Состав:
Применяется при лечении:
Страница осмотрена фармацевтом Олейник Елизаветой Ивановной Последнее обновление 24.03.2022
Внимание! Информация на странице предназначена только для медицинских работников! Информация собрана в открытых источниках и может содержать значимые ошибки! Будьте внимательны и перепроверяйте всю информацию с этой страницы!
Топ 20 лекарств с такими-же компонентами:
Топ 20 лекарств с таким-же применением:
Дозировка форм и сильных сторон
Твердая капсула 4 мгЖелтовато-красное тело и желтовато-красное крышка, отмеченная черными чернилами с «∈» на крышке и «LENV 4 мг» на теле.
10 мг твердая капсула: Желтое тело и желтовато-красная шапка отмечены черными чернилами с «∈» на крышке и «LENV 10 мг» на теле.
Хранение и обработка
ЛЕНВИМА 4 мг капсулы поставляются в виде твердой гипромеллозы капсулы с желтовато-красным корпусом и желтовато-красной крышкой, отмеченные черными чернилами с «∈» на крышке и «LENV 4 мг» на теле.
ЛЕНВИМА 10 мг капсулы поставляются в виде твердой гипромеллозы капсулы с желтым корпусом и желтовато-красной крышкой, отмеченные черными чернилами «∈» на крышке и «LENV 10 мг» на теле.
Капсулы LENVIMA поставляются в картонных коробках по 6 карт. Каждый карта представляет собой 5-дневную блистерную карту следующим образом:
NDC 62856-724-30: 24 мг, коробка с 6 карточками NDC
62856-724-05 (десять капсул по 10 мг и пять капсул по 4 мг на карту).
NDC 62856-720-30: 20 мг, коробка с 6 карточками NDC
62856-720-05 (десять капсул по 10 мг на карту).
NDC 62856-718-30: 18 мг, коробка с 6 карточками NDC
62856-718-05 (пять капсул по 10 мг и десять капсул по 4 мг на карту).
NDC 62856-714-30: 14 мг, коробка с 6 карточками NDC
62856-714-05 (пять капсул по 10 мг и пять капсул по 4 мг на карту).
NDC 62856-710-30: 10 мг, коробка с 6 карточками NDC 62856-710-05
(пять капсул по 10 мг на карту).
NDC 62856-708-30: 8 мг, коробка с 6 карточками NDC
62856-708-05 (десять капсул по 4 мг на карту).
Хранить при 25 ° C (77 ° F); экскурсии разрешены до 15 - 30 ° C (59 - 86 ° F).
Распространяется: Eisai Inc., Озеро Вудклифф, Нью-Джерси 07677. Пересмотренный: Август 2017
Дифференцированный рак щитовидной железы
LENVIMA указывается для лечение пациентов с местно-рецидивирующим или метастатическим, прогрессирующим радиоактивный йодорезирующий код неисправности .
Почечная клетка карцинома
LENVIMA указывается в комбинация с эверолимусом для лечения пациентов с прогрессирующим RCC после одной предварительной антиангиогенной терапии.
Рекомендуемая доза для DTC
Рекомендуемая суточная доза LENVIMA составляет 24 мг (две капсулы по 10 мг и одна капсула по 4 мг), принимаемые перорально один раз ежедневно с едой или без. Продолжить LENVIMA до прогрессирования заболевания или до неприемлемой токсичности.
Принимайте LENVIMA одновременно каждый день. Если доза пропущена и не может быть принята в течение 12 часов, пропустите это доза и принять следующую дозу в обычное время приема.
Рекомендуемая доза для RCC
Рекомендуемая суточная доза LENVIMA составляет 18 мг (одна капсула 10 мг и две капсулы 4 мг) в сочетании с 5 мг эверолимуса перорально принимают один раз в день с пищей или без нее. Продолжайте LENVIMA плюс эверолимус до прогрессирования заболевания или до неприемлемой токсичности.
Возьми LENVIMA и Everolimus в одно и то же время каждый день. Если доза пропущена и не может быть принята в течение 12 часы, пропустите эту дозу и примите следующую дозу в обычное время администрация.
Инструкция по администрированию
Капсулы LENVIMA должны быть проглотил целое. Альтернативно, капсулы можно растворить в небольшом стакане жидкости. Измерить 1 столовую ложку воды или яблочного сока и положить капсулы в жидкость, не ломая и не раздавливая их. Оставьте капсулы в жидкость не менее 10 минут. Размешайте не менее 3 минут. Пейте смесь. После питья добавьте столько же (1 столовая ложка) воды или яблочного сока стекло. Несколько раз закрутите содержимое и проглотите дополнительную жидкость.
Модификации дозы для DTC и RCC
Таблица 1: Неблагоприятные реакции, требующие изменения дозы
LENVIMA в DTC и RCC
Неблагоприятная реакция | CTCAE Grade | Действие | Уменьшение дозы и возобновление LENVIMA |
Гипертония | 3 класс1 | Держать | Разрешается до 0, 1 или 2 класса |
4 класс | Прекратить | Не возобновляй | |
Сердечная дисфункция | 3 класс | Держать | Разрешается до 0, 1 или базовой линии |
4 класс | Прекратить | Не возобновляй | |
Артериальное тромботическое событие | Любой класс | Прекратить | Не возобновляй |
Гепатотоксичность | 3 или 4 класс | Держи или не начинай | Рассмотрите возможность возобновления в уменьшенной дозе, если она проходит до 0-1 степени или базовой линии |
Печеночная недостаточность | 3 или 4 класс | Прекратить | Не возобновляй |
Протеинурия | Больше или равно 2 г / 24 часа | Держать | Разрешается до менее 2 г / 24 часа |
Нефротический синдром | Прекратить | Не возобновляй | |
Тошнота, рвота и диарея2 | 3 класс | Держать | Разрешается до 0, 1 или базовой линии |
Рвота и диарея2 | 4 класс | Прекратить | Не возобновляй |
Почечная недостаточность или обесценение | 3 или 4 класс | Держи или не начинай | Рассмотрите возможность возобновления в уменьшенной дозе, если она проходит до 0-1 степени или базовой линии |
GI Перфорация | Любой класс | Прекратить | Не возобновляй |
Фистула | 3 или 4 класс | Прекратить | Не возобновляй |
QTc Продление | Больше 500 мс | Держать | Разрешается до менее 480 мс или базовой линии |
RPLS | Любой класс | Держи или не начинай | Рассмотрите возможность возобновления в уменьшенной дозе, если она проходит до 0-1 степени |
Кровотечение | 3 класс | Держать | Разрешается до 0-1 класса |
4 класс | Прекратить | Не возобновляй | |
1 3 класс, несмотря на оптимальный антигипертензивный
терапия 2 Начните быстрое медицинское лечение при тошноте, рвоте или диарея. Постоянно прекращать для 4 класса рвоту и диарею, несмотря на медицинское управление |
Управлять другими побочными реакциями в соответствии с инструкции в Таблице 2 для DTC или Таблице 3 для RCC .
Рекомендации по изменению дозы в DTC
Таблица 2: Модификации дозы для LENVIMA для стойких
и непереносимые побочные реакции 2 или 3 степени или лаборатория 4 класса
Нарушения в DTCa
Неблагоприятная реакция | Модификация | Скорректированная дозаb |
Первое происшествие | Прервите до разрешения 0-1 или базовой линии | 20 мг (две капсулы по 10 мг) перорально один раз в день |
Второе явлениеc | Прервите до разрешения 0-1 или базовой линии | 14 мг (одна капсула 10 мг плюс одна капсула 4 мг) перорально один раз в день |
Третье явлениеc | Прервите до разрешения 0-1 или базовой линии | 10 мг (одна капсула 10 мг) перорально один раз в день |
a Начать медицинское лечение при тошноте, рвоте или
диарея до прерывания или снижения дозы LENVIMA b Уменьшите дозу последовательно на основе предыдущего уровня дозы (24 мг, 20 мг или 14 мг в день) c Относится к той же или другой неблагоприятной реакции, которая требует модификация дозы |
Тяжелая почечная или печеночная недостаточность в DTC
Для пациентов с DTC рекомендуемая доза LENVIMA составляет 14 мг перорально один раз в день у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина [CLcr] менее 30 мл / мин в расчете на Уравнение Кокрофта-Го) или тяжелая печеночная недостаточность (Чайлд-Пью С).
Рекомендации по дозировке Модификации в РСС
Таблица 3: Модификации дозы для LENVIMA для стойких
и непереносимые побочные реакции 2 или 3 степени или лаборатория 4 класса
Нарушения в РССa
Неблагоприятная реакция | Модификация | Скорректированная дозаb |
Первое происшествие | Прервите до разрешения 0-1 или базовой линии | 14 мг (одна капсула 10 мг плюс одна капсула 4 мг) перорально один раз в день |
Второе явлениеc | Прервите до разрешения 0-1 или базовой линии | 10 мг (одна капсула 10 мг) перорально один раз в день |
Третье явлениеc | Прервите до разрешения 0-1 или базовой линии | 8 мг (две капсулы по 4 мг) перорально один раз в день |
a Начать медицинское лечение при тошноте, рвоте или
диарея до прерывания или снижения дозы LENVIMA b Уменьшите дозу последовательно на основе предыдущего уровня дозы (18 мг, 14 мг, 10 мг или 8 мг в день) c Относится к той же или другой неблагоприятной реакции, которая требует модификация дозы |
Рекомендации по дозировке Модификация Everolimus в RCC
Просмотрите полное назначение Информация для everolimus для рекомендуемых модификаций дозы. Для токсичности считается связанным только с эверолимусом, прекращать, прерывать или использовать альтернативное дозирование дня. Для токсичности, как считается, связано как с LENVIMA, так и с everolimus, сначала уменьшить LENVIMA, а затем everolimus.
Тяжелая почечная или печеночная Обесценение в РСС
Для пациентов с РСС Рекомендуемая доза LENVIMA составляет 10 мг перорально один раз в день у пациентов с тяжелая почечная недостаточность (CLcr менее 30 мл / мин в расчете на Cockcroft-Gault уравнение) или тяжелая печеночная недостаточность (Чайлд-Пью С).
Никто.
ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ
Включено как часть МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ раздел.
МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ
Гипертония
В исследовании 1 в DTC гипертония была отмечена в 73% Пациенты, получавшие LENVIMA, и 16% пациентов в группе плацебо. Среднее время появления нового или ухудшения гипертония составила 16 дней для пациентов, получавших LENVIMA. Заболеваемость 3 класса гипертония составила 44% по сравнению с 4% для плацебо и частота возникновения степени 4 гипертония была менее 1% у пациентов, получавших LENVIMA, и ни у одного в плацебо группа.
В исследовании 2 в RCC гипертония была зарегистрирована в 42% пациенты в группе, получавшей LENVIMA + everolimus, и 10% пациентов в группа, обработанная эверолимусом. Среднее время появления нового или ухудшения гипертония составила 35 дней для пациентов, получавших LENVIMA + everolimus. частота гипертонии 3 степени составила 13% при лечении LENVIMA + эверолимус группа по сравнению с 2% в группе, получавшей эверолимус. Систолическая кровь давление ≥ 160 мм рт.ст. наблюдалось у 29%, а у 21% пациентов была диастолическая кровь давление ≥100 в группе, получавшей LENVIMA + эверолимус.
Контролировать артериальное давление до лечения с LENVIMA . Контролируйте артериальное давление через 1 неделю, затем каждые 2 недели в течение первых 2 месяцев и затем, по крайней мере, ежемесячно после этого во время лечения с LENVIMA. Удержание LENVIMA для гипертонии 3 степени, несмотря на оптимальную антигипертензивную терапию ; возобновить в уменьшенной дозе, когда гипертония контролируется в меньшей или равной степени до 2 класса. Прекратите LENVIMA для опасной для жизни гипертонии.
Сердечная дисфункция
В исследовании 1 в DTC сердечная дисфункция определяется как снижение функции левого или правого желудочка, сердечной недостаточности или легочной артерии отек, был зарегистрирован у 7% пациентов, получавших LENVIMA (2% 3 степени или выше) и 2% (без 3-й степени или выше) пациентов в группе плацебо. Большинство из этих случаев у пациентов, получавших LENVIMA (14 из 17 случаев), были основаны на результаты снижения фракции выброса, оцененные с помощью эхокардиографии. Шесть из 261 (2%) пациентов, получавших LENVIMA в исследовании 1, имели снижение более чем на 20% фракция выброса, измеренная с помощью эхокардиографии, по сравнению с пациентами, у которых нет получил плацебо.
В исследовании 2 в RCC, снижение фракции выброса и сердца О недостаточности сообщалось у 10% пациентов, получавших LENVIMA + эверолимус группа и 6% пациентов в группе, получавшей эверолимустеризацию. 3 класс событий произошло у 3% пациентов, получавших LENVIMA + эверолимус, и у 2% пациенты, получавшие эверолимус. В группе, получавшей LENVIMA + everolimus были два пациента с снижением LVEF от 2 до 4 степени по оценке MUGA
Мониторинг пациентов на наличие клинических симптомов или признаков сердечная декомпенсация. Удерживать LENVIMA для развития 3 степени сердца дисфункция до улучшения до 0 или 1 степени или базовой линии. Либо резюме на уменьшенная доза или прекращение LENVIMA в зависимости от тяжести и стойкости сердечной дисфункции. Прекратите LENVIMA для сердечной дисфункции 4 класса.
Артериальные тромбоэмболические события
В исследовании 1 в DTC артериальные тромбоэмболические осложнения были сообщается у 5% пациентов, получавших LENVIMA, и у 2% пациентов, получавших плацебо группа. Частота артериальных тромбоэмболических осложнений 3 степени или выше было 3% у пациентов, получавших LENVIMA, и 1% в группе плацебо.
В исследовании 2 в RCC 2% пациентов в LENVIMA + группа, получавшая эверолимус, и 6% пациентов в группе, получавшей эверолимус сообщается об артериальных тромбоэмболических явлениях. Частота артериальных тромбоэмболические осложнения 3 степени или выше составляли 2% с LENVIMA + пациенты, получавшие эверолимус, и 4% в группе, получавшей эверолимус.
Прекратите LENVIMA после артериального тромбоза событие. Безопасность возобновления LENVIMA после артериального тромбоэмболического осложнения не был создан, и LENVIMA не был изучен у пациентов, которые имеют имел артериальное тромбоэмболическое событие в течение предыдущих 6 месяцев.
Гепатотоксичность
Через клинические исследования, в которых приняли 1160 пациентов Монотерапия LENVIMA, печеночная недостаточность (включая смертельные события) была зарегистрирована в 3 пациенты и острый гепатит были зарегистрированы у 1 пациента.
В исследовании 1 в DTC 4% пациентов, получавших LENVIMA испытал увеличение аланинаминотрансферазы (ALT) и 5% испытал увеличение аспартатаминотрансферазы (AST), которая была 3-й степени или выше. Нет пациенты в группе плацебо испытали повышение АЛТ в 3 или более степени или АСТ .
Частота высот ALT и AST была одинаковой в Исследование 2 в RCC. В исследовании 2 3% пациентов, получавших LENVIMA + эверолимус испытал увеличение ALT и 3% испытали увеличение AST, которое было 3 класс или больше. Два процента пациентов в группе, получавшей эверолимус испытал увеличение ALT, и ни один не испытал увеличение AST, которое было 3 класс или больше.
Затем следите за функцией печени до начала LENVIMA каждые 2 недели в течение первых 2 месяцев и, по крайней мере, ежемесячно в течение лечение. Удерживать LENVIMA для развития печени 3 степени или выше ухудшение до разрешения 0-1 степени или базовой линии. Либо резюме на уменьшенная доза или прекращение LENVIMA в зависимости от тяжести и стойкости гепатотоксичности. Прекратите LENVIMA из-за печеночной недостаточности.
Протеинурия
В исследовании 1 в DTC протеинурия была отмечена в 34% Пациенты, получавшие LENVIMA, и 3% пациентов в группе плацебо. Частота протеинурии 3 степени у пациентов, получавших LENVIMA было 11% по сравнению с ни одним в группе плацебо.
В исследовании 2 в RCC протеинурия была отмечена в 31% пациенты в группе, получавшей LENVIMA + everolimus, и 14% пациентов в группа, обработанная эверолимусом. Частота протеинурии 3 степени у LENVIMA + пациенты, получавшие эверолимус, составляли 8% по сравнению с 2% у пациентов, получавших эверолимус пациентов.
Мониторинг протеинурии до начала и периодически на протяжении всего лечения. Если моча дипстик протеинурия больше, чем или равный 2+ обнаружен, получить 24-часовой белок мочи. Удерживайте Ленвиму для ≥2 граммов протеинурии / 24 часа и возобновить в уменьшенной дозе, когда протеинурия составляет <2 г / 24 часа. Прекратить LENVIMA при нефротическом синдроме.
Диарея
В исследовании 2 в RCC диарея была отмечена в 81% LENVIMA + пациенты, получавшие эверолимус, и 34% пациентов, получавших эверолимус. События 3 или 4 степени произошли у 19% пациентов, получавших LENVIMA + everolimus и 2% пациентов, получавших эверолимус. Диарея была наиболее частой причиной прерывание дозы / снижение и рецидивирует, несмотря на снижение дозы. Диарея привело к прекращению у одного пациента.
Начать быстрое медицинское управление для развития диарея. Монитор для обезвоживания. Прервите LENVIMA при диарее 3 или 4 степени. При диарее 3 степени возобновляйте прием в уменьшенной дозе LENVIMA при диарее разрешается до 1 класса или базовой линии. Постоянно прекратить LENVIMA для 4 класса диарея, несмотря на медицинское управление.
Почечная недостаточность и обесценение
В исследовании 1 в DTC были события почечной недостаточности сообщили у 14% пациентов, получавших LENVIMA, по сравнению с 2% пациентов в группа плацебо. Частота почечной недостаточности или нарушений 3 степени было 3% у пациентов, получавших LENVIMA, и 1% в группе плацебо.
В исследовании 2 в РСС почечная недостаточность была зарегистрирована в 18% группы LENVIMA + эверолимузированная и 12% в группе, получавшей эверолимус. Частота почечной недостаточности или нарушений 3 степени или выше составила 10% LENVIMA + группа, обработанная эверолимусом, и 2% в группе, получавшей эверолимус.
Один фактор риска тяжелой почечной недостаточности в Пациенты, получавшие LENVIMA, были обезвожены / гиповолемия из-за диареи и рвота. Активное лечение диареи и любых других желудочно-кишечных симптомов должен быть начат для событий 1 класса.
Удерживать LENVIMA для развития 3 или 4 степени почек отказ / обесценение до тех пор, пока не будет решен до 0-1 степени или базовой линии. Либо возобновить в уменьшенная доза или прекращение LENVIMA в зависимости от тяжести и стойкости почечной недостаточности.
Желудочно-кишечная перфорация и свистание
В исследовании 1 в DTC, события желудочно-кишечной перфорации или фистула были зарегистрированы у 2% пациентов, получавших LENVIMA, и у 0,8% пациентов в группе плацебо.
В исследовании 2 в RCC, 3 степени или выше желудочно-кишечного тракта перфорация, абсцесс или свищ были зарегистрированы у 2% пациентов в LENVIMA + группа, получавшая эверолимус, и ни один пациент в группе, получавшей эверолимус. события разрешены у всех пациентов.
Прекратите LENVIMA у пациентов, которые развиваются желудочно-кишечная перфорация или опасная для жизни фистула.
QT Интервальное Продление
В исследовании 1 в DTC продление интервала QT / QTc было сообщается у 9% пациентов, получавших LENVIMA, и у 2% пациентов, получавших плацебо группа. Частота удлинения интервала QT более 500 мс составила 2% у пациентов, получавших LENVIMA, по сравнению с отсутствием сообщений в группе плацебо.
В исследовании 2 в RCC интервал QTc увеличивается более чем на 60 мс были зарегистрированы у 11% пациентов в группе, получавшей LENVIMA + эверолимус. Частота интервала QTc более 500 мс составила 6% в LENVIMA + группа, обработанная эверолимусом. Нет сообщений о продлении интервала QTc больше, чем 500 мс или увеличение более 60 мс произошло в группе, получавшей эверолимус.
Мониторинг и исправление аномалий электролита во всех пациентов. Мониторинг электрокардиограмм у пациентов с врожденным длинным QT синдром, застойная сердечная недостаточность, брадиаритмии или те, кто принимает препараты, о которых известно, что они продлевают интервал QT, включая класс Ia и III антиаритмические средства. Удерживайте LENVIMA для разработки интервала QTc продление более 500 мс. Возобновлять LENVIMA в уменьшенной дозе при удлинении QTc решает до базовой линии.
Гипокальциемия
В исследовании 1 в DTC 9% пациентов, получавших LENVIMA испытанная гипокальциемия 3 степени или выше по сравнению с 2% в плацебо группа. В большинстве случаев гипокальциемия реагировала на замену и дозу прерывание / снижение дозы.
В исследовании 2 в RCC 6% пациентов в LENVIMA + группа, получавшая эверолимус, и 2% пациентов в группе, получавшей эверолимус опытная гипокальциемия 3 степени или выше. Нет пациентов прекращено из-за гипокальциемия.
Контролируйте уровень кальция в крови, по крайней мере, ежемесячно и заменяйте кальций по мере необходимости во время лечения LENVIMA. Прервите и отрегулируйте LENVIMA дозирование по мере необходимости в зависимости от серьезности, наличия изменений ЭКГ и постоянство гипокальциемии.
Обратимый синдром лейкоэнцефалопатии
Через клинические исследования, в которых приняли 1160 пациентов Монотерапия LENVIMA, было зарегистрировано 4 случая обратимого заднего синдром лейкоэнцефалопатии (RPLS). Подтвердите диагноз RPLS с помощью МРТ Удерживать RPLS до полного разрешения. При разрешении возобновить на уменьшенном доза или прекратить LENVIMA в зависимости от тяжести и постоянства неврологические симптомы.
Геморрагические события
Через клинические исследования, в которых приняли 1160 пациентов Монотерапия LENVIMA, кровоизлияние 3 степени или выше было зарегистрировано в 2% пациентов.
В исследовании 1 в DTC геморрагические события произошли в 35% Пациенты, получавшие LENVIMA, и в 18% группы плацебо. Тем не менее, частота кровоизлияния в 3-5 степени была одинаковой между руками при 2-3% соответственно. Был 1 случай смертельного внутричерепного кровоизлияния среди 16 пациенты, которые получали LENVIMA и имели метастазы в ЦНС в начале исследования. Наиболее часто сообщаемое геморрагическое событие было носовым кровотечением (11% 1 класс и 1% 1 класс 2). Прекращение из-за геморрагических событий произошло у 1% обработанных LENVIMA пациентов.
В исследовании 2 в RCC геморрагические события произошли в 34% пациенты в группе, получавшей LENVIMA + everolimus, и 26% пациентов в группа, обработанная эверолимусом. Наиболее часто встречающимся геморрагическим событием было носовое кровотечение (LENVIMA + эверолимус 23% и эверолимус 24%). 3 класс или больше события произошли у 8% пациентов, получавших LENVIMA + everolimus, и у 2% пациенты, получавшие эверолимус. У пациентов, получавших LENVIMA + everolimus, это включал одно смертельное кровоизлияние в мозг. Прекращение из-за геморрагии событие произошло у 3% пациентов в группе, получавшей эверолимустрированную LENVIMA +.
Серьезные кровотечения, связанные с опухолью, в том числе смертельные геморрагические события у пациентов, получавших LENVIMA, произошли в клинических испытаниях и были сообщается в постмаркетинговом опыте. В постмаркетинговом надзоре серьезно и смертельные кровоизлияния в сонную артерию наблюдались чаще у пациентов с анапластическая карцинома щитовидной железы (УВД), чем у других типов опухолей. Безопасность и эффективность LENVIMA у пациентов с УВД не была продемонстрирована в клинические испытания.
Рассмотрим риск тяжелого или смертельного кровоизлияния связанные с инвазией опухоли / инфильтрацией основных кровеносных сосудов (например,. сонная артерия). Удерживайте LENVIMA для развития кровоизлияния 3 класса до тех пор, пока не будет решено до 0-1 класса. Либо возобновить в уменьшенной дозе, либо прекратить LENVIMA в зависимости от тяжести и продолжительности кровоизлияния. Прекратить LENVIMA у пациентов, которые испытывают кровоизлияние 4 степени.
Нарушение гормонов, стимулирующих щитовидную железу Подавление / дисфункция щитовидной железы
LENVIMA ухудшает экзогенное подавление щитовидной железы. В исследовании 1 в DTC 88% всех пациентов имели базовый гормон, стимулирующий щитовидную железу (TSH) уровень меньше или равен 0,5 мЕд / л. У тех пациентов с нормальным ТТГ в базовый уровень, высота уровня ТТГ выше 0,5 мЕд / л наблюдалась после исходного уровня в 57% пациентов, получавших LENVIMA, по сравнению с 14% пациентов, получающих плацебо.
В исследовании 2 в RCC произошел гипотиреоз 1 или 2 степени у 24% пациентов в группе, получавшей LENVIMA + эверолимус, и у 2% пациентов в группе, получавшей эверолимус. У тех пациентов с нормальным или низким ТТГ в базовый уровень, повышение TSH наблюдалось после базовой линии в 60% LENVIMA + пациенты, получавшие эверолимус, по сравнению с 3% пациентов, получающих монотерапия эверолимус.
Мониторинг функции щитовидной железы до начала и при реже одного раза в месяц, лечение с LENVIMA. Лечить гипотиреоз в соответствии со стандартной медицинской практикой для поддержания состояния эвтиреоза.
Эмбриофетальная токсичность
На основании механизма действия и данных от животных Исследования репродукции, LENVIMA может причинить вред плоду при введении в беременная женщина. В исследованиях репродукции животных пероральное введение ленватиниб во время органогенеза в дозах ниже рекомендуемой дозы для человека приводил к эмбриотоксичности, фетотоксичности и тератогенности у крыс и кролики. Консультирование беременных женщин о потенциальном риске для плода. Посоветуйте женщин репродуктивного потенциала использовать эффективную контрацепцию во время лечения с ЛЕНВИМА и не менее 2 недель после завершения терапии.
Информация для консультирования пациентов
Посоветуйте пациенту прочитать одобренного FDA пациента маркировка (ПАЦИЕНТНАЯ ИНФОРМАЦИЯ).
Гипертония
Посоветуйте пациентам проходить регулярное кровяное давление мониторинг и связаться с их врачом, если артериальное давление надземный.
Сердечная дисфункция
Посоветуйте пациентам, что LENVIMA может вызвать сердечные заболевания дисфункция и немедленно связаться со своим врачом, если они испытывать любые клинические симптомы сердечной дисфункции, такие как одышка дыхание или отек лодыжек.
Артериальные тромботические события
Посоветуйте пациентам немедленно обратиться за медицинской помощью новые боли в груди или острые неврологические симптомы, соответствующие миокарду инфаркт или инсульт.
Гепатотоксичность
Посоветуйте пациентам, что им нужно пройти лабораторию тесты для мониторинга функции печени и сообщения о любых новых симптомах печеночная токсичность или недостаточность.
Диарея
Посоветуйте пациентам, когда начинать стандартное антидиарейное лечение терапия и поддерживать адекватную гидратацию. Посоветуйте пациентам связаться с ними поставщик медицинских услуг, если они не могут поддерживать адекватную гидратацию.
Протеинурия и почечная недостаточность / нарушение
Посоветуйте пациентам, что им нужно будет регулярно проходить лабораторные анализы для контроля функции почек и белка в моче.
Желудочно-кишечная перфорация или свистание
Посоветуйте пациентам, что LENVIMA может увеличить риск желудочно-кишечная перфорация или свищ и немедленно обратиться к врачу для сильной боли в животе.
QTc Интервальное Продление
Посоветуйте пациентам, которые подвержены риску пролонгации QTc им нужно будет проходить регулярные ЭКГ. Посоветуйте всем пациентам, что им понадобится пройти лабораторные испытания для мониторинга электролитов.
Геморрагические события
Посоветуйте пациентам, что LENVIMA может увеличить риск кровотечение и связаться с врачом для кровотечения или симптомов сильное кровотечение.
Эмбриофетальная токсичность
Консультирование женщин репродуктивного потенциала потенциала потенциала риск для плода и информировать своего поставщика медицинских услуг о известном или подозреваемом беременность.
Посоветуйте женщинам репродуктивный потенциал использовать эффективно контрацепция во время лечения LENVIMA и в течение не менее 2 недель после завершение терапии.
Лактация
Посоветуйте кормящим женщинам прекратить грудное вскармливание во время лечение с LENVIMA .
Доклиническая токсикология
Канцерогенез, мутагенез, нарушение фертильности
Исследования канцерогенности не проводились с lenvatinib. Мезилат ленватиниба не был мутагенным в in vitro бактериальный анализ обратной мутации (Ames). Ленватиниб не был кластогенным в in vitro анализ мышиной лимфомы тимидинкиназы или in vivo анализ микроядер на крысах.
Никаких конкретных исследований с ленватинибом не проводилось у животных для оценки влияния на фертильность; однако результаты в целом токсикологические исследования на крысах, обезьянах и собаках показывают, что есть потенциал для ленватиниб для нарушения фертильности. Самцы собак проявляют гипоцеллюлярность яичка семенного эпителия и десквамированных семенных эпителиальных клеток в эпидидимиды при воздействии ленватиниба примерно в 0,02-0,09 раза больше клиническое воздействие AUC в рекомендуемой дозе для человека. Фолликулярная атрезия яичники наблюдались у обезьян и крыс при воздействии от 0,2 до 0,8 раза и От 10 до 44 раз клиническое воздействие AUC при клинической дозе 24 мг соответственно. Кроме того, у обезьян снижается частота менструации сообщалось при воздействии ленватиниба ниже, чем у людей при 24 мг клиническая доза.
Используйте в определенных группах населения
Беременность
Сводка рисков
На основании механизма действия и данных от животных Исследования репродукции, LENVIMA может причинить вред плоду при введении в беременная женщина. В животноводстве исследования, пероральное введение ленватиниба во время органогенеза в дозах ниже рекомендуемая доза для человека привела к эмбриотоксичности, фетотоксичности и тератогенность у крыс и кроликов. Там нет доступных данные о людях, информирующие о риске, связанном с наркотиками. Посоветуйте беременным женщинам потенциальный риск для плода.
Фоновый риск серьезных врожденных дефектов и выкидыш для указанной популяции неизвестен; однако фон риск в общей популяции США серьезных врожденных дефектов составляет 2-4% и из выкидыш составляет 15-20% клинически распознанных беременностей.
Данные
Данные о животных
В исследовании развития эмбриона, ежедневно оральный введение мезилата ленватиниба в дозах, превышающих или равных 0,3 мг / кг [приблизительно в 0,14 раза выше рекомендуемой дозы для человека в зависимости от тела площадь поверхности (BSA)] для беременных крыс во время органогенеза привела к связанное с дозой снижение средней массы тела плода, отсроченные окостенения плода и связанное с дозой увеличение внешнего плода (париетальный отек и хвост) аномалии), висцеральные и скелетные аномалии. Больше 80% потеря после имплантации наблюдалась при 1,0 мг / кг / день (приблизительно 0,5 раза рекомендуемая доза для человека на основе BSA).
Ежедневное пероральное введение мезилата ленватиниба беременные кролики во время органогенеза приводили к наружному (короткому хвосту) плода висцеральная (ретроэзофагеальная подключичная артерия) и скелетные аномалии в дозах больше или равно 0,03 мг / кг (приблизительно в 0,03 раза больше дозы для человека 24 мг в зависимости от площади поверхности тела). При дозе 0,03 мг / кг увеличивается также наблюдалась потеря после имплантации, включая смерть одного плода. Lenvatinib был абортивным у кроликов, что привело к поздним абортам примерно треть кроликов, получавших лечение в дозе 0,5 мг / кг / день (приблизительно в 0,5 раза выше рекомендуемой клинической дозы 24 мг на основе BSA).
Лактация
Сводка рисков
Неизвестно, присутствует ли LENVIMA в материнском молоке. Однако ленватиниб и его метаболиты выделяются с крысиным молоком в концентрации выше, чем в материнской плазме. Из-за потенциал для серьезных побочных реакций у грудных детей от LENVIMA, советуют женщины прекращают грудное вскармливание во время лечения с LENVIMA .
Данные
Данные о животных
После введения радиоактивно меченного ленватиниба в лактируя крыс Sprague Dawley, радиоактивность, связанная с ленватинибом, была примерно в 2 раза выше (на основе AUC) в молоке по сравнению с материнским плазма.
Женщины и мужчины репродуктивного потенциала
Контрацепция
Основываясь на своем механизме действия, LENVIMA может вызвать плод вред при введении беременной женщине. Посоветуйте женщинам репродуктивный потенциал использовать эффективную контрацепцию во время лечение с LENVIMA и в течение не менее 2 недель после завершения терапия.
Бесплодие
Женщины
LENVIMA может привести к снижению фертильности у женщин репродуктивный потенциал.
Мужчины
LENVIMA может привести к повреждению мужских репродуктивных тканей приводит к снижению рождаемости неизвестной продолжительности.
Детская использования
Безопасность и эффективность LENVIMA в педиатрии пациенты не были созданы.
Данные о несовершеннолетних животных
Ежедневное пероральное введение мезилата ленватиниба ювенильные крысы в течение 8 недель, начиная с 21-го дня после родов (приблизительно равно педиатрический возраст человека 2 года) привел к задержке роста (снижение увеличение массы тела, снижение потребления пищи и уменьшение ширины и / или длина бедра и голени) и вторичные задержки в физическом развитии и незрелость репродуктивного органа в дозах, превышающих или равных 2 мг / кг (приблизительно в 1,2-5 раз больше клинического воздействия AUC при рекомендуемой доза для человека). Уменьшенная длина бедра и голени сохранялась после 4 недели восстановления. В целом токсикологический профиль ленватиниба был аналогично между ювенильными и взрослыми крысами, хотя токсичность в том числе и сломанная зубы при всех уровнях дозы и смертности при уровне дозы 10 мг / кг / день (приписывается первичным поражениям двенадцатиперстной кишки), возникшим при более раннем лечении временные точки у юных крыс.
Гериатрическое использование
Из 261 пациента, получившего LENVIMA в исследовании 1, 118 (45,2%) были больше или равны 65 годам и 29 (11,1%) были больше или равно 75 годам. Нет общих различий в безопасности или эффективность наблюдалась между этими субъектами и более молодыми субъектами. Из 62 пациента, которые получили LENVIMA + everolimus в исследовании 2, 22 (35,5%) были больше или равно 65 годам. Выводы ограничены из-за небольшой размер выборки, но, похоже, не было общих различий в безопасности или эффективность между этими субъектами и более молодыми субъектами.
Почечная недостаточность
Коррекция дозы не рекомендуется у пациентов с легкой формой или умеренная почечная недостаточность. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью рекомендуемая доза составляет 14 мг при лечении DTC и 10 мг при лечении RCC, принимать внутрь один раз в день. Пациенты с терминальной стадией почечной недостаточности были не учился.
Печеночная недостаточность
Коррекция дозы не рекомендуется у пациентов с легкой формой или умеренная печеночная недостаточность. У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью рекомендуемая доза составляет 14 мг при лечении DTC и 10 мг при лечении RCC, принимать внутрь один раз в день.
БОКОВЫЕ ЭФФЕКТЫ
Следующие побочные реакции обсуждаются в другом месте на этикетке:
- Гипертония
- Сердечная дисфункция
- Артериальные тромбоэмболические события
- Гепатотоксичность
- Протеинурия
- Диарея
- Почечная недостаточность и обесценение
- Желудочно-кишечная перфорация и свистание свищей
- QT Интервальное Продление
- Гипокальциемия
- Обратимый синдром лейкоэнцефалопатии
- Геморрагические события
- Обесценение гормонов, стимулирующих щитовидную железу Подавление / дисфункция щитовидной железы
Опыт клинических испытаний
Потому что клинические испытания проводятся под широко различные условия, побочные реакции, наблюдаемые в клинических испытаниях препарат нельзя напрямую сравнивать с показателями в клинических испытаниях другого препарат и может не отражать показатели, наблюдаемые на практике.
Данные в разделе «Предупреждения и меры предосторожности» отражают воздействие LENVIMA в качестве единственного агента у 261 пациента с DTC (исследование 1) и LENVIMA + эверолимус у 62 пациентов с РСС (исследование 2). Данные по безопасности получены в 1160 году пациенты с запущенными солидными опухолями, которые получали LENVIMA в качестве единственного средства в нескольких клинических исследованиях использовался для дальнейшей характеристики рисков серьезные побочные реакции. В целом популяция одного агента, средний возраст составлял 60 лет (диапазон 21-89 лет) диапазон доз составлял от 0,2 до 32 мг, а средняя продолжительность воздействия составляла 5,5 месяцев.
Дифференцированный рак щитовидной железы
Данные по безопасности, описанные ниже, получены из исследования 1 которые рандомизировали (2: 1) пациентов с радиоактивным йодорезирующим дифференцированный рак щитовидной железы (RAI-резистентный DTC) до LENVIMA (n = 261) или плацебо (n = 131). Средняя продолжительность лечения было 16,1 месяца для LENVIMA и 3,9 месяца для плацебо. Среди 261 пациента кто получил LENVIMA в исследовании 1, средний возраст составлял 64 года, 52% были женщины, 80% были Белые, 18% были азиатами, а 2% были черными; 4% идентифицировали себя как имеющие Латиноамериканская или латиноамериканская этническая принадлежность.
В исследовании 1 наиболее распространенные побочные реакции наблюдаются в Пациенты, получавшие LENVIMA (больше или равно 30%), были в порядке снижение частоты, гипертония, усталость, диарея, артралгия / миалгия снижение аппетита, снижение веса, тошнота, стоматит, головная боль, рвота протеинурия, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии (СИЗ), боль в животе и дисфония. Наиболее распространенными серьезными побочными реакциями (не менее 2%) были пневмония (4%), гипертония (3%) и обезвоживание (3%).
Побочные реакции привели к снижению дозы в 68% пациенты, получающие LENVIMA, и 5% пациентов, получающих плацебо; 18% из пациенты прекратили LENVIMA и 5% прекратили плацебо для побочных реакций. Наиболее распространенные побочные реакции (не менее 10%) приводят к снижению дозы LENVIMA были гипертония (13%), протеинурия (11%), снижение аппетита (10%) и диарея (10%); наиболее распространенные побочные реакции (не менее 1%) в результате прекращения LENVIMA были гипертония (1%) и астения (1%).
В таблице 4 представлен процент пациентов в исследовании 1 испытывают побочные реакции с более высокой частотой у пациентов, получавших LENVIMA чем пациенты, получающие плацебо в двойной слепой фазе исследования DTC.
Таблица 4: Неблагоприятные реакции, возникающие у пациентов с
разница между группами больше или равна 5% во всех классах или
Больше или равно 2% в 3 и 4 классах
Неблагоприятная реакция | ЛЕНВИМА 24 мг N = 261 |
Плацебо N = 131 |
||
Все классы (%) | 34 классы (%) | Все классы (%) | 34 классы (%) | |
Сосудистые нарушения | ||||
Гипертонияa | 73 | 44 | 16 | 4 |
Гипотония | 9 | 2 | 2 | 0 |
Желудочно-кишечные расстройства | ||||
Диарея | 67 | 9 | 17 | 0 |
Тошнота | 47 | 2 | 25 | 1 |
Стоматитb | 41 | 5 | 8 | 0 |
Рвота | 36 | 2 | 15 | 0 |
Боль в животеc | 31 | 2 | 11 | 1 |
Запор | 29 | 0,4 | 15 | 1 |
Оральная больd | 25 | 1 | 2 | 0 |
Сухой рот | 17 | 0,4 | 8 | 0 |
Диспепсия | 13 | 0,4 | 4 | 0 |
Общие расстройства и условия администрирования сайта | ||||
Усталостьe | 67 | 11 | 35 | 4 |
Отек периферический | 21 | 0,4 | 8 | 0 |
Опорно-двигательный аппарат и соединительная ткань | ||||
Артралгия / Миалгияf | 62 | 5 | 28 | 3 |
Нарушения обмена веществ и питания | ||||
Вес снизился | 51 | 13 | 15 | 1 |
Снижение аппетита | 54 | 7 | 18 | 1 |
Обезвоживание | 9 | 2 | 2 | 1 |
Расстройства нервной системы | ||||
Головная боль | 38 | 3 | 11 | 1 |
Дисгевсия | 18 | 0 | 3 | 0 |
Головокружение | 15 | 0,4 | 9 | 0 |
Почечные и мочевые расстройства | ||||
Протеинурия | 34 | 11 | 3 | 0 |
Расстройства кожи и подкожной клетчатки | ||||
Пальмарно-подошвенная эритродизестезия | 32 | 3 | 1 | 0 |
Сыпьg | 21 | 0,4 | 3 | 0 |
Alopecia | 12 | 0 | 5 | 0 |
Гиперкератоз | 7 | 0 | 2 | 0 |
Респираторные, грудные и средостения расстройства | ||||
Дисфония | 31 | 1 | 5 | 0 |
Кашель | 24 | 0 | 18 | 0 |
Носовое кровотечение | 12 | 0 | 1 | 0 |
Психические расстройства | ||||
Бессонница | 12 | 0 | 3 | 0 |
Инфекции и заражения | ||||
Стоматологические и оральные инфекцииh | 10 | 1 | 1 | 0 |
Инфекция мочевыводящих путей | 11 | 1 | 5 | 0 |
Сердечные расстройства | ||||
Электрокардиограмма QT продлена | 9 | 2 | 2 | 0 |
a Включает гипертонию, гипертонический кризис, повышенный
диастолическое артериальное давление и повышенное кровяное давление b Включает афтозный стоматит, стоматит, глоссит, рот изъязвление и воспаление слизистой оболочки c Включает дискомфорт в животе, боль в животе, нижнюю часть живота боль, боль в верхней части живота, болезненность в животе, эпигастральный дискомфорт и желудочно-кишечная боль d Включает оральную боль, глоссодию и ротоглоточную боль e Включает астению, усталость и недомогание f Включает скелетно-мышечную боль, боль в спине, боль в конечностях артралгия и миалгия g Включает макулярную сыпь, макулопапулезную сыпь, генерализованную сыпь и сыпь h Включает гингивит, оральную инфекцию, паротит, перикоронит периодонтит, сиалоаденит, абсцесс зуба и зубная инфекция |
Клинически значимый неблагоприятный реакция, возникающая чаще у пациентов, получавших LENVIMA, чем у пациентов прием плацебо, но с частотой менее 5%, был легочной эмболией (3%, включая фатальные отчеты против 2% соответственно).
Таблица 5: Лабораторные нарушения с разницей
по крайней мере ≥2% в 3-4 классах и при более высоком уровне заболеваемости
Ледвима-профилактические пациентыa
Лабораторная ненормальность | ЛЕНВИМА 24 мг N = 258b |
Плацебо N = 131b |
3-4 классы (%) | 3-4 классы (%) | |
Химия | ||
Креатинин увеличился | 3 | 0 |
Аланинаминотрансфераза (ALT) увеличилась | 4 | 0 |
Аспартатаминотрансфераза (АСТ) увеличилась | 5 | 0 |
Гипокальциемия | 9 | 2 |
Гипокалиемия | 6 | 1 |
Липаза увеличилась | 4 | 1 |
Гематология | ||
Количество тромбоцитов уменьшилось | 2 | 0 |
a С увеличением как минимум на 1 класс по сравнению с исходным уровнем b Субъект с по крайней мере 1 постбазовым лабораторным значением |
Кроме того, следующие лабораторные отклонения (все классы) произошли более чем в 5% Пациенты, получавшие LENVIMA, со скоростью, которая была в два раза или выше, чем у пациенты, получавшие плацебо: гипоальбуминемия, повышенная щелочная фосфатаза гипомагниемия, гипогликемия, гипербилирубинемия, гиперкальциемия гиперхолестеринемия, повышение уровня амилазы в сыворотке и гиперкалиемия.
Почечная клетка карцинома
Данные, описанные ниже, являются получено из исследования 2, которое рандомизировало (1: 1: 1) пациентов с непересекаемыми прогрессирующая или метастатическая почечно-клеточная карцинома (RCC) до LENVIMA 18 мг + эверолимус 5 мг (n = 51), LENVIMA 24 мг (n = 52) или эверолимус 10 мг (n = 50) один раз в день. Эти данные также включают пациентов на увеличение дозы часть исследования, получившая LENVIMA 18 мг + эверолимус 5 мг (n = 11). средняя продолжительность лечения составила 8,1 месяца для LENVIMA + everolimus и 4,1 месяцы для эверолимуса. Среди 62 пациентов, получавших LENVIMA + everolimus in Исследование 2, средний возраст составлял 61 год, 71% были мужчинами, а 98% были белыми.
Наиболее распространенные побочные реакции наблюдаемые в группе, получавшей LENVIMA + эверолимус (> 30%), были в порядке снижение частоты, диарея, усталость, артралгия / миалгия, снижение аппетит, рвота, тошнота, стоматит / воспаление полости рта, гипертония периферический отек, кашель, боль в животе, одышка, сыпь, снижение веса геморрагические события и протеинурия. Наиболее распространенные серьезные побочные реакции (≥ 5%) были почечная недостаточность (11%), обезвоживание (10%), анемия (6%) тромбоцитопения (5%), диарея (5%), рвота (5%) и одышка (5%).
Побочные реакции привели к дозе снижение или прерывание у 89% пациентов, получающих LENVIMA + everolimus и 54% у пациентов, получающих эверолимус. Наиболее распространенные побочные реакции (≥ 5%), что приводит к снижению дозы при лечении LENVIMA + эверолимус группы были диарея (21%), усталость (8%), тромбоцитопения (6%), рвота (6%) тошнота (5%) и протеинурия (5%).
Прекращение лечения из-за к неблагоприятной реакции, возникшей у 29% пациентов в LENVIMA + группа, получавшая эверолимус, и 12% пациентов в группе, получавшей эверолимус.
Таблица 6 представляет неблагоприятное реакции у> 15% пациентов в группе LENVIMA + Everolimus.
Таблица 6: 1-4 классы побочных реакций в> 15%
Пациенты в LENVIMA + Everolimus Arm
Системный Органный Класс Предпочтительный Срок | ЛЕНВИМА 18 мг + Эверолимус 5 мг (N = 62) |
Эверолимус 10 мг (N = 50) |
||
1-4 класс (%) | 3-4 класс (%) | 1-4 класс (%) | 3-4 класс (%) | |
Эндокринные расстройства | ||||
Гипотиреоз | 24 | 0 | 2 | 0 |
Желудочно-кишечные расстройства | ||||
Запор | 16 | 0 | 18 | 0 |
Диарея | 81 | 19 | 34 | 2 |
Диспепсия / Гастроэзофагеальный рефлюкс | 21 | 0 | 12 | 0 |
Боль в животеa | 37 | 3 | 8 | 0 |
Тошнота | 45 | 5 | 16 | 0 |
Оральная больb | 23 | 2 | 4 | 0 |
Стоматит / Воспаление полости ртаc | 44 | 2 | 50 | 4 |
Рвота | 48 | 7 | 12 | 0 |
Общие расстройства и условия администрирования сайта | ||||
Усталостьd | 73 | 18 | 40 | 2 |
Периферический отек | 42 | 2 | 20 | 0 |
Пирексия / Повышение температуры тела | 21 | 2 | 10 | 2 |
Расследования | ||||
Вес снизился | 34 | 3 | 8 | 0 |
Нарушения обмена веществ и питания | ||||
Снижение аппетита | 53 | 5 | 18 | 0 |
Опорно-двигательный аппарат и соединительная ткань | ||||
Артралгия / Миалгияe | 55 | 5 | 32 | 0 |
Скелетно-мышечная боль в груди | 18 | 2 | 4 | 0 |
Расстройства нервной системы | ||||
Головная боль | 19 | 2 | 10 | 2 |
Психические расстройства | ||||
Бессонница | 16 | 2 | 2 | 0 |
Почечные и мочевые расстройства | ||||
Протеинурия / Урин белка присутствуют | 31 | 8 | 14 | 2 |
Почечная недостаточностьf | 18 | 10 | 12 | 2 |
Респираторные, грудные и средостения расстройства | ||||
Кашель | 37 | 0 | 30 | 0 |
Дисфония | 18 | 0 | 4 | 0 |
Одышка / Выдающаяся одышка | 35 | 5 | 28 | 8 |
Расстройства кожи и подкожной клетчатки | ||||
Сыпьg | 35 | 0 | 40 | 0 |
Сосудистые нарушения | ||||
Геморрагические событияh | 32 | 6 | 26 | 2 |
Гипертония / Повышение артериального давления | 42 | 13 | 10 | 2 |
a Включает дискомфорт в животе
желудочно-кишечные боли, боли в нижней части живота и боли в верхней части живота b Включает боль в десне, глоссодию и ротоглоточную боль c Включает афтозный стоматит, воспаление десен, глоссит и изъязвление рта d Включает астению, усталость, вялость и недомогание e Включает артралгию, боль в спине, боль в конечностях, скелетно-мышечную впадину боль и миалгия f Включает повышение уровня креатинина в крови, повышение уровня мочевины в крови почечный клиренс креатинина снизился, нефропатия токсична, почечная недостаточность, почечная недостаточность острая недостаточность и почечная недостаточность g Включает эритему, эритематозную сыпь, генитальную сыпь, макулярную сыпь макулопапулезная сыпь, папулезная сыпь, зудящая сыпь, пустулезная сыпь и септик сыпь h Включает геморрагическую диарею, носовое кровотечение, желудочное кровоизлияние гемартроз, гематома, гематурия, кровоизлияние в губы, почечная гематома и мошонка гематоцеле |
Таблица 7: Лабораторные нарушения 3-4 степени в ≥
3% пациентов в группе LENVIMA + Everolimusа, б
Лабораторная ненормальность | ЛЕНВИМА 18 мг + Эверолимус 5 мг N = 62 |
Эверолимус 10 мг N = 50 |
3-4 классы (%) | 3-4 классы (%) | |
Химия | ||
Аспартатаминотрансфераза (АСТ) увеличилась | 3 | 0 |
Аланинаминотрансфераза (ALT) увеличилась | 3 | 2 |
Щелочная фосфатаза увеличилась | 3 | 0 |
Гиперкалиемия | 6 | 2 |
Гипокалиемия | 6 | 2 |
Гипонатриемия | 11 | 6 |
Гипокальциемия | 6 | 2 |
Гипофосфатемия | 11 | 6 |
Гипергликемия | 3 | 16 |
Гипертриглицеридемия | 18 | 18 |
Повышенный уровень холестерина | 11 | 0 |
Креатинкиназа увеличилась | 3 | 4 |
Липаза увеличилась | 13 | 12 |
Гематология | ||
Гемоглобин снизился | 8 | 16 |
Количество тромбоцитов уменьшилось | 5 | 0 |
Количество лимфоцитов уменьшилось | 10 | 20 |
a С увеличением как минимум на 1 класс по сравнению с исходным уровнем b Субъект с по крайней мере 1 постбазовым лабораторным значением |
Опыт постмаркетинга
Следующие побочные реакции были выявлены при использовании LENVIMA после утверждения. Потому что эти реакции сообщаются добровольно от населения неопределенного размера, это так не всегда возможно надежно оценить их частоту или установить причинную связь с воздействием наркотиков.
Желудочно-кишечные расстройства: панкреатит амилаза увеличилась
Гепатобилиарные расстройства: cholecystitis
НАРКОТИКИ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ
Влияние других лекарств на ленватиниб
Не рекомендуется корректировка дозы LENVIMA, когда совместно с CYP3A, пгликопротеином (P-gp) и устойчивостью к раку молочной железы ингибиторы белка (BCRP) и индукторы CYP3A и P-gp.
Сводка рисков
На основании механизма действия и данных от животных Исследования репродукции, LENVIMA может причинить вред плоду при введении в беременная женщина. В животноводстве исследования, пероральное введение ленватиниба во время органогенеза в дозах ниже рекомендуемая доза для человека привела к эмбриотоксичности, фетотоксичности и тератогенность у крыс и кроликов. Там нет доступных данные о людях, информирующие о риске, связанном с наркотиками. Посоветуйте беременным женщинам потенциальный риск для плода.
Фоновый риск серьезных врожденных дефектов и выкидыш для указанной популяции неизвестен; однако фон риск в общей популяции США серьезных врожденных дефектов составляет 2-4% и из выкидыш составляет 15-20% клинически распознанных беременностей.
Данные
Данные о животных
В исследовании развития эмбриона, ежедневно оральный введение мезилата ленватиниба в дозах, превышающих или равных 0,3 мг / кг [приблизительно в 0,14 раза выше рекомендуемой дозы для человека в зависимости от тела площадь поверхности (BSA)] для беременных крыс во время органогенеза привела к связанное с дозой снижение средней массы тела плода, отсроченные окостенения плода и связанное с дозой увеличение внешнего плода (париетальный отек и хвост) аномалии), висцеральные и скелетные аномалии. Больше 80% потеря после имплантации наблюдалась при 1,0 мг / кг / день (приблизительно 0,5 раза рекомендуемая доза для человека на основе BSA).
Ежедневное пероральное введение мезилата ленватиниба беременные кролики во время органогенеза приводили к наружному (короткому хвосту) плода висцеральная (ретроэзофагеальная подключичная артерия) и скелетные аномалии в дозах больше или равно 0,03 мг / кг (приблизительно в 0,03 раза больше дозы для человека 24 мг в зависимости от площади поверхности тела). При дозе 0,03 мг / кг увеличивается также наблюдалась потеря после имплантации, включая смерть одного плода. Lenvatinib был абортивным у кроликов, что привело к поздним абортам примерно треть кроликов, получавших лечение в дозе 0,5 мг / кг / день (приблизительно в 0,5 раза выше рекомендуемой клинической дозы 24 мг на основе BSA).
Следующие побочные реакции обсуждаются в другом месте на этикетке:
- Гипертония
- Сердечная дисфункция
- Артериальные тромбоэмболические события
- Гепатотоксичность
- Протеинурия
- Диарея
- Почечная недостаточность и обесценение
- Желудочно-кишечная перфорация и свистание свищей
- QT Интервальное Продление
- Гипокальциемия
- Обратимый синдром лейкоэнцефалопатии
- Геморрагические события
- Обесценение гормонов, стимулирующих щитовидную железу Подавление / дисфункция щитовидной железы
Опыт клинических испытаний
Потому что клинические испытания проводятся под широко различные условия, побочные реакции, наблюдаемые в клинических испытаниях препарат нельзя напрямую сравнивать с показателями в клинических испытаниях другого препарат и может не отражать показатели, наблюдаемые на практике.
Данные в разделе «Предупреждения и меры предосторожности» отражают воздействие LENVIMA в качестве единственного агента у 261 пациента с DTC (исследование 1) и LENVIMA + эверолимус у 62 пациентов с РСС (исследование 2). Данные по безопасности получены в 1160 году пациенты с запущенными солидными опухолями, которые получали LENVIMA в качестве единственного средства в нескольких клинических исследованиях использовался для дальнейшей характеристики рисков серьезные побочные реакции. В целом популяция одного агента, средний возраст составлял 60 лет (диапазон 21-89 лет) диапазон доз составлял от 0,2 до 32 мг, а средняя продолжительность воздействия составляла 5,5 месяцев.
Дифференцированный рак щитовидной железы
Данные по безопасности, описанные ниже, получены из исследования 1 которые рандомизировали (2: 1) пациентов с радиоактивным йодорезирующим дифференцированный рак щитовидной железы (RAI-резистентный DTC) до LENVIMA (n = 261) или плацебо (n = 131). Средняя продолжительность лечения было 16,1 месяца для LENVIMA и 3,9 месяца для плацебо. Среди 261 пациента кто получил LENVIMA в исследовании 1, средний возраст составлял 64 года, 52% были женщины, 80% были Белые, 18% были азиатами, а 2% были черными; 4% идентифицировали себя как имеющие Латиноамериканская или латиноамериканская этническая принадлежность.
В исследовании 1 наиболее распространенные побочные реакции наблюдаются в Пациенты, получавшие LENVIMA (больше или равно 30%), были в порядке снижение частоты, гипертония, усталость, диарея, артралгия / миалгия снижение аппетита, снижение веса, тошнота, стоматит, головная боль, рвота протеинурия, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии (СИЗ), боль в животе и дисфония. Наиболее распространенными серьезными побочными реакциями (не менее 2%) были пневмония (4%), гипертония (3%) и обезвоживание (3%).
Побочные реакции привели к снижению дозы в 68% пациенты, получающие LENVIMA, и 5% пациентов, получающих плацебо; 18% из пациенты прекратили LENVIMA и 5% прекратили плацебо для побочных реакций. Наиболее распространенные побочные реакции (не менее 10%) приводят к снижению дозы LENVIMA были гипертония (13%), протеинурия (11%), снижение аппетита (10%) и диарея (10%); наиболее распространенные побочные реакции (не менее 1%) в результате прекращения LENVIMA были гипертония (1%) и астения (1%).
В таблице 4 представлен процент пациентов в исследовании 1 испытывают побочные реакции с более высокой частотой у пациентов, получавших LENVIMA чем пациенты, получающие плацебо в двойной слепой фазе исследования DTC.
Таблица 4: Неблагоприятные реакции, возникающие у пациентов с
разница между группами больше или равна 5% во всех классах или
Больше или равно 2% в 3 и 4 классах
Неблагоприятная реакция | ЛЕНВИМА 24 мг N = 261 |
Плацебо N = 131 |
||
Все классы (%) | 34 классы (%) | Все классы (%) | 34 классы (%) | |
Сосудистые нарушения | ||||
Гипертонияa | 73 | 44 | 16 | 4 |
Гипотония | 9 | 2 | 2 | 0 |
Желудочно-кишечные расстройства | ||||
Диарея | 67 | 9 | 17 | 0 |
Тошнота | 47 | 2 | 25 | 1 |
Стоматитb | 41 | 5 | 8 | 0 |
Рвота | 36 | 2 | 15 | 0 |
Боль в животеc | 31 | 2 | 11 | 1 |
Запор | 29 | 0,4 | 15 | 1 |
Оральная больd | 25 | 1 | 2 | 0 |
Сухой рот | 17 | 0,4 | 8 | 0 |
Диспепсия | 13 | 0,4 | 4 | 0 |
Общие расстройства и условия администрирования сайта | ||||
Усталостьe | 67 | 11 | 35 | 4 |
Отек периферический | 21 | 0,4 | 8 | 0 |
Опорно-двигательный аппарат и соединительная ткань | ||||
Артралгия / Миалгияf | 62 | 5 | 28 | 3 |
Нарушения обмена веществ и питания | ||||
Вес снизился | 51 | 13 | 15 | 1 |
Снижение аппетита | 54 | 7 | 18 | 1 |
Обезвоживание | 9 | 2 | 2 | 1 |
Расстройства нервной системы | ||||
Головная боль | 38 | 3 | 11 | 1 |
Дисгевсия | 18 | 0 | 3 | 0 |
Головокружение | 15 | 0,4 | 9 | 0 |
Почечные и мочевые расстройства | ||||
Протеинурия | 34 | 11 | 3 | 0 |
Расстройства кожи и подкожной клетчатки | ||||
Пальмарно-подошвенная эритродизестезия | 32 | 3 | 1 | 0 |
Сыпьg | 21 | 0,4 | 3 | 0 |
Alopecia | 12 | 0 | 5 | 0 |
Гиперкератоз | 7 | 0 | 2 | 0 |
Респираторные, грудные и средостения расстройства | ||||
Дисфония | 31 | 1 | 5 | 0 |
Кашель | 24 | 0 | 18 | 0 |
Носовое кровотечение | 12 | 0 | 1 | 0 |
Психические расстройства | ||||
Бессонница | 12 | 0 | 3 | 0 |
Инфекции и заражения | ||||
Стоматологические и оральные инфекцииh | 10 | 1 | 1 | 0 |
Инфекция мочевыводящих путей | 11 | 1 | 5 | 0 |
Сердечные расстройства | ||||
Электрокардиограмма QT продлена | 9 | 2 | 2 | 0 |
a Включает гипертонию, гипертонический кризис, повышенный
диастолическое артериальное давление и повышенное кровяное давление b Включает афтозный стоматит, стоматит, глоссит, рот изъязвление и воспаление слизистой оболочки c Включает дискомфорт в животе, боль в животе, нижнюю часть живота боль, боль в верхней части живота, болезненность в животе, эпигастральный дискомфорт и желудочно-кишечная боль d Включает оральную боль, глоссодию и ротоглоточную боль e Включает астению, усталость и недомогание f Включает скелетно-мышечную боль, боль в спине, боль в конечностях артралгия и миалгия g Включает макулярную сыпь, макулопапулезную сыпь, генерализованную сыпь и сыпь h Включает гингивит, оральную инфекцию, паротит, перикоронит периодонтит, сиалоаденит, абсцесс зуба и зубная инфекция |
Клинически значимый неблагоприятный реакция, возникающая чаще у пациентов, получавших LENVIMA, чем у пациентов прием плацебо, но с частотой менее 5%, был легочной эмболией (3%, включая фатальные отчеты против 2% соответственно).
Таблица 5: Лабораторные нарушения с разницей
по крайней мере ≥2% в 3-4 классах и при более высоком уровне заболеваемости
Ледвима-профилактические пациентыa
Лабораторная ненормальность | ЛЕНВИМА 24 мг N = 258b |
Плацебо N = 131b |
3-4 классы (%) | 3-4 классы (%) | |
Химия | ||
Креатинин увеличился | 3 | 0 |
Аланинаминотрансфераза (ALT) увеличилась | 4 | 0 |
Аспартатаминотрансфераза (АСТ) увеличилась | 5 | 0 |
Гипокальциемия | 9 | 2 |
Гипокалиемия | 6 | 1 |
Липаза увеличилась | 4 | 1 |
Гематология | ||
Количество тромбоцитов уменьшилось | 2 | 0 |
a С увеличением как минимум на 1 класс по сравнению с исходным уровнем b Субъект с по крайней мере 1 постбазовым лабораторным значением |
Кроме того, следующие лабораторные отклонения (все классы) произошли более чем в 5% Пациенты, получавшие LENVIMA, со скоростью, которая была в два раза или выше, чем у пациенты, получавшие плацебо: гипоальбуминемия, повышенная щелочная фосфатаза гипомагниемия, гипогликемия, гипербилирубинемия, гиперкальциемия гиперхолестеринемия, повышение уровня амилазы в сыворотке и гиперкалиемия.
Почечная клетка карцинома
Данные, описанные ниже, являются получено из исследования 2, которое рандомизировало (1: 1: 1) пациентов с непересекаемыми прогрессирующая или метастатическая почечно-клеточная карцинома (RCC) до LENVIMA 18 мг + эверолимус 5 мг (n = 51), LENVIMA 24 мг (n = 52) или эверолимус 10 мг (n = 50) один раз в день. Эти данные также включают пациентов на увеличение дозы часть исследования, получившая LENVIMA 18 мг + эверолимус 5 мг (n = 11). средняя продолжительность лечения составила 8,1 месяца для LENVIMA + everolimus и 4,1 месяцы для эверолимуса. Среди 62 пациентов, получавших LENVIMA + everolimus in Исследование 2, средний возраст составлял 61 год, 71% были мужчинами, а 98% были белыми.
Наиболее распространенные побочные реакции наблюдаемые в группе, получавшей LENVIMA + эверолимус (> 30%), были в порядке снижение частоты, диарея, усталость, артралгия / миалгия, снижение аппетит, рвота, тошнота, стоматит / воспаление полости рта, гипертония периферический отек, кашель, боль в животе, одышка, сыпь, снижение веса геморрагические события и протеинурия. Наиболее распространенные серьезные побочные реакции (≥ 5%) были почечная недостаточность (11%), обезвоживание (10%), анемия (6%) тромбоцитопения (5%), диарея (5%), рвота (5%) и одышка (5%).
Побочные реакции привели к дозе снижение или прерывание у 89% пациентов, получающих LENVIMA + everolimus и 54% у пациентов, получающих эверолимус. Наиболее распространенные побочные реакции (≥ 5%), что приводит к снижению дозы при лечении LENVIMA + эверолимус группы были диарея (21%), усталость (8%), тромбоцитопения (6%), рвота (6%) тошнота (5%) и протеинурия (5%).
Прекращение лечения из-за к неблагоприятной реакции, возникшей у 29% пациентов в LENVIMA + группа, получавшая эверолимус, и 12% пациентов в группе, получавшей эверолимус.
Таблица 6 представляет неблагоприятное реакции у> 15% пациентов в группе LENVIMA + Everolimus.
Таблица 6: 1-4 классы побочных реакций в> 15%
Пациенты в LENVIMA + Everolimus Arm
Системный Органный Класс Предпочтительный Срок | ЛЕНВИМА 18 мг + Эверолимус 5 мг (N = 62) |
Эверолимус 10 мг (N = 50) |
||
1-4 класс (%) | 3-4 класс (%) | 1-4 класс (%) | 3-4 класс (%) | |
Эндокринные расстройства | ||||
Гипотиреоз | 24 | 0 | 2 | 0 |
Желудочно-кишечные расстройства | ||||
Запор | 16 | 0 | 18 | 0 |
Диарея | 81 | 19 | 34 | 2 |
Диспепсия / Гастроэзофагеальный рефлюкс | 21 | 0 | 12 | 0 |
Боль в животеa | 37 | 3 | 8 | 0 |
Тошнота | 45 | 5 | 16 | 0 |
Оральная больb | 23 | 2 | 4 | 0 |
Стоматит / Воспаление полости ртаc | 44 | 2 | 50 | 4 |
Рвота | 48 | 7 | 12 | 0 |
Общие расстройства и условия администрирования сайта | ||||
Усталостьd | 73 | 18 | 40 | 2 |
Периферический отек | 42 | 2 | 20 | 0 |
Пирексия / Повышение температуры тела | 21 | 2 | 10 | 2 |
Расследования | ||||
Вес снизился | 34 | 3 | 8 | 0 |
Нарушения обмена веществ и питания | ||||
Снижение аппетита | 53 | 5 | 18 | 0 |
Опорно-двигательный аппарат и соединительная ткань | ||||
Артралгия / Миалгияe | 55 | 5 | 32 | 0 |
Скелетно-мышечная боль в груди | 18 | 2 | 4 | 0 |
Расстройства нервной системы | ||||
Головная боль | 19 | 2 | 10 | 2 |
Психические расстройства | ||||
Бессонница | 16 | 2 | 2 | 0 |
Почечные и мочевые расстройства | ||||
Протеинурия / Урин белка присутствуют | 31 | 8 | 14 | 2 |
Почечная недостаточностьf | 18 | 10 | 12 | 2 |
Респираторные, грудные и средостения расстройства | ||||
Кашель | 37 | 0 | 30 | 0 |
Дисфония | 18 | 0 | 4 | 0 |
Одышка / Выдающаяся одышка | 35 | 5 | 28 | 8 |
Расстройства кожи и подкожной клетчатки | ||||
Сыпьg | 35 | 0 | 40 | 0 |
Сосудистые нарушения | ||||
Геморрагические событияh | 32 | 6 | 26 | 2 |
Гипертония / Повышение артериального давления | 42 | 13 | 10 | 2 |
a Включает дискомфорт в животе
желудочно-кишечные боли, боли в нижней части живота и боли в верхней части живота b Включает боль в десне, глоссодию и ротоглоточную боль c Включает афтозный стоматит, воспаление десен, глоссит и изъязвление рта d Включает астению, усталость, вялость и недомогание e Включает артралгию, боль в спине, боль в конечностях, скелетно-мышечную впадину боль и миалгия f Включает повышение уровня креатинина в крови, повышение уровня мочевины в крови почечный клиренс креатинина снизился, нефропатия токсична, почечная недостаточность, почечная недостаточность острая недостаточность и почечная недостаточность g Включает эритему, эритематозную сыпь, генитальную сыпь, макулярную сыпь макулопапулезная сыпь, папулезная сыпь, зудящая сыпь, пустулезная сыпь и септик сыпь h Включает геморрагическую диарею, носовое кровотечение, желудочное кровоизлияние гемартроз, гематома, гематурия, кровоизлияние в губы, почечная гематома и мошонка гематоцеле |
Таблица 7: Лабораторные нарушения 3-4 степени в ≥
3% пациентов в группе LENVIMA + Everolimusа, б
Лабораторная ненормальность | ЛЕНВИМА 18 мг + Эверолимус 5 мг N = 62 |
Эверолимус 10 мг N = 50 |
3-4 классы (%) | 3-4 классы (%) | |
Химия | ||
Аспартатаминотрансфераза (АСТ) увеличилась | 3 | 0 |
Аланинаминотрансфераза (ALT) увеличилась | 3 | 2 |
Щелочная фосфатаза увеличилась | 3 | 0 |
Гиперкалиемия | 6 | 2 |
Гипокалиемия | 6 | 2 |
Гипонатриемия | 11 | 6 |
Гипокальциемия | 6 | 2 |
Гипофосфатемия | 11 | 6 |
Гипергликемия | 3 | 16 |
Гипертриглицеридемия | 18 | 18 |
Повышенный уровень холестерина | 11 | 0 |
Креатинкиназа увеличилась | 3 | 4 |
Липаза увеличилась | 13 | 12 |
Гематология | ||
Гемоглобин снизился | 8 | 16 |
Количество тромбоцитов уменьшилось | 5 | 0 |
Количество лимфоцитов уменьшилось | 10 | 20 |
a С увеличением как минимум на 1 класс по сравнению с исходным уровнем b Субъект с по крайней мере 1 постбазовым лабораторным значением |
Опыт постмаркетинга
Следующие побочные реакции были выявлены при использовании LENVIMA после утверждения. Потому что эти реакции сообщаются добровольно от населения неопределенного размера, это так не всегда возможно надежно оценить их частоту или установить причинную связь с воздействием наркотиков.
Желудочно-кишечные расстройства: панкреатит амилаза увеличилась
Гепатобилиарные расстройства: cholecystitis
Не существует специфического противоядия от передозировки с LENVIMA . Из-за высокого связывания с белками плазмы ленватиниб не ожидается dialyzable. Побочные реакции у пациентов прием однократных доз LENVIMA до 40 мг был аналогичен неблагоприятным события, зарегистрированные в клинических исследованиях в рекомендуемой дозе для DTC и RCC .
Сердечная электрофизиология
Разовая доза 32 мг (в 1,3 раза больше рекомендуемой суточной доза) ленватиниба не продлевала интервал QT / QTc в тщательном исследовании QT у здоровых людей. Однако удлинение интервала QT наблюдалось в клинических исследованиях.
Поглощение
После перорального приема LENVIMA время достижения пика плазмы концентрация (Tmax) обычно наблюдалась через 1-4 часа после введения дозы. Введение с пищей не влияло на степень всасывания, но уменьшалось скорость поглощения и задержка медианного Tmax с 2 до 4 часов.
У пациентов с солидными опухолями вводят отдельно и многократные дозы LENVIMA один раз в день, максимальная плазма ленватиниба концентрация (Cmax) и площадь под кривой концентрация-время (AUC) пропорционально увеличивается в диапазоне доз от 3,2 до 32 мг со средним значением индекс накопления от 0,96 (20 мг) до 1,54 (6,4 мг).
Распределение
In vitro связывание ленватиниба с белками плазмы человека варьировался от 98% до 99% (0,3-30 мкг / мл). In vitro, ленватиниб отношение концентрации крови к плазме варьировалось от 0,589 до 0,608 (0,1 - 10 мкг / мл).
На основании in vitro данные, ленватиниб является субстратом P-gp и BCRP, но не субстрат для переносчика органических анионов (OAT) 1, OAT3, полипептид, транспортирующий органические анионы (OATP) 1B1, OATP1B3, органический катион транспортер (OCT) 1, OCT2 или насос экспорта желчной соли (BSEP).
Ликвидация
Концентрации в плазме снижались биэкспоненциально после Cmax. Конечный период полувыведения ленватиниба составлял приблизительно 28 лет часов.
Метаболизм
CYP3A является одним из основных метаболических ферментов ленватиниба. Основные метаболические пути для ленватиниба у людей были определены как ферментативные (CYP3A и альдегидоксидаза) и неферментативные процессы.
Экскреция
Десять дней после однократного введения радиоактивной метки ленватиниб до 6 пациентов с солидными опухолями, примерно 64% и 25% радиоактивная метка была удалена в кал и моче соответственно.