Linzess

Дозировка форм и стернов

Капсулы LINZESS от белого до не совсем белого цвета:

• 72 мкг; серый отпечаток «FL 72»
• 145 мкг; серый отпечаток «FL 145»
• 290 мкг; серый отпечаток «FL 290»

Хранение и обработка

Хранение

Хранить при 25 ° C (77 ° F); экскурсии разрешены от 15 ° C до 30 ° C (59 ° F и 86 ° F).

Храните LINZESS в оригинальном контейнере. Не подразделяйте и не переупаковывайте. Беречь от влаги. Не удаляйте осушитель из контейнера. Держите бутылки плотно закрытыми в сухом месте.

Распространяется: Allergan USA, Inc. Ирвин, Калифорния 92612. Пересмотрено: март 2017 г.

LINZESS указывается у взрослых для лечения:

• синдром раздраженного кишечника с запором (IBS-C)
• хронический идиопатический запор (CIC).

Рекомендуемая дозировка

Синдром раздраженного кишечника с запором (IBS-C)

Рекомендуемая дозировка LINZESS составляет 290 мкг перорально один раз в день.

Хронический идиопатический запор (CIC)

Рекомендуемая дозировка LINZESS составляет 145 мкг перорально один раз в день. Дозировка 72 мкг один раз в день может использоваться в зависимости от индивидуального представления или переносимости.

Инструкции по подготовке и администрированию

• Принимайте LINZESS натощак, по крайней мере, за 30 минут до первого приема пищи в день
• Если пропущена доза, пропустите пропущенную дозу и примите следующую дозу в обычное время. Не принимайте 2 дозы одновременно.
• Не раздавливайте и не жуйте содержимое капсулы или капсулы LINZESS.
• Глотать безщелочную капсулу целиком.
• Для взрослых пациентов с трудностями при глотании капсулы LINZESS можно открывать и вводить перорально в яблочном пюре или с водой или вводить с водой через назогастральную или гастростомическую трубку. Посыпка бусин LINZESS на другие мягкие продукты или в другие жидкости не была проверена.

Устная администрация в яблочном соусе:

1. Поместите одну чайную ложку яблочного пюре комнатной температуры в чистый контейнер.
2. Откройте капсулу.
3. Посыпать все содержимое (бусы) яблочным соусом.
4. Немедленно поглотить все содержимое. Не жуйте бусы. Не храните смесь бисера и соуса для последующего использования.

Устная администрация в воде:

1. Вылейте примерно 30 мл воды в бутылках комнатной температуры в чистую чашку.
2. Откройте капсулу
3. Посыпать все содержимое (бусы) в воду
4. Аккуратно закрутите бусы и воду не менее 20 секунд.
5. Немедленно проглотить всю смесь бусин и воды.
6. Добавьте еще 30 мл воды к любым бусинам, оставшимся в чашке, закрутите в течение 20 секунд и немедленно проглотите.
7. Не храните смесь бусин и воды для последующего использования.

Примечание: препарат покрыт на поверхности шариков и растворяет бусины в воде. Бусы останутся видимыми и не растворятся. Поэтому нет необходимости употреблять все шарики, чтобы доставить полную дозу.

Администрация с водой через назогастральный или гастростомный тюбик :

1. Откройте капсулу и опустошите бусины в чистый контейнер с 30 мл воды в бутылках комнатной температуры.
2. Смешайте, осторожно перемешивая бусины, по крайней мере, 20 секунд
3. Нарисуйте шарики и смесь воды в шприц с катетерным наконечником соответствующего размера и приложите быстрое и устойчивое давление (10 мл / 10 секунд), чтобы распределить содержимое шприца в трубку.
4. Добавьте еще 30 мл воды к любым бусинам, оставшимся в контейнере, и повторите процесс
5. После введения смеси бусин и воды промойте назогастральную / гастростомическую пробирку минимум 10 мл воды.

Примечание: нет необходимости промывать все шарики, чтобы доставить полную дозу.

LINZESS противопоказан в:

• Пациенты младше 6 лет из-за риска серьезного обезвоживания
• Пациенты с известной или предполагаемой механической желудочно-кишечной непроходимостью

ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ

Включено как часть «ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ» Раздел

МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ

Риск серьезной дегидратации у педиатрических пациентов

LINZESS противопоказан пациентам младше 6 лет. Безопасность и эффективность LINZESS у пациентов в возрасте до 18 лет не были установлены. У неонатальных мышей (возрастной эквивалент человека приблизительно от 0 до 28 дней) линаклотид увеличивал секрецию жидкости вследствие агонизма ГХ-С, что приводило к смертности в течение первых 24 часов из-за обезвоживания. Из-за повышенной кишечной экспрессии GC-C у пациентов в возрасте до 6 лет может быть больше шансов, чем у пациентов в возрасте 6 лет и старше, развиться тяжелая диарея и ее потенциально серьезные последствия.

Избегайте использования LINZESS у педиатрических пациентов в возрасте от 6 до 18 лет. Хотя у пожилых ювенильных мышей не было случаев смерти, учитывая смертность у молодых ювенильных мышей и отсутствие данных о клинической безопасности и эффективности у педиатрических пациентов, избегайте использования LINZESS у педиатрических пациентов в возрасте от 6 до 18 лет.

Диарея

Диарея была наиболее распространенной побочной реакцией пациентов, получавших LINZESS, в объединенных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях IBS-C и CIC. Частота диареи была одинаковой между популяциями IBS-C и CIC. О тяжелой диарее сообщалось у 2% пациентов, получавших LINZESS, 145 мкг и 290 мкг, а также у <1% пациентов, получавших CIC, получавших LINZESS, получавших 72 мкг.

В постмаркетинговом опыте у пациентов, получавших LINZESS, отмечалась тяжелая диарея, связанная с головокружением, обмороком, гипотензией и электролитами (гипокалиемия и гипонатриемия), требующая госпитализации или внутривенного введения жидкости

При тяжелой диарее приостановите дозировку и регидратируйте пациента.

Информация для консультирования пациентов

Посоветуйте пациенту прочитать одобренную FDA маркировку пациента (Руководство по лекарствам).

Посоветуйте пациентам:

Диарея

• Остановить LINZESS и связаться со своим врачом, если они испытывают необычную или сильную боль в животе и / или тяжелую диарею, особенно в сочетании с гематохезией или меленой.

Случайный прием пищи

• Случайное проглатывание LINZESS у детей, особенно у детей младше 6 лет, может привести к тяжелой диарее и обезвоживанию. Попросите пациентов предпринять шаги для безопасного и недосягаемого хранения LINZESS детей и избавиться от неиспользованного LINZESS

Инструкции по администрированию и обработке

• Принимать LINZESS один раз в день натощак не менее чем за 30 минут до первого приема пищи в день.
• Если пропущена доза, пропустите пропущенную дозу и примите следующую дозу в обычное время. Не принимайте 2 дозы одновременно.
• Проглатывать безжизненные капсулы целиком. Не раздавливайте и не жуйте капсулы или содержимое капсулы.
• Если у взрослых пациентов возникают проблемы с глотанием, капсулы LINZESS можно открывать и вводить перорально в яблочном пюре или в бутылочной воде или вводить с водой через назогастральную или гастростомическую трубку, как описано в Руководстве по лекарствам.
• Хранить LINZESS в оригинальном контейнере. Не подразделяйте и не переупаковывайте. Беречь от влаги. Не удаляйте осушитель из контейнера. Держите бутылки плотно закрытыми в сухом месте.

LINZESS^® является зарегистрированным товарным знаком Ironwood Pharmaceuticals, Inc.

Доклиническая токсикология

Канцерогенез, мутагенез, нарушение фертильности

Канцерогенез

В двухлетних исследованиях канцерогенности линаклотид не был онкогенным у крыс в дозах до 3500 мкг / кг / день или у мышей в дозах до 6000 мкг / кг / день. Максимальная рекомендуемая доза для человека составляет приблизительно 5 мкг / кг / день в зависимости от массы тела 60 кг. Ограниченное системное воздействие линаклотида и его активного метаболита было достигнуто при испытанных уровнях дозы у животных, тогда как у людей не наблюдалось заметного воздействия. Поэтому дозы для животных и человека не следует сравнивать напрямую для оценки относительного воздействия.

Мутагенез

Линаклотид не был генотоксичным в in vitro анализ бактериальной обратной мутации (Ames) или в in vitro анализ хромосомной аберрации в культивируемых лимфоцитах периферической крови человека.

Нарушение плодородия

Линаклотид не влиял на фертильность или репродуктивную функцию у самцов и самок крыс при пероральных дозах до 100 000 мкг / кг / день.

Используйте в определенных группах населения

Беременность

Сводка рисков

Линаклотид и его активный метаболит систематически всасываются после перорального приема, и не ожидается, что употребление препарата у матери приведет к воздействию препарата на плод. Имеющихся данных об использовании LINZESS у беременных женщин недостаточно для информирования о каком-либо связанном с наркотиками риске при крупных рождениях. дефекты и выкидыш. В исследованиях развития животных не наблюдалось влияния на развитие эмбриона и плода при пероральном введении линаклотида крысам и кроликам во время органогенеза в дозах, намного превышающих максимальную рекомендуемую дозу для человека. У мышей наблюдалась тяжелая материнская токсичность, связанная с воздействием на морфологию плода.

Предполагаемый фоновый риск серьезных врожденных дефектов и выкидышей для указанной группы населения неизвестен. Все беременности имеют фоновый риск врожденного дефекта, потери или других неблагоприятных исходов. В общей популяции Соединенных Штатов предполагаемый фоновый риск серьезных врожденных дефектов и выкидышей при клинически распознанных беременностях составляет от 2% до 4% и от 15% до 20% соответственно.

Данные

Данные о животных

Потенциал линаклотида, который может нанести вред развитию эмбриона и плода, был изучен на крысах, кроликах и мышах. У беременных мышей уровни пероральной дозы не менее 40 000 мкг / кг / день, вводимые во время органогенеза, вызывали серьезную материнскую токсичность, включая смерть, снижение массы тела матки и плода, а также влияние на морфологию плода. Пероральные дозы 5000 мкг / кг / день не вызывали материнской токсичности или каких-либо неблагоприятных воздействий на развитие эмбриона и плода у мышей. Пероральное введение до 100 000 мкг / кг / день у крыс и 40 000 мкг / кг / день у кроликов во время органогенеза не вызывало материнской токсичности и не влияло на развитие эмбриона и плода. Кроме того, пероральное введение до 100 000 мкг / кг / день крысам во время органогенеза в результате лактации не вызывало нарушений развития или влияния на рост, обучение и память, или фертильность у потомства в результате созревания.

Максимальная рекомендуемая доза для человека составляет приблизительно 5 мкг / кг / день, исходя из массы тела 60 кг. Ограниченное системное воздействие линаклотида было достигнуто у животных во время органогенеза (AUC = 40, 640 и 25 нг • час / мл у крыс, кроликов и мышей, соответственно, при самых высоких уровнях дозы). Линаклотид и его активный метаболит не поддаются измерению в плазме человека после введения рекомендуемых клинических доз. Поэтому дозы для животных и человека не следует сравнивать напрямую для оценки относительного воздействия.

Лактация

Краткое описание риска Нет информации о наличии линаклотида в материнском молоке, о его влиянии на выработку молока или грудного ребенка. Исследования лактации на животных не проводились. Линаклотид и его активный метаболит систематически всасываются после перорального приема. Неизвестно, приведет ли незначительное системное поглощение линаклотида взрослыми к клинически значимому воздействию на грудных детей. Воздействие линаклотида у детей на грудном вскармливании может привести к серьезным побочным эффектам. Следует учитывать преимущества грудного вскармливания для развития и здоровья, а также клиническую потребность матери в LINZESS и любые потенциальные неблагоприятные воздействия на грудного ребенка от LINZESS или от основного состояния матери.

Детская использования

LINZESS противопоказан пациентам младше 6 лет. Избегайте использования LINZESS у пациентов в возрасте от 6 до 18 лет. Безопасность и эффективность LINZESS у пациентов в возрасте до 18 лет не были установлены.

В неклинических исследованиях смертность произошла в течение 24 часов у неонатальных мышей (эквивалент возраста человека приблизительно от 0 до 28 дней) после перорального введения линаклотида, как описано ниже в данных о токсичности для несовершеннолетних животных. Из-за повышенной кишечной экспрессии GC-C у пациентов в возрасте до 6 лет может быть больше шансов, чем у пациентов в возрасте 6 лет и старше, развиться диарея и ее потенциально серьезные последствия. LINZESS противопоказан пациентам младше 6 лет.

Учитывая смертность у молодых ювенильных мышей и отсутствие данных о клинической безопасности и эффективности у педиатрических пациентов, избегайте использования LINZESS у пациентов в возрасте от 6 до 18 лет.

Данные о токсичности для несовершеннолетних животных

В токсикологических исследованиях на мышах новорожденных пероральное введение линаклотида в дозе 10 мкг / кг / день приводило к смерти в постнатальный день 7 (возрастной эквивалент человека приблизительно от 0 до 28 дней). Эти смерти были вызваны быстрым и тяжелым обезвоживанием, вызванным значительными сдвигами жидкости в просвет кишечника в результате агонизма GC-C у неонатальных мышей.

Допустимость к линаклотиду увеличивается с возрастом у ювенильных мышей. У 2-недельных мышей линаклотид хорошо переносился в дозе 50 мкг / кг / день, но смертность наступила после однократного перорального приема 100 мкг / кг. У 3-недельных мышей линаклотид хорошо переносился при 100 мкг / кг / день, но смертность наступила после однократного перорального приема 600 мкг / кг.

Гериатрическое использование

Синдром раздраженного кишечника с запором (IBS-C)

Из 1605 пациентов с IBS-C в плацебо-контролируемых клинических исследованиях LINZESS 85 (5%) были в возрасте 65 лет и старше, в то время как 20 (1%) были в возрасте 75 лет и старше. Клинические исследования LINZESS не включали достаточное количество пациентов в возрасте 65 лет и старше, чтобы определить, реагируют ли они иначе, чем молодые пациенты.

Хронический идиопатический запор (CIC)

Из 2498 пациентов с CIC в плацебо-контролируемых клинических исследованиях LINZESS (Испытания 3, 4 и 5) 273 (11%) были в возрасте 65 лет и старше, в то время как 56 (2%) были 75 лет и старше. Клинические исследования LINZESS не включали достаточное количество пациентов в возрасте 65 лет и старше, чтобы определить, реагируют ли они иначе, чем молодые пациенты. В целом, выбор дозы для пожилого пациента должен быть осторожным, отражая большую частоту снижения функции печени, почек или сердца и сопутствующего заболевания или другой лекарственной терапии.

БОКОВЫЕ ЭФФЕКТЫ

Опыт клинических испытаний

Поскольку клинические испытания проводятся в широко варьирующихся условиях, частота побочных реакций, наблюдаемая в клинических испытаниях лекарственного средства, не может быть напрямую сопоставлена с частотой клинических испытаний другого лекарственного средства и может не отражать показатели, наблюдаемые на практике.

Воздействие в клиническом развитии включало приблизительно 2570, 2040 и 1220 пациентов с IBS-C или CIC, получавших LINZESS в течение 6 месяцев или дольше, 1 года или дольше и 18 месяцев или дольше, соответственно (не взаимоисключающие).

Демографические характеристики были сопоставимы между группами лечения во всех исследованиях.

Синдром раздраженного кишечника с запором (IBS-C)

Наиболее распространенные побочные реакции

Описанные ниже данные отражают воздействие LINZESS в двух плацебо-контролируемых клинических испытаниях с участием 1605 взрослых пациентов с IBS-C (триалы 1 и 2). Пациенты были рандомизированы для получения плацебо или 290 мкг LINZESS один раз в день натощак в течение до 26 недель. В таблице 1 представлена частота побочных реакций, о которых сообщалось, по меньшей мере, у 2% пациентов с IBS-C в группе лечения LINZESS, и частота, которая была выше, чем в группе плацебо.

Таблица 1: Наиболее распространенные побочные реакции^a в двух плацебо-контролируемых исследованиях (1 и 2) у пациентов с IBS-C

Диарея

Диарея была наиболее часто встречающейся побочной реакцией пациентов, получавших LINZESS, в объединенных центральных плацебо-контролируемых исследованиях IBS-C. В этих исследованиях 20% пациентов, получавших LINZESS, сообщили о диарее по сравнению с 3% пациентов, получавших плацебо. Тяжелая диарея была отмечена у 2% пациентов, получавших LINZESS, по сравнению с менее чем 1% пациентов, получавших плацебо, и у 5% пациентов, получавших LINZESS, была прекращена из-за диареи по сравнению с менее чем 1% пациентов, получавших плацебо. Большинство зарегистрированных случаев диареи начались в течение первых 2 недель лечения LINZESS.

Неблагоприятные реакции, приводящие к прекращению

В плацебо-контролируемых исследованиях у пациентов с IBS-C 9% пациентов, получавших LINZESS, и 3% пациентов, получавших плацебо, преждевременно прекращали из-за побочных реакций. В группе лечения LINZESS наиболее распространенными причинами прекращения лечения из-за побочных реакций были диарея (5%) и боль в животе (1%). Для сравнения, менее 1% пациентов в группе плацебо вышли из-за диареи или боли в животе.

Неблагоприятные реакции, приводящие к снижению дозы

В открытых долгосрочных исследованиях 2147 пациентов с IBS-C получали 290 мкг LINZESS ежедневно в течение 18 месяцев. В этих исследованиях у 29% пациентов была снижена доза или приостановлена вторично по отношению к побочным реакциям, большинство из которых были диареей или другими побочными реакциями GI.

Менее распространенные побочные реакции

Срочность дефекации, недержание кала, рвота и гастроэзофагальная рефлюксная болезнь были зарегистрированы у <2% пациентов в группе лечения LINZESS и с частотой, превышающей, чем в группе лечения плацебо.

Хронический идиопатический запор (CIC)

Наиболее распространенные побочные реакции

Описанные ниже данные отражают воздействие LINZESS в двух двойных слепых плацебо-контролируемых клинических испытаниях 1275 взрослых пациентов с CIC (Триалы 3 и 4). Пациенты были рандомизированы для получения плацебо или 145 мкг LINZESS или 290 мкг LINZESS один раз в день натощак в течение не менее 12 недель. В таблице 2 представлена частота побочных реакций, о которых сообщалось, по меньшей мере, у 2% пациентов с CIC в группе лечения LINZESS 145 мкг и при частоте, превышающей, чем в группе лечения плацебо.

Таблица 2: Наиболее распространенные побочные реакции^a в двух плацебо-контролируемых исследованиях (3 и 4) у пациентов с CIC

Безопасность дозы 72 мкг была оценена в дополнительном плацебо-контролируемом исследовании, в котором 1223 пациента были рандомизированы на LINZESS 72 мкг, 145 мкг или плацебо один раз в день в течение 12 недель (Испытание 5).

В исследовании 5 побочные реакции, которые возникали с частотой ≥ 2% у пациентов, получавших LINZESS (n = 411 в каждой группе LINZESS 72 мкг и 145 мкг) и с большей частотой, чем плацебо (n = 401), были:

• Диарея (LINZESS 72 мкг 19%; LINZESS 145 мкг 22%; плацебо 7%)
• Вздутие живота (LINZESS 72 мкг 2%; LINZESS 145 мкг 1%; плацебо <1%)

Диарея

В этом разделе обобщается информация из испытаний 3 и 4 (объединенные) и испытания 5, касающаяся диареи, наиболее часто встречающейся побочной реакции, о которой сообщалось у пациентов, получавших LINZESS, в плацебо-контролируемых исследованиях CIC.

Во всех исследованиях большинство зарегистрированных случаев диареи началось в течение первых 2 недель лечения LINZESS.

О тяжелой диарее сообщалось менее чем у 1% пациентов, получавших LINZESS 72 мкг (Trial 5), у 2% пациентов, получавших LINZESS 145 мкг (Trials 3 и 4; Trial 5), и менее 1% плацебо. -обработанные пациенты (Триалы 3, 4 и 5).

Неблагоприятные реакции, приводящие к прекращению

В плацебо-контролируемых исследованиях у пациентов с CIC, 3% пациентов, получавших 72 мкг (Суд 5) и между 5% (Суд 5) и 8% (Испытания 3 и 4) у пациентов, получавших 145 мкг LINZESS, преждевременно прекращается из-за побочных реакций по сравнению с менее чем 1% (Суд 5) и 4% (Испытания 3 и 4) пациентов, получавших плацебо.

У пациентов, получавших 72 мкг LINZESS, наиболее распространенной причиной прекращения лечения из-за побочных реакций была диарея (2% в суде 5) и у пациентов, получавших 145 мкг LINZESS, наиболее распространенными причинами прекращения лечения из-за побочных реакций была диарея (3% в испытании 5 и 5% в испытаниях 3 и 4) и боль в животе (1% в испытаниях 3 и 4). Для сравнения, менее 1% пациентов в группе плацебо вышли из-за диареи или боли в животе (Испытания 3 и 4; Испытание 5).

Неблагоприятные реакции, приводящие к снижению дозы

В открытых долгосрочных исследованиях 1129 пациентов с CIC получали 290 мкг LINZESS ежедневно в течение 18 месяцев. В этих исследованиях у 27% пациентов была снижена доза или приостановлена вторично по отношению к побочным реакциям, большинство из которых были диареей или другими побочными реакциями GI.

Менее распространенные побочные реакции

Срочность дефекации, недержание кала, диспепсия и вирусный гастроэнтерит были зарегистрированы менее чем у 2% пациентов в группе лечения LINZESS и с частотой, превышающей группу лечения плацебо.

Опыт постмаркетинга

Следующие побочные реакции были выявлены во время использования LINZESS после утверждения. Поскольку об этих реакциях сообщается добровольно из группы населения неопределенного размера, не всегда возможно надежно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с воздействием наркотиков.

Гематохезия, ректальное кровоизлияние, тошнота и аллергические реакции, крапивница или крапивница.

НАРКОТИКИ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ

Информация не предоставлена

Сводка рисков

Линаклотид и его активный метаболит систематически всасываются после перорального приема, и не ожидается, что употребление препарата у матери приведет к воздействию препарата на плод. Имеющихся данных об использовании LINZESS у беременных женщин недостаточно для информирования о каком-либо связанном с наркотиками риске при крупных рождениях. дефекты и выкидыш. В исследованиях развития животных не наблюдалось влияния на развитие эмбриона и плода при пероральном введении линаклотида крысам и кроликам во время органогенеза в дозах, намного превышающих максимальную рекомендуемую дозу для человека. У мышей наблюдалась тяжелая материнская токсичность, связанная с воздействием на морфологию плода.

Предполагаемый фоновый риск серьезных врожденных дефектов и выкидышей для указанной группы населения неизвестен. Все беременности имеют фоновый риск врожденного дефекта, потери или других неблагоприятных исходов. В общей популяции Соединенных Штатов предполагаемый фоновый риск серьезных врожденных дефектов и выкидышей при клинически распознанных беременностях составляет от 2% до 4% и от 15% до 20% соответственно.

Данные

Данные о животных

Потенциал линаклотида, который может нанести вред развитию эмбриона и плода, был изучен на крысах, кроликах и мышах. У беременных мышей уровни пероральной дозы не менее 40 000 мкг / кг / день, вводимые во время органогенеза, вызывали серьезную материнскую токсичность, включая смерть, снижение массы тела матки и плода, а также влияние на морфологию плода. Пероральные дозы 5000 мкг / кг / день не вызывали материнской токсичности или каких-либо неблагоприятных воздействий на развитие эмбриона и плода у мышей. Пероральное введение до 100 000 мкг / кг / день у крыс и 40 000 мкг / кг / день у кроликов во время органогенеза не вызывало материнской токсичности и не влияло на развитие эмбриона и плода. Кроме того, пероральное введение до 100 000 мкг / кг / день крысам во время органогенеза в результате лактации не вызывало нарушений развития или влияния на рост, обучение и память, или фертильность у потомства в результате созревания.

Максимальная рекомендуемая доза для человека составляет приблизительно 5 мкг / кг / день, исходя из массы тела 60 кг. Ограниченное системное воздействие линаклотида было достигнуто у животных во время органогенеза (AUC = 40, 640 и 25 нг • час / мл у крыс, кроликов и мышей, соответственно, при самых высоких уровнях дозы). Линаклотид и его активный метаболит не поддаются измерению в плазме человека после введения рекомендуемых клинических доз. Поэтому дозы для животных и человека не следует сравнивать напрямую для оценки относительного воздействия.

Опыт клинических испытаний

Поскольку клинические испытания проводятся в широко варьирующихся условиях, частота побочных реакций, наблюдаемая в клинических испытаниях лекарственного средства, не может быть напрямую сопоставлена с частотой клинических испытаний другого лекарственного средства и может не отражать показатели, наблюдаемые на практике.

Воздействие в клиническом развитии включало приблизительно 2570, 2040 и 1220 пациентов с IBS-C или CIC, получавших LINZESS в течение 6 месяцев или дольше, 1 года или дольше и 18 месяцев или дольше, соответственно (не взаимоисключающие).

Демографические характеристики были сопоставимы между группами лечения во всех исследованиях.

Синдром раздраженного кишечника с запором (IBS-C)

Наиболее распространенные побочные реакции

Описанные ниже данные отражают воздействие LINZESS в двух плацебо-контролируемых клинических испытаниях с участием 1605 взрослых пациентов с IBS-C (триалы 1 и 2). Пациенты были рандомизированы для получения плацебо или 290 мкг LINZESS один раз в день натощак в течение до 26 недель. В таблице 1 представлена частота побочных реакций, о которых сообщалось, по меньшей мере, у 2% пациентов с IBS-C в группе лечения LINZESS, и частота, которая была выше, чем в группе плацебо.

Таблица 1: Наиболее распространенные побочные реакции^a в двух плацебо-контролируемых исследованиях (1 и 2) у пациентов с IBS-C

Диарея

Диарея была наиболее часто встречающейся побочной реакцией пациентов, получавших LINZESS, в объединенных центральных плацебо-контролируемых исследованиях IBS-C. В этих исследованиях 20% пациентов, получавших LINZESS, сообщили о диарее по сравнению с 3% пациентов, получавших плацебо. Тяжелая диарея была отмечена у 2% пациентов, получавших LINZESS, по сравнению с менее чем 1% пациентов, получавших плацебо, и у 5% пациентов, получавших LINZESS, была прекращена из-за диареи по сравнению с менее чем 1% пациентов, получавших плацебо. Большинство зарегистрированных случаев диареи начались в течение первых 2 недель лечения LINZESS.

Неблагоприятные реакции, приводящие к прекращению

В плацебо-контролируемых исследованиях у пациентов с IBS-C 9% пациентов, получавших LINZESS, и 3% пациентов, получавших плацебо, преждевременно прекращали из-за побочных реакций. В группе лечения LINZESS наиболее распространенными причинами прекращения лечения из-за побочных реакций были диарея (5%) и боль в животе (1%). Для сравнения, менее 1% пациентов в группе плацебо вышли из-за диареи или боли в животе.

Неблагоприятные реакции, приводящие к снижению дозы

В открытых долгосрочных исследованиях 2147 пациентов с IBS-C получали 290 мкг LINZESS ежедневно в течение 18 месяцев. В этих исследованиях у 29% пациентов была снижена доза или приостановлена вторично по отношению к побочным реакциям, большинство из которых были диареей или другими побочными реакциями GI.

Менее распространенные побочные реакции

Срочность дефекации, недержание кала, рвота и гастроэзофагальная рефлюксная болезнь были зарегистрированы у <2% пациентов в группе лечения LINZESS и с частотой, превышающей, чем в группе лечения плацебо.

Хронический идиопатический запор (CIC)

Наиболее распространенные побочные реакции

Описанные ниже данные отражают воздействие LINZESS в двух двойных слепых плацебо-контролируемых клинических испытаниях 1275 взрослых пациентов с CIC (Триалы 3 и 4). Пациенты были рандомизированы для получения плацебо или 145 мкг LINZESS или 290 мкг LINZESS один раз в день натощак в течение не менее 12 недель. В таблице 2 представлена частота побочных реакций, о которых сообщалось, по меньшей мере, у 2% пациентов с CIC в группе лечения LINZESS 145 мкг и при частоте, превышающей, чем в группе лечения плацебо.

Таблица 2: Наиболее распространенные побочные реакции^a в двух плацебо-контролируемых исследованиях (3 и 4) у пациентов с CIC

Безопасность дозы 72 мкг была оценена в дополнительном плацебо-контролируемом исследовании, в котором 1223 пациента были рандомизированы на LINZESS 72 мкг, 145 мкг или плацебо один раз в день в течение 12 недель (Испытание 5).

В исследовании 5 побочные реакции, которые возникали с частотой ≥ 2% у пациентов, получавших LINZESS (n = 411 в каждой группе LINZESS 72 мкг и 145 мкг) и с большей частотой, чем плацебо (n = 401), были:

• Диарея (LINZESS 72 мкг 19%; LINZESS 145 мкг 22%; плацебо 7%)
• Вздутие живота (LINZESS 72 мкг 2%; LINZESS 145 мкг 1%; плацебо <1%)

Диарея

В этом разделе обобщается информация из испытаний 3 и 4 (объединенные) и испытания 5, касающаяся диареи, наиболее часто встречающейся побочной реакции, о которой сообщалось у пациентов, получавших LINZESS, в плацебо-контролируемых исследованиях CIC.

Во всех исследованиях большинство зарегистрированных случаев диареи началось в течение первых 2 недель лечения LINZESS.

О тяжелой диарее сообщалось менее чем у 1% пациентов, получавших LINZESS 72 мкг (Trial 5), у 2% пациентов, получавших LINZESS 145 мкг (Trials 3 и 4; Trial 5), и менее 1% плацебо. -обработанные пациенты (Триалы 3, 4 и 5).

Неблагоприятные реакции, приводящие к прекращению

В плацебо-контролируемых исследованиях у пациентов с CIC, 3% пациентов, получавших 72 мкг (Суд 5) и между 5% (Суд 5) и 8% (Испытания 3 и 4) у пациентов, получавших 145 мкг LINZESS, преждевременно прекращается из-за побочных реакций по сравнению с менее чем 1% (Суд 5) и 4% (Испытания 3 и 4) пациентов, получавших плацебо.

У пациентов, получавших 72 мкг LINZESS, наиболее распространенной причиной прекращения лечения из-за побочных реакций была диарея (2% в суде 5) и у пациентов, получавших 145 мкг LINZESS, наиболее распространенными причинами прекращения лечения из-за побочных реакций была диарея (3% в испытании 5 и 5% в испытаниях 3 и 4) и боль в животе (1% в испытаниях 3 и 4). Для сравнения, менее 1% пациентов в группе плацебо вышли из-за диареи или боли в животе (Испытания 3 и 4; Испытание 5).

Неблагоприятные реакции, приводящие к снижению дозы

В открытых долгосрочных исследованиях 1129 пациентов с CIC получали 290 мкг LINZESS ежедневно в течение 18 месяцев. В этих исследованиях у 27% пациентов была снижена доза или приостановлена вторично по отношению к побочным реакциям, большинство из которых были диареей или другими побочными реакциями GI.

Менее распространенные побочные реакции

Срочность дефекации, недержание кала, диспепсия и вирусный гастроэнтерит были зарегистрированы менее чем у 2% пациентов в группе лечения LINZESS и с частотой, превышающей группу лечения плацебо.

Опыт постмаркетинга

Следующие побочные реакции были выявлены во время использования LINZESS после утверждения. Поскольку об этих реакциях сообщается добровольно из группы населения неопределенного размера, не всегда возможно надежно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с воздействием наркотиков.

Гематохезия, ректальное кровоизлияние, тошнота и аллергические реакции, крапивница или крапивница.

Разовые дозы LINZESS 2897 мкг вводили 22 здоровым субъектам; профиль безопасности у этих субъектов соответствовал таковому у общей популяции, получавшей LINZESS, причем диарея была наиболее часто встречающейся побочной реакцией.

Пищевой эффект

Прием LINZESS сразу после завтрака с высоким содержанием жира привел к более слабому стулу и более высокой частоте стула по сравнению с приемом его в голодном состоянии. В клинических испытаниях LINZESS вводили натощак, по крайней мере, за 30 минут до завтрака.

Поглощение

LINZESS минимально поглощается при незначительной системной доступности после перорального приема. Концентрации линаклотида и его активного метаболита в плазме ниже предела количественного определения после введения пероральных доз 145 мкг или 290 мкг. Следовательно, стандартные фармакокинетические параметры, такие как площадь под кривой (AUC), максимальная концентрация (Cmax) и период полураспада (т_½) не может быть рассчитан.

Пищевой эффект

Ни линаклотид, ни его активный метаболит не были обнаружены в плазме после введения LINZESS 290 мкг один раз в день в течение 7 дней как в некормленном, так и в состоянии питания у здоровых людей.

Распределение

Учитывая, что концентрации линаклотида в плазме после рекомендуемых пероральных доз не поддаются измерению, не ожидается, что линаклотид будет распределен по тканям в какой-либо клинически значимой степени.

Ликвидация

Метаболизм

Линаклотид метаболизируется в желудочно-кишечном тракте до его основного, активного метаболита в результате потери терминального фрагмента тирозина. И линаклотид, и метаболит протеолитически разлагаются в просвете кишечника до более мелких пептидов и природных аминокислот.

Экскреция

Активное восстановление пептидов в образцах стула здоровых людей, получавших корм и голодных после введения LINZESS 290 мкг один раз в день в течение семи дней, в среднем составляло около 5% (постегивается) и около 3% (кормит), и все это в качестве активного метаболита.