Кипролис

Рецидивирующая или рефрактерная множественная миелома

• Кипролис показан в комбинации с дексаметазоном или с леналидомидом плюс дексаметазон для лечения пациентов с рецидивирующей или рефрактерной множественной миеломой, которые получили от одной до трех линий терапии.
• Кипролис показан в виде единственного средства для лечения пациентов с рецидивирующей или рефрактерной множественной миеломой, которые получили одну или несколько линий терапии.

Администрация Меры предосторожности

Увлажнение

Адекватная гидратация требуется до введения дозы в цикле 1, особенно у пациентов с высоким риском развития синдрома лизиса опухоли или почечной токсичности. Рекомендуемая гидратация включает как пероральные жидкости (30 мл на кг, по крайней мере, за 48 часов до цикла 1, день 1), так и внутривенные жидкости (от 250 до 500 мл соответствующей внутривенной жидкости перед каждой дозой в цикле 1). При необходимости дайте дополнительно от 250 до 500 мл внутривенных жидкостей после введения Кипролиса. Продолжайте пероральную и / или внутривенную гидратацию при необходимости в последующих циклах. Мониторинг пациентов на наличие перегрузки по объему и корректировка гидратации в соответствии с индивидуальными потребностями пациента, особенно у пациентов с сердечной недостаточностью или с риском ее возникновения.

Мониторинг электролита

Регулярно следите за уровнем калия в сыворотке во время лечения кипролисом.

Премедикации

Премедикат с рекомендуемой дозой дексаметазона для монотерапии или рекомендуемой дозой дексаметазона при комбинированной терапии. Администрирование дексаметазона перорально или внутривенно не менее 30 минут, но не более чем за 4 часа до всех доз Кипролиса в течение цикла 1, чтобы уменьшить частоту и тяжесть инфузионных реакций. Восстановите премедикацию дексаметазоном, если эти симптомы возникают в течение последующих циклов.

Администрация

Кипролис можно вводить в 50 мл или 100 мл внутривенного мешка с 5% инъекцией декстрозы, USP. Вливать в течение 10 или 30 минут в зависимости от режима дозы Кипролис. Не применять как болюс. Промойте линию внутривенного введения нормальным физиологическим раствором или 5% инъекцией декстрозы, USP непосредственно перед и после введения Кипролиса. Не смешивайте Кипролис с другими лекарственными средствами и не вводите их в виде инфузии.

Расчет дозы

Рассчитайте дозу Кипролиса, используя фактическую площадь поверхности тела пациента на исходном уровне. У пациентов с площадью поверхности тела более 2,2 м² рассчитать дозу на основе площади поверхности тела 2,2 м².

Тромбопрофилактика

Тромбопрофилактика рекомендуется пациентам, которых лечат комбинацией кипролиса с дексаметазоном или с леналидомидом плюс дексаметазон. Режим тромбопрофилактики должен основываться на оценке основных рисков пациента.

Инфекционная профилактика

Рассмотрим противовирусную профилактику для пациентов, получающих лечение кипролисом, чтобы снизить риск реактивации опоясывающего герпеса.

Пациенты на гемодиализе

Администрирование Кипролис после процедуры гемодиализа.

Рекомендуемая дозировка

Кипролис в сочетании с леналидомидом и дексаметазоном

Для комбинированного режима с леналидомидом и дексаметазоном вводите кипролис внутривенно в виде 10-минутной инфузии в течение двух последовательных дней, каждую неделю в течение трех недель с последующим 12-дневным периодом отдыха, как показано в таблице 1. Каждый 28-дневный период считается одним циклом лечения. Рекомендуемая начальная доза Кипролиса составляет 20 мг / м² в цикле 1 в дни 1 и 2. Если переносится, увеличьте дозу до 27 мг / м² в День 8 Цикла 1. Из цикла 13 пропустите дозы 8 и 9 дней Кипролиса. Прекратить Кипролис после цикла 18. Леналидомид 25 мг принимается перорально в дни 1–21 и дексаметазон 40 мг внутрь или внутривенно в дни 1, 8, 15 и 22 из 28-дневных циклов.

Таблица 1: Кипролис (10-минутная инфузия) в комбинации с леналидомидом и дексаметазоном

Продолжайте лечение до прогрессирования заболевания или недопустимой токсичности. Обратитесь к информации о назначении леналидомида и дексаметазона для других сопутствующих лекарств, таких как использование антикоагулянта и профилактика антацидов, которые могут потребоваться с этими агентами.

Кипролис в сочетании с дексаметазоном

Для комбинированного режима с дексаметазоном вводите Кипролис внутривенно в виде 30-минутной инфузии в течение двух последовательных дней, каждую неделю в течение трех недель с последующим 12-дневным периодом отдыха, как показано в таблице 2. Каждый 28-дневный период считается одним циклом лечения. Администрирование Кипролис на 30-минутной инфузии в начальной дозе 20 мг / м² в цикле 1 в дни 1 и 2. Если переносится, увеличьте дозу до 56 мг / м² в День 8 Цикла 1. Дексаметазон 20 мг принимается внутрь или внутривенно в дни 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22 и 23 каждого 28-дневного цикла. Администрирование дексаметазона за 30 минут до 4 часов до Кипролиса.

Таблица 2: Кипролис (30-минутная инфузия) в комбинации с дексаметазоном

Лечение может продолжаться до прогрессирования заболевания или недопустимой токсичности. Обратитесь к информации о назначении дексаметазона для других сопутствующих лекарств.

Кипролис Монотерапия

Для монотерапии вводите Кипролис внутривенно в виде 10-минутной или 30-минутной инфузии в зависимости от режима, как описано ниже.

20/27 мг / м² Режим 10-минутной инфузии

Для монотерапии с использованием режима 20/27 мг / м² вводите Кипролис внутривенно в виде 10-минутной инфузии. В циклах с 1 по 12 вводить кипролис в течение двух дней подряд, каждую неделю в течение трех недель с последующим 12-дневным периодом отдыха, как показано в таблице 3. Каждый 28-дневный период считается одним циклом лечения. Из цикла 13 пропустите дозы Кипролиса на 8 и 9 день (см. Таблицу 3). Премедикат дексаметазоном 4 мг перорально или внутривенно за 30 минут до 4 часов до каждой дозы Кипролиса в цикле 1, затем по мере необходимости, чтобы помочь предотвратить инфузионные реакции. Рекомендуемая начальная доза Кипролиса составляет 20 мг / м² в цикле 1 в дни 1 и 2. Если переносится, увеличьте дозу до 27 мг / м² в День 8 Цикла 1. Лечение может продолжаться до прогрессирования заболевания или недопустимой токсичности.

Таблица 3: Монотерапия кипролисом (10-минутная инфузия)

20/56 мг / м² Режим 30-минутной инфузии

Для монотерапии с использованием режима 20/56 мг / м² вводите Кипролис внутривенно в виде 30-минутной инфузии. В циклах с 1 по 12 вводить кипролис в течение двух дней подряд, каждую неделю в течение трех недель с последующим 12-дневным периодом отдыха, как показано в таблице 4. Каждый 28-дневный период считается одним циклом лечения. Из цикла 13 пропустите дозы Кипролиса на 8 и 9 день (см. Таблицу 4). Премедикат дексаметазоном 8 мг перорально или внутривенно за 30 минут до 4 часов до каждой дозы Кипролиса в цикле 1, затем по мере необходимости, чтобы помочь предотвратить инфузионные реакции. Рекомендуемая начальная доза Кипролиса составляет 20 мг / м² в цикле 1 в дни 1 и 2. Если переносится, увеличьте дозу до 56 мг / м² в День 8 Цикла 1. Лечение может продолжаться до прогрессирования заболевания или недопустимой токсичности.

Таблица 4: Монотерапия кипролисом (30-минутная инфузия)

Модификации дозы на основе токсичности

Изменить дозировку на основе токсичности. Рекомендуемые действия и модификации дозы для Кипролиса представлены в таблице 5. Снижение уровня дозы представлено в таблице 6. См. леналидомид и дексаметазон, назначающие информацию соответственно для рекомендаций по дозированию.

Таблица 5: Модификации дозы для токсичности во время лечения кипролисом

Таблица 6: Снижение уровня дозы для кипролиса

Модификации дозы для использования при печеночной недостаточности

Для пациентов с легкой или умеренной печеночной недостаточностью уменьшите дозу Кипролиса на 25%. Рекомендации по дозированию не могут быть сделаны у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью.

Дозирование у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности

Пациентам с терминальной стадией почечной недостаточности, находящимся на диализе, вводят кипролис после процедуры гемодиализа.

Восстановление и подготовка к внутривенному введению

Флаконы с кипролисом не содержат антимикробных консервантов и предназначены только для одноразового использования. Неоткрытые флаконы с кипролисом стабильны до даты, указанной на упаковке при хранении в оригинальной упаковке при температуре от 2 ° C до 8 ° C (от 36 ° F до 46 ° F). Восстановленный раствор содержит карфилзомиб в концентрации 2 мг / мл

Прочитайте полные инструкции по подготовке до восстановления. Парентеральные лекарственные средства следует проверять визуально на предмет твердых частиц и обесцвечивания до администрации, когда это позволяют раствор и контейнер.

Этапы восстановления / подготовки

1. Выньте флакон из холодильника перед использованием.
2. Рассчитайте дозу (мг / м²) и количество флаконов с кипролисом, необходимых для использования площади поверхности тела пациента (BSA) на исходном уровне. Пациенты с BSA более 2,2 м² должны получать дозу на основе BSA 2,2 м². Корректировки дозы не нужно делать для изменения веса менее или равным 20%.
3. Используйте иглу 21 или более большого калибра (Игла наружного диаметра 0,8 мм или меньше) асептически восстановить каждый флакон, медленно вводя 29 мл (для флакона 60 мг) или 15 мл (для флакона 30 мг) Стерильная вода для инъекций, USP, через пробку и направляя раствор на ВНУТРЕННЮ СТЕНУ ВИАЛА, чтобы минимизировать вспенивание.
4. Аккуратно перемешайте и / или переверните флакон медленно в течение примерно 1 минуты или до полного растворения. НЕ ТЕРЯЙТЕ, чтобы избежать образования пены. Если происходит вспенивание, дайте раствору оседать во флаконе до тех пор, пока вспенивание не утихнет (приблизительно 5 минут) и раствор не станет прозрачным.
5. Визуально проверять наличие твердых частиц и обесцвечивания до администрации. Восстановленный продукт должен быть прозрачным бесцветным раствором и не должен вводиться, если наблюдается какое-либо изменение цвета или твердых частиц.
6. Откажитесь от любой неиспользованной части, оставшейся во флаконе. НЕ объединять неиспользованные порции из флаконов. НЕ вводите более одной дозы из флакона.
7. Кипролис можно вводить непосредственно путем внутривенной инфузии или, при необходимости, вводить в внутривенном пакете объемом от 50 до 100 мл, содержащем 5% инъекций декстрозы, USP . Не применять в виде внутривенного толчка или болюса.
8. При введении в внутривенный пакет используйте иглу 21-го или большего размера (игла 0,8 мм или меньшего внешнего диаметра), чтобы извлечь рассчитанную дозу из флакона и разбавить до 50 мл или 100 мл внутривенного мешка, содержащего 5% инъекции декстрозы, USP (на основе рассчитанной общей дозы и времени инфузии).

Стабильность восстановленного Кипролиса при различных температурных и контейнерных условиях показана в таблице 7.

Таблица 7: Стабильность восстановленного Кипролиса

Никто.

ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ

Включено как часть МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ раздел.

МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ

Сердечная токсичность

Новое начало или ухудшение ранее существовавшей сердечной недостаточности (например,.застойная сердечная недостаточность, отек легких, снижение фракции выброса), ограничительная кардиомиопатия, ишемия миокарда и инфаркт миокарда, включая летальные исходы, произошли после введения кипролиса. Некоторые события произошли у пациентов с нормальной базовой желудочковой функцией. В клинических исследованиях с кипролисом эти события происходили в течение всего курса терапии кипролисом. Смерть от остановки сердца произошла в течение одного дня после введения Кипролиса. В рандомизированном открытом многоцентровом исследовании, оценивающем Кипролис в комбинации с леналидомидом и дексаметазоном (KRd) по сравнению с леналидомидом / дексаметазоном (Rd), частота сердечных нарушений составила 6% в группе KRd против 4% в группе Rd. В рандомизированном открытом многоцентровом исследовании «Кипролис плюс дексаметазон» (Kd) и бортезомиб плюс дексаметазон (Vd) частота сердечных нарушений составила 11% в группе Kd против 3% в группе Vd.

Мониторинг пациентов на наличие клинических признаков или симптомов сердечной недостаточности или ишемии сердца. Оцените быстро, если есть подозрение на сердечную токсичность. Удерживайте Кипролис при сердечных нежелательных явлениях 3 или 4 степени до выздоровления и подумайте, следует ли перезапустить Кипролис при снижении уровня дозы на 1 основе оценки пользы / риска.

Хотя перед каждой дозой в цикле 1 требуется адекватная гидратация, все пациенты также должны подвергаться мониторингу на наличие перегрузки по объему, особенно пациенты с риском сердечной недостаточности. Отрегулируйте общее потребление жидкости как клинически подходящее у пациентов с базовой сердечной недостаточностью или с риском сердечной недостаточности.

У пациентов ≥ 75 лет риск сердечной недостаточности увеличивается по сравнению с пациентами <75 лет. Пациенты с сердечной недостаточностью Нью-Йоркской кардиологической ассоциации класса III и IV, недавним инфарктом миокарда, нарушениями проводимости, стенокардией или аритмиями, неконтролируемыми лекарственными средствами, не имели права на клинические испытания. Эти пациенты могут подвергаться большему риску сердечных осложнений и должны пройти комплексную медицинскую оценку (включая контроль артериального давления и управление жидкостью) до начала лечения кипролисом и оставаться под пристальным наблюдением.

Острая почечная недостаточность

Случаи острой почечной недостаточности имели место у пациентов, получавших Кипролис. Некоторые из этих событий были фатальными. Почечные нарушения недостаточности (включая почечную недостаточность) произошли примерно у 10% пациентов, получавших Кипролис. Острая почечная недостаточность чаще отмечалась у пациентов с прогрессирующей рецидивирующей и рефрактерной множественной миеломой, получавших монотерапию кипролисом. Риск фатальной почечной недостаточности был выше у пациентов с исходным снижением расчетного клиренса креатинина (рассчитанного с использованием уравнения Кокрофта и Голта). Мониторинг почечной функции с регулярным измерением креатинина в сыворотке и / или предполагаемого клиренса креатинина. Уменьшите или удерживайте дозу в зависимости от ситуации.

Синдром лизиса опухоли

Случаи синдрома лизиса опухоли (TLS), включая летальные исходы, были зарегистрированы у пациентов, получавших Кипролис. Пациенты с множественной миеломой и высокой опухолевой нагрузкой должны рассматриваться как имеющие больший риск развития TLS. Убедитесь, что пациенты хорошо увлажнены до введения Кипролиса в Цикле 1 и в последующих циклах по мере необходимости. Рассмотрим препараты, снижающие уровень мочевой кислоты, у пациентов с риском TLS. Мониторинг на наличие признаков TLS во время лечения и быстрое управление, включая прерывание Кипролиса до разрешения TLS.

Легочная токсичность

Острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС), острая дыхательная недостаточность и острая диффузная инфильтративная болезнь легких, такая как пневмонит и интерстициальная болезнь легких, встречались менее чем у 1% пациентов, получавших Кипролис. Некоторые события были фатальными. В случае лекарственной легочной токсичности прекратите прием Кипролиса.

Легочная гипертензия

Легочная артериальная гипертензия была зарегистрирована примерно у 1% пациентов, получавших ципролис, и была 3 или более степени у менее чем 1% пациентов. Оцените с помощью визуализации сердца и / или других тестов, как указано. Удерживайте Кипролис при легочной гипертонии до тех пор, пока он не будет решен или возвращен к исходному уровню, и подумайте, следует ли перезапустить Кипролис на основе оценки пользы / риска.

Одышка

Одышка была отмечена у 31% пациентов, получавших ципролис, и у 5% пациентов она была 3 или выше. Оцените одышку, чтобы исключить сердечно-легочные состояния, включая сердечную недостаточность и легочные синдромы. Остановите кипролис при одышке 3 или 4 степени, пока не разрешат или не вернут к исходному уровню. Подумайте, следует ли перезапустить Кипролис на основе оценки выгоды / риска.

Гипертония

Гипертония, включая гипертонический кризис и гипертоническую ситуацию, наблюдалась при Кипролисе. В рандомизированном открытом многоцентровом исследовании, оценивающем KRd по сравнению с Rd, частота гипертонии составила 16% в группе KRd против 8% в группе Rd. В рандомизированном открытом многоцентровом исследовании Kd по сравнению с Vd частота гипертонии составила 34% в группе Kd против 11% в группе Vd. Некоторые из этих событий были фатальными. Рекомендуется контролировать гипертонию до начала Кипролиса. Регулярно следите за артериальным давлением у всех пациентов, находясь на Кипролисе. Если гипертония не может быть адекватно контролирована, удерживайте Кипролис и оценивайте. Подумайте, следует ли перезапустить Кипролис на основе оценки выгоды / риска.

Венозный тромбоз

Венозные тромбоэмболические осложнения (включая тромбоз глубоких вен и тромбоэмболию легких) наблюдались с помощью ципролиса. В рандомизированном открытом многоцентровом исследовании, оценивающем KRd по сравнению с Rd (с тромбопрофилактикой, используемой в обеих группах), частота венозных тромбоэмболических осложнений в первых 12 циклах составляла 13% в группе KRd против 6% в группе Rd. В рандомизированном открытом многоцентровом исследовании Kd по сравнению с Vd частота венозных тромбоэмболических осложнений в месяцы 1–6 составила 9% в группе Kd против 2% в группе Vd. При монотерапии Кипролисом частота венозных тромбоэмболических осложнений составила 2%.

Тромбопрофилактика рекомендуется пациентам, которых лечат комбинацией кипролиса с дексаметазоном или с леналидомидом плюс дексаметазон. Режим тромбопрофилактики должен основываться на оценке основных рисков пациента.

Пациентам, использующим оральные контрацептивы или гормональный метод контрацепции, связанный с риском тромбоза, следует рассмотреть альтернативный метод эффективной контрацепции во время лечения кипролисом в сочетании с дексаметазоном или леналидомидом плюс дексаметазоном.

Инфузионные реакции

Инфузионные реакции, включая опасные для жизни реакции, имели место у пациентов, получавших Кипролис. Симптомы включают лихорадку, озноб, артралгию, миалгию, приливы лица, отек лица, рвоту, слабость, одышку, гипотонию, обморок, стеснение в груди или стенокардию. Эти реакции могут происходить сразу после или до 24 часов после введения Кипролиса. Администрирование дексаметазона до Кипролиса для снижения частоты и выраженности инфузионных реакций. Сообщите пациентам о риске и симптомах и немедленно обратитесь к врачу, если появляются симптомы инфузионной реакции.

Кровотечение

У пациентов, получавших Кипролис, были зарегистрированы фатальные или серьезные случаи кровоизлияния. Геморрагические события включали желудочно-кишечные, легочные и внутричерепные кровоизлияния и носовое кровотечение. Кровотечение может быть спонтанным, а внутричерепное кровоизлияние произошло без травм. Кровотечение было зарегистрировано у пациентов с низким или нормальным количеством тромбоцитов. Кровотечение также сообщалось у пациентов, которые не получали антиагрегантную терапию или антикоагуляцию. Оперативно оцените признаки и симптомы кровопотери. Уменьшите или удерживайте дозу в зависимости от ситуации.

Тромбоцитопения

Кипролис вызывает тромбоцитопению с надирами тромбоцитов, наблюдаемыми между 8 и 15 днями каждого 28-дневного цикла, с восстановлением до исходного количества тромбоцитов обычно к началу следующего цикла. Тромбоцитопения была отмечена примерно у 34% пациентов в клинических испытаниях с кипролисом. Контролировать количество тромбоцитов часто во время лечения кипролисом. Уменьшите или удерживайте дозу в зависимости от ситуации. Может возникнуть кровоизлияние.

Печеночная токсичность и печеночная недостаточность

Случаи печеночной недостаточности, включая смертельные случаи, были зарегистрированы (<1%) во время лечения кипролисом. Кипролис может вызывать повышение уровня сывороточных трансаминаз. Регулярно контролируйте ферменты печени, независимо от базовых значений. Уменьшите или удерживайте дозу в зависимости от ситуации.

Тромботическая микроангиопатия

Случаи тромботической микроангиопатии, включая тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру / гемолитический уремический синдром (TTP / HUS), были зарегистрированы у пациентов, получавших Кипролис. Некоторые из этих событий были фатальными. Мониторинг признаков и симптомов TTP / HUS. Если диагноз подозревается, остановите Кипролис и оцените. Если диагноз TTP / HUS исключен, Кипролис может быть перезапущен. Безопасность восстановления терапии кипролисом у пациентов, ранее испытывавших TTP / HUS, неизвестна.

Синдром реверсивной энцефалопатии

Случаи синдрома задней обратимой энцефалопатии (PRES) были зарегистрированы у пациентов, получавших Кипролис. PRES, ранее называвшийся синдромом реверсивной лейкофалопатии (RPLS), представляет собой неврологическое расстройство, которое может сопровождаться судорогами, головной болью, летаргией, растерянностью, слепотой, измененным сознанием и другими зрительными и неврологическими нарушениями, а также гипертонией, и диагноз подтверждается нейро-радиологическая визуализация (МРТ). Прекратите Кипролис, если PRES подозревается и оценивается. Безопасность восстановления терапии кипролисом у пациентов, ранее испытывавших PRES, неизвестна.

Повышенная фатальная и серьезная токсичность в сочетании с мелфаланом и преднизоном у недавно диагностированных пациентов, не имеющих права на трансплантацию

В клиническом исследовании 955 пациентов, не имеющих права на пересадку, с недавно диагностированной множественной миеломой, рандомизированной в Кипролис (20/36 мг / м² при 30-минутной инфузии два раза в неделю по четыре из каждого шестинедельного цикла) мелфалан и преднизон (KMP) или бортезомиб, мелфалан и преднизон (VMP) более высокая частота фатальных побочных реакций (7% против 4%) и серьезные побочные реакции (50% против 42%) наблюдались в группе KMP по сравнению с пациентами в группе VMP, соответственно. Было отмечено, что пациенты в группе KMP имеют более высокую частоту побочных реакций любого уровня, включая сердечную недостаточность (11% против 4%), гипертонию (25% против 8%), острую почечную недостаточность (14% против 6%) и одышку ( 18% против 9%). Это исследование не соответствовало его основной оценке превосходства в выживании без прогрессирования для группы KMP. Кипролис в комбинации с мелфаланом и преднизоном не показан пациентам, не имеющим права на пересадку, с недавно диагностированной множественной миеломой.

Эмбрио-фетальная токсичность

Кипролис может причинить вред плоду при введении беременной женщине на основании его механизма действия и результатов у животных. Не существует адекватных и контролируемых исследований у беременных женщин, использующих Кипролис.

Посоветуйте женщинам репродуктивный потенциал, чтобы они не забеременели во время лечения кипролисом. Посоветуйте мужчинам репродуктивный потенциал, чтобы избежать отцовства ребенка во время лечения кипролисом. Консультирование женщин, которые используют Кипролис во время беременности или забеременеют во время лечения Кипролисом потенциальной опасности для плода.

Доклиническая токсикология

Канцерогенез, мутагенез, нарушение фертильности

Исследования канцерогенности с карфилзомибом не проводились.

Карфилзомиб был кластогенным в тесте хромосомной аберрации in vitro в лимфоцитах периферической крови. Карфилзомиб не был мутагенным в тесте бактериальной обратной мутации in vitro (Ames) и не был кластогенным в анализе микроядер костного мозга мыши in vivo.

Исследования фертильности с карфилзомибом не проводились. Никаких эффектов на репродуктивные ткани не было отмечено во время 28-дневных исследований токсичности для крыс и обезьян или в 6-месячных исследованиях хронической токсичности для крыс и 9-месячных обезьян.

Используйте в определенных группах населения

Беременность

Сводка рисков

Кипролис может причинить вред плоду на основании результатов исследований на животных и механизма действия препарата. Не существует адекватных и контролируемых исследований у беременных женщин, использующих Кипролис.

Женщинам с репродуктивным потенциалом следует рекомендовать избегать беременности во время лечения кипролисом. Мужчинам с репродуктивным потенциалом следует рекомендовать избегать отцовства ребенка во время лечения кипролисом. Рассмотрим преимущества и риски Кипролиса и возможные риски для плода при назначении Кипролиса беременной женщине. Если Кипролис используется во время беременности или если пациент забеременеет во время приема этого препарата, сообщите пациенту о потенциальной опасности для плода. В общей популяции США предполагаемый фоновый риск серьезных врожденных дефектов и выкидышей при клинически распознанных беременностях составляет 2–4% и 15–20% соответственно.

Данные

Данные о животных

Карфилзомиб, вводимый внутривенно беременным крысам и кроликам в течение периода органогенеза, не был тератогенным в дозах до 2 мг / кг / день у крыс и 0,8 мг / кг / день у кроликов. Карфилзомиб не был тератогенным при любой испытанной дозе. У кроликов наблюдалось увеличение потери до имплантации при ≥0,4 мг / кг / день, а также увеличение ранних резорбций и потери после имплантации и снижение массы плода при дозе, токсичной для матери, 0,8 мг / кг / день. Дозы 0,4 и 0,8 мг / кг / день у кроликов составляют приблизительно 20% и 40%, соответственно, от рекомендуемой дозы у людей 27 мг / м² в зависимости от площади поверхности тела.

Лактация

Сводка рисков

Нет информации о наличии кипролиса в материнском молоке, влиянии на грудного ребенка или влиянии на выработку молока. Следует учитывать преимущества грудного вскармливания для развития и здоровья, а также клиническую потребность матери в кипролисе и любые потенциальные неблагоприятные воздействия на грудного ребенка от кипролиса или от основного состояния матери.

Женщины и мужчины репродуктивного потенциала

Контрацепция

Кипролис может причинить вред плоду. Посоветуйте пациентам с репродуктивным потенциалом использовать эффективные меры контрацепции или воздерживаться от сексуальной активности, чтобы предотвратить беременность во время лечения кипролисом и в течение не менее 30 дней после завершения терапии. Посоветуйте пациентам мужского пола репродуктивный потенциал использовать эффективные меры контрацепции или воздерживаться от сексуальной активности, чтобы предотвратить беременность во время лечения кипролисом и в течение не менее 90 дней после завершения терапии.

Детская использования

Безопасность и эффективность Кипролиса у педиатрических пациентов не установлены.

Гериатрическое использование

Из 598 пациентов в клинических исследованиях монотерапии кипролисом, получавших дозу 20/27 мг / м² до 10-минутной инфузии, 49% были 65 и старше, в то время как 16% были 75 и старше. Частота серьезных нежелательных явлений составила 44% у пациентов в возрасте до 65 лет, 55% у пациентов в возрасте от 65 до 74 лет и 56% у пациентов в возрасте ≥ 75 лет. В многоцентровом клиническом исследовании с одной рукой монотерапии кипролисом, дозированной в дозе 20/27 мг / м² (N = 266), общих различий в эффективности между пожилыми и младшими пациентами не наблюдалось.

Из 392 пациентов, получавших Кипролис в комбинации с леналидомидом и дексаметазоном, 47% были 65 и старше и 11% были 75 лет и старше. Частота серьезных нежелательных явлений составила 50% у пациентов в возрасте до 65 лет, 70% у пациентов в возрасте от 65 до 74 лет и 74% у пациентов в возрасте ≥ 75 лет. Никаких общих различий в эффективности не наблюдалось между пожилыми и молодыми пациентами.

Из 463 пациентов, получавших Кипролис, дозированный в дозе 20/56 мг / м² при 30-минутной инфузии в сочетании с дексаметазоном, 52% были 65 и старше и 17% были 75 и старше. Частота серьезных нежелательных явлений составила 54% у пациентов в возрасте до 65 лет, 60% у пациентов в возрасте от 65 до 74 лет и 70% у пациентов в возрасте ≥ 75 лет. Никаких общих различий в эффективности не наблюдалось между пожилыми и молодыми пациентами.

Печеночная недостаточность

Уменьшите дозу Кипролиса на 25% у пациентов с легкой или умеренной печеночной недостаточностью. Рекомендации по дозированию не могут быть сделаны для пациентов с тяжелой функцией печени.

Фармакокинетика и безопасность Кипролиса были оценены у пациентов с запущенными злокачественными новообразованиями, которые имели либо нормальную функцию печени, либо умеренную (билирубин> от 1 до 1,5 ° - ULN или AST> ULN), умеренную (билирубин> от 1,5 до 3 ° ULN) или тяжелую (билирубин> 3 ÃLN. AUC карфилзомиба увеличился примерно на 50% у пациентов с легкой и умеренной печеночной недостаточностью по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. Данные PK не были собраны у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью. Частота серьезных нежелательных явлений была выше у пациентов с легкой, умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью в сочетании (22/35 или 63%), чем у пациентов с нормальной функцией печени (3/11 или 27%).

Регулярно контролируйте ферменты печени, независимо от базовых значений, и изменяйте дозу в зависимости от токсичности.

Почечная недостаточность

Коррекция начальной дозы не требуется у пациентов с базовой почечной недостаточностью легкой, средней или тяжелой степени или пациентов, находящихся на хроническом гемодиализе. Фармакокинетика и безопасность Кипролиса были оценены в фазе 2 исследования у пациентов с нормальной функцией почек и пациентов с легкой, умеренной и тяжелой почечной недостаточностью и пациентов, находящихся на хроническом гемодиализе. Кроме того, фармакокинетическое исследование было проведено у пациентов с нормальной функцией почек и терминальной стадией почечной недостаточности (ТПН).

В этих исследованиях на фармакокинетику Кипролиса не влияла степень базовой почечной недостаточности, включая пациентов, находящихся на гемодиализе. Поскольку диализный клиренс концентраций Кипролиса не изучался, препарат следует вводить после процедуры гемодиализа.

The following adverse reactions are discussed in greater detail in other sections of the labeling:

• Cardiac Toxicities
• Acute Renal Failure
• Tumor Lysis Syndrome
• Pulmonary Toxicity
• Pulmonary Hypertension
• Dyspnea
• Hypertension
• Venous Thrombosis
• Infusion Reactions
• Hemorrhage
• Thrombocytopenia
• Hepatic Toxicity and Hepatic Failure
• Thrombotic Microangiopathy
• Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome
• Increased Fatal and Serious Toxicities in Combination with Melphalan and Prednisone in Newly Diagnosed Transplant-Ineligible Patients

Clinical Trials Experience

Because clinical trials are conducted under widely varying conditions, adverse reaction rates observed in the clinical trials of a drug cannot be directly compared with rates in the clinical trials of another drug, and may not reflect the rates observed in medical practice.

Safety Experience With Кипролис In Combination With Lenalidomide And Dexamethasone In Patients With Multiple Myeloma

The safety of Кипролис in combination with lenalidomide and dexamethasone (KRd) was evaluated in an open-label randomized study in patients with relapsed multiple myeloma. Â Details of the study treatment are described in Section 14.1. The median number of cycles initiated was 22 cycles for the KRd arm and 14 cycles for the Rd arm.

Deaths due to adverse reactions within 30 days of the last dose of any therapy in the KRd arm occurred in 27/392 (7%) patients compared with 27/389 (7%) patients who died due to adverse events within 30 days of the last dose of any Rd therapy. The most common cause of deaths occurring in patients (%) in the two arms (KRd versus Rd) included cardiac 10 (3%) versus 7 (2%), infection 9 (2%) versus 10 (3%), renal 0 (0%) versus 1 (< 1%), and other adverse reactions 9 (2%) versus 10 (3%). Serious adverse reactions were reported in 60% of the patients in the KRd arm and 54% of the patients in the Rd arm. The most common serious adverse reactions reported in the KRd arm as compared with the Rd arm were pneumonia (14% versus 11%), respiratory tract infection (4% versus 1.5%), pyrexia (4% versus 2%), and pulmonary embolism (3% versus 2%). Discontinuation due to any adverse reaction occurred in 26% in the KRd arm versus 25% in the Rd arm. Adverse reactions leading to discontinuation of Кипролис occurred in 12% of patients and the most common reactions included pneumonia (1%), myocardial infarction (0.8%), and upper respiratory tract infection (0.8%).

Common Adverse Reactions (≥ 10%)

The adverse reactions in the first 12 cycles of therapy that occurred at a rate of 10% or greater in the KRd arm are presented in Table 8.

Table 8: Most Common Adverse Reactions (≥ 10% in the KRd Arm) Occurring in Cycles 1–12 (20/27 mg/m² Regimen In Combination with Lenalidomide and Dexamethasone)

There were 274 (70%) patients in the KRd arm who received treatment beyond Cycle 12.

There were no new clinically relevant adverse reactions that emerged in the later treatment cycles.

Adverse Reactions Occurring At A Frequency Of < 10%

• Blood and lymphatic system disorders: febrile neutropenia, lymphopenia
• Cardiac disorders: cardiac arrest, cardiac failure, cardiac failure congestive, myocardial infarction, myocardial ischemia, pericardial effusion
• Eye disorders: cataract, vision blurred
• Gastrointestinal disorders: abdominal pain, abdominal pain upper, dyspepsia, gastrointestinal hemorrhage, toothache
• General disorders and administration site conditions: chills, infusion site reaction, multi-organ failure, pain
• Infections and infestations: influenza, lung infection, rhinitis, sepsis, urinary tract infection, viral infection
• Metabolism and nutrition disorders: dehydration, hyperkalemia, hyperuricemia, hypoalbuminemia, hyponatremia, tumor lysis syndrome
• Musculoskeletal and connective tissue disorders: muscular weakness, myalgia
• Nervous system disorders: hypoesthesia, intracranial hemorrhage, paresthesia, deafness
• Psychiatric disorders: anxiety, delirium
• Renal and urinary disorders: renal failure, renal failure acute, renal impairment
• Respiratory, thoracic and mediastinal disorders: dysphonia, epistaxis, oropharyngeal pain, pulmonary embolism, pulmonary edema, pulmonary hemorrhage
• Skin and subcutaneous tissue disorders: erythema, hyperhidrosis, pruritus
• Vascular disorders: deep vein thrombosis, hemorrhage, hypotension

Grade 3 and higher adverse reactions that occurred during Cycles 1–12 with a substantial difference (≥ 2%) between the two arms were neutropenia, thrombocytopenia, hypokalemia, and hypophosphatemia.

Laboratory Abnormalities

Table 9 describes Grade 3–4 laboratory abnormalities reported at a rate of ≥ 10% in the KRd arm for patients who received combination therapy.

Table 9: Grade 3–4 Laboratory Abnormalities (≥ 10% in the KRd Arm) in Cycles 1–12 (20/27 mg/m² Regimen In Combination with Lenalidomide and Dexamethasone)

Safety Experience With Кипролис In Combination With Dexamethasone In Patients With Multiple Myeloma

The safety of Кипролис in combination with dexamethasone was evaluated in an open-label, randomized trial of patients with relapsed multiple myeloma. The study treatment is described in Section 14.2. Patients received treatment for a median duration of 48 weeks in the Кипролис/dexamethasone (Kd) arm and 27 weeks in the bortezomib/dexamethasone (Vd) arm.

Deaths due to adverse reactions within 30 days of last study treatment occurred in 32/463 (7%) patients in the Kd arm and 21/456 (5%) patients in the Vd arm. The causes of death occurring in patients (%) in the two arms (Kd versus Vd) included cardiac 4 (1%) versus 5 (1%), infections 8 (2%) versus 8 (2%), disease progression 7 (2%) versus 4 (1%), pulmonary 3 (1%) versus 2 (< 1%), renal 1 (< 1%) versus 0 (0%), and other adverse events 9 (2%) versus 2 (< 1%). Serious adverse reactions were reported in 59% of the patients in the Kd arm and 40% of the patients in the Vd arm. In both treatment arms, pneumonia was the most commonly reported serious adverse reaction (8% versus 9%). Discontinuation due to any adverse reaction occurred in 29% in the Kd arm versus 26% in the Vd arm. The most common reaction leading to discontinuation was cardiac failure in the Kd arm (n = 8, 2%) and peripheral neuropathy in the Vd arm (n = 22, 5%).

Common Adverse Reactions (≥ 10%)

Adverse reactions in the first 6 months of therapy that occurred at a rate of 10% or greater in the Kd arm are presented in Table 10.

Table 10: Most Common Adverse Reactions (≥ 10% in the Kd Arm) Occurring in Months 1–6 (20/56 mg/m² Regimen In Combination with Dexamethasone)

The event rate of ≥ Grade 2 peripheral neuropathy in the Kd arm was 7% (95% CI: 5, 9) versus 35% (95% CI: 31, 39) in the Vd arm.

Adverse Reactions Occurring At A Frequency Of < 10%

• Blood and lymphatic system disorders: febrile neutropenia, leukopenia, lymphopenia, neutropenia, thrombotic microangiopathy, thrombotic thrombocytopenic purpura
• Cardiac disorders: atrial fibrillation, cardiac arrest, cardiac failure, cardiac failure congestive, myocardial infarction, myocardial ischemia, palpitations, tachycardia
• Eye disorders: cataract, vision blurred
• Gastrointestinal disorders: abdominal pain, abdominal pain upper, dyspepsia, gastrointestinal hemorrhage, toothache
• General disorders and administration site conditions: chest pain, chills, influenza like illness, infusion site reactions (including inflammation, pain, and erythema), malaise, pain
• Hepatobiliary disorders: cholestasis, hepatic failure, hyperbilirubinemia
• Immune system disorders: drug hypersensitivity
• Infections and infestations: bronchopneumonia, gastroenteritis, influenza, lung infection, nasopharyngitis, pneumonia, rhinitis, sepsis, urinary tract infection, viral infection
• Metabolism and nutrition disorders: decreased appetite, dehydration, hypercalcemia, hyperkalemia, hyperuricemia, hypoalbuminemia, hypocalcemia, hypomagnesemia, hyponatremia, hypophosphatemia, tumor lysis syndrome
• Musculoskeletal and connective tissue disorders: muscular weakness, musculoskeletal chest pain, musculoskeletal pain, myalgia
• Nervous system disorders: cerebrovascular accident, dizziness, hypoesthesia, paresthesia, posterior reversible encephalopathy syndrome
• Psychiatric disorders: anxiety
• Renal and urinary disorders: renal failure, renal failure acute, renal impairment
• Respiratory, thoracic and mediastinal disorders: acute respiratory distress syndrome, dysphonia, epistaxis, interstitial lung disease, oropharyngeal pain, pneumonitis pulmonary embolism, pulmonary edema, pulmonary hypertension, wheezing
• Skin and subcutaneous tissue disorders: erythema, hyperhidrosis, pruritus, rash
• Vascular disorders: deep vein thrombosis, flushing, hypotension

Laboratory Abnormalities

Table 11 describes Grades 3–4 laboratory abnormalities reported at a rate of ≥ 10% in the Kd arm.

Table 11: Grades 3–4 Laboratory Abnormalities (≥ 10%) in Months 1–6 (20/56 mg/m² Regimen In Combination with Dexamethasone)

Safety Experience With Кипролис In Patients With Multiple Myeloma Who Received Monotherapy

The safety of Кипролис, dosed at 20/27 mg/m² by up to 10-minute infusion, was evaluated in clinical trials in which 598 patients with relapsed and/or refractory myeloma received Кипролис monotherapy starting with the 20 mg/m² dose in Cycle 1, Day 1 and escalating to 27 mg/m² on Cycle 1, Day 8 or Cycle 2, Day 1. Premedication with dexamethasone 4 mg was required before each dose in Cycle 1 and was optional for subsequent cycles. The median age was 64 years (range 32–87), and approximately 57% were male. The patients received a median of 5 (range 1–20) prior regimens. The median number of cycles initiated was 4 (range 1–35).

Serious adverse reactions, regardless of causality, were reported in 50% of patients in the pooled Кипролис monotherapy studies (N = 598). The most common serious adverse reactions were: pneumonia (8%), acute renal failure (5%), disease progression (4%), pyrexia (3%), hypercalcemia (3%), congestive heart failure (3%), multiple myeloma (3%), anemia (2%), and dyspnea (2%). In patients treated with Кипролис, the incidence of serious adverse reactions was higher in those ≥ 65 years old and those ≥ 75 years old.

Deaths due to adverse reactions within 30 days of the last dose of Кипролис occurred in 30/598 (5%) patients receiving Кипролис monotherapy. These adverse reactions were related to cardiac disorders in 10 (2%) patients, infections in 8 (1%) patients, renal disorders in 4 (< 1%) patients, and other adverse reactions in 8 (1%) patients. In a randomized trial comparing Кипролис as a single agent versus corticosteroids with optional oral cyclophosphamide for patients with relapsed and refractory multiple myeloma, mortality was higher in the patients treated with Кипролис in comparison to the control arm in the subgroup of 48 patients ≥ 75 years of age. The most common cause of discontinuation due to an adverse reaction was acute renal failure (2%).

Safety of Кипролис monotherapy dosed at 20/56 mg/m² by 30-minute infusion was evaluated in a multicenter, open-label study in patients with relapsed and/or refractory multiple myeloma. The study treatment is described in Section 14.3. The patients received a median of 4 (range 1–10) prior regimens.

The common adverse reactions occurring at a rate of 20% or greater with Кипролис monotherapy are presented in Table 12.

Table 12: Most Common Adverse Reactions (≥ 20%) with Кипролис Monotherapy

Adverse Reactions Occurring At A Frequency Of < 20%

• Blood and lymphatic system disorders: febrile neutropenia, leukopenia, neutropenia
• Cardiac disorders: cardiac arrest, cardiac failure, cardiac failure congestive, myocardial infarction, myocardial ischemia
• Eye disorders: cataract, blurred vision
• Gastrointestinal disorders: abdominal pain, abdominal pain upper, constipation, dyspepsia, gastrointestinal hemorrhage, toothache
• General disorders and administration site conditions: asthenia, infusion site reaction, multi-organ failure, pain
• Hepatobiliary disorders: hepatic failure
• Infections and infestations: bronchitis, bronchopneumonia, influenza, lung infection, pneumonia, nasopharyngitis, respiratory tract infection, rhinitis, sepsis, urinary tract infection
• Metabolism and nutrition disorders: hypercalcemia, hyperglycemia, hyperkalemia, hyperuricemia, hypoalbuminemia, hypocalcemia, hypokalemia, hypomagnesemia, hyponatremia, hypophosphatemia, tumor lysis syndrome
• Musculoskeletal and connective tissue disorders: arthralgia, musculoskeletal pain, musculoskeletal chest pain, myalgia, pain in extremity
• Nervous system disorders: hypoesthesia, intracranial hemorrhage, paresthesia, peripheral motor neuropathy, peripheral neuropathy, peripheral sensory neuropathy
• Psychiatric disorders: anxiety
• Renal and urinary disorders: acute renal failure, renal failure, renal impairment
• Respiratory, thoracic and mediastinal disorders: dysphonia, epistaxis, oropharyngeal pain, pulmonary edema, pulmonary hemorrhage
• Skin and subcutaneous tissue disorders: erythema, hyperhidrosis, pruritus, rash
• Vascular disorders: embolic and thrombotic events, venous (including deep vein thrombosis and pulmonary embolism), hemorrhage, hypotension

Grade 3 and higher adverse reactions occurring at an incidence of > 1% include febrile neutropenia, cardiac arrest, cardiac failure congestive, pain, sepsis, urinary tract infection, hyperglycemia, hyperkalemia, hyperuricemia, hypoalbuminemia, hypocalcemia, hyponatremia, hypophosphatemia, renal failure, renal failure acute, renal impairment, pulmonary edema, and hypotension.

Laboratory Abnormalities

Table 13 describes Grade 3–4 laboratory abnormalities reported at a rate of > 10% for patients who received Кипролис monotherapy.

Table 13: Grade 3–4 Laboratory Abnormalities (> 10%) with Кипролис Monotherapy

Острое начало озноба, гипотонии, почечной недостаточности, тромбоцитопении и лимфопении сообщалось после введения дозы 200 мг кипролиса, введенного по ошибке.

Не существует известного специфического противоядия для передозировки Кипролиса. В случае передозировки следует контролировать пациента, особенно на наличие побочных эффектов и / или побочных реакций, перечисленных в РЕКЦИЯ ПОКРЫТИЯ.

Внутривенное введение карфилзомиба приводило к подавлению протеасомноподобной (CT-L) активности при измерении в крови через 1 час после первой дозы. Дозы карфилзомиба ≥ 15 мг / м² с леналидомидом или без него и дексаметазона индуцировали ингибирование активности CT-L протеасомы ≥ 80%. Кроме того, карфилзомиб, 20 мг / м² внутривенно в виде одного агента, приводил к среднему ингибированию субъединиц низкомолекулярной массы полипептида 2 (LMP2) и поликаталитической эндопептидазы, подобных 1 (MECL1) протеасомы, в диапазоне от 26% до 32% и от 41% до 49% соответственно. Ингибирование протеасомы поддерживалось в течение ≥ 48 часов после первой дозы карфилзомиба в течение каждой недели дозирования.

Среднее (CV%) Cmax и AUC после 2-10-минутной внутривенной инфузии 27 мг / м² карфилзомиба составляли 4232 нг / мл (49%) и 379 нг • час / мл (25%) соответственно. После повторных доз карфилзомиба в дозе 15 и 20 мг / м² системное воздействие (AUC) и период полувыведения были одинаковыми в дни 1 и 15 или 16 цикла 1, что свидетельствует об отсутствии системного накопления карфилзомиба.

После 30-минутной инфузии дозы 56 мг / м² среднее значение (CV%) AUC 948 нг • час / мл (34%) было примерно в два раза больше, чем наблюдалось после инфузии от 2 до 10 минут при дозе 27 мг / м² со средним значением (CV%) 379 нг • час / мл (25%). Среднее значение (CV%) Cmax 2079 нг / мл (44%) после 30-минутной инфузии дозы 56 мг / м² было ниже по сравнению с 27 мг / м² при 2-10-минутной инфузии с среднее (CV%) 4232 нг / мл (49%).

В дозах от 20 до 56 мг / м² наблюдалось дозозависимое увеличение воздействия при любой продолжительности инфузии.

Распределение

Средний стационарный объем распределения дозы карфилзомиба 20 мг / м² составил 28 л. При тестировании in vitro связывание карфилзомиба с белками плазмы человека в среднем составляло 97% в диапазоне концентраций от 0,4 до 4 микромолярных.

Метаболизм

Карфилзомиб быстро и интенсивно метаболизировался. Преобладающими метаболитами, измеренными в плазме и моче человека и генерируемыми in vitro гепатоцитами человека, были пептидные фрагменты и диол карфилзомиба, что позволяет предположить, что расщепление пептидазы и гидролиз эпоксида были основными путями метаболизма. Цитохром P450-опосредованные механизмы играли незначительную роль в общем метаболизме карфилзомиба. Метаболиты не имеют известной биологической активности.

Ликвидация

После внутривенного введения доз ≥ 15 мг / м² карфилзомиб быстро выводится из системного кровообращения с периодом полураспада ≤ 1 часа в первый день цикла 1. Системный клиренс варьировался от 151 до 263 л / час и превышал печеночный кровоток, что позволяет предположить, что карфилзомиб в значительной степени очищался экстрагепатически. Через 24 часа примерно 25% введенной дозы карфилзомиба выводится с мочой в виде метаболитов. Выведение исходного соединения с мочой и фекалиями было незначительным (0,3% от общей дозы).