Состав:
Применение:
Применяется при лечении:
Страница осмотрена фармацевтом Олейник Елизаветой Ивановной Последнее обновление 06.04.2022
Внимание! Информация на странице предназначена только для медицинских работников! Информация собрана в открытых источниках и может содержать значимые ошибки! Будьте внимательны и перепроверяйте всю информацию с этой страницы!
Топ 20 лекарств с такими-же компонентами:
Профилактика пневмонии Jiroveci
MEPRON суспензия указана для профилактики Пневмоцистис джировечи пневмония (PCP) у взрослых и подростков (в возрасте 13 лет и старше), которые не могут переносить триметоприм-сульфаметоксазол (TMP-SMX).
Лечение пневмонии от легкой до умеренной степени тяжести
Суспензия MEPRON показана для острого перорального лечения легкой и умеренной степени тяжести PCP у взрослых и подростков (в возрасте 13 лет и старше), которые не переносят TMP-SMX
Ограничения использования
Клинический опыт применения MEPRON для лечения PCP был ограничен субъектами с легкой до умеренной PCP (альвеолярно-артериальный градиент диффузии кислорода [(A-a) DO2] ≤ 45 мм рт. Ст.). Лечение более тяжелых эпизодов PCP с помощью MEPRON не изучалось. Эффективность MEPRON у субъектов, которые не проходят терапию TMP-SMX, также не изучалась.
Дозировка для профилактики пневмонии P. jiroveci
Рекомендуемая пероральная доза составляет 1500 мг (10 мл) один раз в день во время еды.
Дозировка для лечения легкой и умеренной пневмонии P. jiroveci
Рекомендуемая пероральная доза составляет 750 мг (5 мл) два раза в день (общая суточная доза = 1500 мг), вводимая с пищей в течение 21 дня.
Важные инструкции по администрированию
Администрирование пероральной суспензии MEPRON с пищей, чтобы избежать более низких концентраций атоваквона в плазме, которые могут ограничить ответ на терапию.
Медальон Фольга
- Откройте каждый пакет объемом 5 мл, сложив его вдоль пунктирной линии и разорвав его на горизонтальной щели, как указано стрелкой на сумке.
- Для дозы 5 мл принимайте все содержимое, помещая непосредственно в рот или дозируя в дозирующую ложку (5 мл) или чашку перед введением внутрь.
- Для дозы 10 мл принимайте все содержимое 2 пакетов.
Бутылка MEPRON
Аккуратно встряхните флакон перед введением рекомендуемой дозы.
Суспензия MEPRON противопоказана пациентам, у которых развиваются или имеют в анамнезе реакции гиперчувствительности (например,.ангионевротический отек, бронхоспазм, стеснение в горле, крапивница) к атоваквону или любому из компонентов MEPRON .
ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ
Включено как часть МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ раздел.
МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ
Риск ограниченного орального поглощения
Поглощение перорально вводимой суспензии MEPRON ограничено, но может быть значительно увеличено при приеме препарата с пищей. Невозможность введения суспензии MEPRON с пищей может привести к снижению концентрации атоваквона в плазме и может ограничить ответ на терапию. Рассмотрим терапию другими агентами у пациентов, которым трудно принимать суспензию MEPRON с пищей, или у пациентов с желудочно-кишечными расстройствами, которые могут ограничивать всасывание пероральных препаратов.
Гепатотоксичность
У пациентов, получавших атоваквон, были зарегистрированы случаи холестатического гепатита, повышенных ферментов печени и смертельной печеночной недостаточности.
При лечении пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью внимательно следите за пациентами после введения MEPRON
Доклиническая токсикология
Канцерогенез, мутагенез, нарушение фертильности
Исследования канцерогенности на крысах были отрицательными; 24-месячные исследования на мышах (дозируется с 50, 100, или 200 мг / кг / день) показал связанное с лечением увеличение частоты гепатоцеллюлярной аденомы и гепатоцеллюлярной карциномы во всех протестированных дозах, который коррелировал с 1,4-3,6 раза средними стационарными концентрациями в плазме у людей во время острого лечения PCP. Атовакон был отрицательным с или без метаболической активации в анализе мутагенности Ames Salmonella, анализ мутагенеза лимфомы мыши, и культивированный цитогенетический анализ лимфоцитов человека. Никаких доказательств генотоксичности не наблюдалось в анализе микроядер мыши in vivo.
Используйте в определенных группах населения
Беременность
Беременность Категория С
Не существует адекватных и контролируемых исследований у беременных женщин. MEPRON следует использовать во время беременности, только если потенциальные выгоды оправдывают потенциальный риск для плода. Атовакон не был тератогенным и не вызывал репродуктивной токсичности у крыс при концентрациях в плазме, в 2-3 раза превышающих предполагаемое воздействие на человека (доза 1000 мг / кг / день у крыс). Атовакон вызывал материнскую токсичность у кроликов при концентрациях в плазме, которые составляли примерно половину предполагаемого воздействия на человека. Средняя длина и вес тела плода были уменьшены, и было больше числа ранних резорбций и потерь после имплантации на плотину (доза 1200 мг / кг / день у кроликов). Неясно, были ли эти эффекты вызваны атоваквоном напрямую или были вторичными по отношению к материнской токсичности. Концентрации атоваквона у плодов кролика составляли в среднем 30% от одновременных концентраций в материнской плазме. В отдельном исследовании на крысах, получавших однократную дозу 14C-радиолабирования (1000 мг / кг), концентрации радиоуглерода в плодах крыс составляли 18% (средняя беременность) и 60% (поздняя беременность) от одновременных концентраций в плазме матери.
Сестринские матери
Неизвестно, из организма ли атоваквон в материнском молоке. Поскольку многие лекарства выделяются с грудным молоком, следует соблюдать осторожность при назначении MEPRON кормящей женщине. В исследовании на крысах (в дозах 10 и 250 мг / кг) концентрации атоваквона в молоке составляли 30% от одновременных концентраций атоваквона в материнской плазме в обеих дозах.
Детская использования
Доказательства безопасности и эффективности у педиатрических пациентов (в возрасте 12 лет и моложе) не были установлены. В исследовании суспензии MEPRON, вводимой один раз в день во время еды в течение 12 дней, до 27 ВИЧ-1-инфицированных бессимптомных младенцев и детей в возрасте от 1 месяца до 13 лет, фармакокинетика атоваквона зависела от возраста. Средние концентрации атоваквона в плазме в стационарном состоянии у 24 субъектов с доступными данными о концентрации показаны в таблице 5.
Таблица 5: Средние концентрации атовакона в плазме в стационарном состоянии у детей
Возраст | Доза MEPRON Суспензия | ||
10 мг / кг | 30 мг / кг | 45 мг / кг | |
Средний Css в мкг / мл (среднее значение ± SD) | |||
1-3 месяца | 5,9 | 27,8 ± 5,8 | |
(n = 1) | (n = 4) | ||
> 3-24 месяца | 5,7 ± 5,1 | 9,8 ± 3,2 | 15,4 ± 6,6 |
(n = 4) | (n = 4) | (n = 4) | |
> 2-13 лет | 16,8 ± 6,4 | 37,1 ± 10,9 | |
(n = 4) | (n = 3) | ||
Css = концентрация в устойчивом состоянии. |
Гериатрическое использование
Клинические испытания MEPRON не включали достаточное количество субъектов в возрасте 65 лет и старше, чтобы определить, реагируют ли они иначе, чем более молодые.
Следующие побочные реакции обсуждаются в других разделах маркировки:
- Гепатотоксичность.
Опыт клинических испытаний
Поскольку клинические испытания проводятся в широко варьирующихся условиях, частота побочных реакций, наблюдаемая в клинических испытаниях лекарственного средства, не может быть напрямую сопоставлена с частотой клинических испытаний другого лекарственного средства и может не отражать показатели, наблюдаемые на практике.
Кроме того, поскольку у многих субъектов, участвовавших в клинических испытаниях с MEPRON, были осложнения запущенной болезни вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), часто было трудно отличить побочные реакции, вызванные MEPRON, от реакций, вызванных основными заболеваниями.
Испытания по профилактике PCP
В 2 клинических испытаниях суспензию MEPRON сравнивали с дапсоном или аэрозольным пентамидином у ВИЧ-1-инфицированных подростков (от 13 до 18 лет) и взрослых субъектов с риском возникновения PCP (количество CD4 <200 клеток / мм³ или предыдущий эпизод PCP) и не в состоянии переносить TMP-SMX .
Дапсон Сравнительное Испытание
В сравнительном исследовании дапсона (n = 1057) большинство субъектов были белыми (64%), мужчинами (88%) и получали профилактику PCP при рандомизации (73%); средний возраст составлял 38 лет. Субъекты получали суспензию MEPRON 1500 мг один раз в день (n = 536) или дапсон 100 мг один раз в день (n = 521); средняя продолжительность воздействия составила 6,7 и 6,5 месяца соответственно. Данные о побочных реакциях собирались только для побочных реакций, требующих прекращения лечения, которые возникали на одинаковых частотах у субъектов, получавших суспензию MEPRON или дапсон (таблица 1). Среди субъектов, не принимавших ни дапсон, ни атоваквон при зачислении (n = 487), побочные реакции, требующие прекращения лечения, имели место у 43% субъектов, получавших дапсон, и у 20% субъектов, получавших суспензию MEPRON. Желудочно-кишечные побочные реакции (тошнота, диарея и рвота) чаще отмечались у субъектов, получавших суспензию MEPRON (таблица 1).
Таблица 1: Процент (> 2%) субъектов с выбранными побочными реакциями, требующими прекращения лечения в исследовании по профилактике PPCP с дапсонским сравнением
Неблагоприятная реакция | Все предметы | |
MEPRON Sus пенсия 1500 мг / день (n = 536)% | Дапсон 100 мг / день (n = 521)% | |
Сыпь | 6.3 | 8,8 |
Тошнота | 4.1 | 0,6 |
Диарея | 3.2 | 0,2 |
Рвота | 2.2 | 0,6 |
Аэрозолизованное пентамидиновое сравнительное испытание
В сравнительном исследовании аэрозольного пентамидина (n = 549) большинство субъектов были белыми (79%), мужчинами (92%) и были пациентами первичной профилактики при регистрации (58%); средний возраст составлял 38 лет. Субъекты получали суспензию MEPRON один раз в день в дозе 750 мг (n = 188) или 1500 мг (n = 175) или получали аэрозольный пентамидин 300 мг каждые 4 недели (n = 186); средняя продолжительность воздействия составила 6,2, 6,0 и 7,8 месяца соответственно. В таблице 2 приведены клинические побочные реакции, о которых сообщалось у ≥ 20% субъектов, получавших либо дозу 1500 мг суспензии MEPRON, либо аэрозольный пентамидин.
Сыпь чаще наблюдалась у субъектов, получавших суспензию MEPRON (46%), чем у субъектов, получавших аэрозольный пентамидин (28%). Ограничивающие лечение побочные реакции возникали у 25% субъектов, получавших суспензию MEPRON 1500 мг один раз в день, и у 7% субъектов, получавших аэрозольный пентамидин. Наиболее частыми побочными реакциями, требующими прекращения дозирования в группе, получавшей суспензию MEPRON 1500 мг один раз в день, были сыпь (6%), диарея (4%) и тошнота (3%). Наиболее частой побочной реакцией, требующей прекращения дозирования в группе, получающей аэрозольный пентамидин, был бронхоспазм (2%).
Таблица 2: Процент (≥ 20%) субъектов с выбранными побочными реакциями в исследовании по профилактике аэрозольных пентамидинов
Неблагоприятная реакция | MEPRON Суспензия 1500 мг / день (n = 175)% | Аэрозолированный пентамидин (n = 186)% |
Диарея | 42 | 35 |
Сыпь | 39 | 28 |
Головная боль | 28 | 22 |
Тошнота | 26 | 23 |
Лихорадка | 25 | 18 |
Ринит | 24 | 17 |
Другие реакции, возникающие у ≥ 10% субъектов, получавших рекомендуемую дозу суспензии MEPRON (1500 мг один раз в день), включали рвоту, потоотделение, синдром гриппа, синусит, зуд, бессонницу, депрессию и миалгию.
PCP Treatment Trials
Информация о безопасности представлена в 2 клинических испытаниях эффективности препарата таблеток MEPRON: 1) рандомизированный, двойное слепое исследование, сравнивающее таблетки MEPRON с TMP-SMX у субъектов с синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД) и умеренный или умеренный PCP [А-а)DO2] ≤ 45 мм рт. Ст. И PaO2 ≥ 60 мм рт. Ст. На воздухе помещения; 2) рандомизированный, открытое исследование, сравнивающее таблетки MEPRON с внутривенным введением (Внутривенно) пентамидин изетионат у субъектов с легкой или умеренной степенью PCP, которые не могли переносить триметоприм или сульфовые противомикробные препараты.
Сравнительное испытание TMP-SMX
В сравнительном исследовании TMP-SMX (n = 408) большинство субъектов были белыми (66%) и мужчинами (95%); средний возраст составлял 36 лет. Субъекты получали MEPRON 750 мг (три таблетки по 250 мг) 3 раза в день в течение 21 дня или TMP 320 мг плюс SMX 1600 мг 3 раза в день в течение 21 дня; средняя продолжительность воздействия составила 21 и 15 дней соответственно.
Таблица 3 суммирует все клинические побочные реакции, о которых сообщалось ≥ 10% от исследуемой популяции, независимо от атрибуции. Девять процентов субъектов, получавших MEPRON, и 24% субъектов, получавших TMP-SMX, прекратили терапию из-за неблагоприятной реакции. Среди субъектов, которые прекратили лечение, 4% субъектов, получавших MEPRON, и 8% субъектов в группе TMP-SMX прекратили терапию из-за сыпи.
Частота побочных реакций с суспензией MEPRON в рекомендуемой дозе (750 мг два раза в день) была аналогична таковой, наблюдаемой при приеме препарата в таблетках.
Таблица 3: Процент (≥ 10%) субъектов с выбранными побочными реакциями в сравнительном исследовании TMP-SMX PCP
Неблагоприятная реакция | MEPRON таблетки (n = 203)% | TMP-SMX (n = 205)% |
Сыпь (в том числе макулопапулезная) | 23 | 34 |
Тошнота | 21 | 44 |
Диарея | 19 | 7 |
Головная боль | 16 | 22 |
Рвота | 14 | 35 |
Лихорадка | 14 | 25 |
Бессонница | 10 | 9 |
Два процента субъектов, получавших MEPRON, и 7% субъектов, получавших TMP-SMX, преждевременно прекратили терапию из-за повышения ALT / AST
Пентамидин сравнительный тест
В сравнительном исследовании пентамидина (n = 174) большинство субъектов в популяции первичного терапевтического исследования (n = 145) были белыми (72%) и мужчинами (97%); средний возраст составлял 37 лет. Субъекты получали MEPRON 750 мг (три таблетки по 250 мг) 3 раза в день в течение 21 дня или инфузию 3-4 мг / кг одного пентамидина изотионата IV ежедневно в течение 21 дня; средняя продолжительность воздействия составила 21 и 14 дней соответственно.
Таблица 4 суммирует клинические побочные реакции, о которых сообщалось ≥ 10% от популяции первичной терапии независимо от атрибуции. Меньше субъектов, получавших MEPRON, сообщили о побочных реакциях, чем субъекты, получавшие пентамидин (63% против. 72%). Однако только 7% субъектов прекратили лечение MEPRON из-за побочных реакций, в то время как 41% субъектов, получавших пентамидин, прекратили лечение по этой причине. Из 5 субъектов, которые прекратили терапию MEPRON, 3 сообщили о сыпи (4%). Сыпь не была серьезной ни в одном предмете. Наиболее часто упоминаемыми причинами прекращения терапии пентамидином были гипогликемия (11%) и рвота (9%).
Таблица 4: Процент (≥ 10%) субъектов с выбранными побочными реакциями в исследовании сравнительного лечения пентамидином PCP (Группа первичной терапии)
Неблагоприятная реакция | MEPRON таблетки (n = 73)% | Пентамидин (n = 71)% |
Лихорадка | 40 | 25 |
Тошнота | 22 | 37 |
Сыпь | 22 | 13 |
Диарея | 21 | 31 |
Бессонница | 19 | 14 |
Головная боль | 18 | 28 |
Рвота | 14 | 17 |
Кашель | 14 | 1 |
Пот | 10 | 3 |
Монилия, оральная | 10 | 3 |
Лабораторная аномалия была указана в качестве причины прекращения лечения у 2 из 73 субъектов (3%), получавших MEPRON, и у 14 из 71 субъекта (20%), получавших пентамидин. У одного субъекта (1%), получавшего MEPRON, были повышенные уровни креатинина и BUN, а у 1 субъекта (1%) - повышенные уровни амилазы. В этом исследовании повышенные уровни амилазы наблюдались у субъектов (8% против 4%), получавших таблетки MEPRON или пентамидин соответственно.
Опыт постмаркетинга
Следующие побочные реакции были выявлены во время использования суспензии MEPRON после утверждения. Поскольку об этих реакциях сообщается добровольно от населения неопределенного размера, не всегда возможно надежно оценить их частоту или установить причинную связь с воздействием наркотиков.
Расстройства крови и лимфатической системы
Метгемоглобинемия, тромбоцитопения.
Расстройства иммунной системы
Реакции гиперчувствительности, включая ангионевротический отек, бронхоспазм, стеснение в горле и крапивницу.
Нарушения зрения
Вихревая кератопатия.
Желудочно-кишечные расстройства
Панкреатит.
Гепатобилиарные расстройства
Гепатит, смертельная печеночная недостаточность.
Расстройства кожи и подкожной клетчатки
Мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона и шелушение кожи.
Почечные и мочевые расстройства
Острая почечная недостаточность.
У одного пациента, который принял неопределенную дозу дапсона, произошла метгемоглобинемия. Сыпь также сообщается после передозировки. Не существует известного противоядия для атоваквона, и в настоящее время неизвестно, является ли атоваквон диализируемым.
Поглощение
Атовакон представляет собой высоколипофильное соединение с низкой растворимостью в воде. Биодоступность атоваквона сильно зависит от состава и диеты. Абсолютная биодоступность дозы 750 мг суспензии MEPRON, вводимой в условиях кормления у 9 ВИЧ-1-инфицированных (CD4> 100 клеток / мм³) добровольцев, составила 47% ± 15%.
Администрирование атоваквона с пищей усиливает его всасывание примерно в 2 раза. В одном исследовании 16 здоровых добровольцев получали однократную дозу 750 мг суспензии MEPRON после голодания в течение ночи и после стандартного завтрака (23 г жира: 610 ккал). Средняя (± SD) площадь под значениями кривой концентрация-время (AUC) в условиях голодания и подачи составляла 324 ± 115 и 801 ± 320 ч • мкг / мл соответственно, что представляет собой увеличение в 2,6 ± 1,0 раза. Влияние пищи (23 г жира: 400 ккал) на концентрации атоваквона в плазме также оценивалось в рандомизированном перекрестном исследовании с несколькими дозами у 19 ВИЧ-1-инфицированных добровольцев (CD4 <200 клеток / мм³), получавших суточные дозы 500 мг суспензии MEPRON. Значения AUC в условиях голодания и кормления составляли 169 ± 77 и 280 ± 114 ч • мкг / мл соответственно. Максимальные значения концентрации атоваквона в плазме (Cmax) в условиях голодания и кормления составляли 8,8 ± 3,7 и 15,1 ± 6,1 мкг / мл соответственно.
Доза Пропорциональность
Концентрации атоваквона в плазме не увеличиваются пропорционально дозе. Когда суспензию MEPRON вводили с пищей в режимах дозировки 500 мг один раз в день, 750 мг один раз в день и 1000 мг один раз в день, средние концентрации атоваквона в плазме в стационарном состоянии составляли 11,7 ± 4,8, 12,5 ± 5,8 и 13,5 ± 5,1 мкг / мл соответственно. Соответствующие концентрации Cmax составляли 15,1 ± 6,1, 15,3 ± 7,6, и 16,8 ± 6,4 мкг / мл. Когда суспензию MEPRON вводили 5 ВИЧ-1-инфицированным добровольцам в дозе 750 мг два раза в день, средняя стационарная концентрация атоваквона в плазме составляла 21,0 ± 4,9 мкг / мл, а Cmax составляла 24,0 ± 5,7 мкг / мл. Минимальная концентрация атоваквона в плазме (Cmin) связанный с режимом 750 мг два раза в день составлял 16,7 ± 4,6 мкг / мл
Распределение
После внутривенного введения атоваквона объем распределения в стационарном состоянии (Vdss) составил 0,60 ± 0,17 л / кг (n = 9). Атовакон широко связан с белками плазмы (99,9%) в диапазоне концентраций от 1 до 90 мкг / мл. У 3 детей с ВИЧ-1, получавших 750 мг атоваквона в виде таблеток, 4 раза в день в течение 2 недель, концентрации атоваквона в спинномозговой жидкости составляли 0,04, 0,14, и 0,26 мкг / мл, составляет менее 1% от концентрации в плазме.
Ликвидация
Плазменный клиренс атоваквона после внутривенного введения 9 ВИЧ-1-инфицированным добровольцам составил 10,4 ± 5,5 мл / мин (0,15 ± 0,09 мл / мин / кг). Период полувыведения атоваквона составлял 62,5 ± 35,3 часа после внутривенного введения и варьировался от 67,0 ± 33,4 до 77,6 ± 23,1 часа после введения суспензии MEPRON. Период полувыведения атоваквона обусловлен предполагаемым энтерогепатическим циклом и возможной элиминацией фекалий. В исследовании, где 14C-меченный атоваквон вводили здоровым добровольцам, более 94% дозы восстанавливалось как неизменный атоваквон в кале в течение 21 дня. В моче было мало или вообще не было экскреции атоваквона (менее 0,6%). Существуют косвенные доказательства того, что атоваквон может подвергаться ограниченному метаболизму; однако, конкретный метаболит не был идентифицирован.
Печеночная / реленовая недостаточность
Фармакокинетика атоваквона не изучалась у пациентов с печеночной или почечной недостаточностью.
Взаимосвязь между концентрацией атоваквонов в плазме и клиническим результатом
В сравнительном исследовании таблеток атоваквона с TMP-SMX для перорального лечения легкой и умеренной PCP, где субъекты с ВИЧ / СПИДом получали таблетки атоваквона 750 мг 3 раза в день в течение 21 дня, средняя концентрация атоваквона в стационарном состоянии составляла 13,9 ± 6,9 мкг / мл (n = 133). Анализ этих данных установил взаимосвязь между концентрацией атоваквона в плазме и успешным лечением (Таблица 6).
Таблица 6: Взаимосвязь между концентрацией атоваквона в плазме и успешным лечением
Стационарные концентрации атоваквона в плазме (мкг / мл) | Успешное лечениеa Нет. Успехов / Нет. в группе (%) | |||
Наблюдается | Прогнозируетсяb | |||
От 0 до <5 | 0/6 | 0% | 1,5 / 6 | 25% |
От 5 до <10 | 18/26 | 69% | 14,7 / 26 | 57% |
От 10 до <15 | 30/38 | 79% | 31,9 / 38 | 84% |
От 15 до <20 | 18/19 | 95% | 18,1 / 19 | 95% |
От 20 до <25 | 18/18 | 100% | 17,8 / 18 | 99% |
25+ | 6/6 | 100% | 6/6 | 100% |
a Успешное лечение было определено как улучшение клинических и респираторных мер, продолжающихся по крайней мере через 4 недели после прекращения терапии. Улучшение клинических и респираторных мер оценивалось с использованием набора параметров, которые включали температуру тела полости рта, частоту дыхания, показатели тяжести при кашле, одышке и боли / герметичности в груди. Этот анализ был основан на данных субъектов, для которых были доступны как данные о результатах, так и данные о концентрации стационарного атоваквона в плазме. b На основе логистического регрессионного анализа. |
Режим дозирования суспензии MEPRON для лечения легкой и умеренной PCP был выбран для достижения средних концентраций атоваквона в плазме приблизительно 20 мкг / мл, поскольку ранее было показано, что эта концентрация в плазме хорошо переносится и связана с наибольшим успехом в лечении. показатели (Таблица 6). В открытом исследовании по лечению PCP суспензией MEPRON были изучены схемы дозирования 1000 мг один раз в день, 750 мг два раза в день, 1500 мг один раз в день и 1000 мг два раза в день. Средняя стационарная концентрация атоваквона в плазме, достигнутая при дозе 750 мг два раза в день во время еды, составила 22,0 ± 10,1 мкг / мл (n = 18).