Метотрексат-Эбеве

Симптомы: токсическое действие метотрексата в основном проявляется со стороны системы кроветворения.

Лечение: специфическим антидотом, нейтрализующим токсическое действие метотрексата, является фолиниевая кислота. При случайной передозировке в течение первого часа после введения метотрексата (по возможности немедленно) должна быть введена в/в или в/м доза специфического антидота — препаратов фолиниевой кислоты (кальция фолинат), равная или превышающая дозу метотрексата. Далее по мере необходимости введение препаратов фолиниевой кислоты должно быть продолжено до достижения концентрации метотрексата в сыворотке крови ниже 10^-7 моль/л.

В случае значительной передозировки для предупреждения преципитации метотрексата и/или его метаболитов в почечных канальцах проводят гидратацию организма и подщелачивание мочи. Гемодиализ и перитонеальный диализ не ускоряют выведение метотрексата. Сообщалось об эффективности прерывистого (периодического) гемодиализа с применением аппарата высокоскоростного диализа.

Острое токсичное действие метотрексата на кроветворную систему нейтрализуется кальция фолинатом, который вводится перорально, в/м или посредством в/в болюсной инъекции либо инфузии. При случайной передозировке кальция фолинат вводят не позднее чем через 1 ч в таком же или большем количестве, как избыточная доза метотрексата; введение продолжают до тех пор, пока концентрация метотрексата в сыворотке не понизится до менее 10^-7 М. Не исключается использование таких форм поддерживающей терапии, как переливание крови и гемодиализ.

Биодоступность при п/к, в/м и в/в введении имеет близкие значения и составляет почти 100%.

Около 50% метотрексата связывается с белками плазмы.

После распределения в тканях высокие концентрации метотрексата в форме полиглутаматов обнаруживаются в печени, почках и особенно в селезенке, в которых метотрексат может удерживаться в течение нескольких недель или даже месяцев.

При применении в малых дозах проникает в спинномозговую жидкость в минимальном количестве.

T_1/2 составляет в среднем 6–7 ч и характеризуется высокой вариабельностью (3–17 ч). T_1/2 у пациентов с дополнительным V_d (наличие плеврального выпота, асцита) может увеличиваться до величин, в 4 раза превышающих средние значения.

Около 10% введенной дозы метаболизируется в печени, основной метаболит — 7-гидроксиметотрексат, также обладающий фармакологической активностью. Выводится преимущественно в неизмененном виде почками путем RA и канальцевой секреции.

Около 5–20% метотрексата и 1–5% 7-гидроксиметотрексата выводится с желчью (с последующей значительной реабсорбцией в кишечнике).

Выведение препарата у больных с нарушением функции почек значительно замедлено. Нет данных о замедлении выведения метотрексата при недостаточной функции печени.

Всасывание при пероральном приеме зависит от дозы: при приеме 30 мг/м² всасывается хорошо, средняя биодоступность — 50%. Всасывание снижается при приеме в дозах, превышающих 80 мг/м² (полагают, вследствие насыщения).

У детей с лейкемией абсорбция колеблется от 23 до 95%.

Время достижения C_max — 1–2 ч при пероральном введении. Пища замедляет всасывание и снижает C_max. Связь с белками плазмы — около 50%.

При приеме в терапевтических дозах практически не проникает через ГЭБ (после интратекального введения в спинно-мозговой жидкости достигаются высокие концентрации). Проникает в грудное молоко.

После перорального введения частично метаболизируется кишечной флорой, основная часть — в печени (независимо от пути введения) с образованием фармакологически активной полиглютаминовой формы, ингибирующей дигидрофолатредуктазу и синтез тимидина. T_1/2 в начальной фазе составляет 2–4 ч, а в конечной (которая является продолжительной) — 3–10 ч при использовании обычных доз и 8–15 ч при использовании высоких доз препарата. При хронической почечной недостаточности обе фазы выведения препарата могут быть значительно пролонгированы.

Выводится преимущественно почками в неизмененном виде путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции, с желчью выводится до 10% (с последующей реабсорбцией в кишечнике). Выведение препарата у больных с нарушением функции почек, выраженным асцитом или транссудатом значительно замедлено. При повторных введениях накапливается в тканях в виде метаболитов.

Алкоголь, гепатотоксичные и гематотоксичные лекарственные препараты. Регулярное употребление алкоголя и применение одновременно с метотрексатом гепатотоксичных препаратов увеличивают риск проявления гепатотоксичности препарата. За пациентами, применяющими другие гепатотоксичные препараты (в т.ч. лефлуномид), необходимо осуществлять тщательное наблюдение. Это также касается случаев одновременного назначения гематотоксичных препаратов (в т.ч. лефлуномид, азатиоприн, ретиноиды, сульфасалазин), что повышает риск развития гематотоксичности метотрексата.

При одновременном назначении лефлуномида и метотрексата возрастает риск панцитопении и гепатотоксичности.

При одновременном применении с метотрексатом ретиноидов (в т.ч. ацитретин, этретинат) возрастает риск гепатотоксичности.

Такие антибиотики, как пенициллины, гликопептиды, сульфонамиды, ципрофлоксацин, цефалотин, в отдельных случаях могут снижать выведение метотрексата почками, что приводит к увеличению его концентрации в плазме и, таким образом, к риску проявления гематологической и желудочно-кишечной токсичности.

Антибиотики, применяемые внутрь. При применении внутрь такие антибиотики, как тетрациклины, хлорамфеникол, не всасывающиеся антибиотики широкого спектра действия, могут влиять на энтерогепатическую циркуляцию метотрексата за счет угнетения кишечной флоры или подавления бактериального метаболизма.

Препараты, хорошо связывающиеся с белками плазмы. Метотрексат связывается с белками плазмы, причем связанный метотрексат может замещаться другими препаратами, хорошо связывающимися с белками (в т.ч. салицилаты, гипогликемические препараты, диуретики, сульфонамиды, дифенилгидантоин (фенитоин, дифенин), тетрациклины, хлорамфеникол, аминобензойная кислота, противовоспалительные препараты), что в случае одновременного применения может приводить к усилению токсичности метотрексата.

Пробенецид, слабые органические кислоты, препараты пиразолонового ряда и другие НПВП. Пробенецид, слабые органические кислоты (в т.ч. петлевые диуретики) и препараты пиразолонового ряда (фенилбутазон) могут снижать выведение метотрексата и, соответственно, увеличивать его концентрацию в плазме, что может приводить к увеличению гематологической токсичности. Риск увеличения токсичности возникает при комбинации даже низких доз метотрексата и НПВП или салицилатов.

ЛС, воздействующие на костный мозг. В случае применения препаратов, способных воздействовать (в т.ч. как побочное действие) на костный мозг (в т.ч. сульфонамиды, триметоприм, сульфаметоксазол, хлорамфеникол, пириметамин), необходимо учитывать возможность выраженного угнетения кроветворения.

Препараты, способные вызывать дефицит фолатов. Одновременное назначение таких препаратов (в т.ч. сульфонамиды, триметоприм, сульфаметоксазол) может приводить к увеличению токсичности метотрексата. Поэтому рекомендуется соблюдать особую осторожность при дефиците фолиевой кислоты.

Фолатсодержащие ЛС. Витаминные препараты и другие препараты, содержащие фолиевую, фолиниевую кислоту или их производные, могут снижать эффективность метотрексата.

Противоревматические препараты. Как правило, при одновременном применении метотрексата с другими противоревматическими препаратами (в т.ч. препараты золота, пеницилламин, гидроксихлорохин, сульфасалазин, азатиоприн, циклоспорин) усиление токсического действия метотрексата не наблюдается.

Сульфасалазин. Комбинация метотрексата с сульфасалазином может повышать эффективность метотрексата и, как результат, усиливать побочные эффекты, связанные с подавлением сульфасалазином синтеза фолиевой кислоты. Однако такие побочные эффекты наблюдались лишь в отдельных редких случаях в ходе нескольких исследований.

Меркаптопурин. Метотрексат повышает концентрацию меркаптопурина в плазме, поэтому при одновременном применении метотрексата и меркаптопурина может потребоваться коррекция дозы.

Ингибиторы протонной помпы. При одновременном назначении ингибиторов протонного насоса (в т.ч. омепразол, пантопразол) может изменяться выведение метотрексата. Одновременное применение метотрексата и омепразола приводило к увеличению времени выведения метотрексата. Сообщалось об одном случае снижения выведения метаболита метотрексата — 7-гидроксиметотрексата — что сопровождалось миалгией и тремором, при одновременном применении метотрексата и пантопразола.

Теофиллин. Метотрексат способен снижать клиренс теофиллина. При одновременном назначении метотрексата и теофиллина необходимо контролировать уровень теофиллина в плазме.

Кофеин- и теофиллинсодержащие напитки. Во время лечения метотрексатом следует избегать употребления в больших количествах напитков, содержащих кофеин и теофиллин (в т.ч. кофе, чай, содержащие кофеин безалкогольные напитки).

Метотрексат обладает иммуносупрессорной активностью и поэтому может угнетать иммунную реакцию на текущую вакцинацию. Кроме того, его одновременное применение с живой вакциной может вызвать тяжелую антигенную реакцию.

Из связи с белками плазмы метотрексат вытесняется салицилатами, сульфонамидами, фенитоином, тетрациклинами, хлорамфениколом, сульфазолом, доксорубицином, циклофосфамидом и барбитуратами. Повышение концентрации свободного метотрексата в плазме крови может приводить к усилению токсичности.

При одновременном применении с препаратами, подвергающимися почечной секреции, возможно повышение концентрации метотрексата в плазме крови.

Алкалоиды барвинка повышают внутриклеточную концентрацию метотрексата и его полиглютаматов.

Следует избегать одновременного с метотрексатом приема ЛС, обладающих нефротоксическим или гепатотоксическим действием (включая алкоголь).

Препараты витаминов и соединения железа для перорального введения, содержащие фолиевую кислоту, могут изменять реакцию на метотрексат.

НПВС могут нарушать почечный клиренс метотрексата и вызывать тяжелые токсические эффекты.

Концентрация метотрексата в сыворотке крови может повышаться в присутствии этретината; известны случаи тяжелого гепатита при одновременном использовании этих препаратов.

Имеются сообщения, что у некоторых больных одновременное введение антагонистов фолатов, таких как триметоприм/сульфаметоксазол, в редких случаях вызывает острую панцитопению. Пенициллины, пробенецид и слабые кислоты могут уменьшить почечный клиренс метотрексата, что может привести к увеличению концентрации его в сыворотке и гематологической/гастроинтестинальной токсичности. При одновременном введении пробенецида и метотрексата следует уменьшить дозу последнего.

Сопутствующее применение препаратов, которые могут привести к дефициту фолиевой кислоты (например сульфонамиды, триметоприм/сульфаметоксазол), может привести к увеличению токсичности метотрексата. Особую осторожность следует проявлять у пациентов, у которых ранее был дефицит фолиевой кислоты. Наоборот, сопутствующая терапия с фолиновой кислотой может уменьшить эффективность метотрексата.