Onbrez

Безопасность применения индакатерола при беременности не установлена. Препарат при беременности противопоказан.

При применении индакатерола у животных (в дозах, эквивалентных терапевтическим дозам у людей) не было выявлено какой-либо репродуктивной токсичности.

Индакатерол может применяться во время беременности только в том случае, если предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Как и другие агонисты бета₂-адренорецепторов, индакатерол может замедлять процесс родов вследствие токолитического действия (релаксирующее действие на гладкую мускулатуру матки).

Неизвестно, проникает ли индакатерол в грудное молоко у людей. Поскольку при применении у животных индакатерол выделялся с грудным молоком, нельзя исключить неблагоприятное воздействие препарата на ребенка при грудном вскармливании у людей. При необходимости применения препарата вскармливание ребенка грудным молоком следует прекратить.

При применении препарата в терапевтических дозах наиболее часто отмечались следующие нежелательные явления (НЯ): назофарингит, инфекции верхних дыхательных путей, кашель, головная боль и мышечные спазмы. Большинство вышеназванных НЯ были легкой или средней степени выраженности, частота развития данных НЯ уменьшалась по мере дальнейшего применения.

Ниже приведены НЯ, отмечавшиеся при применении препарата в дозах 150 и 300 мкг 1 раз в сутки у пациентов с ХОБЛ. Нежелательные реакции распределены в соответствии с частотой возникновения. Для оценки частоты использованы следующие критерии: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000), включая отдельные сообщения.

Инфекции и инвазии: очень часто — назофарингит, инфекции верхних дыхательных путей; часто — синусит.

Со стороны иммунной системы: нечасто — реакции гиперчувствительности.

Со стороны дыхательной системы: часто — кашель, боль в горле, ощущение раздражения в глотке, ринорея; нечасто — парадоксальный бронхоспазм.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто — сыпь, зуд.

Со стороны костно-мышечной системы: часто — мышечный спазм, боль в костях; нечасто — миалгии.

Со стороны нервной системы: часто — головокружение; нечасто — парестезия.

Со стороны ССС: часто — ИБС, сердцебиение; нечасто — фибрилляция предсердий, тахикардия.

Со стороны пищеварительной системы: часто — сухость во рту.

Нарушения метаболизма: часто — гипергликемия/впервые выявленный сахарный диабет.

Общие нарушения и реакции в месте введения препарата: часто — периферические отеки, боль в области грудной клетки (некардиогенная).

При применении препарата в максимальной (нерекомендуемой) дозе 600 мкг/сут профиль безопасности существенно не отличался от такового при ингаляции терапевтических доз (150 и 300 мкг 1 раз в сутки). Дополнительными НЯ был тремор. Также более часто выявлялись назофарингит, мышечные спазмы, головная боль и периферические отеки. У пациентов с ХОБЛ при ингаляции в рекомендованных дозах препарат не оказывал клинически значимое системное бета₂-адреномиметическое действие. ЧСС в среднем изменялась не более чем на 1 уд./мин. Частота развития тахикардии (отмечалась в редких случая), значимого удлинения интервала QTс (>450 мс для мужчин и >470 мс для женщин) и гипокалиемии была сходной с таковой при приеме плацебо. Изменения концентрации глюкозы в плазме крови были сходными с таковыми в группе плацебо.

В клинических исследованиях в течение 15 сек после ингаляции препарата у пациентов (в 17–20% случаев) отмечалось развитие спорадического кашля длительностью около 5 сек. Возникновение кашля после ингаляции препарата незначительно беспокоило пациентов и не требовало прекращения лечения препаратом (поскольку кашель является симптомом ХОБЛ, и только в 8,2% случаев больные связывали кашель с применением препарата). Не отмечалось связи между кашлем, наблюдавшимся сразу после ингаляции препарата, и развитием бронхоспазма, обострением ХОБЛ, ухудшением течения ХОБЛ и снижением эффективности препарата.

Симптомы: после однократного применения препарата у пациентов с ХОБЛ в дозе, в 10 раз превышающей максимальную терапевтическую, отмечалось умеренное повышение ЧСС, повышение АД и удлинение интервала QTс. Наиболее вероятными симптомами передозировки препарата являются тахикардия, тремор, сердцебиение, головная боль, тошнота, рвота, сонливость, желудочковая аритмия, метаболический ацидоз, гипокалиемия и гипергликемия (вызванные усилением системного бета₂-адреномиметического действия).

Лечение: показана поддерживающая и симптоматическая терапия. В тяжелых случаях пациенты должны быть госпитализированы. В случае необходимости возможно применение кардиоселективных блокаторов бета-адренорецепторов. Использовать кардиоселективные блокаторы бета-адренорецепторов следует с осторожностью, только под строгим медицинским наблюдением, поскольку их применение может провоцировать развитие бронхоспазма.

Индакатерол является селективным агонистом бета₂-адренорецепторов длительного действия (в течение 24 ч) при однократном приеме. Фармакологическое действие агонистов бета₂-адренорецепторов, включая индакатерол, связано со стимуляцией внутриклеточной аденилатциклазы, фермента, который катализирует превращение АТФ в циклический 3',5'-АМФ (цАМФ). Повышение содержания цАМФ приводит к расслаблению гладкой мускулатуры бронхов. Индакатерол является практически полным агонистом бета₂-адренорецепторов; стимулирующее действие препарата на бета₂-адренорецепторы в 24 раза сильнее, чем на бета₁-адренорецепторы, и в 20 раз сильнее, чем на бета₃-адренорецепторы.

После ингаляции препарат оказывает быстрое и продолжительное бронходилатирующее действие.

Индакатерол обеспечивает стойкое значимое улучшение функции легких (повышение ОФВ за первую секунду — ОФВ1) на протяжении 24 ч.

Препарат характеризуется быстрым началом действия (в течение 5 мин после ингаляции), сопоставимым с эффектом сальбутамола, короткодействующего агониста бета₂-адренорецепторов. Максимальное действие индакатерола отмечается через 2–4 ч после ингаляции. У пациентов, получавших индакатерол в течение 1 года, не отмечалось развитие тахифилаксии к бронходилатирующему действию препарата. При применении индакатерола не было выявлено зависимости бронходилатирующего действия от времени ингаляции препарата в течение суток (утром или вечером).

Индакатерол снижает динамическую и статическую гиперинфляцию (повышение объемов легких в конце спонтанного выдоха) у пациентов со среднетяжелой и тяжелой ХОБЛ. При применении препарата отмечается статистически значимое повышение емкости вдоха и ОФВ1, уменьшение одышки, улучшение переносимости физических нагрузок. Также наблюдается достоверное снижение риска обострений ХОБЛ (увеличение времени до следующего обострения), уменьшение потребности в ингаляционных агонистах бета₂-адренорецепторов короткого действия и улучшение качества жизни пациентов (оценка с помощью сертифицированного опросника госпиталя Святого Георгия).

Абсорбция. После однократной или повторных ингаляций среднее T_max индакатерола в сыворотке крови составляет около 15 мин. Системная экспозиция индакатерола возрастает при повышении дозы (в диапазоне от 150 до 600 мкг) и имеет дозозависимый характер. После однократной ингаляции абсолютная биодоступность индакатерола — около 43%. Системная экспозиция является результатом всасывания препарата в легких и кишечнике. Концентрация индакатерола в сыворотке крови повышается при повторном применении препарата. C_ss достигается через 12–15 дней применения препарата. При ингаляции препарата 1 раз в сутки (в дозах от 75 до 600 мкг) в течение 14 дней коэффициент кумуляции индакатерола, оцененный по экспозиции препарата на 1-й и 14-й (или 15-й) дни (AUC в течение 24 ч — AUC_0–24) составляет от 2,9 до 3,8.

Распределение. После в/в введения V_d индакатерола составлял 2,361–2,557 л, что указывает на значительное распределение препарата. Связь с белками сыворотки и плазмы крови человека составляет 94,1–95,3% и 95,1–96,2% соответственно.

Метаболизм. При пероральном приеме меченного радиоактивным изотопом индакатерола неизмененный индакатерол является основным компонентом сыворотки и составляет приблизительно 1/3 от общей AUC_0–24, связанной с препаратом. Из метаболитов препарата в сыворотке крови в наибольшей степени определяется гидроксилированное производное индакатерола. Далее преобладают фенольные — О-глюкуронид индакатерола и гидроксилированного индакатерола. Позднее выявляются диастереомеры гидроксилированного производного, N-глюкуронид индакатерола и C- и N-дезалкилированные продукты. УДФ-ГТ (UGT1A1) является единственным изоферментом, метаболизирующим индакатерол до фенольного О-глюкуронида. Гидроксилирование индакатерола в основном происходит с помощью изофермента CYP3A4. Также установлено, что индакатерол является субстратом для мембранного переносчика молекул P-gp, однако обладает низким аффинитетом.

Элиминация. Количество неизмененного индакатерола, экскретируемого с мочой, составляет менее 2% от дозы. Почечный клиренс индакатерола составляет в среднем 0,46–1,2 л/ч. Учитывая, что сывороточный клиренс индакатерола составляет 18,8–23,3 л/ч, очевидно, что выведение препарата через почки незначительное (приблизительно 2–5% системного клиренса). При пероральном приеме индакатерол выводился в основном через кишечник (90% от дозы): в неизмененном виде (54% от дозы) и в виде гидроксилированных метаболитов (23% от дозы). Концентрация индакатерола в сыворотке крови снижается ступенчато со средним конечным T_1/2 в диапазоне от 45,5 до 126 ч. T_1/2, рассчитанный на основании кумуляции индакатерола после повторного применения, варьировал от 40 до 56 ч, что согласовалось с установленным временем достижения равновесного состояния (12–15 дней).

Особые группы пациентов

Возраст, пол и масса тела не оказывают влияние на фармакокинетику индакатерола у пациентов с ХОБЛ. Влияние расовой принадлежности на фармакокинетические параметры индакатерола маловероятно. Опыт применения препарата у лиц негроидной расы ограничен.

Нарушение функции печени. Фармакокинетика индакатерола (AUC, C_max, степень связывания с белками) существенно не изменялась у пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции печени. Применение препарата у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени не изучалось.

Нарушение функции почек. Поскольку индакатерол выводится почками в незначительной степени, фармакокинетика препарата у пациентов с нарушениями функции почек не изучалась.

• Бронходилатирующее средство (β₂-адренорецепторов агонист селективный) [Бета-адреномиметики]

Бета₂-агонисты длительного действия. Препарат не должен одновременно применяться с другими агонистами бета₂-адренорецепторов длительного действия или ЛС, в состав которых входят бета₂-агонисты длительного действия.

Препараты, удлиняющие интервал QT. Как и при применении других агонистов бета₂-адренорецепторов, на фоне терапии препаратом возможно удлинение интервала QT. Поскольку данное влияние индакатерола на продолжительность интервала QT может потенцироваться другими ЛС, препарат Онбрез^® Бризхалер^® следует с осторожностью назначать пациентам, получающим ингибиторы МАО, трициклические антидепрессанты или другие препараты, удлиняющие интервал QT. Удлинение интервала QT повышает риск развития желудочковой аритмии.

Симпатомиметические препараты. Одновременное применение индакатерола с симпатомиметиками (как отдельно, так и в составе комбинированной терапии) может повышать риск развития НЯ. Препарат не должен одновременно применяться с другими агонистами бета₂-адренорецепторов длительного действия или ЛС, в состав которых входят агонисты бета₂-адренорецепторов длительного действия.

Гипокалиемия. Одновременное применение с производными метилксантина, ГКС или диуретиками, выводящими калий, может усиливать возможную гипокалиемию, вызываемую агонистами бета₂-адренорецепторов.

Блокаторы бета₂-адренорецепторов. Поскольку блокаторы бета₂-адренорецепторов могут ослаблять эффект или препятствовать действию агонистов бета₂-адренорецепторов, препарат Онбрез^® Бризхалер^® не следует применять одновременно с блокаторами бета₂-адренорецепторов (включая глазные капли). При необходимости применения обоих классов препаратов предпочтительно использовать кардиоселективные блокаторы бета₂-адренорецепторов, однако применять их необходимо с осторожностью.

Взаимодействие на уровне изофермента CYP3A4 и мембранного переносчика P-gp. Было изучено взаимодействие индакатерола со специфическими ингибиторами изофермента CYP3A4 и P-gp, таким как кетоконазол, эритромицин, верапамил и ритонавир. Одновременное применение индакатерола с верапамилом привело к 1,4–2-кратному повышению AUC и 1,5-кратному повышению C_max. При применении индакатерола с эритромицином отмечалось повышение AUC в 1,4–1,6 раза и C_maxв 1,2 раза. Комбинированная терапия индакатеролом и кетоконазолом вызвала 2-кратное и 1,4-кратное повышение AUC и C_max соответственно. Данное повышение экспозиции вследствие лекарственного взаимодействия не приводило к изменению профиля безопасности. При одновременном применении индакатерола с ритонавиром (ингибитор изофермента CYP3A4 и P-gp) отмечалось увеличение AUC в 1,6–1,8 раза, однако C_max оставалась неизменным.

При применении индакатерола с другими препаратами лекарственных взаимодействий не наблюдалось. Исследования in vitro показали, что индакатерол имеет незначительный потенциал для взаимодействия с препаратами на уровне метаболизма ферментами или мембранных переносчиков при системной экспозиции, достигаемой при назначении терапевтических доз.

Хранить в недоступном для детей месте.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Капсулы с порошком для ингаляций, 150 мкг, 300 мкг. По 10 капс. в блистере. По 1, 3 или 9 бл. вместе с устройством для ингаляций — Бризхалером^® — в картонной пачке.