Modulex

Хронический идиопатический запор

Modulex® показан для лечения хронического идиопатического запора у взрослых.

Опиоидный Запор

Modulex показан для лечения опиоидных запоров (ОИК) у взрослых с хронической незлокачественной болью.

Ограничения использования

• Эффективность Modulex в лечении опиоидных запоров у пациентов, принимающих дифенилгептан опиоиды (например,., метадон) не был установлен.

Синдром раздраженного кишечника с запором

Modulex показан для лечения синдрома раздраженного кишечника с запорами (IBS-C) у женщин ≥ 18 лет.

Принимать Modulex перорально с едой и водой. Глотайте капсулы целиком и не разбивайте и не жуйте. Врачи и пациенты должны периодически оценивать необходимость продолжения терапии.

Хронический идиопатический запор и опиоидный запор

Рекомендуемая доза составляет 24 мкг два раза в день перорально с пищей и водой.

Дозировка у пациентов с нарушениями печени

Для пациентов с умеренной печеночной функцией (класс Чайлд-Пью B) рекомендуемая начальная доза составляет 16 мкг два раза в день. Для пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (класс Чайлд-Пью) рекомендуемая начальная доза составляет 8 мкг два раза в день. Если эта доза переносится и адекватный ответ не был получен после соответствующего интервала, дозы могут быть увеличены до полной дозы с соответствующим мониторингом реакции пациента.

Синдром раздраженного кишечника с запором

Рекомендуемая доза составляет 8 мкг два раза в день перорально с пищей и водой.

Дозировка у пациентов с нарушениями печени

Для пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (класс Чайлд-Пью) рекомендуемая начальная доза составляет 8 мкг один раз в день. Если эта доза переносится и адекватный ответ не был получен после соответствующего интервала, дозы могут быть увеличены до полной дозы с соответствующим мониторингом реакции пациента. Коррекция дозировки не требуется для пациентов с умеренно нарушенной функцией печени (класс Чайлд-Пью B).

Modulex противопоказан пациентам с известной или предполагаемой механической желудочно-кишечной непроходимостью.

ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ

Включено как часть МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ раздел.

МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ

Тошнота

Пациенты, принимающие Modulex, могут испытывать тошноту. Одновременный прием пищи с Modulex может уменьшить симптомы тошноты.

Диарея

Modulex не следует назначать пациентам с тяжелой диареей. Пациенты должны знать о возможном возникновении диареи во время лечения. Пациентам следует дать указание прекратить Modulex и сообщить своему врачу, если возникает тяжелая диарея.

Одышка

В клинических испытаниях одышка была отмечена 3%, 1% и <1% обработанных популяций CIC, OIC и IBS-C, получавших Modulex, соответственно, по сравнению с 0%, 1% и <1% плацебо. -леченные пациенты. Были постмаркетинговые сообщения о о одышке при использовании Modulex 24 мкг два раза в день. Некоторые пациенты прекратили лечение из-за одышки. Эти события обычно описываются как ощущение стеснения в груди и затруднения дыхания, и обычно имеют острое начало в течение 30–60 минут после приема первой дозы. Как правило, они проходят в течение нескольких часов после приема дозы, но о рецидиве часто сообщают с последующими дозами.

Обструкция кишечника

У пациентов с симптомами, свидетельствующими о механической желудочно-кишечной непроходимости, проведите тщательную оценку, чтобы подтвердить отсутствие обструкции до начала терапии Modulex.

Доклиническая токсикология

Канцерогенез, мутагенез, нарушение фертильности

Канцерогенез

Два 2-летних исследования канцерогенности при пероральном приеме (одно у мышей Crl: B6C3F1 и одно у крыс Sprague-Dawley) проводились с любипростоном. В двухлетнем исследовании канцерогенности на мышах дозы любипростона в 25, 75, 200 и 500 мкг / кг / день (приблизительно в 2, 6, 17 и 42 раза выше самой высокой рекомендуемой дозы для человека, соответственно, в зависимости от площади поверхности тела). ). В двухлетнем исследовании канцерогенности для крыс использовались дозы любипростона в 20, 100 и 400 мкг / кг / день (приблизительно в 3, 17 и 68 раз выше самой высокой рекомендуемой дозы для человека, соответственно, в зависимости от площади поверхности тела). В исследовании канцерогенности на мышах не было значительного увеличения случаев опухоли. Наблюдалось значительное увеличение частоты аденомы интерстициальных клеток у самцов крыс в дозе 400 мкг / кг / день. У самок крыс лечение любипростоном приводило к гепатоцеллюлярной аденоме в дозе 400 мкг / кг / день.

Мутагенез

Lubiprostone не был генотоксичным в in vitro Анализ обратной мутации Эймса in vitro лимфома мыши (L5178Y TK^+/-) анализ прямой мутации in vitro Анализ хромосомной аберрации легкого китайского хомячка (CHL / IU) и анализ микроядер костного мозга мыши in vivo.

Нарушение плодородия

Любипростон в пероральных дозах до 1000 мкг / кг / день не влиял на фертильность и репродуктивную функцию самцов и самок крыс. Однако количество мест имплантации и живых эмбрионов было значительно уменьшено у крыс в дозе 1000 мкг / кг / день по сравнению с контролем. Количество мертвых или резорбированных эмбрионов в группе 1000 мкг / кг / день было выше по сравнению с контрольной группой, но не было статистически значимым. Доза 1000 мкг / кг / день у крыс примерно в 169 раз превышает самую высокую рекомендуемую дозу для человека - 48 мкг / день в зависимости от площади поверхности тела.

Используйте в определенных группах населения

Беременность

Беременность Категория C - Сводка рисков

Не существует адекватных и контролируемых исследований с Modulex у беременных женщин. Дозозависимое увеличение потери плода наблюдалось у беременных морских свинок, которые получали дозы любипростона, эквивалентные максимальной рекомендуемой дозе для человека (MRHD) в 0,2-6 раз по площади поверхности тела (мг / м²). Исследования на животных не показали увеличения структурных пороков развития. Modulex следует использовать во время беременности, только если потенциальные выгоды оправдывают потенциальный риск для плода.

Клинические соображения

Имеющиеся в настоящее время данные свидетельствуют о том, что выкидыш происходит в 15-18% клинически признанных беременностей, независимо от воздействия какого-либо лекарственного средства. Рассмотрите риски и преимущества доступных методов лечения при лечении беременной женщины от хронического идиопатического запора, опиоидного запора или синдрома раздраженного кишечника с запором.

Данные о животных

В исследованиях токсичности развития беременные крысы и кролики получали пероральный любипростон во время органогенеза в дозах примерно до 338 раз (крысы) и примерно в 34 раза (кролики) максимальную рекомендуемую дозу для человека (MHRD) в зависимости от площади поверхности тела (мг / м²). Максимальные дозы для животных составляли 2000 мкг / кг / день (крысы) и 100 мкг / кг / день (кролики). У крыс наблюдалось увеличение случаев ранних резорбций и пороков развития мягких тканей (инверция в ушах, расщелина неба) при дозе 2000 мкг / кг / день; однако эти эффекты, вероятно, были вторичными по отношению к материнской токсичности. Дозозависимое увеличение потери плода произошло, когда морские свинки получали любипростон после периода органогенеза, в дни от 40 до 53 беременности, в ежедневных пероральных дозах 1, 10 и 25 мкг / кг / день (приблизительно 0,2, 2 и 6 раз MRHD в зависимости от площади поверхности тела (мг / м²)). Потенциал любипростона, вызывающий потерю плода, также был исследован у беременных резус-обезьян. Обезьяны получали послеорганогенез любипростона в дни беременности от 110 до 130 при ежедневных пероральных дозах 10 и 30 мкг / кг / день (приблизительно в 3 и 10 раз больше МЛРД в зависимости от площади поверхности тела (мг / м²)). Потеря плода была отмечена у одной обезьяны из группы доз 10 мкг / кг, что находится в пределах нормальных исторических показателей для этого вида. У обезьян не было побочных эффектов, связанных с наркотиками.

Сестринские матери

Неизвестно, выделяется ли любипростон с грудным молоком. У крыс ни любипростоун, ни его активные метаболиты не были обнаружены в грудном молоке после перорального введения любипростона. Поскольку любипростоун увеличивает секрецию жидкости в кишечнике и кишечной моторике, детей, вскармливаемых молоком, следует контролировать на предмет диареи. Следует соблюдать осторожность при назначении Modulex кормящей женщине.

Детская использования

Безопасность и эффективность у педиатрических пациентов не были установлены.

Гериатрическое использование

Хронический идиопатический запор

Эффективность Modulex в подгруппе пожилых людей (≥ 65 лет) соответствовала эффективности в общей популяции исследования. Из общего числа пациентов с запорами, получавших лечение в исследованиях Modulex по определению дозы, эффективности и в течение длительного времени, 15,5% были ≥ 65 лет, а 4,2% были ≥ 75 лет. Пожилые пациенты, принимающие Modulex 24 мкг два раза в день, испытывали более низкий уровень связанной тошноты по сравнению с общей популяцией, принимавшей Modulex (19% против. 29% соответственно).

Опиоидный Запор

Профиль безопасности Modulex в подгруппе пожилых людей (≥ 65 лет) (8,8% были ≥ 65 лет и 1,6% были ≥ 75 лет) соответствовал профилю безопасности в общей популяции исследования. Клинические исследования Modulex не включали достаточное количество пациентов в возрасте 65 лет и старше, чтобы определить, реагируют ли они иначе, чем более молодые пациенты.

Синдром раздраженного кишечника с запором

Профиль безопасности Modulex в подгруппе пожилых людей (≥ 65 лет) (8,0% были ≥ 65 лет и 1,8% были ≥ 75 лет) соответствовал профилю безопасности в общей популяции исследования. Клинические исследования Modulex не включали достаточное количество пациентов в возрасте 65 лет и старше, чтобы определить, реагируют ли они иначе, чем более молодые пациенты.

Почечная недостаточность

Коррекция дозы не требуется у пациентов с почечной недостаточностью.

Печеночная недостаточность

Пациенты с умеренной печеночной недостаточностью (класс Чайлд-Пью B) и тяжелой печеночной недостаточностью (класс Чайлд-Пью C) испытывали заметно более высокое системное воздействие активного метаболита лубипростона M3 по сравнению с нормальными субъектами. Результаты клинической безопасности продемонстрировали повышенную частоту и тяжесть нежелательных явлений у субъектов с большей тяжестью печеночной недостаточности.

В случае хронического идиопатического запора или опиоидных показаний запора, начальная доза Modulex должна быть уменьшена у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью. Начальная доза Modulex должна быть уменьшена у всех пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью, независимо от показаний. Коррекция дозы не требуется у пациентов с легкой печеночной недостаточностью (класс А по Чайлд-Пью).

Следующие побочные реакции описаны ниже и в других местах маркировки:

• Тошнота
• Диарея
• Одышка

Клинические исследования Опыт

Поскольку клинические исследования проводятся в широко варьирующихся условиях, частота побочных реакций, наблюдаемая в клинических исследованиях лекарственного средства, не может быть напрямую сопоставлена с частотой клинических исследований другого лекарственного средства и может не отражать показатели, наблюдаемые на практике.

Во время клинической разработки Modulex для CIC, OIC и IBS-C 1234 пациента получали Modulex в течение 6 месяцев, а 524 пациента получали лечение в течение 1 года (не взаимоисключающий).

Хронический идиопатический запор

Побочные реакции в установлении дозы, эффективности и долгосрочных клинических исследованиях: Описанные ниже данные отражают воздействие Modulex 24 мкг два раза в день у 1113 пациентов с хроническим идиопатическим запором в течение 3- или 4-недельного, 6-месячного и 12-месячного периодов лечения; и от 316 пациентов, получавших плацебо в течение короткого периода воздействия (≤ 4 недели). Популяция плацебо (N = 316) имела средний возраст 47,8 (диапазон 21–81) лет; была 87,3% женщин; 80,7% кавказцев, 10,1% афроамериканцев, 7,3% латиноамериканцев, 0,9% азиатов; и 11,7% пожилых (≥ 65 лет). Из тех пациентов, которые получали Modulex 24 мкг два раза в день (N = 1113), средний возраст составлял 50,3 (диапазон 19-86) лет; 86,9% были женщины; 86,1% кавказцев, 7,6% афроамериканцев, 4,7% латиноамериканцев, 1,0% азиатов; и 16,7% пожилых людей (≥) 6,6. В таблице 1 представлены данные о побочных реакциях, которые возникали по меньшей мере у 1% пациентов, получавших Modulex 24 мкг два раза в день, и которые встречались чаще с исследуемым препаратом, чем плацебо.

Таблица 1: Процент пациентов с побочными реакциями (хронический идиопатический запор)

Наиболее распространенными побочными реакциями (заболеваемость> 4%) в CIC были тошнота, диарея, головная боль, боль в животе, вздутие живота и метеоризм.

Тошнота: Приблизительно 29% пациентов, получавших Modulex 24 мкг два раза в день, испытывали тошноту; 4% пациентов имели сильную тошноту, а 9% пациентов прекратили лечение из-за тошноты. Частота тошноты, связанной с Modulex 24 мкг два раза в день, была ниже среди мужчин (8%) и пожилых (19%) пациентов. Ни один пациент в клинических исследованиях не был госпитализирован из-за тошноты.

Диарея: Приблизительно 12% пациентов, получавших Modulex 24 мкг два раза в день, испытывали диарею; У 2% пациентов была тяжелая диарея, а у 2% пациентов прекратилось лечение из-за диареи.

Электролиты: В клинических исследованиях не было зарегистрировано серьезных побочных реакций на дисбаланс электролитов, и не было обнаружено клинически значимых изменений уровня электролитов в сыворотке у пациентов, получавших Modulex.

Менее распространенные побочные реакции: Следующие побочные реакции (оценивается исследователем как вероятно или определенно связанный с лечением) наблюдалось у менее чем 1% пациентов, получавших Modulex 24 мкг два раза в день в клинических исследованиях, произошло как минимум у двух пациентов, и чаще встречались у пациентов, получавших исследуемый препарат, чем у пациентов, получавших плацебо: недержание кала, мышечная спазм, срочность дефекации, частые испражнения, гипергидроз, боль в горле и горле, кишечное функциональное расстройство, тревога, холодный пот, запор, кашель, дисгевзия, отрыжка, грипп, отек суставов, миалгия, боль, обморок, тремор, снижение аппетита.

Опиоидный Запор

Побочные реакции в эффективности и долгосрочные клинические исследования: Описанные ниже данные отражают воздействие Modulex 24 мкг два раза в день у 860 пациентов с ОИК на срок до 12 месяцев и у 632 пациентов, получавших плацебо два раза в день на срок до 12 недель. Общая численность населения (N = 1492) имела средний возраст 50,4 (диапазон 20–89) лет; была 62,7% женщина; 82,7% кавказцев, 14,2% афроамериканцев, 0,8% индейцев / коренных жителей Аляски, 0,8% азиатов; 5,2% были латиноамериканцами; и 8,8% были пожилыми. В таблице 2 представлены данные о побочных реакциях, которые возникали по меньшей мере у 1% пациентов, получавших Modulex 24 мкг два раза в день, и которые встречались чаще с исследуемым препаратом, чем плацебо.

Таблица 2: Процент пациентов с побочными реакциями (исследования ОИК)

Наиболее распространенными побочными реакциями (заболеваемость> 4%) в ОИК были тошнота и диарея.

Тошнота: Приблизительно 11% пациентов, получавших Modulex 24 мкг два раза в день, испытывали тошноту; 1% пациентов имели сильную тошноту, а 2% пациентов прекратили лечение из-за тошноты.

Диарея: Приблизительно 8% пациентов, получавших Modulex 24 мкг два раза в день, испытывали диарею; У 2% пациентов была тяжелая диарея, а у 1% пациентов прекратилось лечение из-за диареи.

Менее распространенные побочные реакции: Следующие побочные реакции (оценивается исследователем как вероятно или определенно связанный с лечением) наблюдалось у менее чем 1% пациентов, получавших Modulex 24 мкг два раза в день в клинических исследованиях, произошло как минимум у двух пациентов, и чаще встречались у пациентов, получавших исследуемый препарат, чем у пациентов, получавших плацебо: недержание кала, калий в крови снизился.

Синдром раздраженного кишечника с запором

Побочные реакции в установлении дозы, эффективности и долгосрочных клинических исследованиях: Описанные ниже данные отражают воздействие Modulex 8 мкг два раза в день у 1011 пациентов с IBS-C на срок до 12 месяцев и у 435 пациентов, получавших плацебо два раза в день на срок до 16 недель. Общая численность населения (N = 1267) имела средний возраст 46,5 (диапазон 18–85) лет; была 91,6% женщин; 77,5% кавказцев, 12,9% афроамериканцев, 8,6% латиноамериканцев, 0,4% азиатов; и 8,0% пожилых (≥ 65 лет). В таблице 3 представлены данные о побочных реакциях, которые возникали по меньшей мере у 1% пациентов, получавших Modulex 8 мкг два раза в день, и которые встречались чаще с исследуемым препаратом, чем плацебо.

Таблица 3: Процент пациентов с побочными реакциями (исследования IBS-C)

Наиболее распространенными побочными реакциями (заболеваемость> 4%) при IBS-C были тошнота, диарея и боль в животе.

Тошнота: Приблизительно 8% пациентов, получавших Modulex 8 мкг два раза в день, испытывали тошноту; 1% пациентов имели сильную тошноту, а 1% пациентов прекратили лечение из-за тошноты.

Диарея: Приблизительно 7% пациентов, получавших Modulex 8 мкг два раза в день, испытывали диарею; <1% пациентов имели тяжелую диарею и <1% пациентов прекратили лечение из-за диареи.

Менее распространенные побочные реакции: Следующие побочные реакции (оценивается следователем как вероятно связанный с лечением) наблюдалось у менее чем 1% пациентов, получавших Modulex 8 мкг два раза в день в клинических исследованиях, произошло как минимум у двух пациентов, и чаще встречались у пациентов, получавших исследуемый препарат, чем у пациентов, получавших плацебо: диспепсия, свободные табуретки, рвота, усталость, сухой рот, отек, повышенная аланинаминотрансфераза, увеличилась аспартатаминотрансфераза, запор, отрыжка, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, одышка, эритема, гастрит, увеличенный вес, сердцебиение, инфекция мочевыводящих путей, анорексия, тревога, депрессия, недержание кала, фибромиалгия, твердые фекалии, летаргия, ректальное кровоизлияние, pollakiuria.

Опыт постмаркетинга

Следующие дополнительные побочные реакции были выявлены во время использования Modulex после утверждения. Поскольку об этих реакциях сообщается добровольно от населения неопределенного размера, не всегда возможно надежно оценить их частоту или установить причинную связь с воздействием наркотиков.

Добровольные сообщения о побочных реакциях, возникающих при использовании Modulex, включают следующее: обмороки, ишемический колит, реакции гиперчувствительности / аллергического типа (включая сыпь, отек и стеснение в горле), недомогание, тахикардия, мышечные спазмы или мышечные спазмы, а также астения.

Было два подтвержденных сообщения о передозировке Modulex. В первом отчете участвовал 3-летний ребенок, который случайно проглотил 7 или 8 капсул по 24 мкг Modulex и полностью выздоровел. Вторым отчетом был пациент, который самостоятельно вводил 96 мкг Modulex в день в течение 8 дней. За это время пациент не испытывал побочных реакций. Кроме того, в исследовании реполяризации сердца фазы 1 38 из 51 здорового добровольца, получавшего однократную пероральную дозу 144 мкг Modulex (в 6 раз превышающую рекомендуемую дозу), испытали неблагоприятное событие, которое, по крайней мере, возможно было связано с исследуемым препаратом. Побочные реакции, которые произошли по крайней мере у 1% этих добровольцев, включали следующее: тошнота (45%) диарея (35%) рвота (27%) головокружение (14%) Головная боль (12%) боль в животе (8%) промывка / горячая вспышка (8%) рвота (8%) одышка (4%) бледность (4%) дискомфорт в желудке (4%) анорексия (2%) астения (2%) дискомфорт в груди (2%) сухой рот (2%) гипергидроз (2%) и обморок (2%).