B12 Depot-Rotexmedica

Депо B12-Rotexmedica

Гидроксокобаламин

Индикация

Цианокит показан для лечения известных или предполагаемых отравлений цианидом.

Выявление пациентов с отравлением цианидом

Отравление цианидом может быть результатом вдыхания, проглатывания или воздействия на кожу различных цианидсодержащих соединений, включая дым от пожаров в закрытых помещениях. Источниками отравления цианидом являются цианистый водород и его соли, цианогенные растения, алифатические нитрилы и длительное воздействие нитропруссида натрия.

Наличие и степень отравления цианидом часто изначально неизвестны. Не существует широко доступного, быстрого, подтверждающего цианидного анализа крови. Решения о лечении должны приниматься на основании клинического анамнеза и признаков и симптомов цианидной интоксикации. Если клинические подозрения на отравление цианидом высоки, Цианокит следует вводить без промедления.

Таблица 1 : Общие признаки и симптомы отравления цианидом

В некоторых случаях симптомы паники, включая тахипноэ и рвоту, могут имитировать ранние признаки отравления цианидом. Наличие измененного психического статуса (например, спутанность сознания и дезориентация) и/или мидриаза наводит на мысль об истинном отравлении цианидом, хотя эти признаки могут возникать и при других токсических воздействиях.

Консультацию специалиста регионального токсикологического центра можно получить по телефону 1-800-222-1222.

Вдыхание дыма

Не все жертвы вдыхания дыма будут иметь отравление цианидом и могут иметь ожоги, травмы и воздействие других токсичных веществ, что делает диагноз отравления цианидом особенно трудным. Перед введением Цианокита жертвы вдыхания дыма должны быть обследованы на наличие следующих признаков:

• Воздействие огня или дыма в закрытом помещении
• Наличие сажи вокруг рта, носа или ротоглотки
• Изменение психического состояния

Хотя гипотензия в значительной степени наводит на мысль об отравлении цианидом, она присутствует лишь у небольшого процента отравленных цианидом жертв вдыхания дыма. Также признаком отравления цианидом является концентрация лактата в плазме крови ≥ 10 ммоль/л (значение выше, чем обычно указано в таблице признаков и симптомов изолированного отравления цианидом, поскольку окись углерода, связанная с вдыханием дыма, также способствует развитию лактоацидемии). При подозрении на отравление цианидом лечение не следует откладывать до получения концентрации лактата в плазме.

Используйте другие антидоты цианидов

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении других цианидных антидотов с Цианокитом, так как безопасность совместного применения не установлена. Если принято решение о введении другого цианидного антидота с Цианокитом, эти препараты не следует вводить одновременно в одной и той же внутривенной линии.

Комплексное лечение острой цианидной интоксикации требует поддержки жизненно важных функций. Цианокит следует назначать в сочетании с соответствующей поддержкой дыхательных путей, вентиляции легких и кровообращения.

Рекомендуемая дозировка

Начальная доза гидроксокобаламина для взрослых составляет 5 г, вводимого в виде внутривенной инфузии в течение 15 минут (примерно 15 мл/мин). Введение всего флакона составляет полную начальную дозу. В зависимости от тяжести отравления и клинической реакции может быть введена вторая доза 5 г путем внутривенной инфузии в общей дозе 10 г. Скорость инфузии второй дозы может варьировать от 15 минут (для пациентов в экстремальных условиях) до двух часов, как это клинически показано.

Приготовление раствора для инфузии

5-граммовый флакон гидроксокобаламина для инъекций должен быть восстановлен 200 мл разбавителя (не входит в комплект поставки Цианокита) с помощью прилагаемого стерильного трансферного спайка. Рекомендуемый разбавитель-0,9% инъекция хлорида натрия (0,9% NaCl). Инъекции лактатированных Рингеров и инъекции 5% декстрозы (D5W) также оказались совместимыми с гидроксокобаламином и могут быть использованы, если 0,9% NaCl недоступно. Линия на этикетке флакона представляет собой объем 200 мл разбавителя. После добавления разбавителя к лиофилизированному порошку флакон следует многократно перевернуть или встряхнуть, не встряхивая, в течение не менее 60 секунд перед инфузией.

Растворы гидроксокобаламина должны быть визуально проверены на наличие твердых частиц и цвета перед введением. Если восстановленный раствор не имеет темно-красного цвета или если после соответствующего смешивания раствора видны твердые частицы, раствор следует выбросить.

Информация о несовместимости

Физическая несовместимость (образование частиц) и химическая несовместимость наблюдались со смесью гидроксокобаламина в растворе с выбранными препаратами, которые часто используются в реанимационных мероприятиях. Гидроксокобаламин также химически несовместим с тиосульфатом натрия и нитритом натрия и, как сообщалось, несовместим с аскорбиновой кислотой. Поэтому эти и другие препараты не следует вводить одновременно по той же внутривенной линии, что и гидроксокобаламин.

Одновременное введение гидроксокобаламина и продуктов крови (цельная кровь, упакованные эритроциты, концентрат тромбоцитов и/или свежезамороженная плазма) через одну и ту же внутривенную линию не рекомендуется. Однако препараты крови и гидроксокобаламин можно вводить одновременно, используя отдельные внутривенные линии (предпочтительно на контралатеральных конечностях, если используются периферические линии).

Хранение восстановленного лекарственного средства

После восстановления гидроксокобаламин стабилен в течение 6 часов при температуре не выше 40°C (104°F). Не замерзай. Любой восстановленный продукт, не использованный в течение 6 часов, должен быть выброшен.

Никто

ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ

Входит в состав МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ раздел.

МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ

Экстренное управление пациентами

В дополнение к Цианокиту, лечение отравления цианидом должно включать немедленное внимание к проходимости дыхательных путей, адекватности оксигенации и гидратации, сердечно-сосудистой поддержке и управлению любой судорожной активностью. Следует рассмотреть вопрос о мерах по дезактивации, основанных на пути воздействия.

Аллергические Реакции

Следует соблюдать осторожность при ведении пациентов с известными анафилактическими реакциями на гидроксокобаламин или цианокобаламин. Следует рассмотреть вопрос об использовании альтернативных методов лечения, если таковые имеются.

Аллергические реакции могут включать: анафилаксию, стеснение в груди, отек, крапивницу, зуд, одышку и сыпь.

Аллергические реакции, включая ангионевротический отек, также были зарегистрированы в постмаркетинговом опыте.

Повышение артериального Давления

Многие пациенты с отравлением цианидом будут гипотензивными, однако повышение кровяного давления также наблюдалось у известных или предполагаемых жертв отравления цианидом.

Повышение артериального давления (систолическое ≥ 180 мм рт. ст. или диастолическое ≥ 110 мм рт. ст.) наблюдалось примерно у 18% здоровых лиц (не подвергавшихся воздействию цианида), получавших гидроксокобаламин 5 г, и у 28% лиц, получавших 10 г. Повышение артериального давления отмечалось вскоре после начала инфузий, максимальное повышение артериального давления наблюдалось к концу инфузии. Эти повышения, как правило, были преходящими и возвращались к исходному уровню в течение 4 часов после приема препарата.

Использование анализа цианида крови

Хотя определение концентрации цианида в крови не требуется для лечения отравления цианидом и не должно откладывать лечение Цианокитом, сбор пробы крови перед обработкой может быть полезен для документирования отравления цианидом, поскольку отбор проб после применения Цианокита может быть неточным.

Вмешательство в Клинические лабораторные оценки и Клинические методы

Клинические Лабораторные Оценки

Было обнаружено, что из-за своего глубокого красного цвета гидроксокобаламин препятствует колориметрическому определению некоторых лабораторных параметров (например, клинической химии, гематологии, коагуляции и параметров мочи). Тесты In vitro показали, что степень и продолжительность интерференции зависят от многочисленных факторов, таких как доза гидроксокобаламина, аналит, методология, анализатор, концентрация гидроксокобаламина и частично от времени между отбором проб и измерением.

Основываясь на исследованиях in vitro и фармакокинетических данных, полученных у здоровых добровольцев, в следующей таблице (таблица 2) описаны лабораторные помехи, которые могут наблюдаться после приема 5 г дозы гидроксокобаламина. Можно ожидать, что интерференция после приема дозы 10 г продлится еще до 24 часов. Степень и продолжительность вмешательства у пациентов, отравленных цианидом, могут быть различными. Результаты могут существенно отличаться от одного анализатора к другому, поэтому следует соблюдать осторожность при представлении и интерпретации лабораторных результатов.

Таблица 2: Лабораторные помехи, наблюдаемые с образцами гидроксокобаламина In Vitro

Клинические Методы

Из-за своего глубокого красного цвета гидроксокобаламин может привести к остановке гемодиализных аппаратов из-за ошибочного обнаружения “утечки крови”. Это следует учитывать до начала гемодиализа у пациентов, получающих гидроксокобаламин.

Фоточувствительность

Гидроксокобаламин поглощает видимый свет в ультрафиолетовом спектре. Поэтому он потенциально может вызывать светочувствительность. Хотя неизвестно, предрасполагает ли покраснение кожи к светочувствительности, пациентам следует рекомендовать избегать прямых солнечных лучей, пока их кожа остается обесцвеченной.

Информация о Консультировании Пациентов

Цианокит показан при отравлении цианидом, и в этой ситуации пациенты, скорее всего, будут невосприимчивы или могут испытывать трудности с пониманием консультационной информации.

Эритема и хроматурия

Пациенты должны быть проинформированы о том, что покраснение кожи может длиться до 2 недель, а окрашивание мочи-до 5 недель после введения Цианокита. Хотя неизвестно, предрасполагает ли покраснение кожи к светочувствительности, пациентам следует рекомендовать избегать прямых солнечных лучей, пока их кожа остается обесцвеченной.

Сыпь

У некоторых пациентов угревая сыпь может появиться где-то от 7 до 28 дней после лечения гидроксокобаламином. Эта сыпь обычно проходит без лечения в течение нескольких недель.

Беременность и кормление грудью

Пациентам следует сообщить, что отравление цианидом матери приводит к отравлению цианидом плода. Лечение отравления цианидом может быть спасительным как для матери, так и для плода. Пациентки должны уведомить своего врача, если они были беременны во время терапии Цианокитом. Неизвестно, выделяется ли гидроксокобаламин с человеческим молоком.

Неклиническая токсикология

Канцерогенез, Мутагенез, Нарушение фертильности

Долгосрочные исследования на животных не проводились для оценки канцерогенного потенциала гидроксокобаламина. Гидроксокобаламин был отрицательным в следующих анализах мутагенности: искусственный бактериальные обратной мутации анализа, используя сальмонелла typhimurium и штаммы кишечной палочки, в лабораторных условиях анализа по ТК локуса клеток лимфомы мышей, и в естественных условиях крысы микроядерного анализа.

Влияние гидроксокобаламина на фертильность не оценивалось.

Использование В Конкретных Популяциях

Беременность

Беременность Категория С

Адекватных и хорошо контролируемых исследований Цианокита у беременных женщин не проводилось. В исследованиях на животных гидроксокобаламин вызывал скелетные и висцеральные (мягкие ткани) аномалии при воздействии (на основе AUC), аналогичном воздействию на человека в терапевтической дозе. Цианокит следует применять во время беременности только в том случае, если потенциальная польза оправдывает потенциальный риск для плода. Поскольку цианид легко проникает через плаценту, отравление цианидом матери приводит к отравлению цианидом плода. Своевременное лечение беременной матери может быть спасительным как для матери, так и для плода.

В исследованиях на животных беременные крысы и кролики получали Цианокит (75, 150 или 300 мг/кг/сут) в период органогенеза. После внутрибрюшинного введения крысам и внутривенного введения кроликам материнское воздействие было эквивалентно 0.5, 1 или 2 раза больше воздействия на человека в терапевтической дозе (в зависимости от AUC). В высоких дозах для обоих видов, токсичности для материнского организма проявлялись, и произошло уменьшение количества живых плодов в связи с embryofetal процент репродуктивных проблем остается высоким. Кроме того, снижение живой массы плода происходило у высокодозных крыс, но не у кроликов. Неполное окостенение скелета наблюдалось как у крыс, так и у кроликов. У крыс два плода из группы высоких доз и два плода из группы средних доз (каждый из другого помета) имели короткие, рудиментарные или маленькие передние или задние ноги. Кроличьи пометы и плоды демонстрировали дозозависимое увеличение различных грубых аномалий мягких тканей и скелета. Основными находками у кроликов были согнутые, жесткие сгибатели или медиально повернутые передние или задние конечности и куполообразные головки при наружном осмотре, увеличенные передние или задние роднички желудочков мозга и плоские, изогнутые или большие ребра при скелетном осмотре, а также расширенные желудочки мозга и толстая стенка желудка при висцеральном осмотре.

Труд и доставка

Влияние Цианокита на роды и родоразрешение неизвестно.

Кормящие Матери

Неизвестно, выделяется ли гидроксокобаламин с человеческим молоком. Цианокит можно назначать в опасных для жизни ситуациях, и поэтому грудное вскармливание не является противопоказанием к его применению. Из-за неизвестного потенциала побочных реакций у грудных детей пациент должен прекратить кормление грудью после приема Цианокита..

Педиатрическое применение

Безопасность и эффективность Цианокита в этой популяции не установлены. В неамериканском маркетинговом опыте для лечения педиатрических пациентов использовалась доза 70 мг/кг.

Гериатрические Использования

Примерно 50 известных или предполагаемых жертв отравления цианидом в возрасте 65 лет и старше получали гидроксокобаламин в ходе клинических исследований. В целом безопасность и эффективность гидроксокобаламина у этих пациентов были аналогичны таковым у более молодых пациентов. Нет регулировки дозы не требуется у пациентов пожилого возраста.

Нарушение функции почек

Безопасность и эффективность Цианокита у пациентов с почечной недостаточностью не изучались. Гидроксокобаламин и цианокобаламин выводятся почками в неизмененном виде. Кристаллы оксалата наблюдались в моче как здоровых людей, получавших гидроксокобаламин, так и пациентов, получавших гидроксокобаламин после подозрения на отравление цианидом.

Печеночная недостаточность

Безопасность и эффективность Цианокита у пациентов с печеночной недостаточностью не изучались.

Серьезные побочные реакции при применении гидроксокобаламина включают аллергические реакции и повышение артериального давления.

Опыт Клинических Исследований

Поскольку клинические испытания проводились в самых различных условиях, частота побочных реакций, наблюдаемая в клинических испытаниях, может не отражать частоту, наблюдаемую на практике.

Опыт работы со здоровыми субъектами

Двойная слепая, рандомизированная, плацебо-контролируемая, однократная восходящая доза (2.5, 5, 7.5, и 10 г) исследование было проведено для оценки безопасности, переносимости и фармакокинетики гидроксокобаламина у 136 здоровых взрослых испытуемых. Из-за темно-красного цвета гидроксокобаламина двумя наиболее часто встречающимися побочными реакциями были хроматурия (красная моча), которая отмечалась у всех пациентов, получавших дозу 5 г или более, и эритема (покраснение кожи), которая наблюдалась у большинства пациентов, получавших дозу 5 г или более. Побочные реакции, отмеченные по меньшей мере в 5% групп с дозой 5 г и соответствующие показатели в группах с дозой 10 г и плацебо, приведены в таблице 3.

Таблица 3 Частота побочных реакций, встречающихся у > 5% Пациентов в Группе с дозой 5 г и соответствующей Частотой в Группе с дозой 10 г и плацебо

В этом исследовании сообщалось, что следующие побочные реакции возникали дозозависимым образом и с большей частотой, чем наблюдалось в когортах, получавших плацебо: повышение артериального давления (особенно диастолического), сыпь, тошнота, головная боль и реакции в месте инфузии. Все они были легкой или средней степени тяжести и разрешались спонтанно после прекращения инфузии или при стандартной поддерживающей терапии.

Другими побочными реакциями, о которых сообщалось в этом исследовании и которые считались клинически значимыми, были:

• Заболевания глаз : отек, раздражение, покраснение
• Желудочно-кишечные расстройства: дисфагия, дискомфорт в животе, рвота, диарея, диспепсия, гематохезия
• Общие расстройства и условия места введения: периферический отек, дискомфорт в груди
• Нарушения иммунной системы: аллергическая реакция
• Расстройства нервной системы: нарушение памяти, головокружение
• Психические расстройства: беспокойство
• Заболевания органов дыхания, грудной клетки и средостения: одышка, стеснение в горле, сухость в горле
• Заболевания кожи и подкожной клетчатки: крапивница, зуд
• Сосудистые расстройства: горячая промывка

Опыт работы с Известными или подозреваемыми жертвами отравления цианидом

Четыре открытых неконтролируемых клинических исследования (одно из которых было проспективным, а три-ретроспективными) были проведены на известных или предполагаемых жертвах отравления цианидом. В этих исследованиях лечение гидроксокобаламином получали в общей сложности 245 пациентов. Систематический сбор нежелательных явлений не проводился во всех этих исследованиях, и интерпретация причинно-следственной связи ограничена из-за отсутствия контрольной группы и из-за обстоятельств введения (например, использование у пострадавших от пожара). Побочные реакции, о которых сообщалось в этих исследованиях, перечисленных по классу системных органов, включали:

• Сердечные расстройства: желудочковые экстрасистолы
• Расследования: нарушение реполяризации электрокардиограммы, увеличение частоты сердечных сокращений
• Заболевания органов дыхания, грудной клетки и средостения: плевральный выпот

Побочные реакции, общие как для исследований у известных или подозреваемых жертв отравления цианидом, так и для исследований у здоровых добровольцев, перечислены только в разделе "здоровые добровольцы" и не дублируются в этом списке.

Нет данных о передозировке Цианокита у взрослых. В случае передозировки лечение должно быть направлено на устранение симптомов. Гемодиализ может быть эффективен в таких обстоятельствах, но показан только в случае значительной токсичности, связанной с гидроксокобаламином. Из-за своего глубокого красного цвета гидроксокобаламин может мешать работе гемодиализных аппаратов.

Введение Цианокита пациентам, отравленным цианидом, с сопутствующим образованием цианокобаламина приводило к повышению артериального давления и переменным изменениям частоты сердечных сокращений при начале инфузий гидроксокобаламина.

После внутривенного введения гидроксокобаламина происходит значительное связывание с белками плазмы и низкомолекулярными физиологическими соединениями, образующими различные комплексы кобаламин-(III) путем замены гидроксолиганда. Образующиеся низкомолекулярные кобаламины-(III), включая гидроксокобаламин, называются “свободными кобаламинами-(III)”, сумма свободных и связанных с белком кобаламинов называется “суммарными кобаламинами-(III)”. Для того чтобы отразить воздействие суммы всех производных, фармакокинетика кобаламинов-(III) (i.е. кобаламин-(III) ( без специфического лиганда) исследовали вместо одного гидроксокобаламина, используя единицу концентрации мкг экв/мл

Пропорциональная дозе фармакокинетика наблюдалась после однократного внутривенного введения 2,5 - 10 г гидроксокобаламина здоровым добровольцам. Средние значения свободного и общего кобаламинов-(III) Cmax 113 и 579 мкг экв/мл соответственно определяли после приема 5 г гидроксокобаламина. Аналогично, средние значения свободного и общего кобаламинов-(III) Cmax 197 и 995 мкг экв/мл соответственно определяли после дозы 10 г гидроксокобаламина. Было обнаружено, что преобладающий средний период полувыведения свободных и общих кобаламинов-(III) составляет примерно от 26 до 31 часа как при дозе 5 г, так и при дозе 10 г.

Среднее общее количество кобаламинов-(III), выделенных с мочой в течение 72 часов сбора, составляло около 60% от дозы 5 г и около 50% от дозы 10 г гидроксокобаламина. В целом, общая экскреция с мочой была рассчитана как минимум на 60-70% от введенной дозы. Большая часть экскреции с мочой происходила в течение первых 24 часов, но красный цвет мочи наблюдался в течение 35 дней после внутривенной инфузии.

При нормализации массы тела у испытуемых мужского и женского пола не было выявлено существенных различий в фармакокинетических параметрах свободных и общих кобаламинов-(III) после введения 5 и 10 г гидроксокобаламина.