Kyprolis

Дозировка форм и сильных сторон

Kyprolis поставляется следующим образом:

• Для инъекций: 30 мг лиофилизированного кека или порошка в флакон с одной дозой для приготовления
• Для инъекций: 60 мг лиофилизированного кека или порошка в флакон с одной дозой для приготовления

Кипролис (карфилзомиб) поставляется как:

Индивидуально упакованный флакон с одной дозой, содержащий 30 мг карфилзомиба в виде белого или не совсем белого лиофилизированного кека или порошка: NDC 76075-102-01.

Индивидуально упакованный флакон с одной дозой, содержащий 60 мг карфилзомиба в виде белого или не совсем белого лиофилизированного кека или порошка: NDC 76075-101-01.

Хранение и обработка

Неоткрытые флаконы следует хранить в холодильнике (от 2 до 8 ° C; От 36 ° F до 46 ° F). Сохраняйте в оригинальной упаковке для защиты от света.

Изготовлено для: Onyx Pharmaceuticals, Inc. Тысяча Оукс, Калифорния 91320-1799 США Пересмотрено: январь 2018 года

Рецидивирующая или рефрактерная множественная миелома

• Кипролис показан в комбинации с дексаметазоном или с леналидомидом плюс дексаметазон для лечения пациентов с рецидивирующая или рефрактерная множественная миелома, получившая от одной до трех линий терапия.
• Кипролис показан как один агент для лечения пациентов с рецидивирующей или рефрактерной множественной миеломой, которые получили один или больше линий терапии.

Администрация Меры предосторожности

Увлажнение

Адекватная гидратация требуется до дозирования в цикле 1, особенно у пациентов с высоким риском развития синдрома лизиса опухоли или почек токсичность. Рекомендуемая гидратация включает обе пероральные жидкости (30 мл на кг при не менее чем за 48 часов до цикла 1, день 1) и внутривенных жидкостей (от 250 до 500 мл соответствующей внутривенной жидкости перед каждой дозой в цикле 1). При необходимости дать дополнительно от 250 до 500 мл внутривенных жидкостей после Kyprolis администрация. Продолжайте пероральную и / или внутривенную гидратацию при необходимости, в последующие циклы. Мониторинг пациентов на наличие перегрузки по объему и корректировка увлажнение для индивидуальных потребностей пациента, особенно у пациентов с риском или с риском при сердечной недостаточности.

Мониторинг электролита

Регулярно следите за уровнем калия в сыворотке во время лечения с Кипролисом.

Премедикации

Премедикат с рекомендуемой дозой дексаметазона для Монотерапия или рекомендуемая доза дексаметазона при комбинированной терапии. Администрирование дексаметазона перорально или внутривенно не менее 30 минут, но не более чем за 4 часа до всех доз Kyprolis в течение цикла 1, чтобы уменьшить частоту и тяжесть инфузии реакции. Восстановить дексаметазон премедикация, если эти симптомы возникают в течение последующих циклов.

Администрация

Кипролис можно вводить в 50 мл или 100 мл внутривенный пакет с 5% инъекцией декстрозы, USP. Застаивать более 10 или 30 минут в зависимости от режима дозировки Кипролиса. Не применять как болюс. Промойте линию внутривенного введения с нормальный физиологический раствор или 5% инъекция декстрозы, USP непосредственно до и после Администрация Кипролис. Не смешивайте Kyprolis с инфузией или вводите ее с другими лекарственными средствами.

Расчет дозы

Рассчитайте дозу Кипролиса, используя фактическую площадь поверхности тела пациента на исходном уровне. У пациентов с площадью поверхности тела более 2,2 м² рассчитать дозу на основе площади поверхности тела 2,2 м².

Тромбопрофилактика

Тромбопрофилактика рекомендуется для пациентов обрабатывают комбинацией Kyprolis с дексаметазоном или с леналидомид плюс дексаметазон. Режим тромбопрофилактики должен быть основан по оценке основных рисков пациента.

Инфекционная профилактика

Рассмотрим противовирусную профилактику для пациентов, проходящих лечение с Kyprolis, чтобы уменьшить риск реактивации опоясывающего герпеса.

Пациенты на гемодиализе

Администрирование Kyprolis после процедуры гемодиализа.

Рекомендуемая дозировка

Кипролис в сочетании с леналидомидом и дексаметазоном

Для комбинированного режима с леналидомидом и дексаметазон, вводить Кипролис внутривенно в виде 10-минутной инфузии на двоих последовательные дни, каждую неделю в течение трех недель с последующим 12-дневным периодом отдыха как показано в таблице 1. Каждый 28-дневный период считается одним циклом лечения. рекомендуемая начальная доза Kyprolis составляет 20 мг / м² в цикле 1 в дни 1 и 2. Если переносится, увеличьте дозу до 27 мг / м² в День 8 Цикла 1. Из цикла 13 опустить дозы Kyprolis на 8 и 9 день. Прекратите Kyprolis после цикла 18. Lenalidomide 25 мг принимают внутрь в дни 1–21 и дексаметазон 40 мг внутрь или внутривенно в дни 1, 8, 15 и 22 из 28-дневных циклов.

Таблица 1: Кипролис (10-минутная инфузия) в комбинации с леналидомидом и дексаметазоном

Продолжайте лечение до прогрессирования заболевания или возникает недопустимая токсичность. Обратитесь к леналидомид и дексаметазон, назначающие информацию для других сопутствующие препараты, такие как использование антикоагулянтной и антацидной профилактики это может потребоваться с этими агентами.

Кипролис в сочетании с дексаметазоном

Для комбинированного режима с дексаметазоном вводить Kyprolis внутривенно в виде 30-минутной инфузии в два раза подряд дни, каждую неделю в течение трех недель с последующим 12-дневным периодом отдыха, как показано на рисунке Таблица 2. Каждый 28-дневный период считается одним циклом лечения. Администрирование Кипролис на 30-минутную инфузию в начальной дозе 20 мг / м² в цикле 1 вкл Дни 1 и 2. Если переносится, увеличьте дозу до 56 мг / м² в День 8 Цикла 1. Дексаметазон 20 мг принимают внутрь или внутривенно в дни 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22 и 23 каждого 28-дневного цикла. Администрирование дексаметазона за 30 минут до 4 часов Kyprolis.

Таблица 2: Кипролис (30-минутная инфузия) в комбинации с дексаметазоном

Лечение может продолжаться до прогрессирования заболевания или возникает недопустимая токсичность. Обратитесь к дексаметазон, назначающий информацию для других сопутствующих лекарств.

Монотерапия Кипролис

Для монотерапии вводите Kyprolis внутривенно как 10-минутная или 30-минутная инфузия в зависимости от режима, как описано ниже.

20/27 мг / м² Режим 10-минутной инфузии

Для монотерапии с использованием режима 20/27 мг / м², применять Кипролис внутривенно в виде 10-минутной инфузии. В циклах с 1 по 12 вводить Kyprolis в течение двух дней подряд, каждую неделю в течение трех недель с последующим 12-дневным периодом отдыха, как показано в таблице 3. Каждый 28-дневный период считается одним циклом лечения. Из цикла 13 пропустите день 8 и 9 доз Kyprolis (см. таблицу 3). Премедикат с дексаметазоном 4 мг перорально или внутривенно за 30 минут до 4 часов до каждой дозы Kyprolis в цикле 1 тогда по мере необходимости, чтобы помочь предотвратить инфузионные реакции. Рекомендуемая начальная доза Kyprolis составляет 20 мг / м² в цикле 1 в дни 1 и 2. Если переносится, увеличьте дозу до 27 мг / м² в День 8 Цикла 1. Лечение может продолжать до прогрессирования заболевания или недопустимой токсичности.

Таблица 3: Монотерапия Kyprolis (10 минут Настой)

20/56 мг / м² Режим 30-минутной инфузии

Для монотерапии с использованием режима 20/56 мг / м², применять Кипролис внутривенно в виде 30-минутной инфузии. В циклах с 1 по 12 вводить Kyprolis в течение двух дней подряд, каждую неделю в течение трех недель с последующим 12-дневным периодом отдыха, как показано в таблице 4. Каждый 28-дневный период считается одним циклом лечения. Из цикла 13 пропустите день 8 и 9 доз Kyprolis (см. таблицу 4). Премедикат с дексаметазоном 8 мг перорально или внутривенно за 30 минут до 4 часов до каждой дозы Kyprolis Цикл 1, затем по мере необходимости, чтобы помочь предотвратить инфузионные реакции. Рекомендуемая начальная доза Kyprolis составляет 20 мг / м² в цикле 1 в дни 1 и 2. При переносимости увеличьте дозу до 56 мг / м² День 8 цикла 1. Лечение может продолжаться до прогрессирования заболевания или возникает недопустимая токсичность.

Таблица 4: Монотерапия Kyprolis (30 минут Настой)

Модификации дозы на основе токсичности

Изменить дозировку на основе токсичности. Рекомендуемые действия и модификации дозы для Kyprolis представлены в таблице 5. Снижение уровня дозы представлены в таблице 6. См. Назначение леналидомида и дексаметазона Информация соответственно для рекомендаций по дозированию.

Таблица 5: Модификации дозы для Toxicitya во время Лечение Kyprolis

Таблица 6: Снижение уровня дозы для Kyprolis

Модификации дозы для использования при печеночной недостаточности

Для пациентов с легкой или умеренной печеночной недостаточностью уменьшить дозу Kyprolis на 25%. Рекомендация по дозированию не может быть сделана в пациенты с тяжелой печеночной недостаточностью.

Дозирование у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности

Для пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, которые находятся на диализ, вводить Kyprolis после процедуры гемодиализа.

Восстановление и подготовка к внутривенному Администрация

Флаконы Kyprolis не содержат антимикробных консервантов и предназначены только для одноразового использования. Неоткрытые флаконы Kyprolis стабильны до дата, указанная на упаковке при хранении в оригинальной упаковке при температуре от 2 ° C до 8 ° C (от 36 ° F до 46 ° F). Восстановленный раствор содержит карфилзомиб в а концентрация 2 мг / мл .

Прочитайте полные инструкции по подготовке до восстановление. Парентеральные лекарственные препараты следует проверять визуально твердые частицы и обесцвечивание до администрации, всякий раз, когда раствор и разрешение контейнера.

Этапы восстановления / подготовки

1. Выньте флакон из холодильника перед использованием.
2. Рассчитайте дозу (мг / м²) и количество флаконов Кипролис требуется с использованием площади поверхности тела пациента (BSA) на исходном уровне. Пациенты с BSA более 2,2 м² должны получать дозу на основе BSA 2,2 м². Корректировки дозы не нужно делать для изменения веса меньше чем или равно 20%.
3. Используйте иглу 21 или более большого калибра (0,8 мм или иглу меньшего внешнего диаметра) для асептического восстановления каждого флакона медленно вводить 29 мл (для флакона 60 мг) или 15 мл (для флакона 30 мг) стерильной воды для инъекций, USP, через пробку и направляя решение на ВНУТРИ СТЕНЫ ВИАЛА, чтобы минимизировать вспенивание.
4. Аккуратно закрутите и / или переверните флакон медленно примерно на 1 минута или до полного растворения. НЕ ТЕРЯЙТЕ, чтобы избежать образования пены. Если происходит вспенивание, дайте раствору оседать во флаконе до вспенивания спадает (приблизительно 5 минут) и решение становится прозрачным.
5. Визуально проверять на твердые частицы и обесцвечивание до администрации. Восстановленный продукт должен быть прозрачный, бесцветный раствор и не следует вводить при обесцвечивании или твердые частицы наблюдаются.
6. Откажитесь от любой неиспользованной части, оставшейся во флаконе. НЕ бассейн неиспользованных порций из флаконов. НЕ вводите более одной дозы флакон.
7. Кипролис можно вводить непосредственно внутривенно инфузия или, при необходимости, вводится в внутривенном мешке от 50 до 100 мл содержащий 5% инъекций декстрозы, USP . Не администрировать как внутривенный толчок или болюс.
8. При введении в внутривенную сумку используйте Игла 21 или более крупного калибра (игла 0,8 мм или меньше внешнего диаметра) к снять рассчитанную дозу с флакон и разбавить до 50 мл или 100 мл внутривенного мешка, содержащего 5% декстрозы Инъекция, USP (на основе рассчитанной общей дозы и времени инфузии).

Стабильность восстановленного Kyprolis под различными температура и условия контейнера приведены в таблице 7.

Таблица 7: Стабильность восстановленного Kyprolis

Никто.

ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ

Включено как часть МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ раздел.

МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ

Сердечная токсичность

Новое начало или ухудшение ранее существовавшей сердечной недостаточности (например,.застойная сердечная недостаточность, отек легких, снижение фракции выброса), ограничительная кардиомиопатия, ишемия миокарда и инфаркт миокарда в том числе смертельные случаи произошли после администрации Kyprolis. Несколько события произошли у пациентов с нормальной базовой желудочковой функцией. В Клинические исследования с Kyprolis, эти события происходили в течение всего курса Кипролис терапия. Смерть от остановки сердца произошла в течение одного дня после Кипролиса администрация. В рандомизированном, открытом, многоцентровом исследовании, оценивающем Kyprolis в сочетании с леналидомидом и дексаметазоном (KRd) против леналидомида / дексаметазона (Rd) частота сердечных нарушений составила 6% в группе KRd против 4% в руке Rd. В рандомизированном открытом многоцентровом исследовании Kyprolis plus dexamethasone (Kd) против бортезомиба плюс дексаметазон (Vd), частота сердечной недостаточности события были 11% в руке Kd против 3% в руке Vd.

Мониторинг пациентов на наличие клинических признаков или симптомов сердечная недостаточность или ишемия сердца. Оцените быстро, если сердечная токсичность подозревается. Удерживайте Kyprolis для сердечных нежелательных явлений 3 или 4 степени до восстановление и рассмотреть вопрос о возобновлении Kyprolis при снижении уровня дозы на 1 дозу на основе оценки выгоды / риска.

Хотя адекватная гидратация требуется перед каждой дозой в цикле 1 все пациенты также должны контролироваться на предмет наличия объема перегрузка, особенно у пациентов с риском сердечной недостаточности. Отрегулируйте общее количество жидкости прием в клинически целесообразном случае у пациентов с базовой сердечной недостаточностью или у кого подвержены риску сердечной недостаточности.

У пациентов ≥ 75 лет риск сердечных заболеваний недостаточность увеличивается по сравнению с пациентами в возрасте до 75 лет. Пациенты с Нью-Йоркская кардиологическая ассоциация III и IV класса сердечной недостаточности, недавний миокард инфаркт, нарушения проводимости, стенокардия или аритмии, неконтролируемые лекарства не имели права на клинические испытания. Эти пациенты могут быть в больший риск сердечных осложнений и должен иметь комплексное медицинское обслуживание оценка (включая контроль артериального давления и управление жидкостью) до начать лечение с Kyprolis и оставаться под пристальным наблюдением.

Острая почечная недостаточность

Случаи острой почечной недостаточности имели место у пациентов получение Kyprolis. Некоторые из этих событий были фатальными. Почечная недостаточность неблагоприятная события (включая почечную недостаточность) произошли примерно у 10% пациентов лечится с помощью Kyprolis. Острая почечная недостаточность чаще отмечалась в пациенты с прогрессирующей рецидивирующей и рефрактерной множественной миеломой, которые получили Кипролис монотерапия. Риск фатальной почечной недостаточности был выше у пациентов с базовый уровень сниженного предполагаемого клиренса креатинина (рассчитан с использованием Cockcroft и уравнение Голта). Мониторинг почечной функции с регулярным измерением креатинин в сыворотке и / или предполагаемый клиренс креатинина. Уменьшите или удерживайте дозу по мере необходимости.

Синдром лизиса опухоли

Случаи синдрома лизиса опухоли (TLS), в том числе со смертельным исходом результаты были зарегистрированы у пациентов, получавших Kyprolis. Пациенты с множественная миелома и высокая опухолевая нагрузка должны рассматриваться как более высокие риск для TLS. Убедитесь, что пациенты хорошо увлажнены перед введением Кипролис в цикле 1 и в последующих циклах по мере необходимости. Рассмотрим препараты, снижающие уровень мочевой кислоты, у пациентов с риском TLS Мониторинг на наличие признаков TLS во время лечения и оперативное управление, включая прерывание Kyprolis, пока TLS не будет решен.

Легочная токсичность

Острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС), острый дыхательная недостаточность и острая диффузная инфильтративная болезнь легких, такая как пневмонит и интерстициальное заболевание легких встречались менее чем в 1% пациенты, получающие Kyprolis. Некоторые события были фатальными. В случае лекарственного индукции легочная токсичность, прекратить Kyprolis.

Легочная гипертензия

Легочная артериальная гипертензия была зарегистрирована в приблизительно 1% пациентов, получавших Kyprolis и имевших 3-й класс или более менее 1% пациентов. Оцените с помощью визуализации сердца и / или других тестов как указано. Удерживайте Kyprolis для легочной гипертонии до разрешения или вернулся к исходному уровню и подумайте, следует ли перезапустить Kyprolis на основе выгоды / риска оценка.

Одышка

Одышка была отмечена у 31% пациентов, получавших лечение Кипролис и был 3 или выше у 5% пациентов. Оцените одышку исключить сердечно-легочные состояния, включая сердечную недостаточность и легочную недостаточность синдромы. Остановите Kyprolis для одышки 3 или 4 степени, пока не решите или не вернете базовый уровень. Подумайте, стоит ли перезапускать Kyprolis на основе выгоды / риска оценка.

Гипертония

Гипертония, в том числе гипертонический кризис и гипертоническая чрезвычайная ситуация, наблюдается с Kyprolis. В рандомизированном открытое многоцентровое исследование, оценивающее KRd по сравнению с Rd, заболеваемость гипертонические явления составляли 16% в группе KRd против 8% в группе Rd. В рандомизированном открытое многоцентровое исследование Kd и Vd, частота гипертонии было 34% в руке Kd против 11% в руке Vd. Некоторые из этих событий были фатальными. Рекомендуется контролировать гипертонию до начала Kyprolis. Монитор артериальное давление регулярно у всех пациентов, находясь на Kyprolis. Если гипертония не может быть адекватно контролируется, удерживать Kyprolis и оценивать. Считать следует ли перезапустить Kyprolis на основе оценки выгоды / риска.

Венозный тромбоз

Венозные тромбоэмболические явления (в том числе глубокие венозные тромбоз и тромбоэмболия легочной артерии) наблюдались с Kyprolis. В рандомизированное открытое многоцентровое исследование, оценивающее KRd по сравнению с Rd (с тромбопрофилактика, используемая в обеих группах), частота венозных тромбоэмболических события в первых 12 циклах составляли 13% в руке KRd против 6% в руке Rd. В рандомизированном открытом многоцентровом исследовании Kd и Vd частота венозных тромбоэмболических осложнений в месяцах 1–6 было 9% в группе Kd против 2% в Vd рука. При монотерапии Kyprolis частота венозного тромбоэмболического события были 2%.

Тромбопрофилактика рекомендуется для пациентов обрабатывают комбинацией Kyprolis с дексаметазоном или с леналидомид плюс дексаметазон. Режим тромбопрофилактики должен быть основан по оценке основных рисков пациента.

Пациенты, использующие оральные контрацептивы или гормональный метод контрацепции, связанной с риском тромбоза, следует учитывать альтернативный метод эффективной контрацепции во время лечения Kyprolis in комбинация с дексаметазоном или леналидомидом плюс дексаметазон.

Инфузионные реакции

Инфузионные реакции, в том числе опасные для жизни реакции произошли у пациентов, получающих Kyprolis. Симптомы включают лихорадку, озноб артралгия, миалгия, гиперемия лица, отек лица, рвота, слабость одышка, гипотония, обморок, стеснение в груди или стенокардия. Эти реакции могут происходить сразу после или до 24 часов после администрация Кипролис. Администрирование дексаметазона до Kyprolis до снизить частоту и тяжесть инфузионных реакций. Информировать пациентов о риске и симптомах и о контакте врач немедленно, если появляются симптомы инфузионной реакции.

Кровотечение

Сообщалось о смертельных или серьезных случаях кровоизлияния у пациентов, получавших Kyprolis. Геморрагические события включали желудочно-кишечный тракт легочное и внутричерепное кровоизлияние и носовое кровотечение. Кровотечение может быть спонтанное и внутричерепное кровоизлияние произошло без травм. Кровотечение было зарегистрировано у пациентов с низким или нормальным тромбоцитом считает. Кровотечение также сообщалось у пациентов, которые не были включены антиагрегантная терапия или антикоагуляция. Оперативно оцените признаки и симптомы кровопотери. Уменьшите или удерживайте дозу в зависимости от ситуации.

Тромбоцитопения

Кипролис вызывает тромбоцитопению с тромбоцитами надирами наблюдается между 8 и 15 днями каждого 28-дневного цикла, с восстановлением до базовое количество тромбоцитов обычно к началу следующего цикла. Тромбоцитопения была отмечена примерно у 34% пациентов в клинических испытаниях с Kyprolis. Контролируйте количество тромбоцитов часто во время лечения с Кипролисом. Уменьшите или удерживайте дозу в зависимости от ситуации. Может возникнуть кровоизлияние.

Печеночная токсичность и печеночная недостаточность

Случаи печеночной недостаточности, в том числе смертельные случаи, имеют сообщалось (<1%) во время лечения Kyprolis. Кипролис может вызвать повышенные сывороточные трансаминазы. Регулярно следите за ферментами печени, независимо от того базовые значения. Уменьшите или удерживайте дозу в зависимости от ситуации.

Тромботическая микроангиопатия

Случаи тромботической микроангиопатии, в том числе тромботической тромбоцитопеническая пурпура / гемолитический уремический синдром (TTP / HUS), были сообщается у пациентов, получавших Kyprolis. Некоторые из этих событий были смертельно. Мониторинг признаков и симптомов TTP / HUS. Если диагноз есть подозревается, остановить Кипролис и оценить. Если диагноз TTP / HUS исключен, Kyprolis может быть перезапущен. Безопасность восстановления терапии Kyprolis в пациенты, ранее испытывающие TTP / HUS, не известны.

Синдром реверсивной энцефалопатии

Случаи синдрома задней обратимой энцефалопатии (PRES) были зарегистрированы у пациентов, получающих Kyprolis. PRES, ранее назывался Обратимый синдром лейкоэнцефалопатии (RPLS) является неврологическим расстройство, которое может возникнуть при судорогах, головной боли, вялости, растерянности слепота, измененное сознание и другие визуальные и неврологические нарушения, наряду с гипертонией, и диагноз подтверждается нейрорадиологическим визуализация (МРТ). Прекратите Kyprolis, если PRES подозревается и оценивается. безопасность возобновления терапии Kyprolis у пациентов, ранее испытывавших PRES не известен.

Увеличение фатальной и серьезной токсичности в сочетании с Мелфалан и преднизон у недавно диагностированных пациентов, не имеющих права на трансплантацию

В клиническом исследовании 955 пациентов, не имеющих права на пересадку с недавно диагностированной множественной миеломой, рандомизированной в Kyprolis (20/36 мг / м² 30-минутная инфузия два раза в неделю по четыре из каждого шестинедельного цикла), мелфалан и преднизон (KMP) или бортезомиб, мелфалан и преднизон (VMP), выше частота фатальных побочных реакций (7% против 4%) и серьезных побочных эффектов реакции (50% против 42%) наблюдались в группе KMP по сравнению с пациентами в VMP-образный рычаг соответственно. Пациенты в группе KMP имели более высокая частота побочных реакций любого уровня, связанных с сердечной недостаточностью (11% против 4%), гипертония (25% против 8%), острая почечная недостаточность (14% против 6%) и одышка (18% против 9%). Это исследование не соответствовало его первичной оценке результатов превосходство в выживании без прогрессирования для руки KMP. Кипролис в комбинация с мелфаланом и преднизоном не указана для пациенты, не имеющие права на пересадку, с недавно диагностированной множественной миеломой.

Эмбрио-фетальная токсичность

Кипролис может причинить вред плоду при введении в беременная женщина на основе механизма действия и результатов у животных. Там не являются адекватными и хорошо контролируемыми исследованиями у беременных женщин, использующих Kyprolis.

Посоветуйте женщинам репродуктивный потенциал, чтобы избежать забеременеть во время лечения Kyprolis. Посоветуйте самцов репродуктивный потенциал, чтобы избежать отцовства ребенка во время лечения Kyprolis. Консультирование женщин, которые используют Kyprolis во время беременности или забеременеют во время лечения Kyprolis потенциальной опасности для плода.

Доклиническая токсикология

Канцерогенез, мутагенез, нарушение фертильности

Исследования канцерогенности не проводились с carfilzomib.

Карфилзомиб был кластогенным в хромосоме in vitro тест на аберрацию в лимфоцитах периферической крови. Карфилзомиб не был мутагенным в тесте бактериальной обратной мутации in vitro (Ames) и не был кластогенным в анализе микроядер костного мозга мыши in vivo.

Исследования фертильности с карфилзомибом не проводились проводится. В течение 28 дней не было отмечено воздействия на репродуктивные ткани исследования токсичности для крыс и обезьян с повторными дозами или у 6-месячной крысы и 9-месячной исследования хронической токсичности обезьян.

Используйте в определенных группах населения

Беременность

Сводка рисков

Kyprolis может причинить вред плоду на основании полученных результатов исследования на животных и механизм действия препарата. Там нет адекватных и хорошо контролируемых исследований в беременные женщины используют Kyprolis.

Женщинам репродуктивного потенциала следует рекомендовать избегайте забеременеть во время лечения Kyprolis. Мужчины из репродуктивный потенциал следует рекомендовать, чтобы избежать отцовства ребенка во время пребывания лечится с помощью Kyprolis. Рассмотрим преимущества и риски Kyprolis и возможные риски для плода при назначении Кипролиса беременной женщине. Если Кипролис используется во время беременности или если пациент забеременеет во время приема препарат, информировать пациента о потенциальной опасности для плода. В США генерал население, предполагаемый фоновый риск серьезных врожденных дефектов и выкидыш при клинически распознанной беременности составляет 2–4% и 15–20% соответственно.

Данные

Данные о животных

Карфилзомиб вводили внутривенно беременным крысам и кролики в период органогенеза не были тератогенными в дозах вверх до 2 мг / кг / день у крыс и до 0,8 мг / кг / день у кроликов. Карфилзомиба не было тератогенный при любой испытанной дозе. У кроликов наблюдалось увеличение потеря перед имплантацией при ≥0,4 мг / кг / день и увеличение на ранней стадии резорбция и потеря после имплантации и снижение веса плода при материнская токсическая доза 0,8 мг / кг / день. Дозы 0,4 и 0,8 мг / кг / день в кролики составляют примерно 20% и 40% соответственно от рекомендуемой дозы в люди 27 мг / м² в зависимости от площади поверхности тела.

Лактация

Сводка рисков

Нет информации о наличии Кипролис в материнском молоке, воздействие на грудного ребенка или воздействие на него производство молока. Преимущества грудного вскармливания для развития и здоровья должны быть следует учитывать наряду с клинической потребностью матери в Kyprolis и любой другой потенциальные неблагоприятные воздействия на грудного ребенка от Kyprolis или от основное материнское состояние.

Женщины и мужчины репродуктивного потенциала

Контрацепция

Кипролис может причинить вред плоду. Консультирование женщин-пациентов с репродуктивным потенциалом для использования эффективные меры контрацепции или воздерживаться от сексуальной активности для предотвращения беременность во время лечения Kyprolis и в течение не менее 30 дней после завершение терапии. Посоветуйте пациентам мужского пола репродуктивный потенциал, чтобы использовать их эффективно противозачаточные меры или воздерживаться от сексуальной активности для предотвращения беременности во время лечения Kyprolis и в течение не менее 90 дней после завершения терапия.

Детская использования

Безопасность и эффективность Kyprolis в педиатрии пациенты не были созданы.

Гериатрическое использование

Из 598 пациентов в клинических исследованиях Kyprolis монотерапия дозируется при 20/27 мг / м² до 10-минутной инфузии, 49% - 65 и более 16% были 75 и более. Частота серьезных нежелательных явлений была 44% у пациентов в возрасте до 65 лет, 55% у пациентов в возрасте от 65 до 74 лет и 56% у пациентов ≥ 75 лет. В одноручном многоцентровом клиническом исследовании монотерапии Kyprolis дозируется в 20/27 мг / м² (N = 266), общих различий в эффективности не наблюдалось между пожилыми и младшими пациентами.

Из 392 пациентов, получавших Kyprolis в комбинации с леналидомид и дексаметазон, 47% были 65 и старше и 11% были 75 лет и над. Частота серьезных нежелательных явлений составила 50% у пациентов <65 лет в возрасте 70% у пациентов в возрасте от 65 до 74 лет и 74% у пациентов ≥ 75 возраст. Нет общих различий в эффективность наблюдалась между пожилыми и младшими пациентами.

Из 463 пациентов, получавших Kyprolis, дозировали в дозе 20/56 мг / м² при 30-минутной инфузии в сочетании с дексаметазоном 52% были старше 65 лет и 17% были 75 и старше. Частота серьезных нежелательных явлений составила 54% пациенты в возрасте до 65 лет, 60% у пациентов в возрасте от 65 до 74 лет и 70% у пациентов ≥ 75 лет. Нет общие различия в эффективности наблюдались между старшим и младшим пациентов.

Печеночная недостаточность

Уменьшите дозу Kyprolis на 25% у пациентов с легкой формой или умеренная печеночная недостаточность. Рекомендация по дозированию не может быть сделана для пациенты с тяжелой функцией печени.

Фармакокинетика и безопасность Kyprolis были оценивается у пациентов с запущенными злокачественными новообразованиями, у которых была нормальная печеночная недостаточность функция или легкая (билирубин> от 1 до 1,5 Ã - ULN или AST> ULN), умеренная (билирубин> 1,5-3 ° ULN) или тяжелая (билирубин> 3 ° ULN) печеночная недостаточность. AUC карфилзомиба увеличился примерно на 50% у пациентов с легкой и легкой формой умеренная печеночная недостаточность по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. Данные PK не были собраны у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью. частота серьезных нежелательных явлений была выше у пациентов с легкой, умеренной частотой и тяжелая печеночная недостаточность в сочетании (22/35 или 63%), чем у пациентов с нормальная функция печени (3/11 или 27%).

Регулярно контролируйте ферменты печени, независимо от исходного уровня значения и изменить дозу на основе токсичности.

Почечная недостаточность

У пациентов с не требуется начальной коррекции дозы исходная легкая, умеренная или тяжелая почечная недостаточность или пациенты с хронической болезнью гемодиализ. Фармакокинетика и безопасность Kyprolis были оценены в Фаза 2 исследования у пациентов с нормальной функцией почек и пациентов с легкой формой умеренная и тяжелая почечная недостаточность и пациенты, находящиеся на хроническом гемодиализе. Кроме того, фармакокинетическое исследование было проведено у пациентов с нормальной функцией почек и терминальная почечная недостаточность (ТПН).

В этих исследованиях фармакокинетика Kyprolis была не зависит от степени базовой почечной недостаточности, в том числе пациенты на гемодиализе. С диализного клиренса концентрации Kyprolis не был изучен, препарат следует вводить после гемодиализа процедура.

Карфилзомиб метаболизируется главным образом через пептидазу и активность эпоксидгидролазы и, как следствие, фармакокинетический профиль Карфилзомиб вряд ли будет затронут одновременным приемом ингибиторы и индукторы цитохрома Р450. Карфилзомиб не должен влиять воздействие других лекарств.

Цитохром Р450

В исследовании in vitro с использованием микросом печени человека карфилзомиб показал скромный прямой (Ki = 1,7 микромоляр) и зависящий от времени ингибирование (Ki = 11 микромолярно) человеческого цитохрома CYP3A4 / 5. Исследования in vitro указал, что карфилзомиб не индуцировал человеческий CYP1A2 и CYP3A4 в культивировании свежие гепатоциты человека. Цитохром P450-опосредованные механизмы играют второстепенную роль в общем метаболизме карфилзомиба. Клиническое испытание 17 пациентов, использующих пероральный мидазолам в качестве зонда CYP3A продемонстрировал, что фармакокинетика мидазолам не был затронут одновременным введением карфилзомиба. Kyprolis не ожидается, что он будет ингибировать действия CYP3A4 / 5 и / или влиять на воздействие CYP3A4 / 5 субстраты.

P-GP

Карфилзомиб является субстратом P-гликопротеина (P-gp). В in vitro карфилзомиб ингибировал отток оттока субстрата P-gp дигоксина 25% в монослойной системе Caco-2. Однако, учитывая, что Kyprolis управляется внутривенно и интенсивно метаболизируется, фармакокинетика Kyprolis вряд ли будут затронуты ингибиторами или индукторами P-gp.

Сводка рисков

Kyprolis может причинить вред плоду на основании полученных результатов исследования на животных и механизм действия препарата. Там нет адекватных и хорошо контролируемых исследований в беременные женщины используют Kyprolis.

Женщинам репродуктивного потенциала следует рекомендовать избегайте забеременеть во время лечения Kyprolis. Мужчины из репродуктивный потенциал следует рекомендовать, чтобы избежать отцовства ребенка во время пребывания лечится с помощью Kyprolis. Рассмотрим преимущества и риски Kyprolis и возможные риски для плода при назначении Кипролиса беременной женщине. Если Кипролис используется во время беременности или если пациент забеременеет во время приема препарат, информировать пациента о потенциальной опасности для плода. В США генерал население, предполагаемый фоновый риск серьезных врожденных дефектов и выкидыш при клинически распознанной беременности составляет 2–4% и 15–20% соответственно.

Данные

Данные о животных

Карфилзомиб вводили внутривенно беременным крысам и кролики в период органогенеза не были тератогенными в дозах вверх до 2 мг / кг / день у крыс и до 0,8 мг / кг / день у кроликов. Карфилзомиба не было тератогенный при любой испытанной дозе. У кроликов наблюдалось увеличение потеря перед имплантацией при ≥0,4 мг / кг / день и увеличение на ранней стадии резорбция и потеря после имплантации и снижение веса плода при материнская токсическая доза 0,8 мг / кг / день. Дозы 0,4 и 0,8 мг / кг / день в кролики составляют примерно 20% и 40% соответственно от рекомендуемой дозы в люди 27 мг / м² в зависимости от площади поверхности тела.

Следующие побочные реакции обсуждаются в большей степени подробности в других разделах маркировки:

• Сердечная токсичность
• Острая почечная недостаточность
• Синдром лизиса опухоли
• Легочная токсичность
• Легочная гипертензия
• Одышка
• Гипертония
• Венозный тромбоз
• Инфузионные реакции
• Кровотечение
• Тромбоцитопения
• Печеночная токсичность и печеночная недостаточность
• Тромботическая микроангиопатия
• Синдром реверсивной энцефалопатии
• Увеличение фатальной и серьезной токсичности в комбинации с мелфаланом и преднизоном у недавно диагностированных пациентов, не имеющих права на трансплантацию

Опыт клинических испытаний

Потому что клинические испытания проводятся под широко различные условия, побочные реакции, наблюдаемые в клинических испытаниях препарат нельзя напрямую сравнивать со показателями в клинических испытаниях другого препарат, и может не отражать показатели, наблюдаемые в медицинской практике.

Опыт безопасности с Kyprolis в сочетании с леналидомидом И дексаметазон у пациентов с множественной миеломой

Безопасность Kyprolis в сочетании с леналидомидом и дексаметазон (KRd) оценивался в открытом рандомизированном исследовании в пациенты с рецидивом множественной миеломы. Детали исследования лечения есть описано в разделе 14.1. Среднее количество инициированных циклов составило 22 цикла для руки KRd и 14 циклов для руки Rd.

Смертность от побочных реакций в течение 30 дней после последняя доза любой терапии в группе KRd произошла у 27/392 (7%) пациентов по сравнению с 27/389 (7%) пациентами, которые умерли от нежелательных явлений в течение 30 лет дни последней дозы любой Rd терапии. Самая распространенная причина смерти встречающиеся у пациентов (%) в двух группах (KRd против Rd) включали сердечные 10 (3%) против 7 (2%), инфекция 9 (2%) против 10 (3%), почечная 0 (0%) против 1 (< 1%) и другие побочные реакции 9 (2%) против 10 (3%). Серьезный неблагоприятный реакции были зарегистрированы у 60% пациентов в группе KRd и у 54% пациенты в руке Rd. Наиболее распространенные серьезные побочные реакции, о которых сообщалось в рука KRd по сравнению с группой Rd была пневмонией (14% против 11%) инфекция дыхательных путей (4% против 1,5%), гипертермия (4% против 2%) и легочная эмболия (3% против 2%). Прекращение из-за любой побочной реакции произошло в 26% в группе KRd против 25% в группе Rd. Побочные реакции что привело к прекращению приема Кипролиса у 12% пациентов и больше всего общие реакции включали пневмонию (1%), инфаркт миокарда (0,8%) и инфекция верхних дыхательных путей (0,8%).

Распространенные побочные реакции (≥ 10%)

Побочные реакции в первые 12 циклов терапии которые произошли со скоростью 10% или более в руке KRd, представлены в таблице 8.

Таблица 8: Наиболее распространенные побочные реакции (≥ 10% в рука KRd), встречающаяся в циклах 1–12 (режим 20/27 мг / м² в сочетании с Леналидомид и дексаметазон)

В группе KRd было 274 (70%) пациента, которые получили лечение за пределами цикла 12.

Не было новых клинически значимых побочных реакций это появилось в более поздних циклах лечения.

Неблагоприятные реакции, происходящие с частотой <10%

• Расстройства крови и лимфатической системы: лихорадить нейтропения, лимфопения
• Сердечные расстройства: остановка сердца, сердечная недостаточность недостаточность, застойная сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, миокард ишемия, перикардиальный выпот
• Нарушения зрения: катаракта, зрение размыто
• Желудочно-кишечные расстройства: боль в животе боль в животе, диспепсия, желудочно-кишечные кровоизлияния, зубная боль
• Общие расстройства и условия сайта администрации: озноб, реакция в месте инфузии, полиорганная недостаточность, боль
• Инфекции и заражения: грипп, легкое инфекция, ринит, сепсис, инфекция мочевыводящих путей, вирусная инфекция
• Нарушения обмена веществ и питания: обезвоживание гиперкалиемия, гиперурикемия, гипоальбуминемия, гипонатриемия, лизис опухоли синдром
• Опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: мускулистый слабость, миалгия
• Расстройства нервной системы: гипоэстезия, внутричерепное кровоизлияние, парестезия, глухота
• Психические расстройства: беспокойство, бред
• Почечные и мочевые расстройства: почечная недостаточность, почечная острая недостаточность, почечная недостаточность
• Респираторные, грудной и средостения расстройства: дисфония, носовое кровотечение, боль в ротоглотке, тромбоэмболия легочной артерии, отек легких, легочная боль кровоизлияние
• Расстройства кожи и подкожной клетчатки: эритема, гипергидроз, зуд
• Сосудистые нарушения: тромбоз глубоких вен кровоизлияние, гипотония

3-й степени и более высокие побочные реакции, которые произошли во время Циклы 1–12 с существенной разницей (≥ 2%) между двумя руками были нейтропения, тромбоцитопения, гипокалиемия и гипофосфатемия.

Лабораторные аномалии

Таблица 9 описывает лабораторные отклонения 3–4 степени сообщается со скоростью ≥ 10% в группе KRd для пациентов, которые получили комбинированная терапия.

Таблица 9: Лабораторные нарушения 3–4 степени (≥ 10% в плечах KRd) в циклах 1–12 (20/27 мг / м². Режим в сочетании с Леналидомид и дексаметазон)

Опыт безопасности с Kyprolis в сочетании с дексаметазоном У пациентов с множественной миеломой

Безопасность Kyprolis в сочетании с дексаметазоном был оценен в открытом рандомизированном исследовании пациентов с рецидивом множественная миелома. Лечение в исследовании описано в разделе 14.2. Пациенты получал лечение в среднем в течение 48 недель Кипролис / дексаметазон (Kd) и 27 недель в группе бортезомиб / дексаметазон (Vd) рука.

Смертность от побочных реакций в течение 30 дней после последнего исследование лечения произошло у 32/463 (7%) пациентов в группе Kd и 21/456 (5%) пациенты в Vd руке. Причины смерти, возникающие у пациентов (%) в две руки (Kd против Vd) включали сердечные 4 (1%) против 5 (1%), инфекции 8 (2%) против 8 (2%), прогрессирование заболевания 7 (2%) против 4 (1%), легочное 3 (1%) против 2 (<1%), почечная 1 (<1%) против 0 (0%) и другие побочные эффекты 9 (2%) против 2 (<1%). Серьезные побочные реакции были зарегистрированы у 59% пациентов в Kd arm и 40% пациентов в Vd arm. В обеих группах лечения пневмония была наиболее часто встречающаяся серьезная побочная реакция (8% против 9%). Прекращение из-за любой побочной реакции произошло в 29% в группе Kd по сравнению с 26% в руке Vd. Наиболее распространенной реакцией, ведущей к прекращению, была сердечная недостаточность в руке Kd (n = 8, 2%) и периферическая невропатия в Vd рука (n = 22, 5%).

Распространенные побочные реакции (≥ 10%)

Побочные реакции в первые 6 месяцев терапии это произошли в размере 10% или более в руке Kd, представлены в таблице 10.

Таблица 10: Наиболее распространенные побочные реакции (≥ 10% в Kd Arm) Происходит в месяцах 1–6 (20/56 мг / м² Дексаметазон)

Частота событий ≥ 2 степени периферической невропатии в группе Kd было 7% (95% ДИ: 5, 9) против 35% (95% ДИ: 31, 39) в группе Vd.

Неблагоприятные реакции, происходящие с частотой <10%

• Расстройства крови и лимфатической системы: лихорадить нейтропения, лейкопения, лимфопения, нейтропения, тромботическая микроангиопатия тромботическая тромбоцитопеническая пурпура
• Сердечные расстройства: мерцательная аритмия, сердечная недостаточность остановка, сердечная недостаточность, застойная сердечная недостаточность, инфаркт миокарда ишемия миокарда, сердцебиение, тахикардия
• Нарушения зрения: катаракта, зрение размыто
• Желудочно-кишечные расстройства: боль в животе боль в животе, диспепсия, желудочно-кишечные кровоизлияния, зубная боль
• Общие расстройства и условия сайта администрации: боль в груди, озноб, гриппоподобная болезнь, реакции в месте инфузии (в том числе воспаление, боль и эритема), недомогание, боль
• Гепатобилиарные расстройства: холестаз, печеночный неудача, гипербилирубинемия
• Расстройства иммунной системы: гиперчувствительность препарата
• Инфекции и заражения: бронхопневмония, гастроэнтерит, грипп, легочная инфекция, назофарингит, пневмония ринит, сепсис, инфекция мочевыводящих путей, вирусная инфекция
• Нарушения обмена веществ и питания: уменьшился аппетит, обезвоживание, гиперкальциемия, гиперкалиемия, гиперурикемия гипоальбуминемия, гипокальциемия, гипомагниемия, гипонатриемия, гипофосфатемия синдром лизиса опухоли
• Опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: мускулистый слабость, скелетно-мышечная боль в груди, скелетно-мышечная боль, миалгия
• Расстройства нервной системы: цереброваскулярный несчастный случай, головокружение, гипестезия, парестезия, задняя обратимая синдром энцефалопатии
• Психические расстройства: тревога
• Почечные и мочевые расстройства: почечная недостаточность, почечная острая недостаточность, почечная недостаточность
• Респираторные, грудной и средостения расстройства: острый респираторный дистресс-синдром, дисфония, носовое кровотечение, интерстициальное заболевание легких боль в ротоглотке, пневмонит, легочная эмболия, отек легких, легочная боль гипертония, хрипы
• Расстройства кожи и подкожной клетчатки: эритема, гипергидроз, зуд, сыпь
• Сосудистые нарушения: тромбоз глубоких вен приливы, гипотония

Лабораторные аномалии

Таблица 11 описывает лабораторные отклонения 3–4 классов сообщается со скоростью ≥ 10% в группе Kd.

Таблица 11: Лабораторные нарушения 3–4 классов (≥ 10%) в месяцах 1–6 (режим 20/56 мг / м² в сочетании с дексаметазоном)

Опыт безопасности с Kyprolis у пациентов с множественным числом Миелома, получившая монотерапию

Безопасность Kyprolis, дозированная до 20/27 мг / м² до 10-минутная инфузия была оценена в клинических испытаниях, в которых 598 пациентов рецидивирующая и / или рефрактерная миелома, полученная монотерапией Kyprolis, начиная с доза 20 мг / м² в цикле 1, день 1 и возрастающая до 27 мг / м² в цикле 1, день 8 или цикл 2, день 1. Премедикация дексаметазоном 4 мг требовалась раньше каждая доза в цикле 1 и была необязательной для последующих циклов. Средний возраст был 64 года (диапазон 32–87) и примерно 57% были мужчинами. Пациенты получили медиана 5 (диапазон 1–20) предыдущих схем. Среднее количество циклов инициировано было 4 (диапазон 1–35).

Серьезные побочные реакции, независимо от причинности, были сообщается у 50% пациентов в объединенных исследованиях монотерапии Kyprolis (N = 598). Наиболее распространенными серьезными побочными реакциями были: пневмония (8%), острая почечная недостаточность (5%), прогрессирование заболевания (4%), гипертермия (3%), гиперкальциемия (3%) застойная сердечная недостаточность (3%), множественная миелома (3%), анемия (2%) и одышка (2%). У пациентов, получавших Kyprolis, частота серьезных побочных реакций был выше у тех ≥ 65 лет и тех ≥ 75 лет.

Смертность от побочных реакций в течение 30 дней после последняя доза Kyprolis произошла у 30/598 (5%) пациентов, получавших Kyprolis монотерапия. Эти побочные реакции были связаны с сердечными нарушениями в 10 (2%) пациентов, инфекции у 8 (1%) пациентов, почечные нарушения у 4 (<1%) пациенты и другие побочные реакции у 8 (1%) пациентов. В рандомизированном исследовании сравнение Kyprolis в качестве единственного агента с кортикостероидами с необязательным пероральным циклофосфамидом для пациентов с рецидивирующей и рефрактерной множественной миеломой смертность была выше у пациентов, получавших Kyprolis по сравнению с контрольной группой в подгруппа из 48 пациентов ≥ 75 лет. Самая распространенная причина прекращение из-за неблагоприятной реакции было острой почечной недостаточностью (2%).

Безопасность монотерапии Kyprolis, дозируемой в 20/56 мг / м² 30-минутная инфузия была оценена в многоцентровом открытом исследовании у пациентов с рецидивирующей и / или рефрактерной множественной миеломой. Учебное лечение есть описано в разделе 14.3. Пациенты получали в среднем 4 (диапазон 1–10) предыдущие схемы.

Распространенные побочные реакции, возникающие со скоростью 20% или выше с монотерапией Kyprolis представлены в таблице 12.

Таблица 12: Наиболее распространенные побочные реакции (≥ 20%) с монотерапией Кипролис

Неблагоприятные реакции, происходящие с частотой <20%

• Расстройства крови и лимфатической системы: лихорадить нейтропения, лейкопения, нейтропения
• Сердечные расстройства: остановка сердца, сердечная недостаточность недостаточность, застойная сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, ишемия миокарда
• Нарушения зрения: катаракта, помутнение зрения
• Желудочно-кишечные расстройства: боль в животе боль в животе, запор, диспепсия, желудочно-кишечные кровоизлияния, зубная боль
• Общие расстройства и условия сайта администрации: астения, реакция в месте инфузии, полиорганная недостаточность, боль
• Гепатобилиарные расстройства: печеночная недостаточность
• Инфекции и заражения: бронхит бронхопневмония, грипп, легочная инфекция, пневмония, назофарингит инфекция дыхательных путей, ринит, сепсис, инфекция мочевыводящих путей
• Нарушения обмена веществ и питания: гиперкальциемия, гипергликемия, гиперкалиемия, гиперурикемия, гипоальбуминемия, гипокальциемия гипокалиемия, гипомагниемия, гипонатриемия, гипофосфатемия, лизис опухоли синдром
• Опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: артралгия, скелетно-мышечная боль, скелетно-мышечная боль в груди, миалгия, боль в конечностях
• Расстройства нервной системы: гипоэстезия, внутричерепное кровоизлияние, парестезия, периферическая моторная невропатия, периферическая невропатия, периферическая сенсорная невропатия
• Психические расстройства: тревога
• Почечные и мочевые расстройства: острая почечная недостаточность почечная недостаточность, почечная недостаточность
• Респираторные, грудной и средостения расстройства: дисфония, носовое кровотечение, боль в ротоглотке, отек легких, легочное кровотечение
• Расстройства кожи и подкожной клетчатки: эритема, гипергидроз, зуд, сыпь
• Сосудистые нарушения: эмбольные и тромботические явления венозный (включая тромбоз глубоких вен и тромбоэмболию легочной артерии), кровоизлияние гипотония

3-й степени и более высокие побочные реакции, возникающие при частота> 1% включает фебрильную нейтропению, остановку сердца, сердечную недостаточность застойная недостаточность, боль, сепсис, инфекция мочевыводящих путей, гипергликемия гиперкалиемия, гиперурикемия, гипоальбуминемия, гипокальциемия, гипонатриемия гипофосфатемия, почечная недостаточность, острая почечная недостаточность, почечная недостаточность, легочная недостаточность отек и гипотония.

Лабораторные аномалии

Таблица 13 описывает лабораторные отклонения 3–4 степени сообщается в размере> 10% для пациентов, получавших монотерапию Kyprolis.

Таблица 13: Лабораторные нарушения 3–4 степени (> 10%) с монотерапией Kyprolis

Острое начало озноба, гипотония, почечная недостаточность тромбоцитопения и лимфопения поступали после введения дозы 200 мг Kyprolis вводится по ошибке.

Не существует известного специфического противоядия для Kyprolis передозировка. В случае передозировки пациент должен находиться под наблюдением специально для побочных эффектов и / или побочных реакций, перечисленных в РЕКЛАМА РЕАКЦИИ.

В результате внутривенного введения карфилзомиба подавление протеасомноподобной (CT-L) активности при измерении в кровь через 1 час после первой дозы. Дозы карфилзомиба ≥ 15 мг / м² с или без леналидомида и дексаметазона индуцировали ингибирование ≥ 80% CT-L активность протеасомы. Кроме того, карфилзомиб, 20 мг / м² внутривенно в качестве отдельного агента приводил к среднему ингибированию низкомолекулярного масс-полипептида 2 (LMP2) и многокаталитическая эндопептидаза, комплексная 1 (MECL1), субъединицы протеасома в диапазоне от 26% до 32% и от 41% до 49% соответственно. Ингибирование протеасомы поддерживался в течение ≥ 48 часов после первой дозы карфилзомиба для каждую неделю дозирования.

Среднее (CV%) Cmax и AUC после 2-10 минут внутривенная инфузия 27 мг / м² карфилзомиба составила 4232 нг / мл (49%) и 379 нг • час / мл (25%) соответственно. После повторных доз карфилзомиба в 15 и 20 мг / м², системное воздействие (AUC) и период полураспада были одинаковыми в дни 1 и 15 или 16 цикла 1, что говорит о том, что не было системного накопления карфилзомиба.

После 30-минутной инфузии дозы 56 мг / м² среднее значение (CV%) AUC 948 нг • час / мл (34%) было примерно вдвое больше наблюдаемого после 2-10-минутной инфузии в дозе 27 мг / м² со средним значением (CV%) 379 нг • час / мл (25%). Среднее (CV%) Cmax 2079 нг / мл (44%) после a 30-минутная инфузия дозы 56 мг / м² была ниже по сравнению с 27 мг / м² 2-10-минутная инфузия со средним (CV%) 4232 нг / мл (49%).

В дозах от 20 до 56 мг / м² был дозозависимое увеличение воздействия при любой продолжительности инфузии.

Распределение

Средний стационарный объем распределения 20 мг / м² доза карфилзомиба составила 28 л. При тестировании in vitro связывание карфилзомиба белкам плазмы человека в среднем 97% в диапазоне концентраций от 0,4 до 4 микромоляр.

Метаболизм

Карфилзомиб быстро и интенсивно метаболизировался. преобладающие метаболиты, измеренные в плазме и моче человека и образующиеся в in vitro гепатоцитами человека, пептидными фрагментами и диолом карфилзомиба предполагая, что расщепление пептидазы и гидролиз эпоксида были основными пути метаболизма. Цитохром P450-опосредованные механизмы сыграли незначительную роль в общем метаболизме карфилзомиба. Метаболиты не имеют известных биологических препаратов деятельность.

Ликвидация

После внутривенного введения доз ≥ 15 мг / м², карфилзомиб быстро выводится из системного кровообращения с помощью период полураспада ≤ 1 час в день 1 цикла 1. Системный клиренс варьировался от 151 до 263 л / час и превысил печеночный кровоток, что говорит об этом карфилзомиб был в значительной степени очищен экстрагепатически. Через 24 часа примерно 25% введенной дозы карфилзомиба выводится с мочой в виде метаболитов. Выведение мочевыводящих путей и фекалий исходного соединения было незначительным (0,3% от общая доза).