OHB 12

Показания

Цианокит показан для лечения известного или подозреваемого отравления цианидом.

Выявление пациентов с отравлением цианидом

Отравление цианидом может быть результатом вдыхания, проглатывания или воздействия на кожу различных цианидсодержащих соединений, включая дым от пожаров в закрытом пространстве. Источники отравления цианидом включают цианистый водород и его соли, цианогенные растения, алифатические нитрилы и длительное воздействие нитропруссида натрия.

Наличие и степень отравления цианидом часто изначально неизвестны. Не существует широко доступного, быстрого, подтверждающего анализа крови на цианид. Решения о лечении должны приниматься на основании истории болезни и признаков и симптомов интоксикации цианидом. Если клиническое подозрение на отравление цианидом велико, Cyanokit следует вводить без промедления.

Таблица 1: Общие признаки и симптомы отравления цианидом

В некоторых случаях симптомы паники, включая тахипноэ и рвоту, могут имитировать признаки раннего отравления цианидом. Наличие измененного психического статуса (например,.путаница и дезориентация) и / или мидриаз наводят на мысль о истинном отравлении цианидом, хотя эти признаки могут возникать и при других токсических воздействиях.

Экспертный совет регионального центра по борьбе с ядом можно получить, позвонив по номеру 1-800-222-1222.

Дым Ингаляция

Не все жертвы вдыхания дыма будут иметь отравление цианидом и могут иметь ожоги, травмы и воздействие других токсичных веществ, что делает диагноз отравления цианидом особенно трудным. До администрации Cyanokit жертвы вдыхания дыма должны оцениваться по следующим причинам:

• Воздействие огня или дыма в закрытом помещении
• Наличие сажи вокруг рта, носа или ротоглотки
• Изменен психический статус

Хотя гипотония очень наводит на мысль о отравлении цианидом, она присутствует только у небольшого процента жертв вдыхания дыма, отравленных цианидом. Также показательным для отравления цианидом является концентрация лактата в плазме ≥ 10 ммоль / л (значение выше, чем обычно перечисленное в таблице признаков и симптомов изолированного отравления цианидом, поскольку окись углерода, связанная с вдыханием дыма, также способствует молочной ацидемии). Если есть подозрение на отравление цианидом, лечение не следует откладывать для получения концентрации лактата в плазме.

Используйте с другими цианидными антидотами

Следует соблюдать осторожность при одновременном назначении других антидотов цианида с Cyanokit, поскольку безопасность совместного применения не установлена. Если принято решение о введении другого цианидного противоядия с Cyanokit, эти препараты не следует вводить одновременно в одной и той же внутривенной линии.

Комплексное лечение острой интоксикации цианидом требует поддержки жизненно важных функций. Cyanokit следует вводить в сочетании с соответствующей воздушной, вентиляционной и кровообращением.

Рекомендуемая дозировка

Начальная доза гидроксокобаламина для взрослых составляет 5 г, вводимая в виде внутривенной инфузии в течение 15 минут (приблизительно 15 мл / мин). Введение всего флакона составляет полную начальную дозу. В зависимости от тяжести отравления и клинического ответа, вторая доза 5 г может быть введена внутривенной инфузией для общей дозы 10 г. Частота инфузии для второй дозы может составлять от 15 минут (для пациентов в крайнем случае) до двух часов, как клинически показано.

Подготовка раствора для инфузий

Флакон с 5 г гидроксокобаламина для инъекций должен быть восстановлен с использованием 200 мл разбавителя (не поставляемого с Cyanokit) с использованием поставляемого стерильного шипа для переноса. Рекомендуемый разбавитель - 0,9% инъекции хлорида натрия (0,9% NaCl). Было также обнаружено, что инъекция лактатных рингеров и 5% инъекция декстрозы (D5W) совместимы с гидроксокобаламином и могут использоваться, если 0,9% NaCl не всегда доступны. Линия на этикетке флакона представляет объем разбавителя 200 мл. После добавления разбавителя в лиофилизированный порошок флакон следует многократно переворачивать или раскачивать, а не встряхивать, в течение не менее 60 секунд до инфузии.

Растворы гидроксикобаламинов должны быть визуально проверены на предмет твердых частиц и цвета перед введением. Если восстановленный раствор не темно-красный или если после того, как раствор был соответствующим образом смешан, видны твердые частицы, раствор следует выбросить.

Информация о несовместимости

Физическая несовместимость (образование частиц) и химическая несовместимость наблюдались со смесью гидроксокобаламина в растворе с выбранными лекарственными средствами, которые часто используются в реанимационных усилиях. Гидроксокобаламин также химически несовместим с тиосульфатом натрия и нитритом натрия и, как сообщается, несовместим с аскорбиновой кислотой. Следовательно, эти и другие препараты не следует вводить одновременно через ту же внутривенную линию, что и гидроксокобаламин.

Одновременное введение гидроксокобаламина и продуктов крови (цельной крови, эритроцитов, концентрата тромбоцитов и / или свежезамороженной плазмы) через одну и ту же внутривенную линию не рекомендуется. Однако продукты крови и гидроксокобаламин можно вводить одновременно с использованием отдельных внутривенных линий (желательно на контралатеральных конечностях, если используются периферические линии).

Хранение восстановленного лекарственного препарата

После восстановления гидроксокобаламин стабилен до 6 часов при температуре не выше 40 ° C (104 ° F). Не замерзай. Любой восстановленный продукт, не используемый в течение 6 часов, следует выбросить.

Никто

ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ

Включено как часть МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ раздел.

МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ

Экстренное управление пациентами

В дополнение к Cyanokit, лечение отравления цианидом должно включать немедленное внимание к патентности дыхательных путей, адекватности оксигенации и гидратации, сердечно-сосудистой поддержке и управлению любой судорожной активностью. Следует рассмотреть меры по дезактивации, основанные на пути воздействия.

Аллергические реакции

Будьте осторожны при лечении пациентов с известными анафилактическими реакциями на гидроксокобаламин или цианокобаламин. Следует рассмотреть возможность использования альтернативных методов лечения, если таковые имеются.

Аллергические реакции могут включать: анафилаксию, стеснение в груди, отек, крапивницу, зуд, одышку и сыпь.

Аллергические реакции, включая ангионевротический отек, также были зарегистрированы в постмаркетинговом опыте.

Повышение артериального давления

Многие пациенты с отравлением цианидом будут гипотензивными; однако повышение артериального давления также наблюдалось у известных или подозреваемых жертв отравления цианидом.

Повышение артериального давления (систолическое ≥ 180 мм рт. Ст. Или диастолическое ≥ 110 мм рт. Ст.) Наблюдалось приблизительно у 18% здоровых субъектов (не подвергающихся воздействию цианида), получавших гидроксокобаламин 5 г, и у 28% субъектов, получавших 10 г. Повышение артериального давления было отмечено вскоре после начала инфузий; максимальное повышение артериального давления наблюдалось к концу инфузии. Эти повышения, как правило, были временными и возвращались к базовым уровням в течение 4 часов после дозирования.

Использование анализа цианидов крови

Хотя определение концентрации цианида в крови не требуется для лечения отравления цианидом и не должно задерживать лечение цианокитом, сбор образца крови перед обработкой может быть полезен для документирования отравления цианидом, поскольку отбор проб после использования цианокита может быть неточным.

Вмешательство в клинические лабораторные оценки и клинические методы

Клинические лабораторные оценки

Было обнаружено, что из-за своего глубокого красного цвета гидроксокобаламин мешает колориметрическому определению определенных лабораторных параметров (например,., клиническая химия, гематология, коагуляция и параметры мочи). Испытания in-vitro показали, что степень и продолжительность помех зависят от многочисленных факторов, таких как доза гидроксокобаламина, аналита, методологии, анализатора, концентрация гидроксокобаламина и частично от времени между отбором проб и измерением.

На основании исследований in-vitro и фармакокинетических данных, полученных на здоровых добровольцах, в следующей таблице (таблица 2) описаны лабораторные помехи, которые могут наблюдаться после 5 г дозы гидроксокобаламина. Можно ожидать, что помехи после дозы 10 г продлятся до дополнительных 24 часов. Степень и продолжительность вмешательства у пациентов, отравленных цианидом, могут различаться. Результаты могут существенно различаться от одного анализатора к другому; поэтому следует соблюдать осторожность при представлении и интерпретации результатов лабораторных исследований.

Таблица 2: Лабораторные помехи, наблюдаемые с помощью образцов гидроксокобаламина in-Vitro

Клинические методы

Из-за своего глубокого красного цвета гидроксокобаламин может привести к отключению гемодиализных машин из-за ошибочного обнаружения «протечки крови». Это следует рассмотреть до начала гемодиализа у пациентов, получавших гидроксокобаламин.

Светочувствительность

Гидроксокобаламин поглощает видимый свет в УФ-спектре. Следовательно, он может вызвать светочувствительность. Хотя неизвестно, предрасполагает ли покраснение кожи к светочувствительности, пациентам следует рекомендовать избегать прямого солнца, пока их кожа остается обесцвеченной.

Информация для консультирования пациентов

Цианокит показан при отравлении цианидом, и в этом случае пациенты, вероятно, не будут реагировать или могут испытывать трудности при понимании консультационной информации.

Эритема и Хроматурия

Пациентам следует рекомендовать, что покраснение кожи может длиться до 2 недель, а окрашивание мочи может длиться до 5 недель после введения Cyanokit. Хотя неизвестно, предрасполагает ли покраснение кожи к светочувствительности, пациентам следует рекомендовать избегать прямого солнца, пока их кожа остается обесцвеченной.

Сыпь

У некоторых пациентов сыпь от угревой сыпи может появиться в течение 7-28 дней после лечения гидроксокобаламином. Эта сыпь обычно проходит без лечения в течение нескольких недель.

Беременность и кормление грудью

Пациентам следует рекомендовать, что отравление цианидом матери приводит к отравлению цианидом плода. Лечение отравления цианидом может спасать как мать, так и плод. Пациенты должны уведомить своего врача, если они были беременны во время терапии Cyanokit. Неизвестно, из организма ли гидроксокобаламин в материнском молоке.

Доклиническая токсикология

Канцерогенез, мутагенез, нарушение фертильности

Долгосрочные исследования на животных не проводились для оценки канцерогенного потенциала гидроксокобаламина. Гидроксокобаламин был отрицательным в следующих анализах мутагенности: in vitro анализ бактериальной обратной мутации с использованием штаммов Salmonella typhimurium и Escherichia coli, анализ in-vitro локуса tk в клетках лимфомы мыши и анализ микроядер крысы in vivo.

Влияние гидроксокобаламина на фертильность не оценивалось.

Используйте в определенных группах населения

Беременность

Беременность Категория С

Не существует адекватных и хорошо контролируемых исследований Cyanokit у беременных женщин. В исследованиях на животных гидроксокобаламин вызывал нарушения скелета и висцеральной (мягкой ткани) при воздействии (на основе AUC), сходного с воздействием на человека при терапевтической дозе. Cyanokit следует использовать во время беременности, только если потенциальные выгоды оправдывают потенциальный риск для плода. Поскольку цианид легко проникает через плаценту, отравление цианидом у матери приводит к отравлению цианидом плода. Своевременное лечение беременной матери может спасать как мать, так и плод.

В исследованиях на животных беременные крысы и кролики получали Cyanokit (75, 150 или 300 мг / кг / сут) в течение периода органогенеза. После внутрибрюшинного дозирования у крыс и внутривенного введения у кроликов материнское воздействие было эквивалентно 0,5, 1 или 2 разаму воздействию на человека в терапевтической дозе (на основе AUC). В группах с высокой дозой для обоих видов наблюдалась материнская токсичность, и из-за эмбриофетальных резорбций наблюдалось уменьшение количества живых плодов. Кроме того, снижение живой массы плода происходило у крыс с высокой дозой, но не у кроликов. Неполное окостенение скелета произошло как у крыс, так и у кроликов. У крыс два плода группы с высокой дозой и два плода группы со средней дозой (каждый из другого помета) имели короткие, рудиментарные или маленькие передние или задние ноги. Пометы и плоды кроликов показали дозозависимое увеличение различных грубых мягких тканей и аномалий скелета. Основные находки у кроликов были сгибаны, жесткие сгибатели или медиально вращающиеся передние конечности или задние конечности и выпуклые головки при внешнем осмотре; увеличенные передние или задние роднички желудочков головного мозга и плоские, изогнутые или большие ребра при скелетном осмотре; и расширенные желудочки мозга, и толстая стенка желудка при висцеральном осмотре.

Труд и доставка

Влияние Cyanokit на труд и доставку неизвестно.

Сестринские матери

Неизвестно, из организма ли гидроксокобаламин в материнском молоке. Цианокит можно вводить в опасных для жизни ситуациях, и поэтому кормление грудью не является противопоказанием к его применению. Из-за неизвестного потенциала побочных реакций у грудных детей пациент должен прекратить кормление грудью после получения Cyanokit..

Детская использования

Безопасность и эффективность Cyanokit не были установлены в этой популяции. В неамериканском маркетинговом опыте для лечения педиатрических пациентов использовалась доза 70 мг / кг.

Гериатрическое использование

Приблизительно 50 известных или подозреваемых жертв отравления цианидом в возрасте 65 лет и старше получали гидроксокобаламин в клинических исследованиях. В целом, безопасность и эффективность гидроксокобаламина у этих пациентов была аналогична безопасности более молодых пациентов. Корректировка дозы не требуется у пожилых пациентов.

Почечная недостаточность

Безопасность и эффективность Cyanokit не были изучены у пациентов с почечной недостаточностью. Гидроксокобаламин и цианокобаламин выводятся почками без изменений. Кристаллы оксалата наблюдались в моче как здоровых субъектов, получавших гидроксокобаламин, так и пациентов, получавших гидроксокобаламин после предполагаемого отравления цианидом.

Печеночная недостаточность

Безопасность и эффективность Cyanokit не были изучены у пациентов с печеночной недостаточностью.

Серьезные побочные реакции с гидроксокобаламином включают аллергические реакции и повышение артериального давления.

Клинические исследования Опыт

Поскольку клинические испытания проводились в широко варьирующихся условиях, частота побочных реакций, наблюдаемая в клинических испытаниях, может не отражать показатели, наблюдаемые на практике.

Опыт в здоровых предметах

Было проведено двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование с однократным повышением дозы (2,5, 5, 7,5 и 10 г) для оценки безопасности, переносимости и фармакокинетики гидроксокобаламина у 136 здоровых взрослых субъектов. Из-за темно-красного цвета гидроксокобаламина двумя наиболее часто встречающимися побочными реакциями были хроматурия (красная моча), о которой сообщалось у всех субъектов, получавших дозу 5 г или более; и эритема (покраснение кожи), которая наблюдалась у большинства субъектов, получавших дозу 5 г или более. Побочные реакции, отмеченные как минимум в 5% от группы доз 5 г, и соответствующие показатели в группах по 10 г и плацебо показаны в таблице 3.

Таблица 3 Частота побочных реакций, происходящих у> 5% субъектов в 5 г Дозовой группе и соответствующая частота в 10 г Дозовой группе и плацебо

В этом исследовании сообщалось, что следующие побочные реакции возникали в зависимости от дозы и с большей частотой, чем в когортах, получавших плацебо: повышенное артериальное давление (особенно диастолическое артериальное давление), сыпь, тошнота, головная боль и реакции в месте инфузии. ,. Все они были легкой или средней степени тяжести и решались спонтанно, когда инфузия была прекращена или со стандартной поддерживающей терапией.

Другие побочные реакции, о которых сообщалось в этом исследовании и которые считались клинически значимыми, были:

• Нарушения зрения: отек, раздражение, покраснение
• Желудочно-кишечные расстройства: дисфагия, дискомфорт в животе, рвота, диарея, диспепсия, гематохезия
• Общие расстройства и условия сайта администрации: периферический отек, дискомфорт в груди
• Расстройства иммунной системы: аллергическая реакция
• Расстройства нервной системы: ухудшение памяти, головокружение
• Психические расстройства: беспокойство
• Респираторные, грудной и средостения расстройства: одышка, стеснение в горле, сухость в горле
• Расстройства кожи и подкожной клетчатки: крапивница, зуд
• Сосудистые нарушения: горячий флеш

Опыт известных или подозреваемых жертв отравления цианидом

Четыре открытых неконтролируемых клинических исследования (одно из которых было проспективным и три из которых были ретроспективными) были проведены у известных или подозреваемых жертв отравления цианидом. В этих исследованиях 245 пациентов получали лечение гидроксокобаламином. Систематический сбор нежелательных явлений не проводился во всех этих исследованиях, и интерпретация причинности ограничена из-за отсутствия контрольной группы и из-за обстоятельств введения (например,., использовать в пожарных жертвах). Побочные реакции, о которых сообщалось в этих исследованиях, перечислены по классу органов системы, включают:

• Сердечные расстройства: желудочковая экстрасистолия
• Расследования: электрокардиограмма реполяризации, учащенное сердцебиение
• Респираторные, грудной и средостения расстройства: плевральный выпот

Побочные реакции, общие как для исследований известных или подозреваемых жертв отравления цианидом, так и для исследования на здоровых добровольцах, перечислены только в разделе здоровых добровольцев и не дублируются в этом списке.

Нет данных о передозировке Cyanokit у взрослых. В случае передозировки лечение должно быть направлено на лечение симптомов. Гемодиализ может быть эффективным в таких обстоятельствах, но указывается только в случае значительной токсичности, связанной с гидроксокобаламином. Из-за своего глубокого красного цвета гидроксокобаламин может мешать работе гемодиализных машин.

Введение Cyanokit пациентам, отравленным цианидом, с сопутствующим образованием цианокобаламина привело к повышению артериального давления и переменным изменениям частоты сердечных сокращений при начале инфузий гидроксокобаламина.

После внутривенного введения гидроксокобаламина происходит значительное связывание с белками плазмы и низкомолекулярными физиологическими соединениями, образуя различные кобаламин- (III) комплексы, заменяя гидроксолиганд. Сформированные низкомолекулярные кобаламины (III), включая гидроксокобаламин, называются «свободными кобаламинаминами (III)»; сумма свободных и связанных с белком кобаламинов называется «общая сумма кобаламинов (III)». Чтобы отразить воздействие суммы всех производных, фармакокинетика кобаламинов- (III) (т.е. Кобаламин- (III) объект без специфического лиганда) исследовали вместо одного гидроксокобаламина, используя единицу концентрации мкг экв / мл

Пропорциональная доза фармакокинетики наблюдалась после однократного внутривенного введения 2,5-10 г гидроксокобаламина у здоровых добровольцев. Средние значения Cmax свободных и общих кобаламинов (III), составляющие 113 и 579 мкг экв / мл соответственно, были определены после введения дозы 5 г гидроксокобаламина. Аналогично, средние значения Cmax свободных и общих кобаламинов (III), составляющие 197 и 995 мкг экв / мл соответственно, были определены после введения дозы 10 г гидроксокобаламина. Было обнаружено, что преобладающий средний период полураспада свободных и общих кобаламинов (III) составляет приблизительно от 26 до 31 часа при уровне дозы 5 г и 10 г.

Среднее общее количество кобаламинов (III), выделяемых с мочой в течение периода сбора 72 часа, составляло около 60% от дозы 5 г и около 50% от дозы гидроксокобаламина 10 г. В целом, общая экскреция с мочой была рассчитана как минимум на 60-70% от введенной дозы. Большая часть экскреции с мочой наблюдалась в течение первых 24 часов, но моча красного цвета наблюдалась в течение 35 дней после внутривенной инфузии.

При нормализации по массе тела субъекты мужского и женского пола не выявили серьезных различий в фармакокинетических параметрах свободного и общего кобаламинов (III) после введения 5 и 10 г гидроксокобаламина.