Olanzapine-TL

шизофрения у взрослых (обострение, поддерживающая и длительная противорецидивная терапия), психотические расстройства при шизофрении с продуктивной (в т.ч. бред, галлюцинации, автоматизмы) и/или негативной (эмоциональная уплощенность, снижение социальной активности, обеднение речи) симптоматикой и сопутствующими аффективными расстройствами;

биполярное аффективное расстройство у взрослых (монотерапия или комбинация с препаратами лития или вальпроевой кислотой) — острые маниакальные или смешанные эпизоды с/без психотических проявлений и с/без быстрой смены фаз;

профилактика рецидивов мании при биполярном расстройстве (при эффективности препарата в лечении маниакальной фазы).

Внутрь, вне зависимости от приема пищи, запивая водой.

При шизофрении: у взрослых рекомендуемая начальная доза — 10 мг/сут.

При эпизоде мании, связанном с биполярными расстройствами: у взрослых — 15 мг/сут в качестве монотерапии или 10 мг/сут в комбинации с препаратами лития или вальпроевой кислотой (поддерживающая терапия в той же дозе).

Профилактика рецидивов мании при биполярном расстройстве: рекомендуемая начальная доза препарата в состоянии ремиссии — 10 мг/сут. Для пациентов, уже получавших препарат Olanzapine-TL^® для лечения эпизода мании, поддерживающая терапия проводится в тех же дозах. На фоне терапии препаратом Olanzapine-TL^® в случае нового маниакального, смешанного или депрессивного эпизода при необходимости следует увеличить дозу препарата с дополнительным лечением нарушений настроения, в соответствии с клиническими показаниями.

Суточная доза препарата при терапии шизофрении, маниакального эпизода или для профилактики рецидивов биполярного расстройства может составлять 5–20 мг/сут, в зависимости от клинического состояния пациента. Увеличение дозы свыше рекомендуемой начальной возможно только после адекватной повторной клинической оценки состояния пациента и обычно проводится с интервалом не менее 24 ч.

Особые группы пациентов

Пожилые пациенты: снижение начальной дозы (до 5 мг/сут) обычно не рекомендуется, но возможно у пациентов старше 65 лет при наличии факторов риска (см. «Особые указания»).

Пациенты с заболеваниями печени и/или почек: рекомендовано уменьшение начальной дозы до 5 мг/сут. При умеренной печеночной недостаточности (цирроз, класс А или В по шкале Чайлд-Пью) начальная доза составляет 5 мг/сут, возможно дальнейшее увеличение дозы с осторожностью.

Женщины: не требуется коррекция режима дозирования по сравнению с мужчинами.

Некурящие пациенты: коррекция дозы по сравнению с курящими пациентами (см. «Взаимодействие») не требуется.

При наличии у пациента более одного фактора, способного влиять на всасывание препарата (женский пол, пожилой возраст, некурящие), возможно, потребуется снижение начальной дозы препарата. При необходимости возможно дальнейшее увеличение дозы с осторожностью.

повышенная чувствительность к активному веществу и другим компонентам препарата;

непереносимость лактозы, дефицит лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;

период грудного вскармливания;

возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

С осторожностью: почечная недостаточность; печеночная недостаточность; доброкачественная гиперплазия предстательной железы; закрытоугольная глаукома; паралитическая кишечная непроходимость; эпилепсия; судорожный синдром в анамнезе; лейкопения и/или нейтропения различного генеза; миелосупрессия различного генеза, в т.ч. миелопролиферативные заболевания; гиперэозинофильный синдром; кардиоваскулярные и цереброваскулярные заболевания или другие состояния, предрасполагающие к артериальной гипотензии; врожденное увеличение интервала QT на ЭКГ (увеличение корригированного интервала QT — QTc — на ЭКГ) или при наличии условий, потенциально способных вызвать увеличение интервала QT (например одновременное применение препаратов, удлиняющих интервал QT; хроническая сердечная недостаточность; гипокалиемия; гипомагниемия); пожилой возраст; а также одновременный прием ЛС центрального действия; фенилкетонурия; иммобилизация; беременность.

Частота побочных эффектов, отмеченных при приеме препарата Olanzapine-TL^®, приведена в соответствии с классификацией ВОЗ: очень часто — ≥1/10; часто — ≥1/100 и <1/10; нечасто — ≥1/1000 и <1/100; редко — ≥1/10000 и <1/1000; очень редко — <1/10000, включая отдельные сообщения.

Со стороны нервной системы: очень часто — сонливость; часто — головокружение, акатизия, паркинсонизм, астения, дискинезия; редко — судорожный синдром (чаще на фоне судорожного синдрома в анамнезе); очень редко — злокачественный нейролептический синдром — ЗНС (см. «Особые указания»), дистония (включая окулогирный криз) и поздняя дискинезия. При резкой отмене препарата Olanzapine-TL^® очень редко отмечены такие симптомы, как повышенное потоотделение, бессонница, тремор, тревога, тошнота или рвота.

Со стороны ССС: часто — артериальная гипотензия (в т.ч. ортостатическая); нечасто — брадикардия с коллапсом или без; очень редко — увеличение интервала QTc на ЭКГ (см. «Особые указания»), желудочковая тахикардия/фибрилляция и внезапная смерть (см. «Особые указания»), тромбоэмболия (включая эмболию легочных артерий и тромбоз глубоких вен).

Со стороны пищеварительной системы: часто — транзиторные антихолинергические эффекты, в т.ч. запор и сухость слизистой оболочки полости рта; транзиторное, бессимптомное повышение активности печеночных трансаминаз (АЛТ, ACT, особенно в начале терапии — см. «Особые указания»); редко — гепатит (в т.ч. гепатоклеточное, холестатическое или смешанное поражение печени); очень редко — панкреатит.

Со стороны обмена веществ: очень часто — увеличение массы тела; часто — повышение аппетита, гипертриглицеридемия; очень редко — гипергликемия и/или декомпенсация сахарного диабета, иногда проявляющаяся кетоацидозом или комой, включая летальный исход; гиперхолестеринемия, гипотермия.

Со стороны органов кроветворения: часто — эозинофилия; редко — лейкопения; очень редко — тромбоцитопения, нейтропения.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: очень редко — рабдомиолиз.

Со стороны мочеполовой системы: очень редко — задержка мочи, приапизм.

Со стороны кожных покровов: редко — кожная сыпь; нечасто — реакции фотосенсибилизации; очень редко — алопеция.

Аллергические реакции: редко — кожная сыпь; очень редко — анафилактоидные реакции, ангионевротический отек, кожный зуд или крапивница.

Прочие: часто — астения, периферические отеки; очень редко — синдром отмены.

Лабораторные показатели: очень часто — гиперпролактинемия; но клинические проявления (например гинекомастия, галакторея и увеличение молочных желез) — редко. У большинства пациентов уровень пролактина спонтанно нормализовывался без отмены терапии. Редко — транзиторное, асимптоматическое повышение активности АЛТ, ACT; нечасто — повышение активности КФК; очень редко — повышение активности ЩФ и общего билирубина; в единичных случаях — повышение глюкозы в плазме крови более 200 мг/дл (подозрение на сахарный диабет), 160–200 мг/дл (подозрение на гипергликемию) у больных с исходной концентрацией глюкозы менее 140 мг/дл. Наблюдались случаи повышения триглицеридов (на 20 мг/дл от исходного), холестерина (на 0,4 мг/дл от исходного), асимптоматическая эозинофилия (единичные случаи).

У пожилых пациентов с деменцией зарегистрирована в исследованиях большая частота смертей и цереброваскулярных нарушений (инсульт, транзиторные ишемические атаки). Очень частыми у этой категории пациентов были нарушения походки и падения. Также часто наблюдались пневмония, повышение температуры тела, летаргия, эритема, зрительные галлюцинации и недержание мочи.

Среди пациентов с лекарственными (на фоне приема агонистов дофамина) психозами на фоне болезни Паркинсона часто регистрировались ухудшение паркинсонической симптоматики и развитие галлюцинаций.

Есть данные о развитии нейтропении (4,1%) на фоне комбинированной терапии с вальпроевой кислотой у пациентов с биполярной манией. Одновременная терапия с вальпроевой кислотой или литием способствует увеличению частоты (более 10%) развития тремора, сухости слизистой оболочки полости рта, повышению аппетита или увеличению массы тела. Также регистрировались нарушения речи (от 1 до 10%).

Симптомы: очень часто (более 10%) — тахикардия, возбуждение/агрессия, дизартрия, различные экстрапирамидные симптомы, снижение уровня сознания от заторможенности до комы; менее чем в 2% случаев возникают — делирий, конвульсии, кома, ЗНС, угнетение дыхания, аспирация, артериальная гипертензия или артериальная гипотензия, аритмии; в очень редких случаях — сердечно-легочная недостаточность.

Минимальная доза препарата Olanzapine-TL^® при острой передозировке с летальным исходом — 450 мг; зарегистрирована максимальная доза при передозировке с благоприятным исходом (выживание) — 1500 мг.

Лечение: специфический антидот препарата не существует. Не рекомендуется провоцировать рвоту. Необходимо провести промывание желудка, прием активированного угля (снижает биодоступность оланзапина на 60%), симптоматическое лечение под контролем жизненно важных функций, включая лечение артериальной гипотензии и коллапса, поддержание функции дыхания. Не рекомендуется применение эпинефрина, допамина или других симпатомиметиков с β-адреномиметической активностью, т.к. последние могут усугубить артериальную гипотензию. Для выявления возможных аритмий необходим контроль сердечно-сосудистой деятельности. Пациент должен находиться под непрерывным медицинским наблюдением до полного выздоровления.

Оланзапин — антипсихотическое средство (нейролептик) с широким фармакологическим спектром действия. Антипсихотическое действие обусловлено блокадой D₂-рецепторов мезолимбической и мезокортикальной системы; седативное действие — блокадой адренорецепторов формации ствола головного мозга; противорвотное действие — блокадой D₂-рецепторов триггерной зоны рвотного центра; гипотермическое действие — блокадой дофаминовых рецепторов гипоталамуса. Кроме того, оказывает влияние на мускариновые, адренергические, Н₁-гистаминовые и некоторые субклассы серотониновых рецепторов. Оланзапин достоверно снижает продуктивную (бред, галлюцинации) и негативную (враждебность, подозрительность, эмоциональный и социальный аутизм) симптоматику психозов. Редко вызывает экстрапирамидные нарушения.

Абсорбция оланзапина высокая, не зависит от приема пищи; T_max после приема внутрь — 5–8 ч. При приеме в диапазоне доз 1–20 мг концентрация в плазме изменяется линейно, пропорционально дозе. При концентрации в плазме 7–1000 нг/мл связь с белками — 93%; в основном с альбумином и альфа₁-кислым гликопротеином. Проникает через гистогематические барьеры, в т.ч. ГЭБ. Метаболизируется в печени путем конъюгации и окисления, активных метаболитов не образуется, основная фармакологическая активность препарата обусловлена оланзапином. Основной циркулирующий метаболит — глюкуронид, не проникает через ГЭБ. Изоферменты CYP1A2 и CYP2D6 цитохрома Р450 участвуют в образовании N-дезметил и 2-гидроксиметил метаболитов оланзапина. Курение, пол и возраст влияют на T_1/2 и плазменный клиренс. Некурящие (клиренс — 18,6 л/ч, T_1/2 — 38,6 ч), курящие (клиренс — 27,7 л/ч, T_1/2 — 30,4 ч), женщины (клиренс — 18,9 л/ч, T_1/2 — 36,7 ч), мужчины (клиренс — 27,3 л/ч, T_1/2 — 32,3 ч). У пациентов старше 65 лет T_1/2 составляет 51,8 ч, а плазменный клиренс — 17,5 л/ч; у пациентов моложе 65 лет — 33,8 ч, а плазменный клиренс — 18,2 л/ч. Плазменный клиренс ниже у пациентов с печеночной недостаточностью, женщин и некурящих пациентов в сравнении с соответствующими группами пациентов. Выводится преимущественно почками (60%) в виде метаболитов.

• Нейролептики

Потенциальные лекарственные взаимодействия, влияющие на метаболизм оланзапина. Оланзапин метаболизируется изоферментом CYP1A2, поэтому ингибиторы или индукторы изоферментов цитохрома Р450, проявляющие специфическую активность в отношении CYP1А2, могут влиять на фармакокинетические параметры оланзапина.

Индукторы CYP1A2. Клиренс оланзапина может быть повышен у курящих пациентов или при одновременном приеме карбамазепина, что приводит к снижению концентрации оланзапина в плазме крови. Рекомендуется клиническое наблюдение, т.к. некоторые случаи требуют повышения дозы препарата.

Ингибиторы CYP1A2. Флувоксамин — специфический ингибитор CYP1A2 — значительно снижает клиренс оланзапина. Среднее повышение C_max оланзапина после приема флувоксамина у некурящих женщин составило 54%, а у курящих мужчин — 77%. Среднее увеличение AUC оланзапина у этих категорий пациентов составило соответственно 52 и 108%. У пациентов, принимающих флувоксамин или любой другой ингибитор изофермента CYP1A2 (например ципрофлоксацин), терапию оланзапином рекомендуется начинать с меньших доз. Уменьшение дозы оланзапина также может потребоваться в случае присоединения к терапии ингибиторов изофермента CYP1А2.

Лекарственные взаимодействия, влияющие/не влияющие на биодоступность оланзапина. Активированный уголь снижает абсорбцию оланзапина при приеме внутрь на 50–60%, поэтому его следует принимать не менее чем за 2 ч до или после приема оланзапина.

Флуоксетин — ингибитор изофермента CYP1A2 (60 мг однократно или 60 мг ежедневно в течение 8 дней) — повышает C_max оланзапина на 16% и снижает клиренс на 16%, что не имеет клинического значения (коррекция дозы оланзапина не требуется).

Однократная доза магний- или алюминийсодержащих антацидов или циметидин не влияют на фармакокинетику оланзапина.

Потенциальная способность оланзапина влиять на другие ЛС. Оланзапин может ослаблять действие прямых и непрямых агонистов дофамина.

В условиях in vitro оланзапин не подавляет основные изоферменты цитохрома P450 (например 1А2, 2D6, 2С9, 2С19, 3А4). In vivo не было обнаружено угнетения метаболизма следующих активных веществ: трициклические антидепрессанты (CYP2D6), варфарин (CYP2C9), теофиллин (CYP1A2) и диазепам (CYP3A4 и 2С19).

Не выявлено взаимодействия при одновременном применении с литием или бипериденом.

Оланзапин незначительно подавляет процесс образования глюкуронида вальпроевой кислоты (основной путь метаболизма). Вальпроевая кислота незначительно влияет на метаболизм оланзапина. Клинически значимое фармакокинетическое взаимодействие между оланзапином и вальпроевой кислотой маловероятно. Терапевтический мониторинг содержания вальпроевой кислоты в плазме крови показал, что при одновременном применении с оланзапином изменений доз вальпроевой кислоты не требуется (см. «Побочные действия»).

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении других ЛС центрального действия. Несмотря на то что однократная доза алкоголя (45 мг/70 кг) не оказывает фармакокинетический эффект, прием алкоголя вместе с оланзапином может сопровождаться усилением седативного действия на ЦНС.