Состав:
Применение:
Применяется при лечении:
Страница осмотрена фармацевтом Федорченко Ольгой Валерьевной Последнее обновление 21.03.2022
Внимание! Информация на странице предназначена только для медицинских работников! Информация собрана в открытых источниках и может содержать значимые ошибки! Будьте внимательны и перепроверяйте всю информацию с этой страницы!
Топ 20 лекарств с такими-же компонентами:
Дозировка форм и сильных сторон
5 мг и 10 мг таблетки, покрытые оболочкой, для перорального применения администрация
- Каждая таблетка по 5 мг имеет квадратную выпуклость, бледно-розовый, с надписью «5» одна сторона и «GSI» на другой.
- Каждая таблетка по 10 мг имеет овальную выпуклость, темно-розовый, с надписью «10» одна сторона и «GSI» на другой.
Хранение и обработка
Таблетки, покрытые оболочкой Letairis, поставляются следующим образом:
Сила таблетки | Конфигурация пакета | НДЦ №. | Описание планшета; Разбитый на планшете; Размер |
5 мг | 30 штук блистер | 61958-0801-2 | Квадратный выпуклый; бледно-розовый; «5» на стороне 1 и «GSI» на стороне 2; Площадь 6,6 мм |
Бутылка 30 штук | 61958-0801-1 | ||
10 штук блистер | 61958-0801-3 | ||
Бутылка на 10 штук | 61958-0801-5 | ||
10 мг | 30 штук блистер | 61958-0802-2 | Овальная выпуклая; темно-розовый; «10» на стороне 1 и «GSI» на стороне 2; Овал 9,8 мм х 4,9 мм |
Бутылка 30 штук | 61958-0802-1 | ||
10 штук блистер | 61958-0802-3 | ||
Бутылка на 10 штук | 61958-0802-5 |
Хранить при 25 ° C (77 ° F); экскурсии разрешены до 15–30 ° C (59–86 ° F). Храните Letairis в оригинальной упаковке.
Gilead Sciences, Inc.Фостер Сити, Калифорния 94404. Пересмотрено: октябрь 2015 г
Летарис указан для лечение легочной артериальной гипертонии (ПАУ) (группа ВОЗ 1):
- Улучшить физическую способность и задержать клиническое ухудшение.
- В сочетании с тадалафилом снизить риски прогрессирование заболевания и госпитализация для ухудшения ЛАГ и улучшения способность к тренировкам.
Исследования по созданию эффективность включала преимущественно пациентов с функциональным классом ВОЗ II – III симптомы и этиологии идиопатической или наследственной ЛАГ (60%) или ЛАГ, связанной с заболеваниями соединительной ткани (34%).
Дозировка для взрослых
Начать лечение в 5 мг один раз в день, с или без тадалафил 20 мг один раз в день. С 4-недельными интервалами либо доза Летариса, либо тадалафил можно увеличить при необходимости и переносить до 10 мг Летариса или тадалафил 40 мг.
Не разбивайте, не раздавливайте и не жуйте таблетки.
Тестирование на беременность у женщин репродуктивного потенциала
Начать лечение с помощью Letairis у женщин репродуктивный потенциал только после отрицательного теста на беременность. Получать ежемесячно тесты на беременность во время лечения.
Беременность
Летарис может причинить вред плоду при введении в беременная женщина. Летарис противопоказан беременным женщинам. Было показано, что латайрис оказывает тератогенное действие при введении животным. Если этот препарат используется во время беременности или если пациент становится беременная во время приема этого препарата, пациент должен быть проинформирован о потенциальная опасность для плода.
Идиопатический легочный фиброз
Летарис противопоказан пациентам с идиопатическим Легочный фиброз (IPF), включая пациентов с IPF с легочной гипертензией (Группа ВОЗ 3).
ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ
Включено как часть МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ раздел.
МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ
Эмбрио-фетальная токсичность
Летарис может причинить вред плоду при введении во время беременность и противопоказана для беременных женщин. В женщины репродуктивного потенциала исключают беременность до начала терапия, обеспечить использование приемлемых методов контрацепции и получать ежемесячно тесты на беременность.
Letairis доступен только для женщин через ограниченная программа в рамках REMS .
Программа Letairis REMS
Для всех женщин Letairis доступен только через a ограниченная программа под названием Letairis REMS из-за риска эмбриофетальная токсичность.
Известные требования программы Letairis REMS включают следующее:
- Назначающие лекарства должны быть сертифицированы с помощью программы зачисление и завершение обучения.
- Все женщины, независимо от репродуктивного потенциала, должны
зарегистрируйтесь в программе Letairis REMS до начала Letairis. Пациенты мужского пола
не зачислены в REMS .
- Женщины репродуктивного потенциала должны соответствовать тестирование на беременность и требования к контрацепции.
- Аптеки, которые выдают Letairis, должны быть сертифицированы программа и должна быть предоставлена пациентам женского пола, которые имеют право на получение Letairis.
Дополнительная информация доступна на www.letairisrems.com или 1-866-664-5327.
Сохранение жидкости
Периферический отек является известным классовым эффектом эндотелина антагонисты рецепторов, а также клинические последствия ЛАГ и ухудшения ПАУ. В плацебо-контролируемых исследованиях частота возросла периферический отек у пациентов, получавших дозы 5 или 10 мг Letairis по сравнению к плацебо. Большинство отеков были легкой или умеренной серьезность.
Кроме того, были постмаркетинговые отчеты задержка жидкости у пациентов с легочной гипертензией, возникающая в течение нескольких недель после запуска Летарис. Пациентам требовалось вмешательство с мочегонным средством, жидкостью управление или, в некоторых случаях, госпитализация для декомпенсирования сердца провал.
Если развивается клинически значимая задержка жидкости, с или без соответствующего увеличения веса, дальнейшая оценка должна быть предпринята определить причину, такую как Letairis или лежащая в основе сердечная недостаточность, и возможная потребность в специальном лечении или прекращении терапии Летарисом.
Периферический отек / задержка жидкости чаще встречается Летарис плюс тадалафил, чем с Летаирисом или тадалафилом.
Отек легких при легочно-вено-окклюзионном заболевании (PVOD)
Если у пациентов развивается острый отек легких во время начало терапии вазодилатационными агентами, такими как Letairis, the следует рассмотреть возможность PVOD, и если подтверждено, Letairis должен быть прекращено.
Снижение количества сперматозоидов
Снижение количества сперматозоидов наблюдалось у человека и исследования на животных с другим антагонистом рецептора эндотелина и на животных исследования фертильности с амбризентаном. Летарис может оказать неблагоприятное воздействие на сперматогенез. Консультирование пациентов о потенциальном воздействии на фертильность.
Гематологические изменения
Снижение концентрации гемоглобина и гематокрита имеют последовало введение других антагонистов рецептора эндотелина и были наблюдается в клинических исследованиях с Letairis. Эти снижения наблюдались внутри первые несколько недель лечения Летаирисом и после этого стабилизировались. среднее снижение гемоглобина от исходного уровня до конца лечения для тех пациенты, получавшие Letairis в 12-недельных плацебо-контролируемых исследованиях, составляли 0,8 г / дл .
Отмечено снижение гемоглобина (> 15% снижение от базовый уровень, приводящий к значению ниже нижнего предела нормы), наблюдался в 7% всех пациентов, получающих Letairis (и 10% пациентов, получающих 10 мг) по сравнению с 4% пациентов, получавших плацебо. Причина снижения в гемоглобин неизвестен, но, по-видимому, он не является результатом кровоизлияния или гемолиз.
В долгосрочной открытой планировке расширение двух поворотных клинические исследования, среднее снижение от исходного уровня (в диапазоне от 0,9 до 1,2 г / дл) в концентрации гемоглобина сохранялись до 4 лет лечения.
Были постмаркетинговые отчеты о снижении концентрация гемоглобина и гематокрит, которые привели к необходимости анемии переливание.
Измерьте гемоглобин до начала Letairis, в один месяц и периодически после этого. Начало терапии Летарисом нет рекомендуется для пациентов с клинически значимой анемией. Если клинически значимый наблюдается снижение гемоглобина и другие причины были исключены рассмотреть возможность прекращения Letairis.
Информация для консультирования пациентов
Посоветуйте пациентам читать FDA-одобренная маркировка пациента (Руководство по лекарствам).
Эмбрио-фетальная токсичность
Проинструктируйте пациентов по риску вреда для плода при использовании Letairis во время беременности. Пациенты женского пола должны зарегистрироваться в программе Letairis REMS. Поручите женщинам репродуктивного потенциала немедленно связаться со своим врачом если они подозревают, что могут быть беременны.
Программа Letairis REMS
Для пациентов женского пола, Letairis доступен только через ограниченную программу под названием Letairis REMS. Пациенты мужского пола не зачислены в Letairis REMS .
Информировать пациентов женского пола (и их опекуны, если применимо) следующих заметных требований:
- Все пациенты женского пола должны подписать регистрационную форму.
- Посоветуйте пациентам женского пола репродуктивный потенциал они должны соответствовать требованиям тестирования на беременность и контрацепции.
- Обучать и консультировать женщин репродуктивного потенциала использование экстренной контрацепции в случае незащищенного секса или известного или подозреваемая контрацепция.
- Посоветуйте женщинам до пубертатного периода сообщать о любых изменениях их репродуктивный статус сразу же их назначающему врачу.
Просмотрите руководство по лекарствам Letairis и образовательное REMS материал с женщинами-пациентами.
Ограниченное количество аптек сертифицировано для выдачи Letairis. Поэтому предоставьте пациентам номер телефона и веб-сайт информация о том, как получить продукт.
Печеночные эффекты
Консультирование пациентов по симптомам потенциального повреждения печени и поручите им сообщать о любом из этих симптомов своему врачу.
Гематологические изменения
Посоветуйте пациентам важность тестирования гемоглобина.
Другие риски, связанные с Letairis
Поручите пациентам, что риски, связанные с Letairis также включите следующее:
- Уменьшается количество сперматозоидов
- Перегрузка жидкостью
Администрация
Посоветуйте пациентам не расщеплять, не раздавливать и не жевать таблетки.
Доклиническая токсикология
Канцерогенез, мутагенез Нарушение плодородия
Исследования оральной канцерогенности продолжительностью до двух лет проводились при начальных дозах 10, 30 и 60 мг / кг / день у крыс (в 8-48 раз больше максимальной рекомендуемой дозы для человека [MRHD] на а мг / м²) и при 50, 150 и 250 мг / кг / день у мышей (от 28 до 140 раз MRHD). В исследовании на крысах были мужские и женские группы с высокой и средней дозой из-за этого их дозы снизились до 40 и 20 мг / кг / день соответственно на 51 неделе влияние на выживание. Мужчины и женщины в высоких дозах были сняты с наркотиков полностью в недели 69 и 93 соответственно. Единственное доказательство Канцерогенность, связанная с амбризентаном, была положительной тенденцией у самцов крыс комбинированная частота доброкачественной опухоли базальных клеток и базальноклеточного рака кожа / подкожный в группе средней дозы (группа высоких доз исключена из анализа), и возникновение фиброаденом молочной железы у мужчин в группе с высокой дозой. В исследование мыши, высокие дозы для мужчин и женщин были снижены до 150 мг / кг / день на неделе 39 и были полностью сняты с препарата на неделе 96 (мужчины) или неделя 76 (женщины). У мышей амбризентан не был связан с избыточными опухолями в любой дозированной группе.
Положительные результаты были обнаружены кластогенность при концентрациях лекарственного средства, вызывающих умеренную или высокую токсичность в анализе хромосомной аберрации в культивируемых лимфоцитах человека. Не было никаких доказательств генетической токсичности амбризентана при тестировании in vitro у бактерий (тест Эймса) или in vivo у крыс (микроядерный анализ, внеплановая ДНК анализ синтеза).
Развитие яичка трубчатая атрофия и нарушение фертильности были связаны с хроническим введение антагонистов рецепторов эндотелина у грызунов. Яичница канальцевая дегенерация наблюдалась у крыс, получавших амбризентан в течение двух лет лет в дозах ≥ 10 мг / кг / день (8-кратный MRHD). Увеличение случаев результаты яичек также наблюдались у мышей, получавших лечение в течение двух лет в дозах ≥ 50 мг / кг / день (28-кратный MRHD). Влияние на количество сперматозоидов, морфологию сперматозоидов показатели спаривания и фертильности наблюдались в исследованиях фертильности, в которых самцов крыс лечили амбризентаном в пероральных дозах 300 мг / кг / день (236-кратный MRHD). При дозах ≥ 10 мг / кг / день наблюдения яичка гистопатология при отсутствии фертильности и сперматозоидов также присутствовала.
Используйте в определенных группах населения
Беременность
Беременность Категория X .
Сводка рисков
Летарис может причинить вред плоду при введении в беременная женщина и противопоказана во время беременности. Летарис был тератогенный у крыс и кроликов в дозах, которые приводили к воздействию 3,5 и 1,7 раза соответственно доза для человека 10 мг в день. Если этот препарат используется во время беременности или если пациент забеременеет во время приема этого препарата сообщить пациенту о потенциальной опасности для плода.
Данные о животных
Летарис был тератогенным при пероральных дозировках ≥ 15 мг / кг / день (AUC 51,7 ч • мкг / мл) у крыс и ≥ 7 мг / кг / день (24,7 h • мкг / мл) у кроликов; это не было изучено в более низких дозировках. Эти дозы в 3,5 и 1,7 раза соответственно доза для человека 10 мг в день (14,8 h • мкг / мл) на основе AUC. У обоих видов были отклонения нижняя челюсть и твердое и мягкое небо, порок сердца и отлично сосуды и недостаточность образования тимуса и щитовидной железы.
Доклиническое исследование на крысах показало снижение выживаемости новорожденных щенков (средние и высокие дозы) и влияние на размер яичек и фертильность щенков (высокая дозировка) после лечения матери амбризентаном от поздней беременности до отъема. Средние и высокие дозы были 51 х, и 170 х (на мг / м² основа площади поверхности тела) максимальный оральный человек доза 10 мг и средняя масса тела взрослого человека 70 кг. Эти эффекты были отсутствует в материнской дозе 17 х доза для человека в зависимости от мг / м².
Сестринские матери
Неизвестно, присутствует ли амбризентан у человека молоко. Потому что многие лекарства присутствуют в материнском молоке и из-за потенциала для серьезных побочных реакций у грудных детей от Letairis, решение следует сделать, следует ли прекратить уход или прекратить Letairis, принимая во внимание объяснить важность препарата для матери.
Детская использования
Безопасность и эффективность Letairis в педиатрии пациенты не были созданы.
Гериатрическое использование
В двух плацебо-контролируемых клинических исследованиях Letairis, 21% пациентов были ≥ 65 лет и 5% были ≥ 75 лет старый. Пожилые люди (возраст ≥ 65 лет) показали меньшее улучшение ходьбы расстояния с Letairis, чем у более молодых пациентов, но результаты таковых анализ подгрупп должен интерпретироваться осторожно. Периферический отек был больше часто встречается у пожилых людей, чем у более молодых пациентов.
Женщины и мужчины репродуктивного потенциала
Тестирование на беременность
Пациенты женского пола репродуктивного потенциала должны иметь отрицательный тест на беременность до начала лечения, месячная беременность тест во время лечения и через 1 месяц после прекращения лечения Летаирисом. Посоветуйте пациентам связаться со своим врачом, если они забеременеют или подозреваю, что они могут быть беременны. Выполните тест на беременность, если беременность подозревается по любой причине. Для положительных тестов на беременность, проконсультируйтесь с пациентом потенциальный риск для плода и пациентов.
Контрацепция
Женщины с репродуктивным потенциалом должны использовать приемлемые методы контрацепции при лечении летайрисом и для 1 через месяц после прекращения лечения Летаирисом. Пациенты могут выбрать один высоко эффективная форма контрацепции (внутриматочная форма (ВМС), противозачаточные средства имплантация или стерилизация маточных труб) или комбинация методов (гормоновый метод с барьерным методом или двумя барьерными методами). Если вазэктомия партнера является выбранный метод контрацепции, гормон или барьерный метод должны использоваться вместе с этим методом. Консультирование пациентов по планированию и профилактике беременности включая экстренную контрацепцию или назначить консультирование другим поставщик медицинских услуг, прошедший подготовку по консультированию по вопросам контрацепции.
Бесплодие
Мужчины
В 6-месячном исследовании другого рецептора эндотелина антагонист, бозентан, 25 пациентов мужского пола с ЛАГ ВОЗ функционального класса III и IV и нормальное исходное количество сперматозоидов было оценено на предмет воздействия на яички функция. В 25% из них наблюдалось снижение количества сперматозоидов как минимум на 50% пациенты после 3 или 6 месяцев лечения бозентаном. Один пациент развился отмечен олигоспермией через 3 месяца, а количество сперматозоидов оставалось низким с 2 последующие измерения в течение последующих 6 недель. Бозентан был снят с производства и через 2 месяца количество сперматозоидов вернулось к базовым уровням. У 22 пациентов кто закончил 6 месяцев лечения, количество сперматозоидов оставалось в пределах нормы диапазон и отсутствие изменений в морфологии сперматозоидов, подвижности сперматозоидов или уровня гормонов были замечены. На основании этих результатов и доклинических данных антагонистов рецепторов эндотелина, это нельзя исключать что антагонисты рецепторов эндотелина, такие как Letairis, оказывают неблагоприятное воздействие на сперматогенез. Консультирование пациентов о потенциальном воздействии на фертильность.
Почечная недостаточность
Влияние почечной недостаточности на фармакокинетику амбризентан был исследован с использованием популяционного фармакокинетического подхода в Пациенты с ЛАГ с клиренсом креатинина в диапазоне от 20 до 150 мл / мин. Не было значительного влияния легкой или умеренной почечной недостаточности на воздействие амбризентана. Корректировка дозы Поэтому letairis у пациентов с легкой или умеренной почечной недостаточностью нет требуется. Нет информации о воздействии амбризентана у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью.
Влияние гемодиализа на расположение амбризентан не был исследован.
Печеночная недостаточность
Существующая печеночная недостаточность
Влияние ранее существовавшей печеночной недостаточности на Фармакокинетика амбризентана не была оценена. Потому что есть в пробирке и in vivo свидетельство значительного метаболического и желчного вклада в можно ожидать устранения амбризентана, печеночной недостаточности значительное влияние на фармакокинетику амбризентана. Летарис не рекомендуется пациентам с умеренной или средней степенью тяжелая печеночная недостаточность. Нет информации об использовании Letairis в пациенты с легкими ранее нарушенными функциями печени; однако, воздействие амбризентан может быть увеличен у этих пациентов.
Повышение уровня трансаминаз печени
Другие антагонисты рецепторов эндотелина (ERA) были связан с повышением аминотрансферазы (AST, ALT), гепатотоксичностью и случаи печеночной недостаточности. У пациентов, которые развиваются печеночная недостаточность после начала летайриса, причина повреждения печени должна быть полностью исследованным. Прекратите Letairis, если повышение печени аминотрансферазы> 5 х ULN или если повышение сопровождается билирубином > 2 х ULN, или по признакам или симптомам дисфункции печени и другим причинам исключенный.
В витро исследованиях
Исследования на ткани печени человека показывают, что амбризентан метаболизируется CYP3A, CYP2C19 и 5'-дифосфатом уридина глюкуронозилтрансферазы (UGT) 1A9S, 2B7S и 1A3S . In vitro исследования предполагают этот амбризентан является субстратом органических анион-транспортирующих полипептидов OATP1B1 и OATP1B3, а также P-гликопротеин (P-gp). Наркотиков взаимодействий может быть ожидается из-за этих факторов; однако клинически значимое взаимодействие был продемонстрирован только с циклоспорином. В Исследования in vitro показали, что амбризентан практически не ингибирует человека печеночные транспортеры. Амбризентан продемонстрировал слабое дозозависимое ингибирование OATP1B1, OATP1B3 и NTCP (IC50 из 47 мкМ, 45 мкМ и приблизительно 100 мкМ соответственно) и отсутствие специфического для транспортера ингибирования BSEP, BRCP, P-gp или MRP2. Амбризентан не ингибирует и не индуцирует препарат метаболизирующие ферменты в клинически значимых концентрациях.
В Виво Исследования
Влияние других препаратов на фармакокинетику амбризентана и влияние амбризентана на воздействие других лекарств показано в Рисунок 2 и Рисунок 3 соответственно.
Рисунок 2: Влияние других лекарств на амбризентан
Фармакокинетика
* Омепразол: на основе популяционный фармакокинетический анализ у пациентов с ЛАГ
** Рифампин: AUC и Cmax были измеряется в стационарном состоянии. На третий день совместного управления переходный 2-х увеличение AUC было отмечено, что больше не было видно к 7 дню. День 7 результатов представлены.
Рисунок 3: Влияние Ambrisentan на другие наркотики
* Активный метаболит микофенолят мофетил
** GMR (95% ДИ) для INR
Беременность Категория X .
Сводка рисков
Летарис может причинить вред плоду при введении в беременная женщина и противопоказана во время беременности. Летарис был тератогенный у крыс и кроликов в дозах, которые приводили к воздействию 3,5 и 1,7 раза соответственно доза для человека 10 мг в день. Если этот препарат используется во время беременности или если пациент забеременеет во время приема этого препарата сообщить пациенту о потенциальной опасности для плода.
Данные о животных
Летарис был тератогенным при пероральных дозировках ≥ 15 мг / кг / день (AUC 51,7 ч • мкг / мл) у крыс и ≥ 7 мг / кг / день (24,7 h • мкг / мл) у кроликов; это не было изучено в более низких дозировках. Эти дозы в 3,5 и 1,7 раза соответственно доза для человека 10 мг в день (14,8 h • мкг / мл) на основе AUC. У обоих видов были отклонения нижняя челюсть и твердое и мягкое небо, порок сердца и отлично сосуды и недостаточность образования тимуса и щитовидной железы.
Доклиническое исследование на крысах показало снижение выживаемости новорожденных щенков (средние и высокие дозы) и влияние на размер яичек и фертильность щенков (высокая дозировка) после лечения матери амбризентаном от поздней беременности до отъема. Средние и высокие дозы были 51 х, и 170 х (на мг / м² основа площади поверхности тела) максимальный оральный человек доза 10 мг и средняя масса тела взрослого человека 70 кг. Эти эффекты были отсутствует в материнской дозе 17 х доза для человека в зависимости от мг / м².
Клинически значимые побочные реакции, которые появляются в другие разделы маркировки включают в себя:
- Эмбрио-фетальная токсичность
- Сохранение жидкости
- Легочная отек с PVOD
- Уменьшено количество сперматозоидов
- Гематологические изменения
Опыт клинических испытаний
Потому что клинические испытания проводятся под широко различные условия, побочные реакции, наблюдаемые в клинических испытаниях препарат нельзя напрямую сравнивать с показателями в клинических испытаниях другого препарат и может не отражать показатели, наблюдаемые на практике.
Данные по безопасности для Letairis представлены за две 12 недель плацебо-контролируемые исследования (ARIES-1 и ARIES-2) у пациентов с легочной болезнью артериальная гипертензия (ПАУ) и одна рандомизированная, двойная слепая активно контролируемое исследование у 605 пациентов с ЛАГ (AMBITION), сравнивающих Letairis плюс тадалафил к летайрису или только тадалафил. Воздействие Летариса в эти исследования варьировались от 1 дня до 4 лет (N = 357 в течение не менее 6 месяцев и N = 279 не менее 1 года).
В ARIES-1 и ARIES-2 было получено 261 пациент Летарис в дозах 2,5, 5 или 10 мг один раз в день и 132 пациента получили плацебо. Побочные реакции, которые произошли у> 3% больше пациентов, получающих Летайрис, чем прием плацебо, показан в таблице 1.
Таблица 1: Неблагоприятные реакции с плацебо-скорректированным
Цены> 3% в ARIES-1 и ARIES-2
Неблагоприятная реакция | Плацебо (N = 132) |
Letairis (N = 261) |
|
n (%) | n (%) | Плацебо-скорректированный (%) | |
Периферический отек | 14 (11) | 45 (17) | 6 |
Застой носа | 2 (2) | 15 (6) | 4 |
Синусит | 0 (0) | 8 (3) | 3 |
Промывка | 1 (1) | 10 (4) | 3 |
Большинство побочных реакций на лекарства были легкой или умеренной, и только заложенность носа зависела от дозы.
Немного заметных различий в частота побочных реакций наблюдалась у пациентов по возрасту или полу. Периферический отек был аналогичным у более молодых пациентов (<65 лет) Летарис (14%; 29/205) или плацебо (13%; 13/104), и был выше у пожилых людей пациенты (≥ 65 лет), получающие Letairis (29%; 16/56) по сравнению с плацебо (4%; 1/28). Результаты такого анализа подгрупп должны быть интерпретированы осторожно.
Частота прекращения лечения обусловлена побочные эффекты, отличные от связанных с ЛАГ во время клинических испытаний в пациенты с ЛАГ были похожи на летайрис (2%; 5/261 пациент) и плацебо (2%; 3/132 пациента). Частота пациентов с серьезными побочными эффектами других чем те, которые были связаны с ЛАГ во время клинических испытаний у пациентов с ЛАГ аналогично для плацебо (7%; 9/132 пациентов) и для Letairis (5%; 13/261 пациентов).
В течение 12 недель контролируемых клинических испытаний заболеваемость высот аминотрансферазы> 3 х верхний предел нормы (ULN) был 0% Летарис и 2,3% на плацебо. На практике случаи повреждения печени должны быть тщательно оценено по причине.
Комбинированное использование с тадалафилом
Среднее воздействие Letairis + тадалафил в AMBITION исследование было 78,7 недель. Побочные реакции, которые произошли в> 5% больше пациенты, получающие Letairis + тадалафил, чем получающие Letairis или тадалафил монотерапия в AMBITION показана в таблице 2.
Таблица 2: Неблагоприятные реакции, о которых сообщалось чаще (> 5%)
на Letairis + Tadalafil tanon Letairis или Tadalafil Monotherapy (ITT) в
ПОВЕДЕНИЕ
Неблагоприятные реакции | Летарис + Тадалафил Комбинированная терапия (N = 302) n (%) |
Летарис Монотерапия (N = 152) n (%) |
Тадалафил Монотерапия (N = 151) n (%) |
Периферический отек | 135 (45%) | 58 (38%) | 43 (28%) |
Головная боль | 125 (41%) | 51 (34%) | 53 (35%) |
Застой носа | 58 (19%) | 25 (16%) | 17 (11%) |
Кашель | 53 (18%) | 20 (13%) | 24 (16%) |
Анемия | 44 (15%) | 11 (7%) | 17 (11%) |
Диспепсия | 32 (11%) | 5 (3%) | 18 (12%) |
Бронхит | 31 (10%) | 6 (4%) | 13 (9%) |
Периферический отек был больше часто на комбинированной терапии; однако заметных различий не было наблюдается в частоте периферических отеков у пожилых пациентов (≥ 65 годы) по сравнению с более молодыми пациентами (<65 лет) на комбинированной терапии (44% против. 45%) или монотерапия латайрисом (37% против. 39%) в АМБИЦИИ .
Лечение прекращается из-за к нежелательным явлениям при рандомизированном лечении были сходны по всему лечению группы: 16% для Letairis + тадалафил, 14% только для Letairis и 13% для только тадалафил.
Используйте у пациентов с приором Эндотелин Рецептор Антагонист (ERA) Родственный фермент печени сыворотки Аномалии
В неконтролируемой, открытой этикетке исследование, 36 пациентов, которые ранее прекратили прием рецептора эндотелина антагонисты (ERAs: бозентан, исследуемый препарат или оба) из-за повышение аминотрансферазы> 3 х ULN обрабатывали Letairis. Приор возвышения были преимущественно умеренными, с 64% возвышений ALT <5 x ULN, но у 9 пациентов были повышения> 8 x ULN. Восемь пациентов были повторно оспаривается с бозентаном и / или исследовательской ЭРА, и у всех восьми был рецидив аномалий аминотрансферазы, который требовал прекращения ЭРА терапия. У всех пациентов должен был быть нормальный уровень аминотрансферазы при входе к этому исследованию. Двадцать пять из 36 пациентов также получали простаноид и / или терапия ингибитором фосфодиэстеразы 5 (ФДЭ5). Два пациента прекращено рано (включая одного из пациентов с предшествующим 8 х ULN высота). Из оставшихся 34 пациентов один пациент испытал легкое заболевание повышение аминотрансферазы через 12 недель на 5 мг латайриса, которое разрешалось уменьшение дозировки до 2,5 мг, и это не повторилось с последующими эскалациями до 10 мг. Со средним наблюдением 13 месяцев и с 50% пациентов увеличивая дозу Летариса до 10 мг, ни один пациент не был прекращен повышение аминотрансферазы. Пока неконтролируемый дизайн исследования не делает предоставить информацию о том, что произошло бы с повторным управлением ранее использовавшиеся ЭРА или покажите, что Летарис привел к уменьшению аминотрансферазы исследования показывают, что повышение, которое было бы замечено с этими препаратами Летарис можно судить у пациентов, которые испытали бессимптомный характер повышение аминотрансферазы на других ERA после уровня аминотрансферазы вернулся в нормальное состояние.
Опыт постмаркетинга
Следующие побочные реакции были выявлены во время использование Letairis после утверждения. Потому что эти реакции были зарегистрированы добровольно от населения неопределенного размера, невозможно оценить надежно частота или установить причинно-следственную связь с воздействием наркотиков: анемия, требующая переливания сердца недостаточность (связанная с задержкой жидкости), симптоматическая гипотензия и гиперчувствительность (например,.ангионевротический отек, сыпь).
Повышение аминотрансфераз печени (ALT, AST) имеют сообщалось с использованием Letairis; в большинстве случаев альтернативные причины печени травма может быть выявлена (сердечная недостаточность, застой в печени, гепатит, употребление алкоголя, гепатотоксические препараты). Другие антагонисты рецепторов эндотелина были связаны с повышением аминотрансфераз, гепатотоксичностью и случаи печеночной недостаточности.
Нет опыта передозировки Летариса. самая высокая разовая доза Летариса, вводимая здоровым добровольцам, составляла 100 мг и самая высокая суточная доза, вводимая пациентам с ЛАГ, составляла 10 мг один раз ежедневно. У здоровых добровольцев однократные дозы 50 мг и 100 мг (от 5 до 10 раз максимальная рекомендуемая доза) была связана с головной болью, приливом крови, головокружением тошнота и заложенность носа. Массивная передозировка может потенциально привести к гипотония, которая может потребовать вмешательства.
Сердечная электрофизиология
В рандомизированном, положительном и плацебо-контролируемом В параллельных группах здоровые субъекты получали либо Летарис по 10 мг в день с последующей однократной дозой 40 мг, плацебо с последующей однократной дозой моксифлоксацин 400 мг или только плацебо. Летарис по 10 мг в день не имел значительного значения влияние на интервал QTc. Доза 40 мг Letairis увеличила среднее значение QTc при tmax на 5 мс с верхним пределом достоверности 95% 9 мс. Для пациентов, получающих Летарис 5–10 мг в день и не принимает метаболические ингибиторы, не имеет значительного значения QT продление ожидается.
Натрийуретический пептид про-B-терминального про-B-типа (NT-proBNP)
В АМБИЦИИ снижение у NT-proBNP у пациентов на летайрисе плюс тадалафил наблюдался рано (неделя 4) и был устойчивым, с сокращением на 63% на Letairis плюс тадалафил, на 50% Только Летарис и 41% только на тадалафиле на 24 неделе.
* Омепразол: на основе популяционный фармакокинетический анализ у пациентов с ЛАГ
** Рифампин: AUC и Cmax были измеряется в стационарном состоянии. На третий день совместного управления переходный 2-х увеличение AUC было отмечено, что больше не было видно к 7 дню. День 7 результатов представлены.
Рисунок 3: Влияние Ambrisentan на другие наркотики
* Активный метаболит микофенолят мофетил
** GMR (95% ДИ) для INR
Клинические исследования
Легочная артериальная гипертензия (PAH)
Две 12-недельные, рандомизированные двойные слепые, плацебо-контролируемые, многоцентровые исследования были проведены в 393 году пациенты с ЛАГ (группа ВОЗ 1). Два исследования были идентичны по дизайну за исключением доз Letairis и географического региона исследовательские сайты. ARIES-1 сравнивали дозы один раз в день 5 мг и 10 мг Летарис для плацебо, в то время как ARIES-2 сравнивали дозы один раз в день 2,5 мг и 5 мг Летарис к плацебо. В обоих исследованиях Летарис или плацебо были добавлены в настоящее время терапия, которая могла включать комбинацию антикоагулянтов, диуретиков блокаторы кальциевых каналов или дигоксин, но не эпопростенол, трепростинил илопрост, бозентан или силденафил. Первичная конечная точка исследования была 6-минутной прогулкой расстояние. Кроме того, клиническое ухудшение, функциональный класс ВОЗ, одышка и др SF-36® Обследование здоровья было оценено.
Пациенты имели идиопатический или наследственная ЛАГ (64%) или ПАУ, связанная с заболеваниями соединительной ткани (32%) ВИЧ-инфекция (3%) или применение анорексигена (1%). Там не было пациентов с ЛАГ связано с врожденным пороком сердца.
Пациенты имели функцию ВОЗ симптомы класса I (2%), II (38%), III (55%) или IV (5%) в начале исследования. Подлый возраст пациентов составлял 50 лет, 79% пациентов были женщины, а 77% были Кавказский.
Субмаксимальная способность упражнений
Результаты 6-минутной прогулки на 12 недель для Исследования ARIES-1 и ARIES-2 показаны в таблице 3 и на рисунке 4.
Таблица 3: Изменения по сравнению с базовым уровнем за 6 минут ходьбы
Расстояние (метры) (ARIES-1 и ARIES-2)
ОВЕН-1 | ОВЕН-2 | |||||
Плацебо (N = 67) |
5 мг (N = 67) |
10 мг (N = 67) |
Плацебо (N = 65) |
2,5 мг (N = 64) |
5 мг (N = 63) |
|
Базовый уровень | 342 ± 73 | 340 ± 77 | 342 ± 78 | 343 ± 86 | 347 ± 84 | 355 ± 84 |
Среднее изменение от базовой линии | -8 ± 79 | 23 ± 83 | 44 ± 63 | -10 ± 94 | 22 ± 83 | 49 ± 75 |
Среднее изменение с поправкой на плацебо от исходного уровня | _ | 31 | 51 | _ | 32 | 59 |
Среднестатистическое изменение с поправкой на плацебо от исходного уровня | _ | 27 | 39 | _ | 30 | 45 |
р-значениеa | — | 0,008 | <0,001 | — | 0,022 | <0,001 |
Среднее ± стандартное отклонение a p-значения - это сравнения Летэйриса с оценкой в ранге Уилкоксона плацебо на 12 неделе, стратифицированное идиопатическим или наследственным ЛАГ и неидиопатические, не наследуемые пациенты с ЛАГ |
Рисунок 4: Среднее изменение в
6-минутная дистанция ходьбы (ARIES-1 и ARIES-2)
Среднее изменение от базовой линии в 6-минутная прогулка в группах плацебо и Летарис. Значения выражены как среднее ± стандартная ошибка среднего.
В обоих исследованиях лечение с Летарис привел к значительному улучшению 6-минутной ходьбы каждая доза Letairis и улучшения увеличиваются с дозой. Увеличение в 6-минутная прогулка наблюдалась после 4 недель лечения Летаиром с дозовым ответом, наблюдаемым после 12 недель лечения. Улучшения в ходьбе расстояние с Letairis было меньше для пожилых пациентов (возраст ≥ 65), чем более молодые пациенты и пациенты с вторичной ЛАГ, чем пациенты с идиопатическая или наследственная ЛАГ. Результаты таких подгрупповых анализов должны быть интерпретируется осторожно.
Клиническое раскручивание
Время до клинического ухудшения ЛАГ было определено как первое возникновение смерти, трансплантация легких, госпитализация по поводу ЛАГ межпредсердная септостомия, отмена исследования из-за добавления других ПАУ терапевтические средства или отмена исследования из-за раннего побега. Ранний побег был определяется как соответствие двум или более из следующих критериев: снижение на 20% 6-минутная прогулка; увеличение функционального класса ВОЗ; ухудшение права желудочковая недостаточность; быстро прогрессирующая кардиогенная, печеночная или почечная недостаточность; или рефрактерная систолическая гипотензия. Клинические обострения во время 12-недельный период лечения клинических испытаний Letairis показан в таблице 4 и рисунок 5.
Таблица 4: Время клинического выздоровления (ARIES-1 и
ОВЕН-2)
ОВЕН-1 | ОВЕН-2 | |||
Плацебо (N = 67) |
Letairis (N = 134) |
Плацебо (N = 65) |
Letairis (N = 127) |
|
Клинического ухудшения нет. (%) | 7 (10%) | 4 (3%) | 13 (22%) | 8 (6%) |
Коэффициент опасности | - | 0,28 | - | 0,30 |
p-значение, логарифмический тест | - | 0,030 | - | 0,005 |
Намерение лечить население. Примечание. У пациентов могло быть более одной причины клинического ухудшения. Номинальные р-значения |
Произошла значительная задержка во время клинического ухудшения для пациентов, получающих Letairis по сравнению с плацебо. Результаты в подгруппах, таких как пожилые люди, также были благоприятными.
Рисунок 5: Время до клинического выздоровления (ARIES-1 и ARIES-2)
Время от рандомизации до
клиническое ухудшение с оценками Kaplan-Meier пропорций пациентов
без событий в ОРИ-1 и ОРИ-2.
Показанные значения p - это логарифмические сравнения Летариса с плацебо
идиопатическими или наследственными ЛАГ и неидиопатическими, не наследуемыми пациентами с ЛАГ.
Комбинированная обработка ЛАГ
В рандомизированном, двойном слепом активно контролируемое исследование (AMBITION), 605 пациентов с функциональным классом ВОЗ II или III ПАУ были рандомизированы от 2: 1: 1 до одного раза в день. Летарис плюс тадалафил или к Летарис или тадалафил в одиночку. Лечение было начато с помощью 5 мг Летариса и тадалафил 20 мг. При переносимости тадалафил увеличивался до 40 мг через 4 недели и Летарис был увеличен до 10 мг через 8 недель.
Первичной конечной точкой было время до первого появления (а) смерть, (б) госпитализация для ухудшения ЛАГ
(c)> 15% снижение от базовой линии в 6MWD в сочетании с Симптомы ВОЗ функционального класса III или IV сохраняются в течение 14 дней (краткосрочные клиническое ухудшение) или (d) снижение 6MWD, выдержанное в течение 14 дней вместе взятых с симптомами ВОЗ функционального класса III или IV, сохраняемыми в течение 6 месяцев (неадекватный долгосрочный клинический ответ).
Пациенты имели идиопатическую ПАУ (55%), наследственную ПАУ (3%) или ЛАГ, связанная с заболеваниями соединительной ткани, врожденными пороками сердца стабильная ВИЧ-инфекция или лекарства или токсины (АПХ, 43%). Среднее время от диагностика до первого исследования приема препарата составила 25 дней. Примерно 32% и 68% пациентов были в функциональном классе ВОЗ II и III соответственно. Подлый возраст пациента составлял 55,7 года (34% были ≥ 65 лет). Большинство пациентов были белый (90%) и женский (76%); 45% были североамериканскими.
Основные результаты показаны на рисунках 6 и 7.
Рисунок 6: Время до первичного события конечной точки (AMBITION)
Рисунок 7: Первичная конечная точка
События и первые появления каждого компонента в любое время (AMBITION)
Эффект лечения Летарис плюс тадалафил сравнивают с индивидуальной монотерапией вовремя и сначала первичное конечное событие было последовательным для подгрупп. (Рисунок 8).
Рисунок 8: Первичная конечная точка по подгруппам (AMBITION)
Примечание: рисунок выше представляет эффекты в различных подгруппах, все из которых являются базовыми характеристиками и все из которых были предварительно определены, если не группировки. 95% доверительные пределы показанные не учитывают, сколько сравнений было сделано, и не делают они отражают влияние определенного фактора после корректировки для всех остальных факторы. Кажущаяся однородность или неоднородность между группами не должны быть закончены интерпретируется.
Способность к упражнениям
Результаты 6MWD за 24 недели для исследования AMBITION показаны в таблице 5 и на рисунке 9.
Таблица 5: 6-минутная дистанция ходьбы на 24 неделе (в метрах)a(ПОДЪЕМА)
Летарис + Тадалафил (N = 302) |
Летарис Монотерапия (N = 152) |
Тадалафил Монотерапия (N = 151) |
|
Базовый уровень (медиана) | 356 | 366 | 352 |
Изменение от базовой линии (медиана) | 43 | 23 | 22 |
Медиана разницы от Letairis + Tadalafil (95% ДИ) | 24 (11, 37) | 20 (8, 32) | |
P-значение | 0,0004 | 0,0016 | |
a Недостающие значения на 24 неделе были вменены с использованием худшего ранга баллы для пациентов с признанной клинической неудачей, событием смерти или госпитализация, и последний наблюдаемый несёт вперед в противном случае. |
Рисунок 9: Медианное изменение в
6-минутная дистанция ходьбы (в метрах) в AMBITION
Долгосрочное лечение ЛАГ
В долгосрочной перспективе пациенты, которые получали Летарис (2,5 мг, 5 мг или 10 мг один раз в день) в два основных исследования и их открытое расширение (N = 383), Каплан-Мейер оценки выживаемости через 1, 2 и 3 года составили 93%, 85% и 79% соответственно. Из пациентов, которые оставались на Летарисе до 3 лет, большинство не получало никакого другого лечения ЛАГ. Эти неконтролируемые наблюдения не допускайте сравнения с группой, не данной Letairis и не может быть использована для определить долгосрочное влияние Letairis на смертность.
Неблагоприятные эффекты при идиопатическом легочном фиброзе (IPF)
Рандомизированное контролируемое исследование у пациентов с IPF, с или без легочной гипертонии (группа ВОЗ 3), по сравнению с Letairis (N = 329) плацебо (N = 163). Исследование было прекращено через 34 недели из-за недостаточной эффективности и было обнаружено, что он демонстрирует больший риск прогрессирования заболевания или смерти Letairis. Больше пациентов, принимавших Летарис, умерли (8% против. 4%), был дыхательный госпитализация (13% против. 6%), и имел снижение FVC / DLCO (17% против. 12%).
Однако мы предоставим данные по каждому действующему веществу