Nivolumab BMS

Нересектимая или метастатическая меланома

• Ниволумаб БМС^® в качестве единственного агента показан для лечения пациентов с нересектабельной или метастатической меланомой BRAF V600 дикого типа.
• БиГМ ниволумаба в качестве единственного средства показан для лечения пациентов с мутацией BRAF V600, положительной, непересекаемой или метастатической меланомой.

Это указание утверждается в ускоренном утверждении на основе выживаемости без прогрессирования. Продолжение утверждения этого показания может зависеть от проверки и описания клинической пользы в подтверждающих испытаниях.

• БиГМ ниволумаба в сочетании с ипилимумабом показан для лечения пациентов с непересекаемой или метастатической меланомой.

Это указание утверждается в ускоренном утверждении на основе выживаемости без прогрессирования. Продолжение утверждения этого показания может зависеть от проверки и описания клинической пользы в подтверждающих испытаниях.

Адъювантное лечение меланомы

БиВМ ниволумаба показан для адъювантного лечения пациентов с меланомой с поражением лимфатических узлов или метастатическим заболеванием, которые прошли полную резекцию.

Метастатический немалый клеточный рак легких

Би-би-си ниволумаба показана для лечения пациентов с метастатическим немелкоклеточным раком легкого (NSCLC) с прогрессированием химиотерапии на основе платины или после нее. Пациенты с геномными аберрациями опухолей EGFR или ALK должны иметь прогрессирование заболевания на одобренной FDA терапии для этих аберраций до получения BMS ниволумаба

Почечная клетка карцинома

Би-би-си ниволумаба показана для лечения пациентов с прогрессирующей почечно-клеточной карциномой (RCC), которые ранее получали антиангиогенную терапию.

Классическая лимфома Ходжкина

Бис-би-си ниволумаба показана для лечения взрослых пациентов с классической лимфомой Ходжкина (кХЛ), которая рецидивировала или прогрессировала после:

• аутологичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (HSCT) и брентуксимаб ведотин, или
• 3 или более линий системной терапии, которая включает аутологичный HSCT .

Это указание утверждается в ускоренном утверждении на основе общего коэффициента отклика. Продолжение утверждения этого показания может зависеть от проверки и описания клинической пользы в подтверждающих испытаниях.

Плоскоклеточная карцинома головы и шеи

Би-би-си ниволумаба показана для лечения пациентов с рецидивирующим или метастатическим плоскоклеточным раком головы и шеи (SCCHN) с прогрессированием заболевания на или после терапии на основе платины.

Уротелиальная карцинома

Ниволумаб BMS (ниволумаб) показан для лечения пациентов с местно-распространенной или метастатической уротелиальной карциномой, которые:

• иметь прогрессирование заболевания во время или после платиносодержащей химиотерапии
• иметь прогрессирование заболевания в течение 12 месяцев после неоадъювантного или адъювантного лечения с помощью платиносодержащей химиотерапии.

Это указание утверждается в ускоренном утверждении на основе частоты опухолевого ответа и продолжительности ответа. Продолжение утверждения этого показания может зависеть от проверки и описания клинической пользы в подтверждающих испытаниях.

Метастатический колоректальный рак с высокой нестабильностью микроспутника (MSI-H) или недостатком восстановления несоответствия (dMMR)

Би-би-си ниволумаба показана для лечения взрослых и педиатрических пациентов в возрасте 12 лет и старше с метастатическим колоректальным раком (CRC) с высокой нестабильностью микроспутника (MSI-H) или с дефицитом несоответствия (dMMR), который прогрессировал после лечения фторпиримидином, оксалиплатином и иринотекан.

Это указание утверждается в ускоренном утверждении на основе общего коэффициента отклика и продолжительности ответа. Продолжение утверждения этого показания может зависеть от проверки и описания клинической пользы в подтверждающих испытаниях.

Гепатоцеллюлярная карцинома

Би-би-си ниволумаба показана для лечения пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой (ГЦК), которые ранее получали сорафениб. Это указание одобрено при ускоренном утверждении на основе частоты опухолевого ответа и долговечности ответа. Продолжение утверждения этого показания может зависеть от проверки и описания клинической пользы в подтверждающих испытаниях.

Рекомендуемая дозировка для нерезектабельной или метастатической меланомы

Рекомендуемая доза BMS ниволумаба в качестве отдельного агента составляет 240 мг в виде внутривенной инфузии в течение 30 минут каждые 2 недели до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.

Рекомендуемая доза BMS ниволумаба составляет 1 мг / кг, вводимая в виде внутривенной инфузии в течение 30 минут, после чего ипилимумаб в тот же день, каждые 3 недели для 4 доз. Рекомендуемая последующая доза BMS ниволумаба в виде одного агента составляет 240 мг в виде внутривенной инфузии в течение 30 минут каждые 2 недели до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности. Просмотрите полную информацию о назначении ипилимумаба до начала.

Рекомендуемая дозировка для адъювантного лечения меланомы

Рекомендуемая доза BMS ниволумаба составляет 240 мг, вводимая в виде внутривенной инфузии в течение 60 минут каждые 2 недели до рецидива заболевания или неприемлемой токсичности в течение до 1 года.

Рекомендуемая дозировка для NSCLC

Рекомендуемая доза BMS ниволумаба составляет 240 мг, вводимая в виде внутривенной инфузии в течение 30 минут каждые 2 недели до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.

Рекомендуемая дозировка для RCC

Рекомендуемая доза BMS ниволумаба составляет 240 мг, вводимая в виде внутривенной инфузии в течение 30 минут каждые 2 недели до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.

Рекомендуемая дозировка для кХЛ

Рекомендуемая доза BMS ниволумаба составляет 3 мг / кг, вводимая в виде внутривенной инфузии в течение 30 минут каждые 2 недели до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.

Рекомендуемая дозировка для SCCHN

Рекомендуемая доза BMS ниволумаба составляет 3 мг / кг, вводимая в виде внутривенной инфузии в течение 30 минут каждые 2 недели до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.

Рекомендуемая дозировка для ультрателевой карциномы

Рекомендуемая доза BMS ниволумаба составляет 240 мг, вводимая в виде внутривенной инфузии в течение 30 минут каждые 2 недели до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.

Рекомендуемая дозировка для CRC

Рекомендуемая доза BMS ниволумаба составляет 240 мг, вводимая в виде внутривенной инфузии в течение 60 минут каждые 2 недели до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.

Рекомендуемая дозировка для HCC

Рекомендуемая доза BMS ниволумаба составляет 240 мг, вводимая в виде внутривенной инфузии в течение 60 минут каждые 2 недели до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.

Модификации дозы

Рекомендации по модификации BMS ниволумаба приведены в таблице 1. Когда Nivolumab BMS вводится в комбинации с ипилимумабом, если Nivolumab BMS удерживается, ипилимумаб также следует удерживать.

Не существует рекомендуемых модификаций дозы для гипотиреоза или гипертиреоза.

Прервите или замедлите скорость инфузии у пациентов с легкими или умеренными инфузионными реакциями. Прекратите BMS ниволумаба у пациентов с тяжелыми или опасными для жизни инфузионными реакциями.

Таблица 1: Рекомендуемые модификации дозы для BMS ниволумаба

Подготовка и администрация

Визуально проверьте раствор лекарственного средства на предмет твердых частиц и обесцвечивания до администрации. Nivolumab BMS представляет собой прозрачный или опалесцирующий бесцветный или бледно-желтый раствор. Выбросьте флакон, если раствор мутный, обесцвеченный или содержит посторонние твердые частицы, отличные от нескольких полупрозрачных до белых белковых частиц. Не встряхивайте флакон.

Подготовка

• Извлеките необходимый объем BMS ниволумаба и перенесите в внутривенный контейнер.
• Развести BMS ниволумаба с помощью 0,9% инъекций хлорида натрия, USP или 5% инъекций декстрозы, USP для приготовления инфузии с конечной концентрацией от 1 мг / мл до 10 мг / мл
• Смешайте разбавленный раствор с помощью нежной инверсии. Не трясите.
• Откажитесь от частично использованных флаконов или пустых флаконов Nivolumab BMS

Хранение инфузии

Продукт не содержит консерванта.

После приготовления храните инфузию Nivolumab BMS либо:

• при комнатной температуре не более 8 часов с момента приготовления. Это включает в себя хранение комнатной температуры инфузии в контейнере IV и время для введения инфузии или
• при охлаждении при температуре от 2 ° C до 8 ° C (от 36 ° F до 46 ° F) в течение не более 24 часов с момента приготовления инфузии.

Не замерзай.

Администрация

Администрирование инфузии через внутривенную линию, содержащую стерильный непирогенный поточный фильтр с низким связыванием белка (размер пор от 0,2 микрометра до 1,2 микрометра).

Не вводите другие лекарства через одну и ту же внутривенную линию.

Промойте внутривенную линию в конце инфузии.

При введении в комбинации с ипилимумабом сначала вводите Nivolumab BMS, а затем ипилимумаб в тот же день. Используйте отдельные инфузионные пакеты и фильтры для каждой инфузии.

Никто.

ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ

Включено как часть «ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ» Раздел

МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ

Иммуно-опосредованный пневмонит

Би-би-си ниволумаба может вызывать иммуноопосредованный пневмонит, определяемый как требующий применения кортикостероидов и отсутствие четкой альтернативной этиологии. Смертельные случаи были зарегистрированы.

Мониторинг пациентов на наличие признаков рентгенографической визуализации и симптомов пневмонита. Администрирование кортикостероидов в дозе от 1 до 2 мг / кг / день эквивалентов преднизона для умеренного (степень 2) или более тяжелого (степень 3-4) пневмонита с последующим конусом кортикостероида. Немедленно прекратить BMS ниволумаба при тяжелом (степень 3) или опасном для жизни (степень 4) пневмоните и удерживать BMS ниволумаба до разрешения при умеренном (степень 2) пневмоните.

Ниволумаб БМС как один агент

У пациентов, получавших BMS ниволумаба в качестве единственного средства, иммуноопосредованный пневмонит наблюдался у 3,1% (61/1994) пациентов. Среднее время начала иммуноопосредованного пневмонита составляло 3,5 месяца (от 1 дня до 22,3 месяца). Иммуниэдированный пневмонит привел к постоянному прекращению BMS ниволумаба у 1,1% и отказу от BMS ниволумаба у 1,3% пациентов. Приблизительно 89% пациентов с пневмонитом получали высокие дозы кортикостероидов (по крайней мере, 40 мг преднизона в день) в среднем в течение 26 дней (от 1 дня до 6 месяцев). Полное разрешение симптомов после конусостероидного конуса произошло у 67% пациентов. Приблизительно у 8% пациентов был рецидив пневмонита после повторного инициации BMS ниволумаба

Ниволумаб BMS с ипилимумабом

У пациентов, получавших Nivolumab BMS с ипилимумабом, иммуноопосредованный пневмонит наблюдался у 6% (25/407) пациентов. Среднее время начала иммуноопосредованного пневмонита составляло 1,6 месяца (от 24 дней до 10,1 месяцев). Иммуни-опосредованный пневмонит привел к постоянному прекращению или удержанию ниволумаба BMS с ипилимумабом у 2,2% и 3,7% пациентов соответственно. Приблизительно 84% пациентов с пневмонитом получали высокие дозы кортикостероидов (по крайней мере, 40 мг преднизона в день) в среднем течение 30 дней (от 5 дней до 11,8 месяцев). Полное разрешение произошло у 68% пациентов. Приблизительно у 13% пациентов был рецидив пневмонита после повторного инициации BMS ниволумаба ипилимумабом.

Иммунифицированный колит

Би-би-си ниволумаба может вызывать иммуноопосредованный колит, определяемый как требующий применения кортикостероидов без четкой альтернативной этиологии.

Мониторинг пациентов на наличие признаков и симптомов колита. Администрирование кортикостероидов в дозе от 1 до 2 мг / кг / день эквивалентов преднизона с последующим конусостероидом для тяжелого (3 класс) или пожизненного (4 класс) колита. Администрирование кортикостероидов в дозе от 0,5 до 1 мг / кг / день преднизоновых эквивалентов с последующим кортиостероидным конусом для умеренного (2 степени) колита продолжительностью более 5 дней; если ухудшение или улучшение не происходит, несмотря на начало кортикостероидов, увеличьте дозу до 1-2 мг / кг / день преднизона.

Удерживать Nivolumab BMS для умеренного или тяжелого (2 или 3 степени) колита. Немедленно прекратить BMS ниволумаба для угрожающей жизни (степень 4) или для рецидивирующего колита при повторном инициации BMS ниволумаба

При введении в комбинации с ипилимумабом удерживайте Nivolumab BMS и ипилимумаб при умеренном колите (степень 2). Немедленно прекратить прием ниволумаба BMS и ипилимумаба при тяжелом или пожизненном лечении (3 или 4 степени) колита или при рецидивирующем колите.

Ниволумаб БМС как один агент

У пациентов, получавших BMS ниволумаба в качестве единственного средства, иммуноопосредованный колит наблюдался у 2,9% (58/1994) пациентов; среднее время начала заболевания составляло 5,3 месяца (от 2 дней до 20,9 месяцев). Иммунифицированный колит привел к постоянному прекращению BMS ниволумаба у 0,7% и отказу от BMS ниволумаба у 1% пациентов. Приблизительно 91% пациентов с колитом получали высокие дозы кортикостероидов (по крайней мере, 40 мг преднизона в день) в среднем течение 23 дней (от 1 дня до 9,3 месяцев). Четыре пациента нуждались в добавлении инфликсимаба к высоким дозам кортикостероидов. Полное разрешение произошло у 74% пациентов. Приблизительно у 16% пациентов был рецидив колита после повторного инициации BMS ниволумаба

Ниволумаб BMS с ипилимумабом

У пациентов, получавших Nivolumab BMS с ипилимумабом, иммуноопосредованный колит наблюдался у 26% (107/407) пациентов, включая три смертельных случая. Среднее время начала иммуноопосредованного колита составляло 1,6 месяца (от 3 дней до 15,2 месяцев). Иммунифицированный колит привел к постоянному прекращению или удержанию ниволумаба BMS с ипилимумабом у 16% и 7% пациентов соответственно. Приблизительно 96% пациентов с колитом получали высокие дозы кортикостероидов (по крайней мере, 40 мг эквивалентов преднизона в день) в среднем течение 1,1 месяца (от 1 дня до 12 месяцев). Приблизительно 23% пациентов нуждались в добавлении инфликсимаба к высоким дозам кортикостероидов. Полное разрешение произошло у 75% пациентов. Приблизительно у 28% пациентов был рецидив колита после повторного введения BMS ниволумаба с ипилимумабом.

Иммунифицированный гепатит

Би-би-си ниволумаба может вызывать иммуноопосредованный гепатит, определяемый как требующий применения кортикостероидов и отсутствие четкой альтернативной этиологии. Мониторинг пациентов на предмет аномальных тестов печени до и периодически во время лечения. Администрирование кортикостероидов в дозе от 1 до 2 мг / кг / день эквивалентов преднизона с последующим конусостероидным конусом для тяжелых (3 класс) или опасных для жизни (4 класс) повышений трансаминаз, с или без сопутствующего повышения общего билирубина. Администрирование кортикостероидов в дозе от 0,5 до 1 мг / кг / день преднизоновых эквивалентов для умеренных (2 степени) повышений трансаминаз.

Для пациентов без гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК): удерживать Nivolumab BMS при умеренном (степень 2) иммуноопосредованном гепатите и навсегда прекратить Nivolumab BMS при тяжелом (степень 3) или опасном для жизни (степень 4) иммуноопосредованном гепатите. Для пациентов с HCC навсегда прекратить, удержать или продолжить BMS ниволумаба на основании выраженности иммуноопосредованного гепатита и базовых уровней AST и ALT, как описано в таблице 1. Кроме того, вводить кортикостероиды в дозе от 1 до 2 мг / кг / день преднизоновых эквивалентов с последующим конусостероидным конусом, когда ниволумаб BMS удерживается или прекращается из-за иммуноопосредованного гепатита.

Ниволумаб БМС как один агент

У пациентов, получавших BMS ниволумаба в качестве единственного средства, иммуноопосредованный гепатит наблюдался у 1,8% (35/1994) пациентов; среднее время начала заболевания составляло 3,3 месяца (от 6 дней до 9 месяцев). Иммунифицированный гепатит привел к постоянному прекращению BMS ниволумаба у 0,7% и отказу от BMS ниволумаба у 1% пациентов. Все пациенты с гепатитом получали высокие дозы кортикостероидов (по крайней мере, 40 мг преднизона) в среднем в течение 23 дней (от 1 дня до 2 месяцев). Двое пациентов нуждались в добавлении микофеноловой кислоты к высоким дозам кортикостероидов. Полное разрешение произошло у 74% пациентов. Приблизительно у 29% пациентов был рецидив гепатита после повторного инициации BMS ниволумаба

Ниволумаб BMS с ипилимумабом

У пациентов, получавших Nivolumab BMS с ипилимумабом, иммуноопосредованный гепатит наблюдался у 13% (51/407) пациентов; среднее время начала заболевания составляло 2,1 месяца (от 15 дней до 11 месяцев). Иммунифицированный гепатит привел к постоянному прекращению или удержанию ниволумаба BMS с ипилимумабом у 6% и 5% пациентов соответственно. Приблизительно 92% пациентов с гепатитом получали высокие дозы кортикостероидов (по крайней мере, 40 мг эквивалентов преднизона в день) в среднем течение 1,1 месяца (от 1 дня до 13,2 месяцев). Полное разрешение произошло у 75% пациентов. Приблизительно у 11% пациентов был рецидив гепатита после повторного введения BMS ниволумаба с ипилимумабом.

Иммуноопосредованные эндокринопатии

Гипофизит

Би-би-си ниволумаба может вызывать иммуноопосредованный гипофизит. Мониторинг пациентов на наличие признаков и симптомов гипофиза. Администрирование замены гормонов в клинически показанном виде и кортикостероидов в дозе 1 мг / кг / день преднизоновых эквивалентов с последующим конусостероидным конусом для умеренного (степень 2) или большего гипофиза. Удерживать Nivolumab BMS для умеренного (степень 2) или тяжелого (степень 3). Немедленно прекратить BMS ниволумаба при опасном для жизни (4 класс) гипофизите.

У пациентов, получавших BMS ниволумаба в качестве отдельного средства, гипофизит наблюдался у 0,6% (12/1994) пациентов; среднее время начала было 4,9 месяца (диапазон: от 1,4 до 11 месяцев). Гипофизит привел к постоянному прекращению BMS ниволумаба у 0,1% и к отказу от BMS ниволумаба у 0,2% пациентов. Приблизительно 67% пациентов с гипофизом получали заместительную гормональную терапию, а 33% получали высокие дозы кортикостероидов (по крайней мере, 40 мг преднизона в день) в среднем в течение 14 дней (диапазон: от 5 до 26 дней).

У пациентов, получавших Nivolumab BMS с ипилимумабом, гипофизит наблюдался у 9% (36/407) пациентов; среднее время начала заболевания составляло 2,7 месяца (от 27 дней до 5,5 месяцев). Гипофизит привел к постоянному прекращению или удержанию ниволумаба BMS с ипилимумабом у 1,0% и 3,9% пациентов соответственно. Приблизительно 75% пациентов с гипофизом получали заместительную гормональную терапию, а 56% получали высокие дозы кортикостероидов (по крайней мере, 40 мг преднизона в день) в течение средней продолжительности 19 дней (от 1 дня до 2,0 месяцев).

Надпочечник

Би-би-си ниволумаба может вызывать иммуноопосредованную надпочечниковую недостаточность. Мониторинг пациентов на наличие признаков и симптомов надпочечниковой недостаточности. Администрирование кортикостероидов в дозе от 1 до 2 мг / кг / день эквивалентов преднизона с последующим конусостероидным конусом для тяжелой (3 класс) или опасной для жизни (4 класс) недостаточности надпочечников. Удерживайте Nivolumab BMS для умеренной (степень 2) и навсегда прекратите Nivolumab BMS для тяжелой (степень 3) или опасной для жизни (степень 4) надпочечниковой недостаточности.

У пациентов, получавших BMS ниволумаба в качестве отдельного средства, недостаточность надпочечников наблюдалась у 1% (20/1994) пациентов, и среднее время начала заболевания составляло 4,3 месяца (от 15 дней до 21 месяца). Надпочечниковая недостаточность привела к постоянному прекращению применения бивмиса ниволумаба у 0,1% и к отказу от бивмиса ниволумаба у 0,5% пациентов. Приблизительно 85% пациентов с недостаточностью надпочечников получали заместительную гормональную терапию, а 25% получали высокие дозы кортикостероидов (по крайней мере, 40 мг преднизона в день) в среднем в течение 11 дней (диапазон: от 1 дня до 1 месяца).

У пациентов, получавших Nivolumab BMS с ипилимумабом, недостаточность надпочечников наблюдалась у 5% (21/407) пациентов, и среднее время начала заболевания составляло 3,0 месяца (от 21 дня до 9,4 месяца). Надпочечниковая недостаточность привела к постоянному прекращению или удержанию ниволумаба BMS с ипилимумабом у 0,5% и 1,7% пациентов соответственно. Приблизительно 57% пациентов с недостаточностью надпочечников получали заместительную гормональную терапию, а 33% получали высокие дозы кортикостероидов (по крайней мере, 40 мг преднизона в день) в течение средней продолжительности 9 дней (диапазон: от 1 дня до 2,7 месяцев).

Гипотиреоз и гипертиреоз

БиГМ ниволумаба может вызывать аутоиммунные нарушения щитовидной железы. Мониторинг функции щитовидной железы до и периодически во время лечения бивмидой ниволумаба. Администрирование гормональной заместительной терапии для гипотиреоза. Инициировать медицинское управление для контроля гипертиреоза. Не рекомендуется корректировка дозы Nivolumab BMS для гипотиреоза или гипертиреоза.

У пациентов, получавших Nivolumab BMS в качестве единственного средства, гипотиреоз или тиреоидит, приводящий к гипотиреозу, наблюдался у 9% (171/1994) пациентов; среднее время начала было 2,9 месяца (от 1 дня до 16,6 месяцев). Приблизительно 79% пациентов с гипотиреозом получали левотироксин, а 4% также требовали кортикостероидов. Разрешение произошло у 35% пациентов.

Гипертиреоз наблюдался у 2,7% (54/1994) пациентов, получавших BMS ниволумаба в качестве отдельного средства; среднее время начала было 1,5 месяца (от 1 дня до 14,2 месяцев). Приблизительно 26% пациентов с гипертиреозом получали метимазол, 9% получали карбимазол, 4% получали пропилтиоурацил и 9% получали кортикостероиды. Разрешение произошло у 76% пациентов.

У пациентов, получавших Nivolumab BMS с ипилимумабом, гипотиреоз или тиреоидит, приводящий к гипотиреозу, наблюдался у 22% (89/407) пациентов; среднее время начала было 2,1 месяца (от 1 дня до 10,1 месяца). Приблизительно 73% пациентов с гипотиреозом или тиреоидитом получали левотироксин. Разрешение произошло у 45% пациентов.

Гипертиреоз наблюдался у 8% (34/407) пациентов, получавших Би-би-си ниволумаба с ипилимумабом: среднее время начала было 23 дня (от 3 дней до 3,7 месяцев). Приблизительно 29% пациентов с гипертиреозом получали метимазол, а 24% - карбимазол. Разрешение произошло у 94% пациентов.

Диабет 1 типа Меллит

Бис-би-си ниволумаба может вызывать сахарный диабет 1 типа. Монитор гипергликемии. Удерживайте Nivolumab BMS в случаях тяжелой (степени 3) гипергликемии до достижения метаболического контроля. Немедленно прекратить BMS ниволумаба при опасной для жизни (4 класс) гипергликемии.

У пациентов, получавших BMS ниволумаба в качестве отдельного средства, диабет наблюдался у 0,9% (17/1994) пациентов, включая два случая диабетического кетоацидоза. Среднее время начала было 4,4 месяца (от 15 дней до 22 месяцев).

У пациентов, получавших БиМ Ниволумаб с ипилимумабом, диабет наблюдался у 1,5% (6/407) пациентов; среднее время начала заболевания составляло 2,5 месяца (от 1,3 до 4,4 месяцев). Ниволумаб BMS с ипилимумабом был задержан у пациента и окончательно прекращен у второго пациента, у которого развился диабет.

Иммунифицированный нефрит и почечная дисфункция

Би-би-си ниволумаба может вызывать иммуноопосредованный нефрит, определяемый как почечная дисфункция или повышенный креатинин ≥ степени 2, потребность в кортикостероидах и отсутствие четкой альтернативной этиологии. Мониторинг пациентов на предмет повышенного уровня креатинина в сыворотке до и периодически во время лечения. Администрирование кортикостероидов в дозе от 1 до 2 мг / кг / день эквивалентов преднизона с последующим введением кортикостероидного конуса для угрожающего жизни (4 класс) повышенного уровня креатинина в сыворотке. Администрирование кортикостероидов в дозе от 0,5 до 1 мг / кг / день преднизоновых эквивалентов для умеренного (степень 2) или тяжелого (степень 3) повышенного уровня креатинина в сыворотке, если ухудшение или улучшение не происходит, увеличьте дозу кортикостероидов до 1-2 мг / кг / суточные преднизоны.

Удерживать Nivolumab BMS для умеренного (степень 2) или тяжелого (степень 3) повышенного уровня креатинина в сыворотке. Немедленно прекратить BMS ниволумаба для угрожающего жизни (степень 4) повышения уровня креатинина в сыворотке.

Ниволумаб БМС как один агент

У пациентов, получавших BMS ниволумаба в качестве единственного средства, иммуноопосредованный нефрит и почечная дисфункция имели место у 1,2% (23/1994) пациентов; среднее время начала заболевания составляло 4,6 месяца (от 23 дней до 12,3 месяцев). Иммунифицированный нефрит и почечная дисфункция привели к постоянному прекращению применения Nivolumab BMS у 0,3% и отказу от Nivolumab BMS у 0,8% пациентов. Все пациенты получали высокие дозы кортикостероидов (по крайней мере, 40 мг преднизона в день) в среднем в течение 21 дня (от 1 дня до 15,4 месяцев). Полное разрешение произошло у 48% пациентов. Ни у одного пациента не было рецидива нефрита или почечной дисфункции после повторного инициации BMS ниволумаба

Ниволумаб BMS с ипилимумабом

У пациентов, получавших Nivolumab BMS с ипилимумабом, иммуноопосредованный нефрит и почечная дисфункция имели место у 2,2% (9/407) пациентов; среднее время начала заболевания составляло 2,7 месяца (от 9 дней до 7,9 месяцев). Иммунифицированный нефрит и почечная дисфункция привели к постоянному прекращению или удержанию бивмида Ниволумаба с ипилимумабом у 0,7% и 0,5% пациентов соответственно. Приблизительно 67% пациентов получали высокие дозы кортикостероидов (по крайней мере, 40 мг преднизона в день) в среднем течение 13,5 дней (от 1 дня до 1,1 месяца). Полное разрешение произошло у всех пациентов. Два пациента возобновили BMS ниволумаба с ипилимумабом без рецидива нефрита или почечной дисфункции.

Неблагоприятные реакции кожи с иммунной опорой

Би-би-си ниволумаба может вызывать опосредованную иммунитетом сыпь, включая синдром Стивенса-Джонсона (SJS) и токсический эпидермальный некролиз (TEN), в некоторых случаях с летальным исходом. Для симптомов или признаков SJS или TEN, удерживайте Nivolumab BMS и направляйте пациента для специализированной помощи для оценки и лечения. Если SJS или TEN подтвердятся, навсегда прекратите Nivolumab BMS .

Для иммуноопосредованной сыпи назначьте кортикостероиды в дозе от 1 до 2 мг / кг / день эквивалентов преднизона с последующим конусостероидом для тяжелой (3 класс) или опасной для жизни (4 класс) сыпи. Удерживайте BMS ниволумаба для тяжелой (степень 3) сыпи и навсегда прекратите BMS ниволумаба для дыхания (степень 4) сыпи.

Ниволумаб БМС как один агент

У пациентов, получавших BMS ниволумаба в качестве единственного средства, иммуноопосредованная сыпь наблюдалась у 9% (171/1994) пациентов; среднее время начала заболевания составляло 2,8 месяца (диапазон: от <1 дня до 25,8 месяцев). Иммунированная сыпь привела к постоянному прекращению BMS ниволумаба у 0,3% и к отказу от BMS ниволумаба у 0,8% пациентов. Приблизительно 16% пациентов с сыпью получали высокие дозы кортикостероидов (по крайней мере, 40 мг преднизона в день) в течение средней продолжительности 12 дней (от 1 дня до 8,9 месяцев) и 85% получали актуальные кортикостероиды. Полное разрешение произошло у 48% пациентов. Повторение сыпи произошло у 1,4% пациентов, которые возобновили BMS ниволумаба после разрешения сыпи.

Ниволумаб BMS с ипилимумабом

У пациентов, получавших Nivolumab BMS с ипилимумабом, иммуноопосредованная сыпь наблюдалась у 22,6% (92/407) пациентов; среднее время начала было 18 дней (от 1 дня до 9,7 месяцев). Иммунированная сыпь привела к постоянному прекращению или удержанию бивмида ниволумаба с ипилимумабом у 0,5% и 3,9% пациентов соответственно. Приблизительно 17% пациентов с сыпью получали высокие дозы кортикостероидов (по крайней мере, 40 мг преднизона в день) в среднем в течение 14 дней (от 2 дней до 4,7 месяцев). Полное разрешение произошло у 47% пациентов. Приблизительно у 6% пациентов, которые возобновили BMS ниволумаба и ипилимумаба после разрешения, был рецидив сыпи.

Иммуниэдированный энцефалит

Би-би-си ниволумаба может вызывать иммуноопосредованный энцефалит без четкой альтернативной этиологии. Оценка пациентов с неврологическими симптомами может включать, но не ограничиваться, консультацией с неврологом, МРТ головного мозга и люмбальной пункцией.

Удерживайте BMS ниволумаба у пациентов с новыми неврологическими признаками или симптомами средней и тяжелой степени и оценивайте, чтобы исключить инфекционные или другие причины неврологического ухудшения средней и тяжелой степени. Если исключены другие этиологии, назначьте кортикостероиды в дозе от 1 до 2 мг / кг / день преднизоновых эквивалентов для пациентов с иммуноопосредованным энцефалитом, а затем кортикостероидным конусом. Немедленно прекратить BMS ниволумаба для иммуноопосредованного энцефалита.

Ниволумаб БМС как один агент

У пациентов, получавших BMS ниволумаба в качестве отдельного средства, энцефалит наблюдался в 0,2% (3/1994). Фатальный лимбический энцефалит возник у одного пациента после 7,2 месяцев воздействия, несмотря на прекращение применения ниволумаба BMS и введение кортикостероидов. У двух других пациентов энцефалит возник после аллогенного HSCT

Ниволумаб BMS с ипилимумабом

Энцефалит произошел у одного пациента, получавшего БиМС ниволумаба с ипилимумабом (0,2%) после 1,7 месяцев воздействия.

Другие иммунно-опосредованные побочные реакции

Би-би-си ниволумаба может вызывать другие клинически значимые и потенциально смертельные иммуноопосредованные побочные реакции. Побочные реакции, опосредованные иммунитетом, могут возникнуть после прекращения терапии бивмами ниволумаба. Для любых подозреваемых иммуноопосредованных побочных реакций исключают другие причины. Исходя из серьезности побочной реакции, навсегда прекратить или удержать BMS ниволумаба, вводить высокие дозы кортикостероидов и, при необходимости, начать гормональную заместительную терапию. После улучшения до 1-го класса или менее, начните сужение кортикостероидов и продолжайте сужаться в течение не менее 1 месяца. Рассмотрите возможность перезапуска BMS ниволумаба после завершения конуса кортикостероида в зависимости от серьезности события.

В клинических испытаниях BMS ниволумаба, вводимого в виде одного агента или в комбинации с ипилимумабом, следующие клинически значимые иммуноопосредованные побочные реакции, некоторые с фатальным исходом, произошло менее чем у 1,0% пациентов, получавших бивмида ниволумаба: миокардит, рабдомиолиз, миозит, увеит, ирит, панкреатит, лицевая и абдуцирует нервный парезис, демиелинизация, полимиалгия ревматическая, аутоиммунная невропатия, Синдром Гийена-Барре, гипопитуитаризм, синдром системного воспалительного ответа, гастрит, дуоденит, саркоидоз, гистиоцитарный некротический лимфаденит (Кикучи лимфаденит) моторная дисфункция, васкулит, и миастенический синдром.

Инфузионные реакции

Би-би-си ниволумаба может вызывать тяжелые инфузионные реакции, о которых сообщалось менее чем у 1,0% пациентов в клинических испытаниях. Прекратите BMS ниволумаба у пациентов с тяжелыми или опасными для жизни инфузионными реакциями. Прервите или замедлите скорость инфузии у пациентов с легкими или умеренными инфузионными реакциями.

Ниволумаб БМС как один агент

У пациентов, получавших BMS ниволумаба в виде 60-минутной внутривенной инфузии, реакции, связанные с инфузией, возникали у 6,4% (127/1994) пациентов.

В исследовании, оценивающем фармакокинетику и безопасность более быстрой инфузии, в которой пациенты получали BMS ниволумаба в виде 60-минутной внутривенной инфузии или 30-минутной внутривенной инфузии, реакции, связанные с инфузией, возникали у 2,2% (8/368) и 2,7% (10/369) пациентов соответственно. Кроме того, 0,5% (2/368) и 1,4% (5/369) пациентов, соответственно, испытывали побочные реакции в течение 48 часов после инфузии, что приводило к задержке дозы, постоянному прекращению или отказу от BMS ниволумаба

Ниволумаб BMS с ипилимумабом

У пациентов, получавших BMS ниволумаба в виде 60-минутной внутривенной инфузии до инфузии ипилимумаба, реакции, связанные с инфузией, возникали у 2,5% (10/407) пациентов.

Осложнения аллогенного HSCT после ниволумаба BMS

Осложнения, в том числе фатальные события, произошли у пациентов, получавших аллогенный HSCT после Nivolumab BMS. Результаты были оценены у 17 пациентов из испытаний CHECKMATE-205 и CHECKMATE-039, которые перенесли аллогенный HSCT после прекращения BMS ниволумаба (15 с пониженной интенсивностью, два с миелоаблятивным кондиционированием). Средний возраст при HSCT составлял 33 года (диапазон от 18 до 56), и вводили медианную дозу BMS ниволумаба (диапазон от 4 до 16). Шесть из 17 пациентов (35%) умерли от осложнений аллогенного ГСКТ после ниволумаба BMS. Пять смертей произошли при тяжелой или рефрактерной GVHD. Острая GVHD 3 или выше была отмечена у 5/17 пациентов (29%). У 2 пациентов было зарегистрировано гиперацитное GVHD, определяемое как GVHD, возникающее в течение 14 дней после инфузии стволовых клеток (20%). Стеридо-требующий лихорадочный синдром без выявленной инфекционной причины был зарегистрирован у шести пациентов (35%) в течение первых 6 недель после трансплантации, при этом пять пациентов ответили на стероиды. Сообщалось о двух случаях энцефалита: один случай лимфоцитарного энцефалита 3-го класса без выявленной инфекционной причины, которая произошла и устранена на стероидах, и один случай подозреваемого вирусного энцефалита 3-го класса, который был разрешен с помощью противовирусного лечения. Печеночная веноокклюзивная болезнь (VOD) возникла у одного пациента, который получил аллогенный HSCT с пониженной интенсивностью и умер от GVHD и полиорганной недостаточности.

Другие случаи печеночной VOD после обусловленной индукцией аллогенной HSCT с пониженной интенсивностью также были зарегистрированы у пациентов с лимфомой, которые получали антитело, блокирующее рецептор PD-1, до трансплантации. Сообщалось также о случаях смертельной гиперакуты GVHD.

Эти осложнения могут возникнуть, несмотря на промежуточную терапию между блокадой PD-1 и аллогенным HSCT

Внимательно следите за пациентами на предмет ранних признаков осложнений, связанных с трансплантацией, таких как гиперацит GVHD, тяжелые (степени 3-4) острые GVHD, стероидно-требующий фебрильный синдром, печеночная VOD и другие иммуноопосредованные побочные реакции, и незамедлительно вмешивайтесь.

Эмбрио-фетальная токсичность

Основываясь на механизме действия и данных исследований на животных, BMS ниволумаба может причинить вред плоду при введении беременной женщине. В исследованиях репродукции животных введение ниволумаба обезьянам cynomolgus с начала органогенеза через роды привело к увеличению абортов и преждевременной смерти детей. Консультирование беременных женщин о потенциальном риске для плода. Посоветуйте женщинам с репродуктивным потенциалом использовать эффективную контрацепцию во время лечения препаратом, содержащим BMS ниволумаба, и в течение не менее 5 месяцев после последней дозы BMS ниволумаба

Информация для консультирования пациентов

Посоветуйте пациенту прочитать одобренную FDA маркировку пациента (Руководство по лекарствам).

Информируйте пациентов о риске иммуноопосредованных побочных реакций, которые могут потребовать лечения кортикостероидами и прекращения или прекращения BMS ниволумаба, в том числе:

• Пневмонит: советуйте пациентам немедленно обращаться к своему врачу за любым новым или усиливающимся кашлем, болью в груди или одышкой.
• Колит: советуйте пациентам немедленно обратиться к своему врачу по поводу диареи или сильной боли в животе.
• Гепатит: советуйте пациентам немедленно обращаться к своему врачу по поводу желтухи, сильной тошноты или рвоты, боли в правой части живота, вялости или легких синяков или кровотечений.
• Эндокринопатии: советуйте пациентам немедленно обращаться к своему врачу за признаками или симптомами гипофиза, надпочечниковой недостаточности, гипотиреоза, гипертиреоза и сахарного диабета.
• Нефрит и почечная дисфункция: советуйте пациентам немедленно обратиться к своему врачу за признаками или симптомами нефрита, включая снижение мочеиспускания, кровь в моче, отек лодыжек, потерю аппетита и любые другие симптомы почечной дисфункции.
• Неблагоприятные реакции кожи: советуйте пациентам немедленно обратиться к своему врачу за сыпью.
• Энцефалит: советуйте пациентам немедленно обращаться к своему врачу по поводу неврологических признаков или симптомов энцефалита.
• Инфузионные реакции: консультирование пациентов о потенциальном риске инфузионной реакции.
• Осложнения аллогенного HSCT после Nivolumab BMS: консультирование пациентов с потенциальным риском осложнений после трансплантации.
• Женщины репродуктивного потенциала: консультирование женщин с репродуктивным потенциалом потенциального риска для плода и информирование их медицинского работника о известной или предполагаемой беременности. Посоветуйте женщинам с репродуктивным потенциалом использовать эффективную контрацепцию во время лечения BMS ниволумаба и в течение не менее 5 месяцев после последней дозы BMS ниволумаба
• Лактация: Посоветуйте женщинам не кормить грудью во время приема Биволумаба

Доклиническая токсикология

Канцерогенез, мутагенез, нарушение фертильности

Не было проведено исследований для оценки потенциала ниволумаба для канцерогенности или генотоксичности. Исследования фертильности не проводились с ниволумабом. В 1-месячных и 3-месячных токсикологических исследованиях с повторными дозами на обезьянах не было заметных эффектов у мужских и женских репродуктивных органов; однако большинство животных в этих исследованиях не были половозрелыми.

Используйте в определенных группах населения

Беременность

Сводка рисков

Основываясь на механизме действия и данных исследований на животных, BMS ниволумаба может причинить вред плоду при введении беременной женщине. В исследованиях репродукции животных введение ниволумаба обезьянам cynomolgus с начала органогенеза через роды привело к увеличению абортов и преждевременной смерти детей. Известно, что человеческий IgG4 проникает через плацентарный барьер, а ниволумаб является иммуноглобулином G4 (IgG4); следовательно, ниволумаб может передаваться от матери к развивающемуся плоду. Эффекты BMS ниволумаба, вероятно, будут выше во втором и третьем триместрах беременности. Нет доступных человеческих данных, информирующих о риске, связанном с наркотиками. Консультирование беременных женщин о потенциальном риске для плода.

Фоновый риск серьезных врожденных дефектов и выкидышей для указанной группы населения неизвестен; однако фоновый риск у населения США в целом по основным врожденным дефектам составляет от 2% до 4%, а выкидыш составляет от 15% до 20% от клинически признанной беременности.

Данные

Данные о животных

Центральная функция пути PD-1 / PD-L1 заключается в сохранении беременности путем поддержания материнской иммунной толерантности к плоду. Блокада сигнализации PD-L1 была показана на мышиных моделях беременности, чтобы нарушить устойчивость к плоду и увеличить потерю плода. Эффекты ниволумаба на пренатальное и постнатальное развитие оценивали у обезьян, которые получали ниволумаб два раза в неделю с начала органогенеза через роды, при уровнях воздействия от 9 до 42 раз выше, чем при клинической дозе 3 мг / кг ниволумаба (на основе AUC). Введение ниволумаба привело к не связанному с дозой увеличению самопроизвольного аборта и увеличению неонатальной смерти. Основываясь на механизме действия, воздействие ниволумаба на плод может увеличить риск развития иммуноопосредованных нарушений или изменения нормального иммунного ответа, и у нокаутированных мышей PD-1 были зарегистрированы нарушения иммунитета. У выживших детей (18 из 32 по сравнению с 11 из 16 детей, подвергшихся воздействию транспортных средств) обезьян Cynomolgus, получавших ниволумаб, не было явных пороков развития и не влияло на параметры нейроповеденческой, иммунологической или клинической патологии в течение 6-месячного постнатального периода.

Лактация

Сводка рисков

Неизвестно, присутствует ли BMS ниволумаба в материнском молоке. Поскольку многие лекарства, включая антитела, выделяются с грудным молоком и из-за возможности серьезных побочных реакций у грудных детей от BMS ниволумаба, советуйте женщинам прекратить грудное вскармливание во время лечения BMS ниволумаба

Женщины и мужчины репродуктивного потенциала

Контрацепция

Основываясь на механизме действия, BMS ниволумаба может причинить вред плоду при введении беременной женщине. Посоветуйте женщинам с репродуктивным потенциалом использовать эффективную контрацепцию во время лечения BMS ниволумаба и в течение не менее 5 месяцев после последней дозы BMS ниволумаба

Детская использования

Безопасность и эффективность BMS ниволумаба были установлены у педиатрических пациентов в возрасте 12 лет и старше с метастатическим колоректальным раком (mCRC) с высокой нестабильностью микроспутника (MSI-H) или с дефицитом несоответствия (dMMR), который прогрессировал после лечения фторпиримидином, оксалиплатин иринотекан. Использование BMS ниволумаба для этого показания подтверждается данными адекватных и хорошо контролируемых исследований BMS ниволумаба у взрослых с MSI-H или dMMR mCRC с дополнительными популяционными фармакокинетическими данными, демонстрирующими, что возраст и масса тела не оказали клинически значимого влияния на устойчивое состояние. воздействие ниволумаба, это воздействие лекарств обычно одинаково у взрослых и педиатрических пациентов в возрасте 12 лет и старше для моноклональных антител, и что курс MSI-H или dMMR mCRC достаточно одинаков у взрослых и педиатрических пациентов, чтобы позволить экстраполяцию данных у взрослых педиатрическим пациентам. Рекомендуемая доза для педиатрических пациентов в возрасте 12 лет и старше для этого показания такая же, как у взрослых. Безопасность и эффективность BMS ниволумаба не были установлены (1) у педиатрических пациентов в возрасте до 12 лет с MSI-H или dMMR mCRC или (2) у педиатрических пациентов в возрасте до 18 лет для других утвержденных показаний.

Гериатрическое использование

Из 1359 пациентов, рандомизированных в одноагентную BMS ниволумаба в CHECKMATE-017, CHECKMATE-057, CHECKMATE-066, CHECKMATE-025 и CHECKMATE-067, 39% были 65 лет и старше и 9% были 75 лет или старше. Никаких общих различий в безопасности или эффективности не поступало между пожилыми пациентами и более молодыми пациентами.

В CHECKMATE-275 (Уротелиальный рак) 55% пациентов были 65 лет и старше и 14% были 75 лет или старше. Никаких общих различий в безопасности или эффективности не поступало между пожилыми пациентами и более молодыми пациентами.

В CHECKMATE-238 (адъювантное лечение меланомы) 26% пациентов были 65 лет и старше и 3% были 75 лет или старше. Никаких общих различий в безопасности или эффективности не поступало между пожилыми пациентами и более молодыми пациентами.

CHECKMATE-037, CHECKMATE-205, CHECKMATE-039, CHECKMATE-141 и CHECKMATE-142, a

Следующие побочные реакции обсуждаются более подробно в других разделах маркировки.

• Иммуно-опосредованный пневмонит
• Иммунифицированный колит
• Иммунифицированный гепатит
• Иммуноопосредованные эндокринопатии
• Иммунифицированный нефрит и почечная дисфункция
• Неблагоприятные реакции кожи с иммунной опорой
• Иммуниэдированный энцефалит
• Другие иммунно-опосредованные побочные реакции
• Инфузионные реакции
• Осложнения аллогенного HSCT после ниволумаба BMS

Опыт клинических испытаний

Поскольку клинические испытания проводятся в широко варьирующихся условиях, частота побочных реакций, наблюдаемая в клинических испытаниях лекарственного средства, не может быть напрямую сопоставлена с частотой клинических испытаний другого лекарственного средства и может не отражать показатели, наблюдаемые на практике.

Данные в разделе «Предупреждения и меры предосторожности» отражают воздействие BMS ниволумаба, как один агент, для клинически значимых побочных реакций у пациентов 1994 года, включенных в CHECKMATE-037, CHECKMATE-017, CHECKMATE-057, CHECKMATE-066, CHECKMATE-025, CHECKMATE-067, ПРОВЕРИТЬ-205, Испытания CHECKMATE-039 или испытание одной рукой в NSCLC (n = 117) введение Nivolumab BMS в качестве отдельного агента. Кроме того, клинически значимые побочные реакции BMS ниволумаба, вводимые с ипилимумабом, были оценены у 407 пациентов с меланомой, включенных в CHECKMATE-067 (n = 313) или рандомизированное исследование фазы 2 (n = 94), с введением BMS ниволумаба с ипилимумабом, дополненным иммунизированные отчеты о побочных реакциях в текущих клинических испытаниях.

Описанные ниже данные отражают воздействие BMS ниволумаба в качестве отдельного агента в CHECKMATE-037, CHECKMATE-066 и CHECKMATE-067, а также BMS ниволумаба с ипилимумабом в CHECKMATE-067, которые представляют собой рандомизированные, активно контролируемые исследования, проводимые у пациентов с непересекающаяся или метастатическая меланома. Также описаны ниже данные BMS одноагентного ниволумаба из CHECKMATE-238, рандомизированное исследование для адъювантного лечения пациентов с полностью резецированной меланомой IIIB / C и IV стадии, CHECKMATE-017 и CHECKMATE-057, которые являются рандомизированными исследованиями у пациентов с метастатическим НСКЛ, CHECKMATE-025, это рандомизированное исследование у пациентов с запущенным RCC, CHECKMATE-205 и CHECKMATE-039, которые являются открытыми, множественные испытания у пациентов с цХЛ, ПРОВЕРИТЬ-141, рандомизированное исследование у пациентов с рецидивирующим или метастатическим SCCHN, ПРОВЕРИТЬ-275, это исследование одной руки у пациентов с уротелиальной карциномой, и ПРОВЕРИТЬ-040, который является открытой этикеткой, множественное когортное исследование у пациентов с HCC .

Нересектимая или метастатическая меланома

Ранее обработанная метастатическая меланома

Безопасность BMS ниволумаба в качестве отдельного агента была оценена в CHECKMATE-037, рандомизированном открытом исследовании, в котором 370 пациентов с непересекаемой или метастатической меланомой получали 3 мг / кг BMS ниволумаба путем внутривенной инфузии каждые 2 недели (n = 268) или выбор химиотерапии исследователем (n = 102),² каждые 3 недели или комбинация карбоплатина AUC 6 каждые 3 недели плюс паклитаксел 175 мг / м² каждые 3 недели. Средняя продолжительность воздействия составила 5,3 месяца (от 1 дня до 13,8+ месяцев) у пациентов, получавших Nivolumab BMS, и составила 2 месяца (от 1 дня до 9,6+ месяцев) у пациентов, получавших химиотерапию. В этом продолжающемся исследовании 24% пациентов получали BMS ниволумаба в течение более 6 месяцев, а 3% пациентов получали BMS ниволумаба в течение более 1 года.

В CHECKMATE-037 у пациентов был задокументированный прогрессирование заболевания после лечения ипилимумабом и, если мутация BRAF V600 положительна, ингибитором BRAF. Испытание исключило пациентов с аутоиммунным заболеванием, предыдущие побочные реакции, связанные с ипилимумабом 4 степени (кроме эндокринопатий) или побочные реакции, связанные с ипилимумабом 3 степени, которые не были разрешены или были неадекватно проверены в течение 12 недель после инициирующего события, пациенты с состоянием, требующим хронического системного лечения кортикостероидами (> 10 мг в день преднизона в эквиваленте) или другие иммунодепрессанты, положительный тест на гепатит В или С, и история ВИЧ .

Характеристики пробной популяции в группе BMS ниволумаба и группе химиотерапии были одинаковыми: 66% мужчин, средний возраст 59,5 лет, 98% белый, базовая группа по восточной кооперативной онкологии (ECOG) статус производительности 0 (59%) или 1 (41%) 74% со стадией заболевания M1c, 73% с кожной меланомой, 11% с меланомой слизистой оболочки, 73% получили две или более предшествующих терапии при прогрессирующем или метастатическом заболевании, и у 18% был метастаз в мозг. В группе BMS ниволумаба было больше пациентов с повышенным уровнем ЛДГ в начале исследования (51% против. 38%).

Бис-би-си ниволумаба была прекращена при побочных реакциях у 9% пациентов. Двадцать шесть процентов пациентов, получавших BMS ниволумаба, имели задержку препарата для побочной реакции. Серьезные побочные реакции произошли у 41% пациентов, получавших BMS ниволумаба. Побочные реакции 3 и 4 степени произошли у 42% пациентов, получавших BMS ниволумаба. Наиболее частыми побочными реакциями 3 и 4 степени, зарегистрированными у 2% до менее чем 5% пациентов, получавших BMS ниволумаба, были боли в животе, гипонатриемия, увеличилась аспартатаминотрансфераза, и увеличение липазы.

В таблице 2 приведены побочные реакции, которые произошли по меньшей мере у 10% пациентов, получавших Nivolumab BMS в CHECKMATE-037. Наиболее распространенной побочной реакцией (по крайней мере, у 20% пациентов) была сыпь.

Таблица 2: Неблагоприятные реакции, возникающие у ≥10% пациентов, получавших Nivolumab BMS, и с более высоким уровнем заболеваемости, чем в группе химиотерапии (между плечами разница ≥5% [все классы] или ≥2% [3-4 классы]) ( CHECKMATE-037)

Другими клинически важными побочными реакциями у менее чем 10% пациентов, получавших BMS ниволумаба в CHECKMATE-037, были:

Сердечные расстройства: желудочковая аритмия

Нарушения зрения: иридоциклит

Общие расстройства и условия сайта администрирования: инфузионные реакции

Расследования: увеличение амилазы, увеличение липазы

Расстройства нервной системы: головокружение, периферическая и сенсорная невропатия

Заболевания кожи и подкожной клетчатки : эксфолиативный дерматит, мультиформная эритема, витилиго, псориаз

Таблица 3: Лабораторные нарушения, ухудшающиеся от базовой линии, встречающиеся у ≥10% пациентов, получавших Nivolumab BMS, и с более высокой частотой, чем в группе химиотерапии (между разницей в руке ≥5% [все классы] или ≥2% [3-4 классы] ) (CHECKMATE-037)

Ранее необработанная метастатическая меланома

CHECKMATE-066

Безопасность BMS ниволумаба была также оценена в CHECKMATE-066, рандомизированном двойном слепом исследовании с активным контролем, в котором 411 ранее не получавших лечения пациентов с неоперабельной или метастатической меланомой дикого типа BRAF V600 получали 3 мг / кг BMS ниволумаба путем внутривенного вливания каждые 2 недели (n = 206) или дакарбазин 1000000 мг² каждые 3 недели (n = 205). Средняя продолжительность воздействия составила 6,5 месяцев (от 1 дня до 16,6 месяцев) у пациентов, получавших Nivolumab BMStreated. В этом исследовании 47% пациентов получали BMS ниволумаба в течение более 6 месяцев, а 12% пациентов получали BMS ниволумаба в течение более 1 года.

В исследовании были исключены пациенты с аутоиммунным заболеванием и пациенты, нуждающиеся в хроническом системном лечении кортикостероидами (> 10 мг в день преднизона) или другими иммунодепрессантами.

Характеристики пробной популяции в группе BMS ниволумаба и группе дакарбазина: 59% мужчин, средний возраст 65 лет, 99,5% белых, 61% со стадией M1c, 74% с меланомой кожи, 11% с меланомой слизистой оболочки, 4% с метастазированием в мозг и 37% с повышенным уровнем ЛДГ на исходном. В группе BMS ниволумаба было больше пациентов с состоянием производительности ECOG 0 (71% против. 59%).

Побочные реакции привели к постоянному прекращению BMS ниволумаба у 7% пациентов и прерыванию дозы у 26% пациентов; ни один тип побочных реакций не составлял большинство прекращений BMS ниволумаба. Серьезные побочные реакции произошли у 36% пациентов, получавших BMS ниволумаба. Побочные реакции 3 и 4 степени произошли у 41% пациентов, получавших BMS ниволумаба. Наиболее частыми побочными реакциями 3 и 4 степени, о которых сообщалось, по крайней мере, у 2% пациентов, получавших BMS ниволумаба, были увеличение гамма-глутамилтрансферазы (3,9%) и диарея (3,4%).

В таблице 4 приведены отдельные побочные реакции, которые произошли как минимум у 10% пациентов, получавших Nivolumab BMS. Наиболее распространенными побочными реакциями (по крайней мере, у 20% пациентов и с более высокой частотой, чем в группе дакарбазина) были усталость, скелетно-мышечная боль, сыпь и зуд.

Таблица 4: Неблагоприятные реакции, возникающие у ≥10% пациентов, получавших Nivolumab BMS, и с более высоким уровнем заболеваемости, чем у Dacarbazine Arm (между плечами разница ≥5% [все классы] или ≥2% [3-4 классы]) ( CHECKMATE-066)

Другими клинически важными побочными реакциями у менее чем 10% пациентов, получавших BMS ниволумаба в CHECKMATE-066, были:

Расстройства нервной системы: периферическая невропатия

Таблица 5: Лабораторные нарушения, ухудшающиеся от базовой линии, встречающиеся у ≥10% пациентов, получавших Nivolumab BMS, и с более высоким уровнем заболеваемости, чем у Dacarbazine Arm (между плечами разница ≥5% [все классы] или ≥2% [3-4 классы]) (CHECKMATE-066)

CHECKMATE-067

Безопасность BMS ниволумаба, вводимого с ипилимумабом или в виде одного агента, была оценена в CHECKMATE-067, рандомизированном (1: 1: 1), двойном слепом исследовании, в котором получили 937 пациентов с ранее не леченной, нерезектабельной или метастатической меланомой :

• Ниволумаб BMS 1 мг / кг с ипилимумабом 3 мг / кг каждые 3 недели для 4 доз, за которыми следует Nivolumab BMS 3 мг / кг в качестве отдельного агента каждые 2 недели (Nivolumab BMS плюс ipilimumab arm; n = 313),
• Ниволумаб BMS 3 мг / кг каждые 2 недели (Nivolumab BMS arm; n = 313), или
• Ипилимумаб 3 мг / кг каждые 3 недели до 4 доз (плечо ипилимумаба; n = 311).

Средняя продолжительность воздействия BMS ниволумаба составляла 2,8 месяца (от 1 дня до 18,8 месяцев) для руки BMS ниволумаба плюс ипилимумаб и 6,6 месяца (от 1 дня до 17,3 месяцев) для руки BMS ниволумаба. В группе Nivolumab BMS плюс ипилимумаб 39% подвергались воздействию BMS Nivolumab в течение ≥6 месяцев и 24% подвергались воздействию в течение> 1 года. В группе Nivolumab BMS 53% подвергались воздействию в течение ≥6 месяцев и 32% в течение> 1 года.

CHECKMATE-067 исключил пациентов с аутоиммунным заболеванием, заболеванием, требующим системного лечения кортикостероидами (более 10 мг в день в эквиваленте преднизона) или другими иммуносупрессивными препаратами в течение 14 дней после начала терапии, положительным результатом теста на гепатит В или С, или история ВИЧ .

Характеристики пробной популяции были: 65% мужчин, средний возраст 61 год, 97% белых, базовый статус производительности ECOG 0 (73%) или 1 (27%) 93% с болезнью AJCC IV стадии, 58% со стадией заболевания M1c; 36% с повышенным уровнем ЛДГ на исходном уровне, 4% с историей метастазирования мозга, и 22% получили адъювантную терапию.

В ПРОВЕРКЕ-067, серьезные побочные реакции (73% и 37%) побочные реакции, приводящие к постоянному прекращению (43% и 14%) или до дозирования задержек (55% и 28%) и 3 или 4 степени побочных реакций (72% и 44%) все происходило чаще в группе Nivolumab BMS плюс ipilimumab относительно руки Nivolumab BMS.

Наиболее частыми (≥10%) серьезными побочными реакциями в группе Nivolumab BMS плюс ipilimumab и группе Nivolumab BMS, соответственно, были диарея (13% и 2,6%), колит (10% и 1,6%) и гипертермия (10 % и 0,6%). Наиболее частые побочные реакции, приводящие к прекращению приема обоих препаратов в группе Nivolumab BMS плюс ipilimumab и BMS Nivolumab в группе Nivolumab BMS, соответственно, были диарея (8% и 1,9%) колит (8% и 0,6%) увеличил ALT (4,8% и 1,3%) увеличилась АСТ (4,5% и 0,6%) и пневмонит (1,9% и 0,3%). Наиболее распространенными (≥20%) побочными реакциями в группе Nivolumab BMS плюс ipilimumab были усталость, сыпь, диарея, тошнота, гипертермия, рвота и одышка. Наиболее распространенными (≥20%) побочными реакциями в группе BMS ниволумаба были усталость, сыпь, диарея и тошнота. Таблица 6 суммирует частоту побочных реакций, возникающих, по крайней мере, у 10% пациентов в группе, содержащей BMS ниволумаба, в CHECKMATE-067.

Таблица 6: Неблагоприятные реакции, возникающие у ≥10% пациентов на группе Nivolumab BMS плюс Ipilimumab или группе Nivolumab BMS и с более высоким уровнем заболеваемости, чем в группе Ipilimumab (между группой ≥5% [все классы] или ≥2% [ 3-4]) (CHECKMATE-067)

Другими клинически важными побочными реакциями у менее чем 10% пациентов, получавших BMS ниволумаба с ипилимумабом или BMS одноагента ниволумаба в CHECKMATE-067, были:

Желудочно-кишечные расстройства : стоматит, кишечная перфорация

Заболевания кожи и подкожной клетчатки : витилиго

Опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: миопатия, синдром Шегрена, спондилоартропатия

Расстройства нервной системы: неврит, паралич перонеального нерва

Таблица 7: Лабораторные нарушения, ухудшающиеся от базовой линии, встречающиеся у ≥20% пациентов, получавших BMS ниволумаба с Ипилимумабом или одноагентным ниволумабом BMS и с более высоким уровнем заболеваемости, чем в группе ипилимумаба (между плечами разница ≥5% [все классы] или ≥2 [3-4]) (CHECKM

Адъювантное лечение меланомы

Безопасность BMS ниволумаба как отдельного агента была оценена в CHECKMATE-238, рандомизированный (1: 1) двойное слепое исследование, в котором 905 пациентов с полностью резецированной меланомой IIIB / C или IV стадии получали 3 мг / кг BMS ниволумаба путем внутривенной инфузии каждые 2 недели (n = 452) или 10 мг / кг ипилимумаба (n = 453) путем внутривенной инфузии каждые 3 недели для 4 доз, затем каждые 12 недель, начиная с 24 недели, до 1 года. Средняя продолжительность воздействия составила 11,5 месяцев у пациентов, получавших Nivolumab BMS, и составила 2,7 месяца у пациентов, получавших ипилимумаб. В этом продолжающемся исследовании 74% пациентов получали BMS ниволумаба в течение более 6 месяцев.

Исследуемая терапия была прекращена для побочных реакций у 9% пациентов, получавших Nivolumab BMS, и у 42% пациентов, получавших ипилимумаб. Двадцать восемь процентов пациентов, получавших Nivolumab BMS, имели по крайней мере одну пропущенную дозу для побочной реакции. Побочные реакции 3 или 4 степени наблюдались у 25% пациентов, получавших Nivolumab BMStreated. Наиболее частыми побочными реакциями 3 и 4 степени, о которых сообщалось, по крайней мере, у 2% пациентов, получавших Nivolumab BMS, были диарея и повышенная липаза и амилаза. Серьезные побочные реакции произошли у 18% пациентов, получавших Nivolumab BMS.

Наиболее распространенными побочными реакциями (по крайней мере, у 20% пациентов, получавших Nivolumab BMS) были усталость, диарея, сыпь, скелетно-мышечная боль, зуд, головная боль, тошнота, инфекции верхних дыхательных путей и боли в животе. Наиболее распространенными иммуноопосредованными побочными реакциями были сыпь (16%), диарея / колит (6%) и гепатит (3%).

В таблице 8 приведены побочные реакции, которые произошли по меньшей мере у 10% пациентов, получавших Nivolumab BMS в CHECKMATE-238.

Неблагоприятные реакции, возникающие у ≥10% пациентов, получавших Nivolumab BMS (CHECKMATE-238)

Таблица 9: Лабораторные нарушения, ухудшающиеся от базовой линии, встречающиеся у ≥10% пациентов, получавших Nivolumab BMS (CHECKMATE-238)

Нет информации о передозировке с Nivolumab BMS .

Исходя из эффективности дозы / воздействия и отношений безопасности, нет клинически значимых различий в безопасности и эффективности между дозой ниволумаба 240 мг или 3 мг / кг каждые 2 недели у пациентов с меланомой, NSCLC, RCC, уротелиальной карциномой, MSI-H CRC и HCC .

Фармакокинетика ниволумаба (PK) оценивалась с использованием популяционного подхода PK как для одноагентного Nivolumab BMS, так и для Nivolumab BMS с ипилимумабом.

Ниволумаб БМС как один агент

ПК одноагентного ниволумаба изучался у пациентов в диапазоне доз от 0,1 до 20 мг / кг, вводимых в виде однократной дозы или в виде нескольких доз BMS ниволумаба в виде 60-минутной внутривенной инфузии каждые 2 или 3 недели. Клиренс ниволумаба со временем уменьшается, со средним максимальным снижением (% коэффициент вариации [CV%] от базовых значений 24,5% (47,6%) в результате получается геометрический средний клиренс в установившемся режиме (CLSS) ,(CV%) 8,2 мл / ч (53,9%) у пациентов с метастатическими опухолями; уменьшение CLss не считается клинически значимым. Клиренс ниволумаба не уменьшается со временем у пациентов с полностью резецированной меланомой, поскольку средний геометрический клиренс популяции в этой популяции на 24% ниже по сравнению с пациентами с метастатической меланомой в стационарном состоянии. Средний геометрический объем распределения в устойчивом состоянии (Vss) (CV%) составляет 6,8 л (27,3%), а средний геометрический период полувыведения (t1 / 2) составляет 25 дней (77,5%). Стационарные концентрации ниволумаба были достигнуты через 12 недель при введении в дозе 3 мг / кг каждые 2 недели, а системное накопление было в 3,7 раза. Воздействие ниволумаба пропорционально увеличивает дозу в диапазоне доз от 0,1 до 10 мг / кг, вводимых каждые 2 недели. Прогнозируемое воздействие ниволумаба после 30-минутной инфузии сопоставимо с таковым, наблюдаемым при 60-минутной инфузии.

Ниволумаб BMS с ипилимумабом

Среднее геометрическое (CV%) CL, Vss и конечный период полураспада ниволумаба составляли 10,0 мл / ч (50,3%), 7,92 л (30,1%) и 24,8 дня (94,3%) соответственно. При введении в комбинации CL ниволумаба увеличивался на 24%, тогда как клиренс ипилимумаба не влиял.

При введении в комбинации клиренс ниволумаба увеличивался на 42% в присутствии антител против ниволумаба. Не было никакого влияния антител против ипилимумаба на клиренс ипилимумаба.