Месалазин

обострение дистальных форм язвенного колита средней и легкой степени тяжести;

поддержание ремиссии язвенного колита.

Неспецифический язвенный колит, в т.ч. проктит, болезнь Крона.

Неспецифический язвенный колит, в т.ч. проктит, болезнь Крона.

индукция ремиссии по клиническим и эндоскопическим показателям у больных со слабым или умеренно выраженным язвенным колитом;

поддержание ремиссии у больных с язвенным колитом.

Неспецифический язвенный колит; болезнь Крона (профилактика и лечение обострений).

Внутрь, 1 раз в день во время еды. Таблетки нельзя раздавливать или разжевывать и их следует глотать целиком.

Взрослые, включая пожилых (старше 65 лет)

Индукция ремиссии: 2,4–4,8 г (2–4 табл.) 1 раз в день. Для больных, не чувствительных к минимальной дозе, рекомендуемая максимальная суточная доза составляет 4,8 г. При приеме максимальной дозы (4,8 г/сут) эффект лечения следует оценивать через 8 нед.

Поддержание ремиссии: 2,4 г (2 табл.) 1 раз в день.

Дети и подростки до 18 лет

Из-за отсутствия данных о безопасности и эффективности препарат Месалазин не рекомендуется применять у детей младше 18 лет.

Специальных исследований применения препарата Месалазин у больных с нарушением функций печени или почек не проводилось.

Внутрь, после еды, запивая большим количеством воды; при обострении колита — по 2–3 таблетки 3 раза в день. Для профилактики рецидивов — по 1–2 таблетки 3 раза в день.

гиперчувствительность к салицилатам (включая месалазин) или любому вспомогательному компоненту препарата;

тяжелое нарушение функций почек (СКФ <30 мл/мин/1,73 м²);

тяжелое нарушение функций печени;

детский возраст до 18 лет (из-за отсутствия данных о безопасности и эффективности препарата у данной категории больных);

С осторожностью: легкое или умеренно выраженное нарушение функции почек; хроническое нарушение функции легких (бронхиальная астма); заболевания, предрасполагающие к развитию мио- или перикардита; больные, имеющие аллергию на сульфасалазин (из-за возможной перекрестной гиперчувствительности к месалазину).

Гиперчувствительность, тяжелая печеночно-почечная недостаточность, язва желудка и двенадцатиперстной кишки, геморрагический диатез.

Наиболее часто возникающими побочными явлениями в ходе клинических исследований были головная боль, боль в области живота и тошнота. Ни для одной нежелательной побочной реакции частота не превышала 10%. При применении препарата Месалазин другие побочные реакции наблюдались реже.

Нежелательные реакции на препарат Месалазин, а также нежелательные реакции, возникшие при приеме других месалазинсодержащих препаратов систематизированы относительно каждой из систем органов с использованием следующей классификации частоты встречаемости: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000), включая единичные случаи.

Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто — тромбоцитопения; частота неизвестна — агранулоцитоз, апластическая анемия, лейкопения, нейтропения, панцитопения.

Со стороны ЦНС: часто — головная боль; нечасто — головокружение, сонливость, тремор; частота неизвестна — нейропатия.

Со стороны ССС: часто — повышение АД; нечасто — тахикардия, гипотония; частота неизвестна — миокардит, перикардит.

Со стороны дыхательной системы: нечасто — боль в глотке/гортани; частота неизвестна — бронхоспазм.

Со стороны ЖКТ: часто — вздутие живота, боль в животе, диарея, диспепсия, рвота, метеоризм, тошнота, отклонение показателей функциональных печеночных проб (АСТ, АЛТ, билирубин); нечасто — колит, панкреатит, полип прямой кишки; частота неизвестна — гепатит, холелитиаз.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто — зуд, сыпь; нечасто — угревые высыпания, алопеция.

Со стороны иммунной системы: нечасто — крапивница; частота неизвестна — аллергический пневмонит (включая интерстициальный пневмонит, аллергический альвеолит, эозинофильный пневмонит), ангионевротический отек, синдром, сходный с системной красной волчанкой.

Со стороны костно-мышечной системы, соединительной и костной ткани: часто — артралгия, боль в мышцах, боль в пояснице.

Со стороны мочеполовой системы: частота неизвестна — интерстициальный нефрит.

Общее состояние: часто — астения, повышение температуры тела; нечасто — отек лица, слабость.

Слабость, головная боль, бронхоспазм, псевдоэритематоз, метгемоглобинемия, аллергические реакции.

Случаев передозировки не выявлено. В случае передозировки проводят симптоматическое лечение.

Симптомы: препарат Месалазин — это аминосалицилат; признаки передозировки салицилатов включают шум в ушах, вертиго, головную боль, спутанность сознания, сонливость, отек легких, обезвоживание на фоне повышенного потоотделения, диареи и рвоты, гипогликемию, гипервентиляцию, нарушение электролитного баланса и рН крови, гипертермию.

Лечение: при острой передозировке салицилатов необходимо применять стандартные методы лечения. Гипогликемию и нарушение водно-электролитного баланса следует корректировать путем соответствующей терапии. Следует поддерживать адекватную функцию почек.

Симптомы: тошнота, рвота, боли в эпигастрии, слабость, сонливость. Лечение: промывание желудка, назначение слабительного, симптоматическая терапия.

Обладает местным противовоспалительным действием, обусловленным ингибированием ЦОГ и нейтрофильной липооксигеназы и синтеза ПГ и ЛТ. Замедляет миграцию, дегрануляцию, фагоцитоз нейтрофилов, а также секрецию Ig лимфоцитами. Обладает антибактериальным действием в отношении кишечной палочки и некоторых кокков. Оказывает антиоксидантное действие за счет способности связываться со свободными кислородными радикалами и разрушать их. Месалазин обладает местным противовоспалительным действием, поскольку действует локально в эпителиальном и субмукозном слое слизистой оболочки толстой кишки. Поэтому показатели системной биодоступности и концентрации месалазина в плазме не важны в плане его терапевтической эффективности, а служат скорее факторами оценки его безопасности.

Механизм действия

Месалазин — это производное 5-аминосалициловой кислоты. Механизм действия месалазина до конца не изучен, но было установлено, что препарат оказывает местное противовоспалительное действие на эпителий кишечника. У больных с хроническим воспалительным заболеванием кишечника в слизистой оболочке усиливается синтез метаболитов арахидоновой кислоты по циклооксигеназному и липоксигеназному путям. Возможно, месалазин ослабляет воспаление путем ингибирования ЦОГ и угнетения синтеза ПГ в толстой кишке. Месалазин обладает способностью угнетать активацию ядерного фактора κ-В — NFκB и, следовательно, продукцию ключевых провоспалительных цитокинов. Недавно было выдвинуто предположение о том, что недостаточность ядерных рецепторов PPAR-γ (γ-форма рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом) может быть связана с развитием язвенного колита. Была показана эффективность агонистов рецепторов PPAR-γ при язвенном колите. Накапливаемые сведения указывают на то, что эффект месалазина может реализоваться путем воздействия на рецепторы PPAR-γ.

Абсорбция. Наибольшая абсорбция месалазина происходит в прямой и ободочной кишке.

Метаболизм. Месалазин метаболизируется как пресистемным путем в слизистой оболочке кишечника, так и системным путем в печени, превращаясь в фармакологически неактивную N-ацетил-5-аминосалициловую кислоту (N-Ац-5-АСК). Характер ацетилирования не зависит от ацетилирующего фенотипа пациента. В небольшой степени ацетилирование может осуществляться за счет действия бактериальной микрофлоры толстой кишки. Связывание с белками плазмы месалазина и N-Ац-5-АСК составляет 43 и 78% соответственно.

Выведение. Месалазин и его метаболит N-Ац-5-АСК выводятся через кишечник (основная часть, >90%), почками выводится до 7% (0,6% от общей дозы выводится в виде месалазина и до 6,3% — в виде метаболита N-Ац-5-АСК), степень выведения препарата с желчью минимальна.

Таблетка препарата Месалазин имеет ядро, содержащее месалазин (5-аминосалициловая кислота, 5-АСК) в многокомпонентной матрице. Ядро окружено оболочкой из сополимеров метакриловой кислоты типов А и В; оболочка разработана так, чтобы выделение месалазина начиналось только при достижении рН выше 7.

Механизм действия месалазина до конца не изучен, но считается, что месалазин (5-АСК) оказывает местное действие, поэтому клинический эффект препарата не коррелирует с фармакокинетическими характеристиками вещества. Основным путем выведения месалазина является метаболизм до N-ацетил-5-аминосалициловой кислоты, которая фармакологически неактивна.

Всасывание

Исследования с проведением γ-сцинтиграфии показали, что после однократного приема здоровыми добровольцами препарата натощак в дозе 1,2 г месалазин быстро и в неизмененном виде проходит через верхние отделы ЖКТ. При этом выявляются следы ¹⁴С-меченного месалазина на всем протяжении толстой кишки, что свидетельствует о поступлении месалазина в эти отделы ЖКТ. Полный распад таблетки препарата Месалазин и высвобождение месалазина наблюдалось приблизительно через 17,4 ч.

После однократного приема препарата здоровыми добровольцами в дозе 2,4 или 4,8 г в течение 14 дней абсорбция месалазина составляла 21–22% от принятой дозы.

После однократного приема препарата здоровыми добровольцами натощак в дозе 1,2; 2,4 и 4,8 г концентрация месалазина в плазме определялась через 2 ч после приема и достигала максимального значения через 9–12 ч. Фармакокинетические показатели демонстрировали широкую вариабельность. Уровень системной экспозиции месалазина — AUC — при приеме препарата в диапазоне от 1,2 до 4,8 г был пропорционален принятой дозе. C_max месалазина в плазме в интервале доз от 1,2 до 2,4 г повышалась приблизительно прямо пропорционально, тогда как от 2,4 до 4,8 г увеличивалась в меньшей степени, чем увеличение дозы.

При изучении однократного и многократного приема препарата в дозе 2,4 и 4,8 г с обычной пищей месалазин обнаруживался в плазме крови через 4 ч, достигая C_max через 8 ч после однократного приема.

Однократный прием препарата Месалазин в дозе 4,8 г с жирной пищей сопровождался замедлением фазы всасывания. В этих условиях месалазин обнаруживался в плазме крови примерно через 6 ч после приема. Однако пища, богатая жирами, повышала системную экспозицию месалазина (среднее значение C_max — на 91%, среднее значение AUC — на 16%) по сравнению с показателями натощак.

Распределение

Считается, что препарат Месалазин обладает сходным профилем распределения, что и другие месалазинсодержащие препараты. Месалазин имеет относительно малый V_d, равный примерно 18 л, что свидетельствует о минимальном системном распределении. При концентрации месалазина в плазме крови до 2,5 мкг/мл и концентрации N-ацетил-5-аминосалицилата до 10 мкг/мл вещества связывались с белками плазмы крови на 43 и 78–83% соответственно.

Метаболизм

Единственным важным метаболитом месалазина является фармакологически неактивная N-ацетил-5-аминосалициловая кислота. Она образуется под действием N-ацетилтрансферазы-1 в клетках печени и цитозоле клеток слизистой оболочки кишечника.

Выведение

Всосавшийся месалазин выводится в основном почками после ацетилирования до N-ацетил-5-аминосалициловой кислоты. Тем не менее, препарат в небольшом количестве выводится почками и в неизмененном виде. Из 21–22% всосавшейся дозы препарата менее 8% месалазина выводится в неизмененном виде с мочой в течение 24 ч. Около 13% выводится в течение 4 ч в виде N-ацетил-5-аминосалициловой кислоты. Видимый T_1/2 месалазина и его основного метаболита после приема препарата в дозе 2,4 и 4,8 г были в среднем 7–9 и 8–13 ч соответственно.

Особые категории больных

Данных о применении препарата Месалазин у больных с нарушением функции печени нет. После однократного приема препарата Месалазин в дозе 4,8 г системная экспозиция месалазина у пожилых пациентов (старше 65 лет, средний клиренс креатинина 68–76 мл/мин) превосходила таковую у более молодых пациентов (18–35 лет, средний клиренс креатинина 124 мл/мин) до 2 раз. Уровень системной экспозиции обратно пропорционален функции почек, оцененной по клиренсу креатинина. Это следует учитывать при лечении пожилых пациентов препаратом Месалазин.

У больных с нарушением функции почек может наблюдаться снижение скорости выведения и повышение концентрации месалазина в плазме крови, что может сопровождаться увеличением риска нежелательных побочных реакций со стороны мочевыделительной системы.

У женщин AUC месалазина была в 2 раза больше, чем у мужчин.

Исходя из ограниченного количества фармакокинетических данных, фармакокинетика 5-АСК и N-ацетил-5-АСК у лиц южноевропейской и испаноязычной группы считается одинаковой.

Месалазин, благодаря специальному покрытию таблетки, освобождает месалазин — активный метаболит сульфасалазина — в основном, в толстом кишечнике (60–79%). В тощем кишечнике высвобождается 15–30% действующего вещества, при этом в системное кровообращение поступает лишь около 10%.

Исследований взаимодействия препарата Салофальк с другими лекарствами не проводилось.

Пациентам, которые одновременно получают лечение азатиоприном, 6-меркаптопурином либо тиогуанином, следует помнить о возможном усилении миелосупрессивного эффекта азатиоприна и 6-меркаптопурина либо тиогуанина.

Применение месалазина вместе с антикоагулянтами, например варфарином, может снижать антикоагулянтный эффект последнего.

Клинические исследования на взрослых здоровых пациентах не выявили клинически значимых взаимодействий препарата Месалазин с 4 наиболее часто используемыми противомикробными препаратами (амоксициллин, ципрофлоксацин, метронидазол и сульфаметоксазол).

Тем не менее имеются данные о взаимодействии других месалазинсодержащих препаратов с лекарственными средствами:

- рекомендуется с осторожностью применять месалазин одновременно с препаратами, оказывающими нефротоксическое действие, в т.ч. с НПВС и азатиоприном, т.к. при этом может повышаться риск развития неблагоприятных явлений со стороны почек;

- месалазин ингибирует активность тиопуринметилтрансферазы. Рекомендуется с осторожностью принять месалазин одновременно с азатиоприном или меркаптопурином, т.к. это может повысить риск нарушения клеточного состава крови;

- применение месалазина вместе с антикоагулянтами группы кумарина, например варфарином, может сопровождаться снижением активности последних. При необходимости применения такой комбинации следует тщательно контролировать ПВ.

Усиливает токсичность метотрексата, сульфаниламидов, фуросемида и рифампицина. Повышает гипогликемическое действие производных сульфонилмочевины и ульцерогенное действие глюкокортикостероидов.