомой.

Это указание утверждается в ускоренном утверждении на основе выживаемости без прогрессирования. Продолжение утверждения этого показания может зависеть от проверки и описания клинической пользы в подтверждающих испытаниях.

Адъювантное лечение меланомы

Опдиво показано для адъювантного лечения пациентов с меланомой с поражением лимфатических узлов или метастатическим заболеванием, которые прошли полную резекцию.

Метастатический немалый клеточный рак легких

Опдиво показан для лечения пациентов с метастатическим немелкоклеточным раком легкого (NSCLC) с прогрессированием химиотерапии на основе платины или после нее. Пациенты с геномными аберрациями опухолей EGFR или ALK должны иметь прогрессирование заболевания при одобренной FDA терапии для этих аберраций до получения Опдиво.

Почечная клетка карцинома

Опдиво показан для лечения пациентов с прогрессирующей почечно-клеточной карциномой (RCC), которые ранее получали антиангиогенную терапию.

Классическая лимфома Ходжкина

Опдиво показано для лечения взрослых пациентов с классической лимфомой Ходжкина (cHL), которая рецидивировала или прогрессировала после:

• аутологичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (HSCT) и брентуксимаб ведотин, или
• 3 или более линий системной терапии, которая включает аутологичный HSCT .

Это указание утверждается в ускоренном утверждении на основе общего коэффициента отклика. Продолжение утверждения этого показания может зависеть от проверки и описания клинической пользы в подтверждающих испытаниях.

Плоскоклеточная карцинома головы и шеи

Опдиво показано для лечения пациентов с рецидивирующим или метастатическим плоскоклеточным раком головы и шеи (SCCHN) с прогрессированием заболевания на или после терапии на основе платины.

Уротелиальная карцинома

Опдиво (ниволумаб) показан для лечения пациентов с местно-распространенной или метастатической уротелиальной карциномой, которые:

• иметь прогрессирование заболевания во время или после платиносодержащей химиотерапии
• иметь прогрессирование заболевания в течение 12 месяцев после неоадъювантного или адъювантного лечения с помощью платиносодержащей химиотерапии.

Это указание утверждается в ускоренном утверждении на основе частоты опухолевого ответа и продолжительности ответа. Продолжение утверждения этого показания может зависеть от проверки и описания клинической пользы в подтверждающих испытаниях.

Метастатический колоректальный рак с высокой нестабильностью микроспутника (MSI-H) или недостатком восстановления несоответствия (dMMR)

Опдиво показан для лечения взрослых и педиатрических пациентов в возрасте 12 лет и старше с метастатическим колоректальным раком (CRC) с высокой нестабильностью микроспутника (MSI-H) или с дефицитом несоответствия (dMMR), который прогрессировал после лечения фторпиримидином, оксалиплатином и иринотекан.

Это указание утверждается в ускоренном утверждении на основе общего коэффициента отклика и продолжительности ответа. Продолжение утверждения этого показания может зависеть от проверки и описания клинической пользы в подтверждающих испытаниях.

Гепатоцеллюлярная карцинома

Опдиво показан для лечения пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой (ГЦК), которые ранее получали сорафениб. Это указание одобрено при ускоренном утверждении на основе частоты опухолевого ответа и долговечности ответа. Продолжение утверждения этого показания может зависеть от проверки и описания клинической пользы в подтверждающих испытаниях.

Рекомендуемая дозировка для нерезектабельной или метастатической меланомы

Рекомендуемая доза Опдиво в качестве одного агента составляет 240 мг в виде внутривенной инфузии в течение 30 минут каждые 2 недели до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.

Рекомендуемая доза Опдиво составляет 1 мг / кг, вводимая в виде внутривенной инфузии в течение 30 минут, затем ипилимумаб в тот же день, каждые 3 недели для 4 доз. Рекомендуемая последующая доза Опдиво в виде одного агента составляет 240 мг в виде внутривенной инфузии в течение 30 минут каждые 2 недели до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности. Просмотрите полную информацию о назначении ипилимумаба до начала.

Рекомендуемая дозировка для адъювантного лечения меланомы

Рекомендуемая доза Опдиво составляет 240 мг в виде внутривенной инфузии в течение 60 минут каждые 2 недели до рецидива заболевания или неприемлемой токсичности в течение до 1 года.

Рекомендуемая дозировка для NSCLC

Рекомендуемая доза Опдиво составляет 240 мг в виде внутривенной инфузии в течение 30 минут каждые 2 недели до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.

Рекомендуемая дозировка для RCC

Рекомендуемая доза Опдиво составляет 240 мг в виде внутривенной инфузии в течение 30 минут каждые 2 недели до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.

Рекомендуемая дозировка для кХЛ

Рекомендуемая доза Опдиво составляет 3 мг / кг, вводимая в виде внутривенной инфузии в течение 30 минут каждые 2 недели до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.

Рекомендуемая дозировка для SCCHN

Рекомендуемая доза Опдиво составляет 3 мг / кг, вводимая в виде внутривенной инфузии в течение 30 минут каждые 2 недели до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.

Рекомендуемая дозировка для ультрателевой карциномы

Рекомендуемая доза Опдиво составляет 240 мг в виде внутривенной инфузии в течение 30 минут каждые 2 недели до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.

Рекомендуемая дозировка для CRC

Рекомендуемая доза Опдиво составляет 240 мг в виде внутривенной инфузии в течение 60 минут каждые 2 недели до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.

Рекомендуемая дозировка для HCC

Рекомендуемая доза Опдиво составляет 240 мг в виде внутривенной инфузии в течение 60 минут каждые 2 недели до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.

Модификации дозы

Рекомендации по модификациям Опдиво приведены в таблице 1. Когда Опдиво вводится в комбинации с ипилимумабом, если Опдиво удерживается, ипилимумаб также следует удерживать.

Не существует рекомендуемых модификаций дозы для гипотиреоза или гипертиреоза.

Прервите или замедлите скорость инфузии у пациентов с легкими или умеренными инфузионными реакциями. Прекратить Опдиво у пациентов с тяжелыми или опасными для жизни инфузионными реакциями.

Таблица 1: Рекомендуемые модификации дозы для Опдиво

Подготовка и администрация

Визуально проверьте раствор лекарственного средства на предмет твердых частиц и обесцвечивания до администрации. Опдиво - это прозрачный или опалесцирующий, бесцветный или бледно-желтый раствор. Выбросьте флакон, если раствор мутный, обесцвеченный или содержит посторонние твердые частицы, отличные от нескольких полупрозрачных до белых белковых частиц. Не встряхивайте флакон.

Подготовка

• Извлечь необходимый объем Опдиво и перенести в внутривенный контейнер.
• Развести Опдиво с помощью 0,9% инъекции хлорида натрия, USP или 5% инъекции декстрозы, USP для приготовления инфузии с конечной концентрацией от 1 мг / мл до 10 мг / мл
• Смешайте разбавленный раствор с помощью нежной инверсии. Не трясите.
• Откажитесь от частично использованных флаконов или пустых флаконов Опдиво.

Хранение инфузии

Продукт не содержит консерванта.

После приготовления храните инфузию Опдиво либо:

• при комнатной температуре не более 8 часов с момента приготовления. Это включает в себя хранение комнатной температуры инфузии в контейнере IV и время для введения инфузии или
• при охлаждении при температуре от 2 ° C до 8 ° C (от 36 ° F до 46 ° F) в течение не более 24 часов с момента приготовления инфузии.

Не замерзай.

Администрация

Администрирование инфузии через внутривенную линию, содержащую стерильный непирогенный поточный фильтр с низким связыванием белка (размер пор от 0,2 микрометра до 1,2 микрометра).

Не вводите другие лекарства через одну и ту же внутривенную линию.

Промойте внутривенную линию в конце инфузии.

При введении в комбинации с ипилимумабом сначала вводите Опдиво, а затем ипилимумаб в тот же день. Используйте отдельные инфузионные пакеты и фильтры для каждой инфузии.

Никто.

ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ

Включено как часть «ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ» Раздел

МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ

Иммуно-опосредованный пневмонит

Опдиво может вызывать иммуноопосредованный пневмонит, определяемый как требующий применения кортикостероидов и отсутствие четкой альтернативной этиологии. Смертельные случаи были зарегистрированы.

Мониторинг пациентов на наличие признаков рентгенографической визуализации и симптомов пневмонита. Администрирование кортикостероидов в дозе от 1 до 2 мг / кг / день эквивалентов преднизона для умеренного (степень 2) или более тяжелого (степень 3-4) пневмонита с последующим конусом кортикостероида. Постоянно прекращать использование Опдиво при тяжелом (3 класс) или опасном для жизни (4 класс) пневмоните и удерживать Опдиво до разрешения при умеренном (2 класс) пневмоните.

Опдиво как один агент

У пациентов, получавших Опдиво в качестве единственного средства, иммуноопосредованный пневмонит наблюдался у 3,1% (61/1994) пациентов. Среднее время начала иммуноопосредованного пневмонита составляло 3,5 месяца (от 1 дня до 22,3 месяца). Иммуни-опосредованный пневмонит привел к постоянному прекращению Опдиво у 1,1% и удержанию Опдиво у 1,3% пациентов. Приблизительно 89% пациентов с пневмонитом получали высокие дозы кортикостероидов (по крайней мере, 40 мг преднизона в день) в среднем в течение 26 дней (от 1 дня до 6 месяцев). Полное разрешение симптомов после конусостероидного конуса произошло у 67% пациентов. Приблизительно у 8% пациентов был рецидив пневмонита после повторного инициации Опдиво.

Опдиво с Ипилимумабом

У пациентов, получавших Опдиво с ипилимумабом, иммуноопосредованный пневмонит наблюдался у 6% (25/407) пациентов. Среднее время начала иммуноопосредованного пневмонита составляло 1,6 месяца (от 24 дней до 10,1 месяцев). Иммуниэ-опосредованный пневмонит привел к постоянному прекращению или удержанию Опдиво с ипилимумабом у 2,2% и 3,7% пациентов соответственно. Приблизительно 84% пациентов с пневмонитом получали высокие дозы кортикостероидов (по крайней мере, 40 мг преднизона в день) в среднем течение 30 дней (от 5 дней до 11,8 месяцев). Полное разрешение произошло у 68% пациентов. Приблизительно у 13% пациентов был рецидив пневмонита после повторного инициации Опдиво с ипилимумабом.

Иммунифицированный колит

Опдиво может вызывать иммуноопосредованный колит, определяемый как требующий применения кортикостероидов без четкой альтернативной этиологии.

Мониторинг пациентов на наличие признаков и симптомов колита. Администрирование кортикостероидов в дозе от 1 до 2 мг / кг / день эквивалентов преднизона с последующим конусостероидом для тяжелого (3 класс) или пожизненного (4 класс) колита. Администрирование кортикостероидов в дозе от 0,5 до 1 мг / кг / день преднизоновых эквивалентов с последующим кортиостероидным конусом для умеренного (2 степени) колита продолжительностью более 5 дней; если ухудшение или улучшение не происходит, несмотря на начало кортикостероидов, увеличьте дозу до 1-2 мг / кг / день преднизона.

Удерживать Опдиво при умеренном или тяжелом (2 или 3 степени) колите. Постоянно прекращать использование Опдиво для угрожающих жизни (4 класс) или для рецидивирующего колита при повторном инициировании Опдиво.

При введении в комбинации с ипилимумабом удерживайте Опдиво и ипилимумаб при умеренном колите (2 класс). Постоянно прекращать прием Опдиво ипилимумаба при тяжелом или пожизненном лечении (3 или 4 степени) колита или при рецидивирующем колите.

Опдиво как один агент

У пациентов, получавших Опдиво в качестве единственного средства, иммуноопосредованный колит наблюдался у 2,9% (58/1994) пациентов; среднее время начала заболевания составляло 5,3 месяца (от 2 дней до 20,9 месяцев). Иммунифицированный колит привел к постоянному прекращению Опдиво у 0,7% и удержанию Опдиво у 1% пациентов. Приблизительно 91% пациентов с колитом получали высокие дозы кортикостероидов (по крайней мере, 40 мг преднизона в день) в среднем течение 23 дней (от 1 дня до 9,3 месяцев). Четыре пациента нуждались в добавлении инфликсимаба к высоким дозам кортикостероидов. Полное разрешение произошло у 74% пациентов. Приблизительно у 16% пациентов был рецидив колита после повторного инициации Опдиво.

Опдиво с Ипилимумабом

У пациентов, получавших Опдиво с ипилимумабом, иммуноопосредованный колит наблюдался у 26% (107/407) пациентов, включая три смертельных случая. Среднее время начала иммуноопосредованного колита составляло 1,6 месяца (от 3 дней до 15,2 месяцев). Иммунифицированный колит привел к постоянному прекращению или удержанию Опдиво с ипилимумабом у 16% и 7% пациентов соответственно. Приблизительно 96% пациентов с колитом получали высокие дозы кортикостероидов (по крайней мере, 40 мг эквивалентов преднизона в день) в среднем течение 1,1 месяца (от 1 дня до 12 месяцев). Приблизительно 23% пациентов нуждались в добавлении инфликсимаба к высоким дозам кортикостероидов. Полное разрешение произошло у 75% пациентов. Приблизительно у 28% пациентов был рецидив колита после повторного инициации Опдиво с ипилимумабом.

Иммунифицированный гепатит

Опдиво может вызывать иммуноопосредованный гепатит, определяемый как требующий применения кортикостероидов и отсутствие четкой альтернативной этиологии. Мониторинг пациентов на предмет аномальных тестов печени до и периодически во время лечения. Администрирование кортикостероидов в дозе от 1 до 2 мг / кг / день эквивалентов преднизона с последующим конусостероидным конусом для тяжелых (3 класс) или опасных для жизни (4 класс) повышений трансаминаз, с или без сопутствующего повышения общего билирубина. Администрирование кортикостероидов в дозе от 0,5 до 1 мг / кг / день преднизоновых эквивалентов для умеренных (2 степени) повышений трансаминаз.

Для пациентов без гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК): удерживать Опдиво при умеренном (степень 2) иммуноопосредованном гепатите и навсегда прекратить Опдиво при тяжелом (степень 3) или опасном для жизни (степень 4) иммуноопосредованном гепатите. Для пациентов с HCC навсегда прекратить, удержать или продолжить Опдиво на основании выраженности иммуноопосредованного гепатита и базовых уровней AST и ALT, как описано в таблице 1. Кроме того, вводить кортикостероиды в дозе от 1 до 2 мг / кг / день преднизоновых эквивалентов с последующим конусостероидным конусом, когда Опдиво удерживается или прекращается из-за иммуноопосредованного гепатита.

Опдиво как один агент

У пациентов, получавших Опдиво в качестве единственного средства, иммуноопосредованный гепатит встречался у 1,8% (35/1994) пациентов; среднее время начала заболевания составляло 3,3 месяца (от 6 дней до 9 месяцев). Иммунифицированный гепатит привел к постоянному прекращению Опдиво у 0,7% и удержанию Опдиво у 1% пациентов. Все пациенты с гепатитом получали высокие дозы кортикостероидов (по крайней мере, 40 мг преднизона) в среднем в течение 23 дней (от 1 дня до 2 месяцев). Двое пациентов нуждались в добавлении микофеноловой кислоты к высоким дозам кортикостероидов. Полное разрешение произошло у 74% пациентов. Приблизительно у 29% пациентов был рецидив гепатита после повторного инициации Опдиво.

Опдиво с Ипилимумабом

У пациентов, получавших Опдиво с ипилимумабом, иммуноопосредованный гепатит наблюдался у 13% (51/407) пациентов; среднее время начала заболевания составляло 2,1 месяца (от 15 дней до 11 месяцев). Иммунифицированный гепатит привел к постоянному прекращению или удержанию Опдиво с ипилимумабом у 6% и 5% пациентов соответственно. Приблизительно 92% пациентов с гепатитом получали высокие дозы кортикостероидов (по крайней мере, 40 мг эквивалентов преднизона в день) в среднем течение 1,1 месяца (от 1 дня до 13,2 месяцев). Полное разрешение произошло у 75% пациентов. Приблизительно у 11% пациентов был рецидив гепатита после повторного инициации Опдиво с ипилимумабом.

Иммуноопосредованные эндокринопатии

Гипофизит

Опдиво может вызвать иммуноопосредованный гипофизит. Мониторинг пациентов на наличие признаков и симптомов гипофиза. Администрирование замены гормонов в клинически показанном виде и кортикостероидов в дозе 1 мг / кг / день преднизоновых эквивалентов с последующим конусостероидным конусом для умеренного (степень 2) или большего гипофиза. Удерживать Опдиво для умеренного (2 класс) или тяжелого (3 класс). Постоянно прекращать использование гипофиза, угрожающего жизни (4 класс).

У пациентов, получавших Опдиво в качестве единственного средства, гипофизит наблюдался у 0,6% (12/1994) пациентов; среднее время начала было 4,9 месяца (диапазон: от 1,4 до 11 месяцев). Гипофизит привел к постоянному прекращению приема Опдиво у 0,1% и удержанию Опдиво у 0,2% пациентов. Приблизительно 67% пациентов с гипофизом получали заместительную гормональную терапию, а 33% получали высокие дозы кортикостероидов (по крайней мере, 40 мг преднизона в день) в среднем в течение 14 дней (диапазон: от 5 до 26 дней).

У пациентов, получавших Опдиво с ипилимумабом, гипофизит наблюдался у 9% (36/407) пациентов; среднее время начала было 2,7 месяца (от 27 дней до 5,5 месяцев). Гипофизит привел к постоянному прекращению или удержанию Опдиво с ипилимумабом у 1,0% и 3,9% пациентов соответственно. Приблизительно 75% пациентов с гипофизом получали заместительную гормональную терапию, а 56% получали высокие дозы кортикостероидов (по крайней мере, 40 мг преднизона в день) в течение средней продолжительности 19 дней (от 1 дня до 2,0 месяцев).

Надпочечник

Опдиво может вызвать иммуноопосредованную недостаточность надпочечников. Мониторинг пациентов на наличие признаков и симптомов надпочечниковой недостаточности. Администрирование кортикостероидов в дозе от 1 до 2 мг / кг / день эквивалентов преднизона с последующим конусостероидным конусом для тяжелой (3 класс) или опасной для жизни (4 класс) недостаточности надпочечников. Удерживайте Опдиво для умеренного (2 класс) и навсегда прекратите Опдиво для тяжелой (3 класс) или опасной для жизни (4 класс) надпочечниковой недостаточности.

У пациентов, получавших Опдиво в качестве одного агента, недостаточность надпочечников наблюдалась у 1% (20/1994) пациентов, и среднее время начала заболевания составляло 4,3 месяца (от 15 дней до 21 месяца). Надпочечниковая недостаточность привела к постоянному прекращению приема Опдиво у 0,1% и удержанию Опдиво у 0,5% пациентов. Приблизительно 85% пациентов с недостаточностью надпочечников получали заместительную гормональную терапию, а 25% получали высокие дозы кортикостероидов (по крайней мере, 40 мг преднизона в день) в среднем в течение 11 дней (диапазон: от 1 дня до 1 месяца).

У пациентов, получавших Опдиво с ипилимумабом, недостаточность надпочечников наблюдалась у 5% (21/407) пациентов, и среднее время начала заболевания составляло 3,0 месяца (от 21 дня до 9,4 месяцев). Надпочечниковая недостаточность привела к постоянному прекращению или удержанию Опдиво с ипилимумабом у 0,5% и 1,7% пациентов соответственно. Приблизительно 57% пациентов с недостаточностью надпочечников получали заместительную гормональную терапию, а 33% получали высокие дозы кортикостероидов (по крайней мере, 40 мг преднизона в день) в течение средней продолжительности 9 дней (диапазон: от 1 дня до 2,7 месяцев).

Гипотиреоз и гипертиреоз

Опдиво может вызвать аутоиммунные нарушения щитовидной железы. Мониторинг функции щитовидной железы до и периодически во время лечения Опдиво. Администрирование гормональной заместительной терапии для гипотиреоза. Инициировать медицинское управление для контроля гипертиреоза. Не рекомендуется корректировка дозы Опдиво для гипотиреоза или гипертиреоза.

У пациентов, получавших Опдиво в качестве единственного средства, гипотиреоз или тиреоидит, приводящий к гипотиреозу, наблюдался у 9% (171/1994) пациентов; среднее время начала было 2,9 месяца (от 1 дня до 16,6 месяцев). Приблизительно 79% пациентов с гипотиреозом получали левотироксин, а 4% также требовали кортикостероидов. Разрешение произошло у 35% пациентов.

Гипертиреоз наблюдался у 2,7% (54/1994) пациентов, получавших Опдиво в качестве одного агента; среднее время начала было 1,5 месяца (от 1 дня до 14,2 месяцев). Приблизительно 26% пациентов с гипертиреозом получали метимазол, 9% получали карбимазол, 4% получали пропилтиоурацил и 9% получали кортикостероиды. Разрешение произошло у 76% пациентов.

У пациентов, получавших Опдиво с ипилимумабом, гипотиреоз или тиреоидит, приводящий к гипотиреозу, наблюдался у 22% (89/407) пациентов; среднее время начала было 2,1 месяца (от 1 дня до 10,1 месяца). Приблизительно 73% пациентов с гипотиреозом или тиреоидитом получали левотироксин. Разрешение произошло у 45% пациентов.

Гипертиреоз наблюдался у 8% (34/407) пациентов, получавших Опдиво с ипилимумабом: среднее время начала было 23 дня (от 3 дней до 3,7 месяцев). Приблизительно 29% пациентов с гипертиреозом получали метимазол, а 24% - карбимазол. Разрешение произошло у 94% пациентов.

Диабет 1 типа Меллит

Опдиво может вызвать сахарный диабет 1 типа. Монитор гипергликемии. Удерживать Опдиво в случаях тяжелой (3 степени) гипергликемии до достижения метаболического контроля. Постоянно прекращать использование гипергликемии, угрожающей жизни (4 класс).

У пациентов, получавших Опдиво в качестве одного агента, диабет встречался у 0,9% (17/1994) пациентов, включая два случая диабетического кетоацидоза. Среднее время начала было 4,4 месяца (от 15 дней до 22 месяцев).

У пациентов, получавших Опдиво с ипилимумабом, диабет наблюдался у 1,5% (6/407) пациентов; среднее время начала было 2,5 месяца (от 1,3 до 4,4 месяцев). Опдиво с ипилимумабом было удержано у пациента и окончательно прекращено у второго пациента, у которого развился диабет.

Иммунифицированный нефрит и почечная дисфункция

Опдиво может вызывать иммуноопосредованный нефрит, определяемый как почечная дисфункция или повышенный креатинин ≥ степени 2, потребность в кортикостероидах и отсутствие четкой альтернативной этиологии. Мониторинг пациентов на предмет повышенного уровня креатинина в сыворотке до и периодически во время лечения. Администрирование кортикостероидов в дозе от 1 до 2 мг / кг / день эквивалентов преднизона с последующим введением кортикостероидного конуса для угрожающего жизни (4 класс) повышенного уровня креатинина в сыворотке. Администрирование кортикостероидов в дозе от 0,5 до 1 мг / кг / день преднизоновых эквивалентов для умеренного (степень 2) или тяжелого (степень 3) повышенного уровня креатинина в сыворотке, если ухудшение или улучшение не происходит, увеличьте дозу кортикостероидов до 1-2 мг / кг / суточные преднизоны.

Удерживать Опдиво для умеренного (степень 2) или тяжелого (степень 3) повышенного уровня креатинина в сыворотке. Постоянно прекращать использование Опдиво для угрожающего жизни (4 класс) повышения уровня креатинина в сыворотке.

Опдиво как один агент

У пациентов, получавших Опдиво в качестве единственного средства, иммуноопосредованный нефрит и почечная дисфункция встречались у 1,2% (23/1994) пациентов; среднее время начала заболевания составляло 4,6 месяца (от 23 дней до 12,3 месяцев). Иммунифицированный нефрит и почечная дисфункция привели к постоянному прекращению приема Опдиво у 0,3% и удержанию Опдиво у 0,8% пациентов. Все пациенты получали высокие дозы кортикостероидов (по крайней мере, 40 мг преднизона в день) в среднем в течение 21 дня (от 1 дня до 15,4 месяцев). Полное разрешение произошло у 48% пациентов. Ни у одного пациента не было рецидива нефрита или почечной дисфункции после повторного введения Опдиво.

Опдиво с Ипилимумабом

У пациентов, получавших Опдиво с ипилимумабом, иммуноопосредованный нефрит и почечная дисфункция встречались у 2,2% (9/407) пациентов; среднее время начала заболевания составляло 2,7 месяца (от 9 дней до 7,9 месяцев). Иммунифицированный нефрит и почечная дисфункция привели к постоянному прекращению или удержанию Опдиво с ипилимумабом у 0,7% и 0,5% пациентов соответственно. Приблизительно 67% пациентов получали высокие дозы кортикостероидов (по крайней мере, 40 мг преднизона в день) в среднем течение 13,5 дней (от 1 дня до 1,1 месяца). Полное разрешение произошло у всех пациентов. Два пациента возобновили Опдиво с ипилимумабом без рецидива нефрита или почечной дисфункции.

Неблагоприятные реакции кожи с иммунной опорой

Опдиво может вызывать иммуноопосредованную сыпь, включая синдром Стивенса-Джонсона (SJS) и токсический эпидермальный некролиз (TEN), в некоторых случаях с летальным исходом. Для симптомов или признаков SJS или TEN, удерживайте Опдиво и направляйте пациента для специализированной помощи для оценки и лечения. Если SJS или TEN подтвердятся, навсегда прекратите Опдиво.

Для иммуноопосредованной сыпи назначьте кортикостероиды в дозе от 1 до 2 мг / кг / день эквивалентов преднизона с последующим конусостероидом для тяжелой (3 класс) или опасной для жизни (4 класс) сыпи. Удерживайте Опдиво для тяжелой (3 класс) сыпи и навсегда прекратите Опдиво для дыхания (4 класс) сыпи.

Опдиво как один агент

У пациентов, получавших Опдиво в качестве единственного средства, иммуноопосредованная сыпь наблюдалась у 9% (171/1994) пациентов; среднее время начала заболевания составляло 2,8 месяца (диапазон: от <1 дня до 25,8 месяцев). Иммунированная сыпь привела к постоянному прекращению Опдиво у 0,3% и удержанию Опдиво у 0,8% пациентов. Приблизительно 16% пациентов с сыпью получали высокие дозы кортикостероидов (по крайней мере, 40 мг преднизона в день) в течение средней продолжительности 12 дней (от 1 дня до 8,9 месяцев) и 85% получали актуальные кортикостероиды. Полное разрешение произошло у 48% пациентов. Повторение сыпи произошло у 1,4% пациентов, которые возобновили Опдиво после разрешения сыпи.

Опдиво с Ипилимумабом

У пациентов, получавших Опдиво с ипилимумабом, иммуноопосредованная сыпь наблюдалась у 22,6% (92/407) пациентов; среднее время начала было 18 дней (от 1 дня до 9,7 месяцев). Иммунированная сыпь привела к постоянному прекращению или удержанию Опдиво с ипилимумабом у 0,5% и 3,9% пациентов соответственно. Приблизительно 17% пациентов с сыпью получали высокие дозы кортикостероидов (по крайней мере, 40 мг преднизона в день) в среднем в течение 14 дней (от 2 дней до 4,7 месяцев). Полное разрешение произошло у 47% пациентов. Приблизительно у 6% пациентов, которые возобновили Опдиво и ипилимумаб после разрешения, был рецидив сыпи.

Иммуноопосредованный энцефалит

Опдиво может вызывать иммуноопосредованный энцефалит без четкой альтернативной этиологии. Оценка пациентов с неврологическими симптомами может включать, но не ограничиваться, консультацией с неврологом, МРТ головного мозга и люмбальной пункцией.

Удерживать Опдиво у пациентов с новыми неврологическими признаками или симптомами средней и тяжелой степени и оценить, чтобы исключить инфекционные или другие причины неврологического ухудшения средней и тяжелой степени. Если исключены другие этиологии, назначьте кортикостероиды в дозе от 1 до 2 мг / кг / день преднизоновых эквивалентов для пациентов с иммуноопосредованным энцефалитом, а затем кортикостероидным конусом. Постоянно прекращать использование иммуно для иммуноопосредованного энцефалита.

Опдиво как один агент

У пациентов, получавших Опдиво в качестве единственного средства, энцефалит наблюдался в 0,2% (3/1994). Фатальный лимбический энцефалит возник у одного пациента после 7,2 месяцев воздействия, несмотря на прекращение приема Опдиво и введение кортикостероидов. У двух других пациентов энцефалит возник после аллогенного HSCT

Опдиво с Ипилимумабом

Энцефалит произошел у одного пациента, получавшего Опдиво с ипилимумабом (0,2%) после 1,7 месяцев воздействия.

Другие иммунно-опосредованные побочные реакции

Опдиво может вызывать другие клинически значимые и потенциально смертельные иммуноопосредованные побочные реакции. Иммунифицированные побочные реакции могут возникнуть после прекращения терапии Опдиво. Для любых подозреваемых иммуноопосредованных побочных реакций исключают другие причины. Исходя из серьезности побочной реакции, навсегда прекратить или удержать Опдиво, вводить высокие дозы кортикостероидов и, при необходимости, начать гормональную заместительную терапию. После улучшения до 1-го класса или менее, начните сужение кортикостероидов и продолжайте сужаться в течение не менее 1 месяца. Рассмотрим перезапуск Опдиво после завершения конусообразного конуса в зависимости от серьезности события.

В клинических испытаниях Опдиво вводят в виде одного агента или в комбинации с ипилимумабом, следующие клинически значимые иммуноопосредованные побочные реакции, некоторые с фатальным исходом, произошло менее чем у 1,0% пациентов, получавших Опдиво: миокардит, рабдомиолиз, миозит, увеит, ирит, панкреатит, лицевая и абдуцирует нервный парезис, демиелинизация, полимиалгия ревматическая, аутоиммунная невропатия, Синдром Гийена-Барре, гипопитуитаризм, синдром системного воспалительного ответа, гастрит, дуоденит, саркоидоз, гистиоцитарный некротический лимфаденит (Кикучи лимфаденит) моторная дисфункция, васкулит, и миастенический синдром.

Инфузионные реакции

Опдиво может вызывать тяжелые инфузионные реакции, о которых сообщалось менее чем у 1,0% пациентов в клинических испытаниях. Прекратить Опдиво у пациентов с тяжелыми или опасными для жизни инфузионными реакциями. Прервите или замедлите скорость инфузии у пациентов с легкими или умеренными инфузионными реакциями.

Опдиво как один агент

У пациентов, получавших Опдиво в виде 60-минутной внутривенной инфузии, реакции, связанные с инфузией, возникали у 6,4% (127/1994) пациентов.

В исследовании, оценивающем фармакокинетику и безопасность более быстрой инфузии, в которой пациенты получали Опдиво в виде 60-минутной внутривенной инфузии или 30-минутной внутривенной инфузии, инфузионные реакции возникали у 2,2% (8/368) и 2,7% (10/369) пациентов соответственно. Кроме того, 0,5% (2/368) и 1,4% (5/369) пациентов, соответственно, испытывали побочные реакции в течение 48 часов после инфузии, что приводило к задержке дозы, постоянному прекращению или удержанию Опдиво.

Опдиво с Ипилимумабом

У пациентов, получавших Опдиво в виде 60-минутной внутривенной инфузии до инфузии ипилимумаба, инфузионные реакции возникали у 2,5% (10/407) пациентов.

Осложнения аллогенного HSCT после Опдиво

Осложнения, в том числе смертельные события, имели место у пациентов, получавших аллогенный HSCT после Опдиво. Результаты были оценены у 17 пациентов из испытаний CHECKMATE-205 и CHECKMATE-039, которые перенесли аллогенный HSCT после прекращения приема Опдиво (15 с кондиционированием с пониженной интенсивностью, два с миелоаблативным кондиционированием). Средний возраст при HSCT составлял 33 года (диапазон от 18 до 56), и вводили медианную дозу Опдиво в 9 дозах (диапазон от 4 до 16). Шесть из 17 пациентов (35%) умерли от осложнений аллогенного HSCT после Опдиво. Пять смертей произошли при тяжелых или рефрактерных GVHD. Степень 3 или выше острой GVHD была зарегистрирована у 5/17 пациентов (29%). У 2 пациентов было зарегистрировано гиперацитное GVHD, определяемое как GVHD, возникающее в течение 14 дней после инфузии стволовых клеток (20%). Стеридо-требующий лихорадочный синдром без выявленной инфекционной причины был зарегистрирован у шести пациентов (35%) в течение первых 6 недель после трансплантации, при этом пять пациентов ответили на стероиды. Сообщалось о двух случаях энцефалита: один случай лимфоцитарного энцефалита 3-го класса без выявленной инфекционной причины, которая произошла и устранена на стероидах, и один случай подозреваемого вирусного энцефалита 3-го класса, который был разрешен с помощью противовирусного лечения. Печеночная веноокклюзивная болезнь (VOD) возникла у одного пациента, который получил аллогенный HSCT с пониженной интенсивностью и умер от GVHD и полиорганной недостаточности.

Другие случаи печеночной VOD после обусловленной индукцией аллогенной HSCT с пониженной интенсивностью также были зарегистрированы у пациентов с лимфомой, которые получали антитело, блокирующее рецептор PD-1, до трансплантации. Сообщалось также о случаях смертельной гиперакуты GVHD.

Эти осложнения могут возникнуть, несмотря на промежуточную терапию между блокадой PD-1 и аллогенным HSCT

Внимательно следите за пациентами на предмет ранних признаков осложнений, связанных с трансплантацией, таких как гиперацит GVHD, тяжелые (степени 3-4) острые GVHD, стероидно-требующий фебрильный синдром, печеночная VOD и другие иммуноопосредованные побочные реакции, и незамедлительно вмешивайтесь.

Эмбрио-фетальная токсичность

Основываясь на своем механизме действия и данных исследований на животных, Опдиво может причинить вред плоду при введении беременной женщине. В исследованиях репродукции животных введение ниволумаба обезьянам cynomolgus с начала органогенеза через роды привело к увеличению абортов и преждевременной смерти детей. Консультирование беременных женщин о потенциальном риске для плода. Посоветуйте женщинам с репродуктивным потенциалом использовать эффективную контрацепцию во время лечения с помощью режима, содержащего опививо, и в течение не менее 5 месяцев после последней дозы Опдиво.

Информация для консультирования пациентов

Посоветуйте пациенту прочитать одобренную FDA маркировку пациента (Руководство по лекарствам).

Информируйте пациентов о риске иммуноопосредованных побочных реакций, которые могут потребовать лечения кортикостероидами и прекращения или прекращения приема Опдиво, в том числе:

• Пневмонит: советуйте пациентам немедленно обращаться к своему врачу за любым новым или усиливающимся кашлем, болью в груди или одышкой.
• Колит: советуйте пациентам немедленно обратиться к своему врачу по поводу диареи или сильной боли в животе.
• Гепатит: советуйте пациентам немедленно обращаться к своему врачу по поводу желтухи, сильной тошноты или рвоты, боли в правой части живота, вялости или легких синяков или кровотечений.
• Эндокринопатии: советуйте пациентам немедленно обращаться к своему врачу за признаками или симптомами гипофиза, надпочечниковой недостаточности, гипотиреоза, гипертиреоза и сахарного диабета.
• Нефрит и почечная дисфункция: советуйте пациентам немедленно обратиться к своему врачу за признаками или симптомами нефрита, включая снижение мочеиспускания, кровь в моче, отек лодыжек, потерю аппетита и любые другие симптомы почечной дисфункции.
• Неблагоприятные реакции кожи: советуйте пациентам немедленно обратиться к своему врачу за сыпью.
• Энцефалит: советуйте пациентам немедленно обращаться к своему врачу по поводу неврологических признаков или симптомов энцефалита.
• Инфузионные реакции: консультирование пациентов о потенциальном риске инфузионной реакции.
• Осложнения аллогенного HSCT после Опдиво: Консультирование пациентов с потенциальным риском осложнений после трансплантации.
• Женщины репродуктивного потенциала: консультирование женщин с репродуктивным потенциалом потенциального риска для плода и информирование их медицинского работника о известной или предполагаемой беременности. Посоветуйте женщинам с репродуктивным потенциалом использовать эффективную контрацепцию во время лечения Опдиво и в течение не менее 5 месяцев после последней дозы Опдиво.
• Лактация: Посоветуйте женщинам не кормить грудью во время приема Опдиво.

Доклиническая токсикология

Канцерогенез, мутагенез, нарушение фертильности

Не было проведено исследований для оценки потенциала ниволумаба для канцерогенности или генотоксичности. Исследования фертильности не проводились с ниволумабом. В 1-месячных и 3-месячных токсикологических исследованиях с повторными дозами на обезьянах не было заметных эффектов у мужских и женских репродуктивных органов; однако большинство животных в этих исследованиях не были половозрелыми.

Используйте в определенных группах населения

Беременность

Сводка рисков

Основываясь на своем механизме действия и данных исследований на животных, Опдиво может причинить вред плоду при введении беременной женщине. В исследованиях репродукции животных введение ниволумаба обезьянам cynomolgus с начала органогенеза через роды привело к увеличению абортов и преждевременной смерти детей. Известно, что человеческий IgG4 проникает через плацентарный барьер, а ниволумаб является иммуноглобулином G4 (IgG4); следовательно, ниволумаб может передаваться от матери к развивающемуся плоду. Эффекты Опдиво, вероятно, будут выше во втором и третьем триместрах беременности. Нет доступных человеческих данных, информирующих о риске, связанном с наркотиками. Консультирование беременных женщин о потенциальном риске для плода.

Фоновый риск серьезных врожденных дефектов и выкидышей для указанной группы населения неизвестен; однако фоновый риск у населения США в целом по основным врожденным дефектам составляет от 2% до 4%, а выкидыш составляет от 15% до 20% от клинически признанной беременности.

Данные

Данные о животных

Центральная функция пути PD-1 / PD-L1 заключается в сохранении беременности путем поддержания материнской иммунной толерантности к плоду. Блокада сигнализации PD-L1 была показана на мышиных моделях беременности, чтобы нарушить устойчивость к плоду и увеличить потерю плода. Эффекты ниволумаба на пренатальное и постнатальное развитие оценивали у обезьян, которые получали ниволумаб два раза в неделю с начала органогенеза через роды, при уровнях воздействия от 9 до 42 раз выше, чем при клинической дозе 3 мг / кг ниволумаба (на основе AUC). Введение ниволумаба привело к не связанному с дозой увеличению самопроизвольного аборта и увеличению неонатальной смерти. Основываясь на механизме действия, воздействие ниволумаба на плод может увеличить риск развития иммуноопосредованных нарушений или изменения нормального иммунного ответа, и у нокаутированных мышей PD-1 были зарегистрированы нарушения иммунитета. У выживших детей (18 из 32 по сравнению с 11 из 16 детей, подвергшихся воздействию транспортных средств) обезьян Cynomolgus, получавших ниволумаб, не было явных пороков развития и не влияло на параметры нейроповеденческой, иммунологической или клинической патологии в течение 6-месячного постнатального периода.

Лактация

Сводка рисков

Неизвестно, присутствует ли Опдиво в материнском молоке. Поскольку многие лекарства, включая антитела, выделяются с грудным молоком и из-за возможности серьезных побочных реакций у грудных детей из Опдиво, советуйте женщинам прекратить грудное вскармливание во время лечения Опдиво.

Женщины и мужчины репродуктивного потенциала

Контрацепция

Основываясь на механизме действия, Опдиво может причинить вред плоду при введении беременной женщине. Посоветуйте женщинам с репродуктивным потенциалом использовать эффективную контрацепцию во время лечения Опдиво и в течение не менее 5 месяцев после последней дозы Опдиво.

Детская использования

Безопасность и эффективность Опдиво были установлены у педиатрических пациентов в возрасте 12 лет и старше с метастатическим колоректальным раком (mCRC) с высокой нестабильностью микроспутника (MSI-H) или с дефицитом несоответствия (dMMR), который прогрессировал после лечения фторпиримидином, оксалиплатин и иринотекан. Использование Опдиво для этого показания подтверждается данными адекватных и хорошо контролируемых исследований Опдиво у взрослых с MSI-H или dMMR mCRC с дополнительными популяционными фармакокинетическими данными, демонстрирующими, что возраст и масса тела не имели клинически значимого влияния на устойчивое состояние. воздействие ниволумаба, это воздействие лекарств обычно одинаково у взрослых и педиатрических пациентов в возрасте 12 лет и старше для моноклональных антител, и что курс MSI-H или dMMR mCRC достаточно одинаков у взрослых и педиатрических пациентов, чтобы позволить экстраполяцию данных у взрослых педиатрическим пациентам. Рекомендуемая доза для педиатрических пациентов в возрасте 12 лет и старше для этого показания такая же, как у взрослых. Безопасность и эффективность Опдиво не были установлены (1) у педиатрических пациентов в возрасте до 12 лет с MSI-H или dMMR mCRC или (2) у педиатрических пациентов в возрасте до 18 лет для других утвержденных показаний.

Гериатрическое использование

Из 1359 пациентов, рандомизированных в одноагентный Опдиво в CHECKMATE-017, CHECKMATE-057, CHECKMATE-066, CHECKMATE-025 и CHECKMATE-067, 39% были 65 лет и старше и 9% были 75 лет или старше. Никаких общих различий в безопасности или эффективности не поступало между пожилыми пациентами и более молодыми пациентами.

В CHECKMATE-275 (Уротелиальный рак) 55% пациентов были 65 лет и старше и 14% были 75 лет или старше. Никаких общих различий в безопасности или эффективности не поступало между пожилыми пациентами и более молодыми пациентами.

В CHECKMATE-238 (адъювантное лечение меланомы) 26% пациентов были 65 лет и старше и 3% были 75 лет или старше. Никаких общих различий в безопасности или эффективности не поступало между пожилыми пациентами и более молодыми пациентами.

CHECKMATE-037, CHECKMATE-205, CHECKMATE-039, CHECKMATE-141 и CHECKMATE-142, a

Следующие побочные реакции обсуждаются более подробно в других разделах маркировки.

• Иммуно-опосредованный пневмонит
• Иммунифицированный колит
• Иммунифицированный гепатит
• Иммуноопосредованные эндокринопатии
• Иммунифицированный нефрит и почечная дисфункция
• Неблагоприятные реакции кожи с иммунной опорой
• Иммуноопосредованный энцефалит
• Другие иммунно-опосредованные побочные реакции
• Инфузионные реакции
• Осложнения аллогенного HSCT после Опдиво

Опыт клинических испытаний

Поскольку клинические испытания проводятся в широко варьирующихся условиях, частота побочных реакций, наблюдаемая в клинических испытаниях лекарственного средства, не может быть напрямую сопоставлена с частотой клинических испытаний другого лекарственного средства и может не отражать показатели, наблюдаемые на практике.

Данные в разделе «Предупреждения и меры предосторожности» отражают воздействие Опдиво в качестве отдельного агента для клинически значимых побочных реакций у пациентов 1994 года, включенных в испытания CHECKMATE-037, CHECKMATE-017, CHECKMATE-057, CHECKMATE-066, CHECKMATE-025, CHECKMATE-SC. Кроме того, клинически значимые побочные реакции Опдиво, вводимые с ипилимумабом, были оценены у 407 пациентов с меланомой, включенных в CHECKMATE-067 (n = 313) или рандомизированное исследование фазы 2 (n = 94), при введении Опдиво с ипилимумабом, дополненное иммунизированные сообщения о побочных реакциях в текущих клинических испытаниях.

Описанные ниже данные отражают воздействие Опдиво в качестве отдельного агента в CHECKMATE-037, CHECKMATE-066 и CHECKMATE-067, а также на Опдиво с ипилимумабом в CHECKMATE-067, которые представляют собой рандомизированные исследования с активным контролем, проводимые у пациентов с непересекаемой или метастатической меланомой. Также описаны ниже данные одного агента Опдиво из CHECKMATE-238, рандомизированное исследование для адъювантного лечения пациентов с полностью резецированной меланомой IIIB / C и IV стадии, CHECKMATE-017 и CHECKMATE-057, которые являются рандомизированными исследованиями у пациентов с метастатическим НСКЛ, CHECKMATE-025, это рандомизированное исследование у пациентов с запущенным RCC, CHECKMATE-205 и CHECKMATE-039, которые являются открытыми, множественные испытания у пациентов с цХЛ, ПРОВЕРИТЬ-141, рандомизированное исследование у пациентов с рецидивирующим или метастатическим SCCHN, ПРОВЕРИТЬ-275, это исследование одной руки у пациентов с уротелиальной карциномой, и ПРОВЕРИТЬ-040, который является открытой этикеткой, множественное когортное исследование у пациентов с HCC .

Нересектимая или метастатическая меланома

Ранее обработанная метастатическая меланома

Безопасность Опдиво как отдельного агента была оценена в CHECKMATE-037, рандомизированном открытом исследовании, в котором 370 пациентов с непересекаемой или метастатической меланомой получали 3 мг / кг Опдиво путем внутривенной инфузии каждые 2 недели (n = 268) или выбор химиотерапии исследователем (n = 102), либо dacarbazine² каждые 3 недели или комбинация карбоплатина AUC 6 каждые 3 недели плюс паклитаксел 175 мг / м² каждые 3 недели. Средняя продолжительность воздействия составила 5,3 месяца (от 1 дня до 13,8+ месяцев) у пациентов, получавших Опдиво, и составила 2 месяца (от 1 дня до 9,6+ месяцев) у пациентов, получавших химиотерапию. В этом продолжающемся исследовании 24% пациентов получали Опдиво в течение более 6 месяцев, а 3% пациентов получали Опдиво в течение более 1 года.

В CHECKMATE-037 у пациентов был задокументированный прогрессирование заболевания после лечения ипилимумабом и, если мутация BRAF V600 положительна, ингибитором BRAF. Испытание исключило пациентов с аутоиммунным заболеванием, предыдущие побочные реакции, связанные с ипилимумабом 4 степени (кроме эндокринопатий) или побочные реакции, связанные с ипилимумабом 3 степени, которые не были разрешены или были неадекватно проверены в течение 12 недель после инициирующего события, пациенты с состоянием, требующим хронического системного лечения кортикостероидами (> 10 мг в день преднизона в эквиваленте) или другие иммунодепрессанты, положительный тест на гепатит В или С, и история ВИЧ .

Характеристики пробной популяции в группе Опдиво и группе химиотерапии были одинаковыми: 66% мужчин, средний возраст 59,5 лет, 98% белый, базовая группа по восточной кооперативной онкологии (ECOG) статус производительности 0 (59%) или 1 (41%) 74% со стадией заболевания M1c, 73% с кожной меланомой, 11% с меланомой слизистой оболочки, 73% получили две или более предшествующих терапии при прогрессирующем или метастатическом заболевании, и у 18% был метастаз в мозг. В группе Опдиво было больше пациентов с повышенным уровнем ЛДГ на исходном уровне (51% против. 38%).

Опдиво было прекращено при побочных реакциях у 9% пациентов. Двадцать шесть процентов пациентов, получавших Опдиво, имели задержку препарата для неблагоприятной реакции. Серьезные побочные реакции произошли у 41% пациентов, получавших Опдиво. Побочные реакции 3 и 4 степени произошли у 42% пациентов, получавших Опдиво. Наиболее частыми побочными реакциями 3 и 4 степени, зарегистрированными у 2% и менее чем у 5% пациентов, получавших Опдиво, были боли в животе, гипонатриемия, повышенная аспартатаминотрансфераза и повышенная липаза.

В таблице 2 приведены побочные реакции, которые произошли как минимум у 10% пациентов, получавших Опдиво в CHECKMATE-037. Наиболее распространенной побочной реакцией (по крайней мере, у 20% пациентов) была сыпь.

Таблица 2: Неблагоприятные реакции, возникающие у ≥10% пациентов, получавших опиво, и с более высоким уровнем заболеваемости, чем в группе химиотерапии (между плечами разница ≥5% [все классы] или ≥2% [3-4 классы]) (CHECKMATE-037)

Другие клинически важные побочные реакции у менее чем 10% пациентов, получавших Опдиво в CHECKMATE-037, были:

Сердечные расстройства: желудочковая аритмия

Нарушения зрения: иридоциклит

Общие расстройства и условия сайта администрирования: инфузионные реакции

Расследования: увеличение амилазы, увеличение липазы

Расстройства нервной системы: головокружение, периферическая и сенсорная невропатия

Заболевания кожи и подкожной клетчатки : эксфолиативный дерматит, мультиформная эритема, витилиго, псориаз

Таблица 3: Лабораторные нарушения, ухудшающиеся от базовой линии, встречающиеся у ≥10% пациентов, получавших опиво, и с более высокой частотой, чем в группе химиотерапии (между рукавами разница ≥5% [все классы] или ≥2% [3-4 классы]) (CHECKMATE-037)

Ранее необработанная метастатическая меланома

CHECKMATE-066

Безопасность Опдиво была также оценена в CHECKMATE-066, рандомизированном двойном слепом исследовании с активным контролем, в котором 411 ранее не получавших лечения пациентов с неоперабельной или метастатической меланомой BRAF V600 дикого типа получали 3 мг / кг Опдиво путем внутривенной инфузии каждые 2 недели (n = 206) или дакарбазин 10² каждые 3 недели (n = 205). Средняя продолжительность воздействия составила 6,5 месяцев (от 1 дня до 16,6 месяцев) у пациентов, получавших Опдиво. В этом исследовании 47% пациентов получали Опдиво более 6 месяцев, а 12% пациентов получали Опдиво более 1 года.

В исследовании были исключены пациенты с аутоиммунным заболеванием и пациенты, нуждающиеся в хроническом системном лечении кортикостероидами (> 10 мг в день преднизона) или другими иммунодепрессантами.

Характеристики пробной популяции в группе Опдиво и группе дакарбазина: 59% мужчин, средний возраст 65 лет, 99,5% белых, 61% со стадией М1с, 74% с меланомой кожи, 11% с меланомой слизистой оболочки, 4% с метастазированием в мозг и 37% с повышенным уровнем ЛДГ на исходном уровне. В группе Опдиво было больше пациентов со статусом ECOG 0 (71% против. 59%).

Побочные реакции привели к постоянному прекращению приема Опдиво у 7% пациентов и прерыванию дозы у 26% пациентов; ни один тип побочных реакций не составлял большинство сокращений Опдиво. Серьезные побочные реакции произошли у 36% пациентов, получавших Опдиво. Побочные реакции 3 и 4 степени произошли у 41% пациентов, получавших Опдиво. Наиболее частыми побочными реакциями 3 и 4 степени, зарегистрированными, по крайней мере, у 2% пациентов, получавших Опдиво, были увеличение гамма-глутамилтрансферазы (3,9%) и диарея (3,4%).

В таблице 4 приведены отдельные побочные реакции, которые произошли как минимум у 10% пациентов, получавших Опдиво. Наиболее распространенными побочными реакциями (по крайней мере, у 20% пациентов и с более высокой частотой, чем в группе дакарбазина) были усталость, скелетно-мышечная боль, сыпь и зуд.

Таблица 4: Неблагоприятные реакции, возникающие у ≥10% пациентов, получавших опиво, и с более высоким уровнем заболеваемости, чем у плеча дакарбазина (между плечами разница ≥5% [все классы] или ≥2% [3-4 классы]) (CHECKMATE-066)

Другие клинически важные побочные реакции у менее чем 10% пациентов, получавших Опдиво в CHECKMATE-066, были:

Расстройства нервной системы: периферическая невропатия

Таблица 5: Лабораторные нарушения, ухудшающиеся от базовой линии, встречающиеся у ≥10% пациентов, получавших опиво, и с более высоким уровнем заболеваемости, чем у рукава дакарбазина (между плечами разница ≥5% [все классы] или ≥2% [3-4 классы]) (CHECKMATE-066)

CHECKMATE-067

Безопасность Опдиво, вводимого с ипилимумабом или в виде одного агента, была оценена в CHECKMATE-067, рандомизированном (1: 1: 1), двойном слепом исследовании, в котором получили 937 пациентов с ранее не леченной, нерезектабельной или метастатической меланомой :

• Опдиво 1 мг / кг с ипилимумабом 3 мг / кг каждые 3 недели для 4 доз с последующим введением Опдиво 3 мг / кг в качестве одного агента каждые 2 недели (опдиво плюс ипилимумаб; n = 313),
• Опдиво 3 мг / кг каждые 2 недели (опдиво рука; n = 313) или
• Ипилимумаб 3 мг / кг каждые 3 недели до 4 доз (плечо ипилимумаба; n = 311).

Средняя продолжительность воздействия Опдиво составляла 2,8 месяца (от 1 дня до 18,8 месяцев) для руки Опдиво плюс ипилимумаб и 6,6 месяца (от 1 дня до 17,3 месяцев) для руки Опдиво. В группе Опдиво плюс ипилимумаб 39% подвергались воздействию Опдиво в течение ≥6 месяцев и 24% подвергались воздействию в течение> 1 года. В группе Опдиво 53% подвергались воздействию в течение ≥6 месяцев и 32% в течение> 1 года.

CHECKMATE-067 исключил пациентов с аутоиммунным заболеванием, заболеванием, требующим системного лечения кортикостероидами (более 10 мг в день в эквиваленте преднизона) или другими иммуносупрессивными препаратами в течение 14 дней после начала терапии, положительным результатом теста на гепатит В или С, или история ВИЧ .

Характеристики пробной популяции были: 65% мужчин, средний возраст 61 год, 97% белых, базовый статус производительности ECOG 0 (73%) или 1 (27%) 93% с болезнью AJCC IV стадии, 58% со стадией заболевания M1c; 36% с повышенным уровнем ЛДГ на исходном уровне, 4% с историей метастазирования мозга, и 22% получили адъювантную терапию.

В CHECKMATE-067 серьезные побочные реакции (73% и 37%), побочные реакции, приводящие к постоянному прекращению (43% и 14%) или к задержкам дозирования (55% и 28%), и побочные реакции 3 или 4 степени (72 % и 44%) все чаще встречались в руке Опдиво плюс ипилимумаб относительно.

Наиболее частыми (≥10%) серьезными побочными реакциями в группе Опдиво плюс ипилимумаб и руке Опдиво, соответственно, были диарея (13% и 2,6%), колит (10% и 1,6%) и гипертермия (10% и 0,6 %). Наиболее частые побочные реакции, приводящие к прекращению приема обоих препаратов в группе Опдиво плюс ипилимумаб и Опдиво в группе Опдиво, соответственно, были диарея (8% и 1,9%) колит (8% и 0,6%) увеличил ALT (4,8% и 1,3%) увеличилась АСТ (4,5% и 0,6%) и пневмонит (1,9% и 0,3%). Наиболее распространенными (≥20%) побочными реакциями в группе Опдиво плюс ипилимумаб были усталость, сыпь, диарея, тошнота, гипертермия, рвота и одышка. Наиболее распространенными (≥20%) побочными реакциями в руке Опдиво были усталость, сыпь, диарея и тошнота. Таблица 6 суммирует частоту побочных реакций, возникающих по меньшей мере у 10% пациентов в группе, содержащей опиво, в CHECKMATE-067.

Таблица 6: Неблагоприятные реакции, возникающие у ≥10% пациентов на руке Опдиво плюс Ипилимумаб или на руке Опдиво и с более высоким уровнем заболеваемости, чем в руке Ипилимумаба (между разницей в руке ≥5% [Все классы] или ≥2% [3 классы]) (CHECKMATE-067)

Другими клинически важными побочными реакциями у менее чем 10% пациентов, получавших либо Опдиво с ипилимумабом, либо одноагентного Опдиво в CHECKMATE-067, были:

Желудочно-кишечные расстройства: стоматит, кишечная перфорация

Заболевания кожи и подкожной клетчатки : витилиго

Опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: миопатия, синдром Шегрена, спондилоартропатия

Расстройства нервной системы: неврит, паралич перонеального нерва

Таблица 7: Лабораторные нарушения, ухудшающиеся от базовой линии, встречающиеся у ≥20% пациентов, получавших опиво с ипилимумабом или одноагентным опиво и с более высоким уровнем заболеваемости, чем в группе ипилимумаба (между разницей в плечах ≥5% [все классы] или ≥2 [3-4 классы]) (CH

Адъювантное лечение меланомы

Безопасность Опдиво как отдельного агента была оценена в CHECKMATE-238, рандомизированный (1: 1) двойное слепое исследование, в котором 905 пациентов с полностью резецированной меланомой IIIB / C или IV стадии получали 3 мг / кг Опдиво путем внутривенной инфузии каждые 2 недели (n = 452) или 10 мг / кг ипилимумаба (n = 453) путем внутривенной инфузии каждые 3 недели для 4 доз, затем каждые 12 недель, начиная с 24 недели, до 1 года. Средняя продолжительность воздействия составила 11,5 месяцев у пациентов, получавших Опдиво, и составила 2,7 месяца у пациентов, получавших ипилимумаб. В этом продолжающемся исследовании 74% пациентов получали Опдиво более 6 месяцев.

Исследуемая терапия была прекращена для побочных реакций у 9% пациентов, получавших Опдиво, и у 42% пациентов, получавших ипилимумаб. Двадцать восемь процентов пациентов, получавших Опдиво, имели по крайней мере одну пропущенную дозу для побочной реакции. Побочные реакции 3 или 4 степени произошли у 25% пациентов, получавших Опдиво. Наиболее частыми побочными реакциями 3 и 4 степени, о которых сообщалось, по крайней мере, у 2% пациентов, получавших Опдиво, были диарея и повышенная липаза и амилаза. Серьезные побочные реакции произошли у 18% пациентов, получавших Опдиво.

Наиболее распространенными побочными реакциями (по крайней мере, у 20% пациентов, получавших Опдиво) были усталость, диарея, сыпь, скелетно-мышечная боль, зуд, головная боль, тошнота, инфекции верхних дыхательных путей и боли в животе. Наиболее распространенными иммуноопосредованными побочными реакциями были сыпь (16%), диарея / колит (6%) и гепатит (3%).

В таблице 8 приведены побочные реакции, которые произошли как минимум у 10% пациентов, получавших Опдиво в CHECKMATE-238.

Неблагоприятные реакции, возникающие у ≥10% пациентов, получавших опиво (CHECKMATE-238)

Таблица 9: Лабораторные нарушения, ухудшающиеся от базовой линии, встречающиеся у ≥10% пациентов, получавших опиво (CHECKMATE-238)

Нет информации о передозировке с Опдиво.

Исходя из эффективности дозы / воздействия и отношений безопасности, нет клинически значимых различий в безопасности и эффективности между дозой ниволумаба 240 мг или 3 мг / кг каждые 2 недели у пациентов с меланомой, NSCLC, RCC, уротелиальной карциномой, MSI-H CRC и HCC .

Фармакокинетика ниволумаба (PK) оценивалась с использованием популяционного подхода PK как для одноагентного Опдиво, так и для Опдиво с ипилимумабом.

Опдиво как один агент

ПК одноагентного ниволумаба изучался у пациентов в диапазоне доз от 0,1 до 20 мг / кг, вводимых в виде однократной дозы или в виде нескольких доз Опдиво в виде 60-минутной внутривенной инфузии каждые 2 или 3 недели. Клиренс ниволумаба со временем уменьшается, со средним максимальным снижением (% коэффициент вариации [CV%] от базовых значений 24,5% (47,6%) в результате получается геометрический средний клиренс в установившемся режиме (CLSS) ,(CV%) 8,2 мл / ч (53,9%) у пациентов с метастатическими опухолями; уменьшение CLss не считается клинически значимым. Клиренс ниволумаба не уменьшается со временем у пациентов с полностью резецированной меланомой, поскольку средний геометрический клиренс популяции в этой популяции на 24% ниже по сравнению с пациентами с метастатической меланомой в стационарном состоянии. Средний геометрический объем распределения в устойчивом состоянии (Vss) (CV%) составляет 6,8 л (27,3%), а средний геометрический период полувыведения (t1 / 2) составляет 25 дней (77,5%). Стационарные концентрации ниволумаба были достигнуты через 12 недель при введении в дозе 3 мг / кг каждые 2 недели, а системное накопление было в 3,7 раза. Воздействие ниволумаба пропорционально увеличивает дозу в диапазоне доз от 0,1 до 10 мг / кг, вводимых каждые 2 недели. Прогнозируемое воздействие ниволумаба после 30-минутной инфузии сопоставимо с таковым, наблюдаемым при 60-минутной инфузии.

Опдиво с Ипилимумабом

Среднее геометрическое (CV%) CL, Vss и конечный период полураспада ниволумаба составляли 10,0 мл / ч (50,3%), 7,92 л (30,1%) и 24,8 дня (94,3%) соответственно. При введении в комбинации CL ниволумаба увеличивался на 24%, тогда как клиренс ипилимумаба не влиял.

При введении в комбинации клиренс ниволумаба увеличивался на 42% в присутствии антител против ниволумаба. Не было никакого влияния антител против ипилимумаба на клиренс ипилимумаба.