Состав:
Применяется при лечении:
Страница осмотрена фармацевтом Милитян Инессой Месроповной Последнее обновление 20.03.2022
Внимание! Информация на странице предназначена только для медицинских работников! Информация собрана в открытых источниках и может содержать значимые ошибки! Будьте внимательны и перепроверяйте всю информацию с этой страницы!
Снижение риска инсульта и системной эмболии при неклапанной фибрилляции предсердий
Показано, что ликсиана снижает риск инсульта и системной эмболии (SE) у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (NVAF).
Ограничение использования для NVAF
Lixiana не следует использовать у пациентов с CrCL> 95 мл / мин из-за повышенного риска ишемического инсульта по сравнению с варфарином.
Лечение тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии
Ликсиана показана для лечения тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ПЭ) после 5-10 дней начальной терапии парентеральным антикоагулянтом.
Неклапанная ариальная аритмия
Рекомендуемая доза Lixiana составляет 60 мг перорально один раз в день. Оцените клиренс креатинина, рассчитанный с использованием уравнения Кокрофта-Го *, перед началом терапии Ликсианой. Не используйте Lixiana у пациентов с CrCL> 95 мл / мин.
Уменьшите дозу Ликсианы до 30 мг один раз в день у пациентов с CrCL от 15 до 50 мл / мин.
* Cockcroft-Gault CrCL = (140 лет) x (вес в кг) x (0,85, если женщина) / (72 x креатинин в мг / дл).
Лечение тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии
Рекомендуемая доза Lixiana составляет 60 мг, принимаемых перорально один раз в день после 5-10 дней начальной терапии парентеральным антикоагулянтом.
Рекомендуемая доза Lixiana составляет 30 мг один раз в день у пациентов с CrCL от 15 до 50 мл / мин, пациентов, которые весят менее или равны 60 кг, или пациентов, которые принимают определенные сопутствующие препараты ингибитора P-gp на основании данных клинического исследования в это указание.
Информация об администрировании
Если пропущена доза Lixiana, дозу следует принимать как можно скорее в тот же день. Дозировка должна возобновиться на следующий день в соответствии с обычным графиком дозирования. Доза не должна быть удвоена, чтобы восполнить пропущенную дозу.
Ликсиану можно принимать независимо от еды.
Переход к Ликсиане или из Ликсианы
Переход в Ликсиану
От | To | Рекомендация |
Варфарин или другие антагонисты витамина К | Lixiana | Прекратите варфарин и начните Lixiana, когда INR ≤ 2,5 |
Пероральные антикоагулянты, кроме варфарина или других антагонистов витамина К | Lixiana | Прекратите текущий пероральный антикоагулянт и начните Lixiana во время следующей запланированной дозы другого перорального антикоагулянта |
Гепарин с низкой молекулярной массой (LMWH) | Lixiana | Прекратите LMWH и запустите Lixiana во время следующей запланированной администрации LMWH |
Нефракционированный гепарин | Lixiana | Прекратите инфузию и начните Lixiana через 4 часа |
Переход от Ликсианы
От | To | Рекомендация |
Lixiana | Варфарин | Устный вариант: Для пациентов, принимающих 60 мс Lixiana, уменьшите дозу до 30 мг и начните варфарин одновременно. Для пациентов, получающих 30 мг Lixiana, уменьшите дозу до 15 мг и начните варфарин одновременно. МНО необходимо измерять не реже одного раза в неделю и непосредственно перед суточной дозой Lixiana, чтобы минимизировать влияние Lixiana на измерения МНО. После достижения стабильного INR ≥ 2.0, Lixiana следует прекратить и варфарин продолжится |
Lixiana | Варфарин | Парентеральный вариант: Прекратите прием Lixiana и введите парентеральный антикоагулянт и варфарин во время следующей запланированной дозы Lixiana. После достижения стабильного INR ≥ 2,0 парентеральный антикоагулянт следует прекратить и варфарин продолжить |
Lixiana | Невитамин-К-зависимые пероральные антикоагулянты | Прекратите Lixiana и начните другой пероральный антикоагулянт во время следующей дозы Lixiana |
Lixiana | Парентеральные антикоагулянты | Прекратите Lixiana и начните парентеральный антикоагулянт во время следующей дозы Lixiana |
Сокращения: INR = международный нормализованный коэффициент |
Прекращение операции и других вмешательств
Прекратите Lixiana по крайней мере за 24 часа до инвазивных или хирургических процедур из-за риска кровотечения.
Если операция не может быть отложена, существует повышенный риск кровотечения. Этот риск кровотечения следует сопоставить с срочностью вмешательства.
Ликсиана может быть возобновлена после хирургической или другой процедуры, как только будет установлен адекватный гемостаз, отметив, что время начала фармакодинамического эффекта составляет 1-2 часа. Администрирование парентерального антикоагулянта, а затем переходите на пероральный Lixiana, если пероральные препараты не могут быть приняты во время или после хирургического вмешательства.
Варианты администрирования
Для пациентов, которые не могут проглотить целые таблетки, таблетки Lixiana могут быть измельчены и смешаны с 2-3 унциями воды и немедленно введены через рот или через желудочную трубку. Раздавленные таблетки также можно смешивать с яблочным соусом и сразу же вводить перорально.
Ликсиана противопоказана пациентам с:
- Активное патологическое кровотечение.
ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ
Включено как часть МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ раздел.
МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ
Снижение эффективности у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий с CrCL> 95 мл / мин
Lixiana не следует использовать у пациентов с CrCL> 95 мл / мин. В рандомизированном исследовании ENGAGE AF-TIMI 48 пациенты NVAF с CrCL> 95 мл / мин имели повышенную частоту ишемического инсульта с Lixiana 60 мг в день по сравнению с пациентами, получавшими варфарин. У этих пациентов следует использовать другой антикоагулянт.
Повышенный риск инсульта при прекращении приема ликсианы у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий
Преждевременное прекращение приема любого перорального антикоагулянта при отсутствии адекватной альтернативной антикоагуляции увеличивает риск ишемических событий. Если Lixiana прекращается по причине, отличной от патологического кровотечения или завершения курса терапии, рассмотрите охват другим антикоагулянтом, как описано в руководстве по переходу.
Риск кровотечения
Ликсиана увеличивает риск кровотечения и может вызвать серьезное и потенциально смертельное кровотечение. Оперативно оцените любые признаки или симптомы кровопотери.
Прекратите Lixiana у пациентов с активным патологическим кровотечением.
Одновременный прием лекарств, влияющих на гемостаз, может увеличить риск кровотечения. К ним относятся аспирин и другие антиагреганты, другие антитромботические агенты, фибринолитическая терапия, хроническое использование нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и ингибиторы обратного захвата серотонина норэпинефрина.
Обращение антикоагулянтного эффекта
Не существует установленного способа обратить антикоагулянтное действие Lixiana, которое, как можно ожидать, будет сохраняться в течение приблизительно 24 часов после последней дозы. Антикоагулянтный эффект Lixiana не может быть надежно отслежен с помощью стандартных лабораторных испытаний. Конкретный агент реверсии для эдоксабана недоступен. Гемодиализ не вносит значительного вклада в клиренс эдоксабана. Не ожидается, что протаминсульфат, витамин К и транексамовая кислота обратят антикоагулянтную активность Lixiana. Можно рассмотреть использование концентратов протромбинового комплекса (PCC) или других агентов, вызывающих реверсирование прокоагулянтов, таких как концентрат активированного протромбинового комплекса (APCC) или рекомбинантный фактор VIIa (rFVIIa), но они не были оценены в клинических исследованиях результатов. Когда используются PCC, мониторинг антикоагулянтного эффекта эдоксабана с использованием теста на свертываемость (PT, INR или aPTT) или анти-FXa активности бесполезен и не рекомендуется.
Спинальная / Эпидуральная анестезия или прокол
Когда применяется нейраксиальная анестезия (спинальная / эпидуральная анестезия) или спинальная / эпидуральная пункция, пациенты, получающие антитромботические средства для профилактики тромбоэмболических осложнений, подвергаются риску развития эпидуральной или спинальной гематомы, которая может привести к длительному или постоянному параличу.
Риск этих событий может быть увеличен послеоперационным использованием внутренних эпидуральных катетеров или одновременным использованием лекарственных средств, влияющих на гемостаз. Внутренние эпидуральные или интратекальные катетеры не следует удалять раньше, чем через 12 часов после последнего введения Lixiana. Следующую дозу Ликсианы не следует вводить раньше, чем через 2 часа после удаления катетера. Риск также может быть увеличен травматическим или повторным эпидуральным или спинномозговым проколом.
Часто следите за пациентами на наличие признаков и симптомов неврологических нарушений (например,.онемение или слабость ног, кишечник или дисфункция мочевого пузыря). Если отмечен неврологический компромисс, необходима срочная диагностика и лечение. Перед нейраксиальным вмешательством врач должен рассмотреть потенциальную выгоду по сравнению с риском у антикоагулированных пациентов или у пациентов, которые будут антикоагулированы при тромбопрофилактике.
Пациенты с механическими сердечными клапанами или умеренным или тяжелым митральным стенозом
Безопасность и эффективность Lixiana не были изучены у пациентов с механическими сердечными клапанами или митральным стенозом средней и тяжелой степени. Использование Lixiana не рекомендуется у этих пациентов.
Информация для консультирования пациентов
Посоветуйте пациенту прочитать одобренную FDA маркировку пациента (Руководство по лекарствам).
Посоветуйте пациентам следующее:
- они могут кровоточить легче, могут кровоточить дольше или ушибить легче при лечении Lixiana
- немедленно сообщать о любом необычном кровотечении своему врачу
- принимать Ликсиану точно так, как предписано
- не прекращать Lixiana, не поговорив с врачом, который прописал это
- сообщить своим медицинским работникам, что они принимают Lixiana, до того, как будут запланированы какие-либо операции, медицинские или стоматологические процедуры
- информировать своих медицинских работников и стоматологов, если они планируют принимать или принимают какие-либо рецептурные лекарства, безрецептурные препараты или растительные продукты
- немедленно сообщить своему врачу, если они забеременеют или намереваются забеременеть во время лечения Lixiana
- не кормить грудью, если они принимают Lixiana
- для пациентов, которые не могут проглотить таблетку целиком, раздавить Lixiana и смешать с 2-3 унциями воды или яблочного пюре и сразу же проглотить.
- для пациентов, которым требуется желудочная трубка, раздавите таблетку Lixiana и смешайте ее с 2-3 унциями воды перед немедленным введением через желудочную трубку для кормления.
- что если пропущена доза, примите Lixiana как можно скорее в тот же день и возобновите нормальный график дозирования на следующий день. Доза не должна быть удвоена, чтобы восполнить недостающую дозу
- что если у них есть нейраксиальная анестезия или пункция позвоночника, советуйте пациентам следить за признаками и симптомами спинальной или эпидуральной гематомы, такими как боль в спине, покалывание, онемение (особенно в нижних конечностях), мышечная слабость и недержание стула или мочи. Если возникает какой-либо из этих симптомов, посоветуйте пациенту немедленно связаться со своим врачом
Доклиническая токсикология
Канцерогенез, мутагенез, нарушение фертильности
Эдоксабан не был канцерогенным при ежедневном введении мышам и крысам пероральным зондом в течение 104 недель. Самая высокая доза проверена (500 мг / кг / день) у самцов и самок мышей было 3 и 6 раз, соответственно, воздействие на человека (AUC) в дозе 60 мг / день, и самые высокие дозы проверены у мужчин (600/400 мг / кг / день) и женщина (200 мг / кг / день) крысы были 8 и 14 раз, соответственно, воздействие на человека в дозе 60 мг / день.
Эдоксабан и его специфический для человека метаболит, М-4, были генотоксичными в тестах хромосомной аберрации in vitro, но не были генотоксичными в бактериальной обратной мутации in vitro (Тест Эймса) in vitro тест микроядер лимфоцитов человека, in vivo тест микроядер костного мозга крысы, in vivo тест на микроядро печени крысы, и in vivo внеплановые тесты синтеза ДНК.
Эдоксабан не оказывал влияния на фертильность и раннее эмбриональное развитие у крыс в дозах до 1000 мг / кг / день (в 162 раза больше дозы для человека 60 мг / день, нормализованной по площади поверхности тела).
Используйте в определенных группах населения
Беременность
Сводка рисков
Имеющихся данных об использовании Lixiana у беременных женщин недостаточно для определения того, существуют ли связанные с наркотиками риски для неблагоприятных результатов развития. В исследованиях развития животных не наблюдалось никаких неблагоприятных эффектов развития, когда эдоксабан вводили перорально беременным крысам и кроликам во время органогенеза в 16 и 8 раз, соответственно, при воздействии на человека, исходя из площади поверхности тела и AUC, соответственно (см Данные).
Предполагаемый фоновый риск серьезных врожденных дефектов и выкидышей для указанной группы населения неизвестен. Все беременности имеют фоновый риск врожденного дефекта, потери или других неблагоприятных исходов. В общей популяции США предполагаемый фоновый риск серьезных врожденных дефектов и выкидышей при клинически распознанных беременностях составляет 2-4% и 15-20% соответственно.
Клинические соображения
Связанные с болезнью материнский и / или эмбриональный / фетальный риск
Беременность обеспечивает повышенный риск тромбоэмболии, который выше для женщин с основным тромбоэмболическим заболеванием и некоторыми заболеваниями во время беременности высокого риска. Опубликованные данные описывают, что женщины с предшествующим анамнезом венозного тромбоза подвергаются высокому риску рецидива во время беременности.
Фетальные / неонатальные побочные реакции
Использование антикоагулянтов, включая эдоксабан, может увеличить риск кровотечения у плода и новорожденного. Мониторинг новорожденных на кровотечение.
Труд или Доставка
Все пациенты, получающие антикоагулянты, включая беременных женщин, подвержены риску кровотечения. Использование лисианы во время родов или родов у женщин, получающих нейраксиальную анестезию, может привести к эпидуральной или спинальной гематоме. Рассмотрите возможность использования антикоагулянта более короткого действия в качестве подходов к доставке].
Данные
Данные о животных
Исследования развития эмбриона и плода проводились на беременных крысах и кроликах в период органогенеза. У крыс не наблюдалось пороков развития, когда эдоксабан вводили перорально в дозах до 300 мг / кг / день, или в 49 раз больше дозы для человека 60 мг / день, нормализованной по площади поверхности тела. Повышенная потеря после имплантации произошла при 300 мг / кг / день, но этот эффект может быть вторичным по отношению к материнскому вагинальному кровоизлиянию, наблюдаемому при этой дозе. У кроликов не наблюдалось пороков развития в дозах до 600 мг / кг / день (в 49 раз больше, чем воздействие на человека в дозе 60 мг / день на основе AUC). Токсичность эмбриона и плода наблюдалась в дозах, токсичных для матери, и включал отсутствующий или небольшой желчный пузырь плода в дозе 600 мг / кг / день, и увеличение постимплантационной потери, увеличение самопроизвольного аборта, и снижение живой массы плода и массы плода в дозах, равных или превышающих 200 мг / кг / день, что равно или превышает 20-кратное воздействие на человека.
В исследовании развития крысы до и после родов, эдоксабан вводили перорально в течение периода органогенеза и в течение 20-го дня лактации в дозах до 30 мг / кг / день, что в 3 раза превышает воздействие на человека на основе AUC. Вагинальное кровотечение у беременных крыс и отсроченный ответ на избегание (учебный тест) у потомков женского пола наблюдались в дозе 30 мг / кг / день.
Лактация
Сводка рисков
Нет данных о наличии эдоксабана в материнском молоке или его влиянии на грудного ребенка или на выработку молока. Эдоксабан присутствовал в крысином молоке. Из-за возможности серьезных побочных реакций у грудных детей, включая кровоизлияние, советуйте пациентам, что грудное вскармливание не рекомендуется во время лечения Lixiana.
Детская использования
Безопасность и эффективность у педиатрических пациентов не были установлены.
Гериатрическое использование
Из общего числа пациентов в исследовании ENGAGE AF-TIMI 48 5182 (74%) были 65 лет и старше, в то время как 2838 (41%) были 75 лет и старше. В Hokusai VTE 1334 (32%) пациентов были 65 лет и старше, в то время как 560 (14%) пациентов были 75 лет и старше. В клинических испытаниях эффективность и безопасность Lixiana у пожилых (65 лет и старше) и более молодых пациентов были одинаковыми.
Почечная недостаточность
Почечный клиренс составляет примерно 50% от общего клиренса эдоксабана. Следовательно, уровень эдоксабана в крови повышается у пациентов с плохой функцией почек по сравнению с пациентами с более высокой функцией почек. Уменьшите дозу Ликсианы до 30 мг один раз в день у пациентов с CrCL 15-50 мл / мин. Имеются ограниченные клинические данные с Lixiana у пациентов с CrCL <15 мл / мин; Поэтому Lixiana не рекомендуется для этих пациентов. Гемодиализ не вносит значительного вклада в клиренс Ликсианы.
По мере улучшения почечной функции и снижения уровня эдоксабана в крови риск развития ишемического инсульта у пациентов с NVAF увеличивается
Печеночная недостаточность
Использование Lixiana у пациентов с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью (Child-Pugh B и C) не рекомендуется, так как у этих пациентов могут быть внутренние нарушения свертываемости крови. Снижение дозы не требуется у пациентов с легкой печеночной недостаточностью (Чайлд-Пью А).
Учет низкой массы тела для пациентов, получавших лечение от ТГВ и / или ПЭ
Основываясь на клиническом опыте исследования Hokusai VTE, уменьшите дозу Lixiana до 30 мг у пациентов с массой тела менее или равной 60 кг.
Следующие серьезные побочные реакции обсуждаются более подробно в других разделах информации о назначении.
- Повышенный риск инсульта с прекращением приема Lixiana у пациентов с NVAF
- Спинальная / эпидуральная анестезия или прокол
Наиболее серьезные побочные реакции, о которых сообщалось с Lixiana, были связаны с кровотечением.
Опыт клинических испытаний
Поскольку клинические испытания проводятся в широко варьирующихся условиях, частота побочных реакций, наблюдаемая в клинических испытаниях лекарственного средства, не может быть напрямую сопоставлена с частотой клинических испытаний другого лекарственного средства и может не отражать показатели, наблюдаемые на практике.
Безопасность Lixiana была оценена в исследованиях ENGAGE AF-TIMI 48 и Hokusai VTE, включая 11 130 пациентов, подвергшихся воздействию Lixiana 60 мг и 7002 пациентов, получавших Lixiana 30 мг один раз в день.
Исследование ENGAGE AF-TIMI 48
В исследовании ENGAGE AF-TIMI 48 среднее воздействие лекарственного средства для групп лечения ликсианой и варфарином составило 2,5 года.
Кровотечение было наиболее распространенной причиной прекращения лечения. Кровотечение привело к прекращению лечения у 3,9% и 4,1% пациентов в группах лечения Lixiana 60 мг и варфарином соответственно.
В общей популяции Major Bleeding был ниже в группе Lixiana по сравнению с группой варфаринов [HR 0,80 (0,70, 0,91), p <0,001]. В таблице 6.1 показаны основные кровотечения (процент пациентов с хотя бы одним кровотечением в год) для указанной популяции (CrCL ≤ 95 мл / мин).
Таблица 6.1. Предполагаемые кровотечения для пациентов с NVAF с CrCL ≤ 95 мл / мин *
Eventa | Ликсиана 60 мгb N = 5417 n (% / год) | Варфарин N = 5485 n (% / год) | Ликсиана 60 мг против. Варфарин HR (95% ДИ) |
Большое кровотечениеc | 357 (3.1) | 431 (3,7) | 0,84 (0,73, 0,97) |
Внутричерепное кровоизлияние (ICH)d | 53 (0,5) | 122 (1,0) | 0,44 (0,32, 0,61) |
Геморрагический инсульт | 33 (0,3) | 69 (0,6) | 0,49 (0,32, 0,74) |
Другой ICH | 20 (0,2) | 55 (0,5) | 0,37 (0,22, 0,62) |
Желудочно-кишечный трактe | 205 (1,8) | 150 (1,3) | 1,40 (1,13, 1,73) |
Смертельное кровотечениеf | 21 (0,2) | 42 (0,4) | 0,51 (0,30, 0,86) |
ICH | 19 (0,2) | 36 (0,3) | 0,54 (0,31, 0,94) |
Невнутричерепный | 2 (<0,1) | 6 (<0,1) | — |
Сокращения: HR = коэффициент опасности по сравнению с варфарином, CI = доверительный интервал, n = количество пациентов с событиями, N = количество пациентов в популяции безопасности * Период лечения - во время лечения или в течение 2 дней после прекращения лечения. Разница в частоте геморрагического инсульта по Таблице 14.1 заключается в том, что Таблица 14.1 включает события, происходящие во время лечения или в течение 3 дней после прекращения исследуемого лечения, и эта таблица включает только пациентов с CrCL ≤ 95 мл / мин. a Предмет может быть включен в несколько подкатегорий, если у него было событие для этих категорий. b Включает всех пациентов с CrCL ≤ 95 мл / мин, рандомизированных для получения 60 мг один раз в день, включая тех, кто был уменьшен до 30 мг один раз в день из-за заранее определенных базовых условий. c Крупное кровотечение (исследование первичной конечной точки безопасности) было определено как клинически явное кровотечение, которое соответствовало одному из следующих критериев: смертельное кровотечение; симптоматическое кровотечение в критическом месте, таком как забрюшинное, внутричерепной, внутриглазное, внутриспинальный, внутрисуставной, перикардиальный, или внутримышечно с синдромом купе; клинически явное кровотечение, которое вызвало падение гемоглобина по меньшей мере на 2,0 г / дл (или падение гематокрита не менее 6,0% при отсутствии данных по гемоглобину) при корректировке на переливания (1 единица переливания = 1,0 г / дл снижения гемоглобина). d ICH включает первичный геморрагический инсульт, субарахноидальное кровоизлияние, эпидуральное / субдуральное кровоизлияние и ишемический инсульт с большой геморрагической конверсией. e Желудочно-кишечные (GI) кровотечения включают кровотечение из верхних и нижних желудочно-кишечных путей. Кровотечение в нижних отделах желудочно-кишечного тракта включает ректальные кровотечения. f Фатальное кровотечение - это кровотечение в течение периода лечения, которое считается прямым следствием смерти в течение 7 дней. |
Наиболее распространенным местом крупного кровотечения был желудочно-кишечный тракт (GI). В таблице 6.2 показано количество и частота, с которой пациенты испытывали кровотечение желудочно-кишечного тракта в группах лечения Lixiana 60 мг и варфарином.
Таблица 6.2. События желудочно-кишечного кровотечения у пациентов с NVAF с CrCL ≤ 95 мл / мин *
Lixiana N = 5417 n (% / год) | Варфарин N = 5485 n (% / год) | |
Кровотечениеa | 205 (1,78) | 150 (1,27) |
Верхний GI | 123 (1,06) | 88 (0,74) |
Нижний ГИb | 85 (0,73) | 64 (0,54) |
GUSTOc Сильное кровотечение GI | 16 (0,14) | 17 (0,14) |
Фатальное кровотечение | 1 (<0,1) | 2 (<0,1) |
* В течение или в течение 2 дней после прекращения учебного лечения a Кровотечение желудочно-кишечного тракта определялось по местоположению как верх или нижний желудочно-кишечный тракт b Кровотечение в нижней части желудочно-кишечного тракта включало аноректальное кровотечение c GUSTO - Сильное или опасное для жизни кровотечение, которое вызвало гемодинамический компромисс и требует вмешательства |
Частота нежелательных явлений, связанных с анемией, была выше при использовании Lixiana 60 мг, чем при варфарине (9,6% против. 6,8%).
Сравнительные показатели значительного кровотечения на ликсиане и варфарине в целом были одинаковыми среди подгрупп (см. Рисунок 6.1). Уровень кровотечения оказался выше в обеих группах лечения (ликсиана и варфарин) у следующих подгрупп пациентов: тех, кто получал аспирин, тех, кто в Соединенных Штатах, тех, кому более 75 лет, и тех, у кого снижена почечная функция.
Рисунок 6.1: Предполагаемое серьезное кровотечение в исследовании ENGAGE AF-TIMI 48 *
* В течение или в течение 2 дней после прекращения лечения. Примечание. На рисунке выше представлены эффекты в различных подгруппах, все из которых являются базовыми характеристиками, и большинство из которых были предварительно определены. Показанные 95% доверительные пределы не учитывают, сколько было проведено сравнений, и не отражают влияние конкретного фактора после корректировки на все другие факторы. Видимая однородность или неоднородность между группами не должны быть чрезмерно интерпретированы.
Другие побочные реакции
Наиболее частыми побочными реакциями без кровотечения (≥ 1%) для Lixiana 60 мг по сравнению с варфарином были сыпь (4,2% против. 4,1%) и нарушения функции печени (4,8% против. 4,6%) соответственно.
Интерстициальная болезнь легких (ILD) была отмечена как серьезное неблагоприятное событие при лечении Lixiana 60 мг и варфарина у 15 (0,2%) и 7 (0,1%) пациентов, соответственно. Многие из случаев в обеих группах лечения были спутаны с применением амиодарона, который был связан с ИЛД, или инфекционной пневмонией. В общем периоде исследования было 5 и 0 смертельных случаев ИЛД в группах Ликсиана 60 мг и варфарин соответственно.
Исследование Hokusai VTE
В исследовании Hokusai VTE продолжительность воздействия препарата на Ликсиану составляла ≤ 6 месяцев для 1561 (37,9%) пациентов,> 6 месяцев для 2557 (62,1%) пациентов и 12 месяцев для 1661 (40,3%) пациентов.
Кровотечение было наиболее распространенной причиной прекращения лечения и наблюдалось у 1,4% и 1,4% пациентов в группе ликсианы и варфарина соответственно.
Кровотечение у пациентов с ТГВ и / или ПЭ в исследовании Hokusai VTE
Основной конечной точкой безопасности было клинически релевантное кровотечение, определяемое как составное количество основного и клинически значимого неосновного (CRNM) кровотечения, которое произошло во время или в течение трех дней после прекращения лечения. Частота клинически значимого кровотечения была ниже в Ликсиане, чем варфарин [HR (95% ДИ): 0,81 (0,71, 0,94); р = 0,004].
В таблице 6.3 показано количество пациентов, испытывающих кровотечения в исследовании Hokusai VTE.
Таблица 6.3. Кровотечение в исследовании Hokusai VTE
Lixiana (N = 4118) | Варфарин (N = 4122) | |
Клинически релевантное кровотечение (основное / CRNM), n (%) | 349 (8,5) | 423 (10,3) |
Major Bleedingb, n (%) | 56 (1,4) | 66 (1,6) |
Фатальное кровотечение | 2 (<0,1) | 10 (0,2) |
Внутричерепной смертельный | 0 (0,0) | 6 (0,1) |
Нефатальное критическое кровотечение органов | 13 (0,3) | 25 (0,6) |
Внутричерепное кровотечение | 5 (0,1) | 12 (0,3) |
Ненатальное некритическое кровотечение органов | 41 (1,0) | 33 (0,8) |
Снижение Hb ≥ 2 г / дл | 40 (1,0) | 33 (0,8) |
Переливание ≥ 2 единиц РБК | 28 (0,7) | 22 (0,5) |
CRNM Bleedingc | 298 (7,2) | 368 (8,9) |
Любой Кровоток | 895 (21,7) | 1056 (25,6) |
Сокращения: N = количество пациентов в модифицированной популяции с намерением лечить; n = количество событий; CRNM = клинически значимый не мажор a Основная конечная точка безопасности: клинически релевантное кровотечение (состав Major и CRNM). b Событие большого кровотечения определяли как клинически явное кровотечение, которое соответствовало одному из следующих критериев: связано с падением уровня гемоглобина на 2,0 г / дл или более, или приводит к переливанию двух или более единиц упакованных эритроцитов или цельной крови; встречается в критическом месте или органе: внутричерепной, внутриспинальный, внутриглазное, перикардиальный, внутрисуставной, внутримышечно с синдромом купе, забрюшинный; содействие смерти. c Кровотечение CRNM было определено как явное кровотечение, не отвечающее критериям для крупного кровотечения, но связанное с медицинским вмешательством, внеплановый контакт (визит или телефонный звонок) с врачом, временное прекращение учебного лечения, или связано с дискомфортом для субъекта, таким как боль, или нарушение повседневной деятельности. |
Пациенты с низкой массой тела (≤ 60 кг), CrCL ≤ 50 мл / мин или одновременным применением некоторых ингибиторов P-gp были рандомизированы для получения Lixiana 30 мг или варфарина. По сравнению со всеми пациентами, которые получали Lixiana или варфарин в когорте 60 мг, все пациенты, которые получали Lixiana или варфарин в когорте 30 мг (n = 1452, 17,6% всей исследуемой популяции) были старше (60,1 против 54,9 года) чаще женщина (66,5% против 37,7%) чаще азиатской расы (46,0% против 15,6%) и было больше сопутствующих заболеваний (например., история кровотечения, гипертония, диабет, сердечно-сосудистые заболевания, рак). Клинически значимые кровотечения произошли у 58/733 (7,9%) пациентов Lixiana, получавших 30 мг один раз в день, и у 92/719 (12,8%) пациентов с варфарином, отвечающих вышеуказанным критериям.
В исследовании Hokusai VTE среди всех пациентов наиболее распространенные побочные реакции кровотечения (≥ 1%) показаны в таблице 6.4.
Таблица 6.4. Неблагоприятные реакции, возникающие у ≥ 1% пациентов, получавших лечение в Hokusai VTE
Ликсиана 60 мг (N = 4118) n (%) | Варфарин (N = 4122) n (%) | |
Кровоточащие АДРa | ||
Вагинальныйb | 158 (9,0) | 126 (7.1) |
Кожная мягкая ткань | 245 (5,9) | 414 (10,0) |
Носовое кровотечение | 195 (4,7) | 237 (5,7) |
Желудочно-кишечные кровотечения | 171 (4.2) | 150 (3,6) |
Нижний желудочно-кишечный тракт | 141 (3,4) | 126 (3.1) |
Оральный / глоточный | 138 (3.4) | 162 (3,9) |
Макроскопическая гематурия / уретрал | 91 (2.2) | 117 (2,8) |
Прокол сайта | 56 (1,4) | 99 (2.4) |
Нерегулирующие АДР | ||
Сыпь | 147 (3,6) | 151 (3,7) |
Нарушения функции печени | 322 (7,8) | 322 (7,8) |
Анемия | 72 (1,7) | 55 (1,3) |
a Предполагаемое любое кровотечение по местоположению для всех категорий кровотечений (включая Major и CRNM) b Гендерный специфический процент вагинального кровотечения основан на количестве женщин в каждой группе лечения |
Конкретный агент реверсии для эдоксабана недоступен. Передозировка Lixiana увеличивает риск кровотечения.
Не ожидается, что следующие антикоагулянтные эффекты эдоксабана: сульфат протамина, витамин К и транексамовая кислота.
Гемодиализ не вносит значительного вклада в клиренс эдоксабана.
В результате ингибирования FXa эдоксабан продлевает тесты времени свертывания, такие как протромбиновое время (PT) и активированное частичное время тромбопластина (aPTT). Изменения, наблюдаемые в PT, INR и aPTT в ожидаемой терапевтической дозе, однако, невелики, подвержены высокой степени изменчивости и бесполезны при мониторинге антикоагулянтного эффекта эдоксабана. После перорального приема пиковые фармакодинамические эффекты наблюдаются в течение 1-2 часов, которые соответствуют пиковым концентрациям эдоксабана (Cmax).
Сердечная электрофизиология
В тщательном исследовании QT у здоровых мужчин и женщин в возрасте 19-45 лет не наблюдалось удлинения интервала QTc с эдоксабаном (90 мг и 180 мг).
Влияние PCC на фармакодинамику Lixiana
Не существует систематической оценки реверсирования кровотечения с помощью 4-факторных продуктов протромбинового комплекса (PCC) у пациентов, получавших Lixiana.
Влияние PCC (50 МЕ / кг) на фармакодинамику эдоксабана было изучено у здоровых субъектов после биопсии пунша. После введения однократной дозы эдоксабана эндогенный потенциал тромбина (ETP) вернулся к базовым уровням доэдоксабана через 0,5 часа после начала 15-минутной инфузии 50 МЕ / кг PCC по сравнению с более чем 24 часами с плацебо. Средние уровни ETP продолжали увеличиваться и превышали базовый уровень доэдоксабана, достигая максимальных высот (~ 40% по сравнению с уровнями доэдоксабана) через 22 часа после начала дозы PCC, что было последним наблюдением ETP. Клиническая значимость этого увеличения ETP неизвестна.
Фармакодинамические взаимодействия
Аспирин
Совместное введение аспирина (100 мг или 325 мг) и эдоксабана увеличивало время кровотечения по сравнению с тем, которое наблюдалось при использовании любого препарата.
НПВП (Напроксен)
Совместное введение напроксена (500 мг) и эдоксабана увеличивало время кровотечения по сравнению с тем, которое наблюдается только с одним препаратом.
Эдоксабан проявляет приблизительно пропорциональную дозе фармакокинетику для доз от 15 до 150 мг и от 60 до 120 мг после однократных и повторных доз, соответственно, у здоровых субъектов.
Поглощение
После перорального приема пиковые концентрации эдоксабана в плазме наблюдаются в течение 1-2 часов. Абсолютная биодоступность составляет 62%. Пища не влияет на общее системное воздействие эдоксабана. Ликсиана вводили с пищей или без нее в испытаниях ENGAGE AF-TIMI 48 и Hokusai VTE.
Введение измельченной таблетки по 60 мг, смешанной с яблочным соусом или суспендированной в воде и вводимой через назогастральную трубку, показало аналогичное воздействие по сравнению с введением неповрежденной таблетки.
Распределение
Расположение двухфазное. Стабильный объем распределения (Vdss) составляет 107 (19,9) L [среднее значение (SD)]. Связывание с белками плазмы in vitro составляет приблизительно 55%. Клинически значимого накопления эдоксабана (коэффициент накопления 1,14) при дозировке один раз в день не наблюдается.
Установившиеся концентрации достигаются в течение 3 дней.
Метаболизм
Неизмененный эдоксабан является преобладающей формой в плазме. Существует минимальный метаболизм посредством гидролиза (опосредованного карбоксилестеразой 1), конъюгации и окисления CYP3A4.
Преобладающий метаболит М-4, образованный гидролизом, специфичен для человека и активен и достигает менее 10% воздействия исходного соединения на здоровых людей. Воздействие других метаболитов составляет менее 5% воздействия эдоксабана.
Ликвидация
Эдоксабан выводится преимущественно в виде неизмененного препарата в моче. Почечный клиренс (11 л / час) составляет приблизительно 50% от общего клиренса эдоксабана (22 л / час). Метаболизм и экскреция желчевыводящих путей составляют оставшийся клиренс. Конечный период полувыведения эдоксабана после перорального приема составляет от 10 до 14 часов.