Кстанди

Кстанди^® показан для лечения пациентов с метастатическим кастрационно-устойчивым раком предстательной железы (CRPC).

Информация о дозировании

Рекомендуемая доза Кстанди составляет 160 мг (четыре капсулы по 40 мг), вводимых перорально один раз в день. Кстанди можно принимать с едой или без. Ласточки в капсулах цельные. Не жуйте, не растворяйте и не открывайте капсулы.

Модификации дозы

Если пациент испытывает токсичность ≥ 3 степени или недопустимый побочный эффект, откажитесь от дозирования в течение одной недели или пока симптомы не улучшатся до ≤ 2 степени, затем возобновите в той же или уменьшенной дозе (120 мг или 80 мг), если это оправдано.

Сопутствующие сильные ингибиторы CYP2C8

По возможности следует избегать одновременного использования сильных ингибиторов CYP2C8. Если пациентам необходимо совместно вводить сильный ингибитор CYP2C8, уменьшите дозу Кстанди до 80 мг один раз в день. Если совместное введение сильного ингибитора прекращено, дозу Кстанди следует вернуть в дозу, использованную до начала сильного ингибитора CYP2C8

.

Сопутствующие сильные индукторы CYP3A4

По возможности следует избегать одновременного использования сильных индукторов CYP3A4. Если пациентам необходимо совместно вводить сильный индуктор CYP3A4, увеличьте дозу Кстанди с 160 до 240 мг один раз в день. Если совместное введение сильного индуктора CYP3A4 прекращено, дозу Кстанди следует вернуть в дозу, использованную до начала сильного индуктора CYP3A4.

Беременность

Кстанди может причинить вред плоду и потенциальную потерю беременности.

ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ

Включено как часть «ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ» Раздел

МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ

Приступ

Приступы произошли у 0,5% пациентов, получавших Кстанди в клинических исследованиях. В этих исследованиях пациенты с предрасполагающими факторами при судорогах обычно исключались. Изъятие произошло через 31-603 дня после инициации Кстанди. Пациенты, испытывающие приступ, были окончательно прекращены из терапии, и все случаи судорог были разрешены.

В исследовании с одной рукой, предназначенном для оценки риска судорог у пациентов с предрасполагающими факторами при судорогах, у 8 из 366 (2,2%) пациентов, получавших Кстанди, наблюдался приступ. Три из 8 пациентов испытали второй приступ во время продолжения лечения Кстанди после того, как их первый приступ был разрешен. Неизвестно, будут ли противоэпилептические препараты предотвращать судороги с Кстанди. Пациенты в исследовании имели один или несколько из следующих факторов предварительного размещения: использование лекарств, которые могут снизить порог судорог (~ 54%) история черепно-мозговой травмы или травмы головы (~ 28%) история цереброваскулярной аварии или преходящей ишемической атаки (~ 24%) и болезнь Альцгеймера, менингиома, или лептоменингеальная болезнь от рака простаты, необъяснимая потеря сознания за последние 12 месяцев, прошлая история судорог, наличие пространства, занимающего поражение мозга, история артериовенозных пороков развития, или история инфекции мозга (все <5%). Приблизительно у 17% пациентов было более одного фактора риска.

Консультирование пациентов о риске развития приступа при приеме Кстанди и о любой деятельности, при которой внезапная потеря сознания может нанести серьезный вред себе или другим.

Постоянно прекращать Кстанди у пациентов, у которых развивается приступ во время лечения.

Синдром реверсивной энцефалопатии (PRES)

Были сообщения о синдроме задней обратимой энцефалопатии (PRES) у пациентов, получавших Кстанди. PRES - это неврологическое расстройство, которое может вызывать быстро развивающиеся симптомы, включая судороги, головную боль, летаргию, спутанность сознания, слепоту и другие зрительные и неврологические нарушения, с или без связанной гипертонии. Диагноз PRES требует подтверждения с помощью визуализации мозга, предпочтительно магнитно-резонансной томографии (МРТ). Прекратить Кстанди у пациентов, у которых развивается PRES .

Информация для консультирования пациентов

Посоветуйте пациенту прочитать одобренную FDA маркировку пациента (PATIENT INFORMATION).

Приступ

• Сообщите пациентам, что Кстанди был связан с повышенным риском судорог. Обсудите условия, которые могут предрасполагать к судорогам и лекарствам, которые могут снизить порог судорог. Консультирование пациентов о риске участия в любой деятельности, когда внезапная потеря сознания может нанести серьезный вред себе или другим. Сообщите пациентам, чтобы они немедленно связались со своим врачом, если у них потеря сознания или судороги.

Синдром реверсивной энцефалопатии (PRES)

• Сообщите пациентам, чтобы они немедленно связались со своим лечащим врачом, если у них возникают быстро ухудшающиеся симптомы, которые могут указывать на PRES, такие как судороги, головная боль, снижение бдительности, спутанность сознания, снижение зрения или помутнение зрения.

Падения и травмы, связанные с падением

• Сообщите пациентам, что Кстанди связан с повышенной частотой головокружения / головокружения, падений и травм, связанных с падением.

Гипертония

• Сообщите пациентам, что Кстанди связан с повышенной частотой гипертонии.

Инфекции

• Сообщите пациентам, что Кстанди может быть связан с увеличением частоты инфекций. Посоветуйте пациентам немедленно обратиться к своему врачу, если у них появятся признаки и симптомы инфекции.

Дозировка и администрация

• Сообщите пациентам, получающим терапию ГнРГ, что им необходимо поддерживать это лечение в течение курса лечения Кстанди.
• Поручите пациентам принимать дозу в одно и то же время каждый день (один раз в день). Кстанди можно принимать с едой или без. Каждую капсулу следует проглатывать целиком. Не жуйте, не растворяйте и не открывайте капсулы.
• Сообщите пациентам, что они не должны прерывать, изменять дозу или останавливать Кстанди без предварительной консультации с врачом.
• Сообщите пациентам, что если они пропускают дозу, они должны принять ее, как только вспомнят. Если они забывают принимать дозу в течение всего дня, им следует принять нормальную дозу на следующий день. Они не должны принимать больше, чем предписанная им доза в день.

Эмбрио-фетальная токсичность

• Сообщите пациентам, что Кстанди может быть вредным для развивающегося плода. Посоветуйте пациентам мужского пола с женщинами-партнерами репродуктивного потенциала использовать эффективную контрацепцию во время лечения и в течение 3 месяцев после последней дозы Кстанди. Посоветуйте пациентам мужского пола использовать презерватив при сексе с беременной женщиной.

Доклиническая токсикология

Канцерогенез, мутагенез, нарушение фертильности

Долгосрочные исследования на животных не проводились для оценки канцерогенного потенциала энзалутамида.

Энзалутамид не вызывал мутаций в анализе бактериальной обратной мутации (Ames) и не был генотоксичным ни в одном из них in vitro анализ мутации гена лимфомы мыши тимидинкиназы (Tk) или in vivo анализ микроядер мыши.

Основываясь на неклинических результатах токсикологических исследований с повторными дозами, которые соответствовали фармакологической активности энзалутамида, фертильность у мужчин может быть нарушена при лечении Кстанди. В 26-недельном исследовании на крысах атрофия предстательной железы и семенных пузырьков наблюдалась при ≥ 30 мг / кг / день (равна воздействию человека на основе AUC). В 4-, 13- и 39-недельных исследованиях на собаках гипосперматогенез и атрофия предстательной железы и эпидидимидов наблюдались при ≥ 4 мг / кг / день (в 0,3 раза больше воздействия на человека на основе AUC).

Используйте в определенных группах населения

Беременность

Сводка рисков

Кстанди противопоказан для применения беременным женщинам, поскольку препарат может причинить вред плоду и потенциальную потерю беременности. Кстанди не показан для использования у женщин. Нет человеческих данных об использовании Кстанди у беременных женщин. В исследованиях репродукции на животных пероральное введение энзалутамида беременным мышам во время органогенеза вызывало неблагоприятные эффекты развития в дозах, меньших максимальной рекомендуемой дозы для человека (см. данные).

Данные

Данные о животных

В исследовании токсичности развития эмбриона и плода на мышах энзалутамид вызывал токсичность для развития при пероральном приеме 10 или 30 мг / кг / день в течение периода органогенеза (гестные дни 6-15). Результаты включали летальность эмбриона и плода (увеличение потери после имплантации и резорбции) и уменьшение аногенитального расстояния при ≥ 10 мг / кг / день, а также расщепление неба и отсутствие небной кости при 30 мг / кг / день. Дозы 30 мг / кг / день вызывали материнскую токсичность. Дозы, протестированные на мышах (1, 10 и 30 мг / кг / день), приводили к системным воздействиям (AUC) примерно в 0,04, 0,4 и 1,1 раза, соответственно, воздействиям у пациентов. Энзалутамид не вызывал токсичности для развития у кроликов при введении в течение периода органогенеза (гестуальные дни 6-18) при уровнях дозы до 10 мг / кг / день (приблизительно в 0,4 раза больше, чем у пациентов на основе AUC).

В фармакокинетическом исследовании у беременных крыс с однократным пероральным введением 30 мг / кг энзалутамида в день беременности 14 энзалутамид и / или его метаболиты присутствовали у плода при Cmax, что примерно в 0,3 раза превышало концентрацию, обнаруженную в материнской плазме, и происходило через 4 часа. после введения.

Лактация

Сводка рисков

Кстанди не показан для использования у женщин. Нет информации о наличии Кстанди в материнском молоке, влиянии препарата на грудного ребенка или влиянии препарата на выработку молока. Энзалутамид и / или его метаболиты присутствовали в молоке кормящих крыс (см. данные).

Данные

После однократного перорального введения лактирующим крысам в постнатальный день 14 энзалутамид и / или его метаболиты присутствовали в молоке при Cmax, которая была в 4 раза выше, чем концентрации в плазме, и возникала через 4 часа после введения.

Женщины и мужчины репродуктивного потенциала

Контрацепция

Мужчины

Основываясь на результатах исследований репродукции животных, советуйте пациентам мужского пола с партнерами-женщинами репродуктивного потенциала использовать эффективную контрацепцию во время лечения и в течение 3 месяцев после окончательной дозы Кстанди.

Бесплодие На основании исследований на животных Кстанди может ухудшить фертильность у мужчин с репродуктивным потенциалом.

Детская использования

Безопасность и эффективность Кстанди у педиатрических пациентов не были установлены.

Гериатрическое использование

Из 1671 пациента, получавших Кстанди в двух рандомизированных плацебо-контролируемых клинических испытаниях, 75% были 65 и старше, в то время как 31% были 75 и старше. Никаких общих различий в безопасности или эффективности не наблюдалось между этими пациентами и более молодыми пациентами. Другой зарегистрированный клинический опыт не выявил различий в ответах между пожилыми и более молодыми пациентами, но нельзя исключать большую чувствительность некоторых пожилых людей.

Пациенты с почечной недостаточностью

Специальное исследование почечной недостаточности для Кстанди не проводилось. На основании популяционного фармакокинетического анализа с использованием данных клинических испытаний у пациентов с метастатическим ХРПЦ и здоровых добровольцев, не наблюдалось существенных различий в клиренсе энзалутамида у пациентов с ранее существовавшей почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (30 мл / мин ≤ клиренс креатинина [CrCL] ≤ 89 мл / мин) по сравнению с пациентами и добровольцами с базовой нормальной функцией почек (CrCL ≥ 90 мл / мин). Для пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести не требуется первоначальной корректировки дозы. Тяжелая почечная недостаточность (CrCL <30 мл / мин) и почечная недостаточность в конечной стадии не оценивались.

Пациенты с печеночной недостаточностью

В специализированных исследованиях печеночной недостаточности сравнивали составное системное воздействие энзалутамида плюс N-десметилэнзалутамида у добровольцев с базовой легкой, умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью (класс А, В или С по Чайлд-Пью соответственно) с здоровым контролем при нормальной функции печени. Составной AUC энзалутамида плюс N-десметилэнзалутамида был схожим у добровольцев с легкой, умеренной или тяжелой базовой печеночной недостаточностью по сравнению с добровольцами с нормальной функцией печени. Первоначальная корректировка дозы не требуется для пациентов с базовой легкой, умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью.

Следующее обсуждается более подробно в других разделах маркировки:

• Приступ
• Синдром реверсивной энцефалопатии (PRES)

Клинический опыт испытаний

Поскольку клинические испытания проводятся в широко варьирующихся условиях, частота побочных реакций, наблюдаемая в клинических испытаниях лекарственного средства, не может быть напрямую сопоставлена с частотой клинических испытаний другого лекарственного средства и может не отражать показатели, наблюдаемые на практике.

Три рандомизированных клинических испытания включали пациентов с метастатическим раком предстательной железы, который развивался на андрогенной депривационной терапии (GnRH-терапия или двусторонняя орхиэктомия), постановка заболевания, которая также определяется как метастатический CRPC. Два исследования были плацебо-контролируемыми (исследования 1 и 2), и одно исследование было контролируемым бикалутамидом (исследование 3). В исследованиях 1 и 2 пациенты получали Кстанди 160 мг или плацебо перорально один раз в день. В исследовании 3 пациенты получали Кстанди 160 мг или бикалутамид 50 мг перорально один раз в день. Все пациенты продолжали терапию андрогенной депривацией. Пациентам разрешалось, но не требовалось, принимать глюкокортикоиды.

Наиболее распространенные побочные реакции (≥ 10%) это происходило чаще (≥ 2% по сравнению с плацебо) у пациентов, получавших Кстанди из двух рандомизированных плацебо-контролируемых клинических испытаний, были астения / усталость, боль в спине, снижение аппетита, запор, артралгия, диарея, горячий флеш, инфекция верхних дыхательных путей, периферический отек, одышка, скелетно-мышечная боль, вес уменьшился, Головная боль, гипертония, и головокружение / головокружение.

Исследование 1: Кстанди против Плацебо в метастатическом КРСК после химиотерапии

В исследовании 1 приняли участие 1199 пациентов с метастатическим ХРП, которые ранее получали доцетаксел. Средняя продолжительность лечения составила 8,3 месяца с Кстанди и 3,0 месяца с плацебо. В ходе исследования 48% пациентов в группе Кстанди и 46% пациентов в группе плацебо получали глюкокортикоиды.

Побочные реакции 3 степени и выше были зарегистрированы среди 47% пациентов, получавших Кстанди, и 53% пациентов, получавших плацебо. Прекращение лечения из-за нежелательных явлений было зарегистрировано у 16% пациентов, получавших Кстанди, и у 18% пациентов, получавших плацебо. Наиболее распространенной побочной реакцией, приводящей к прекращению лечения, был приступ, который произошел у 0,9% пациентов, получавших Кстанди, по сравнению с ни одним (0%) пациентов, получавших плацебо. В таблице 1 показаны побочные реакции, о которых сообщалось в исследовании 1, которые возникали с частотой ≥ 2% выше в группе Кстанди по сравнению с группой плацебо.

Таблица 1. Неблагоприятные реакции в исследовании 1

Исследование 2: Кстанди против Плацебо в химиотерапии-наивской метастатической КРП

В исследовании 2 приняли участие 1717 пациентов с метастатическим ХРП, которые не получали предшествующую цитотоксическую химиотерапию, из которых 1715 получали по крайней мере одну дозу исследуемого препарата. Средняя продолжительность лечения составила 17,5 месяцев с Кстанди и 4,6 месяца с плацебо. Побочные реакции 3-4 степени были зарегистрированы у 44% пациентов, получавших Кстанди, и у 37% пациентов, получавших плацебо. Прекращение лечения из-за нежелательных явлений было зарегистрировано у 6% пациентов, получавших Кстанди, и у 6% пациентов, получавших плацебо. Наиболее распространенной побочной реакцией, приводящей к прекращению лечения, была усталость / астения, которая наблюдалась у 1% пациентов на каждой группе лечения. Таблица 2 включает побочные реакции, о которых сообщалось в исследовании 2, которые возникали с частотой ≥ 2% выше в группе Кстанди по сравнению с группой плацебо.

Таблица 2. Неблагоприятные реакции в исследовании 2

Исследование 3: Кстанди против бикалутамида в химиотерапии-наивской метастатической КЗР

В исследовании 3 было зарегистрировано 375 пациентов с метастатическим ХРП, которые не получали предшествующую цитотоксическую химиотерапию, из которых 372 получали по крайней мере одну дозу исследуемого препарата. Средняя продолжительность лечения составила 11,6 месяца с Кстанди и 5,8 месяца с бикалутамидом. Прекращение с неблагоприятным событием в качестве основной причины было зарегистрировано для 7,6% пациентов, получавших Кстанди, и 6,3% пациентов, получавших бикалутамид. Наиболее распространенными побочными реакциями, приводящими к прекращению лечения, были боль в спине и патологический перелом, которые имели место у 3,8% пациентов, получавших Кстанди, для каждого события и у 2,1% и 1,6% пациентов, получавших бикалутамид, соответственно. Таблица 3 показывает общие и общие побочные реакции (≥ 10%) у пациентов, получавших Кстанди.

Таблица 3. Неблагоприятные реакции в исследовании 3

Лабораторные аномалии

В двух рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследованиях нейтропения 1-4 степени наблюдалась у 15% пациентов, получавших Кстанди (1% 3-4 степени), и у 6% пациентов, получавших плацебо (0,5% 3-4 степени). Частота тромбоцитопении 1-4 степени составила 6% пациентов, получавших Кстанди (0,3% 3-4 степени), и 5% пациентов, получавших плацебо (0,5% 3-4 степени). Повышение АЛТ в 1-4 степени наблюдалось у 10% пациентов, получавших Кстанди (0,2%, 3-4 степени), и у 16% пациентов, получавших плацебо (0,2%, 3-4 степени). Повышение уровня билирубина в 1-4 степени наблюдалось у 3% пациентов, получавших Кстанди (0,1%, 3-4 степени), и у 2% пациентов, получавших плацебо (№ 3-4 степени).

Инфекции

В исследовании 1 1% пациентов, получавших Кстанди, по сравнению с 0,3% пациентов, получавших плацебо, умерли от инфекций или сепсиса. В исследовании 2 у 1 пациента в каждой группе лечения (0,1%) была инфекция, приводящая к смерти.

Падения и травмы, связанные с падением

В двух рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследованиях падение, включая травмы, связанные с падением, произошло у 9% пациентов, получавших Кстанди, по сравнению с 4% пациентов, получавших плацебо. Падения не были связаны с потерей сознания или судорогами. Связанные с падением травмы были более серьезными у пациентов, получавших Кстанди, и включали непатологические переломы, травмы суставов и гематомы.

Гипертония

В двух рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях гипертония отмечалась у 11% пациентов, получавших Кстанди, и у 4% пациентов, получавших плацебо. Ни один пациент не испытывал гипертонического кризиса. Медицинская история гипертонии была сбалансирована между руками. Гипертония привела к прекращению исследования у <1% пациентов в каждой группе.

Постмаркетинговый опыт

Следующие дополнительные побочные реакции были выявлены во время использования Кстанди после утверждения. Поскольку об этих реакциях сообщалось добровольно от населения неопределенного размера, не всегда можно надежно оценить частоту или установить причинно-следственную связь с воздействием наркотиков.

Тело как целое : гиперчувствительность (отек языка, отек губ и отек глотки)

Желудочно-кишечные расстройства : рвота

Неврологические расстройства: синдром задней обратимой энцефалопатии (PRES)

Заболевания кожи и подкожной клетчатки : сыпь

В случае передозировки прекратите лечение Кстанди и примите общие меры поддержки с учетом периода полураспада 5,8 дня. В исследовании по увеличению дозы не было зарегистрировано никаких судорог при ≤ 240 мг в день, тогда как было зарегистрировано 3 судороги, по 1 на 360 мг, 480 мг и 600 мг в день. Пациенты могут подвергаться повышенному риску судорог после передозировки.

Сердечная электрофизиология Эффект энзалутамида 160 мг / день в стационарном состоянии на интервале QTc оценивали у 796 пациентов с метастатическим ХРПЦ. Нет большой разницы (т.е., более 20 мс) наблюдалось между изменением среднего интервала QT по сравнению с исходным уровнем у пациентов, получавших Кстанди, и у пациентов, получавших плацебо, на основе метода коррекции Фридериции. Однако небольшое увеличение среднего интервала QTc (т.е.менее 10 мс) из-за энзалутамида не может быть исключено из-за ограничений дизайна исследования.

Фармакокинетика энзалутамида и его основного активного метаболита (N-десметилэнзалутамид) оценивалась у пациентов с метастатическим ХРПК и здоровых мужчин-добровольцев. Фармакокинетика энзалутамида в плазме адекватно описывается линейной моделью с двумя отсеками с поглощением первого порядка.

Поглощение

После перорального приема (кстанди 160 мг в день) у пациентов с метастатическим ХРПЦ среднее время достижения максимальных концентраций энзалутамида в плазме (Cmax) составляет 1 час (от 0,5 до 3 часов). В устойчивом состоянии средние значения Cmax в плазме для энзалутамида и N-десметилэнзалутамида составляют 16,6 мкг / мл (23% CV) и 12,7 мкг / мл (30% CV) соответственно, а средние значения в плазме перед подачей составляют 11,4 мкг / мл (26% CV) и 13,0 мкг / м2.

При ежедневном режиме дозирования устойчивое состояние энзалутамида достигается к 28 дню, а энзалутамид накапливается примерно в 8,3 раза по сравнению с однократной дозой. Суточные колебания концентрации энзалутамида в плазме низкие (среднее отношение пика к кормушке 1,25). В устойчивом состоянии энзалутамид показал приблизительно пропорциональную дозу фармакокинетики в диапазоне суточных доз от 30 до 360 мг.

Разовая пероральная доза Кстанди в дозе 160 мг вводилась здоровым добровольцам с пищей с высоким содержанием жира или в голодном состоянии. Еда с высоким содержанием жира не изменяла AUC на энзалутамид или N-десметилэнзалутамид. Результаты обобщены на рисунке 1.

Распределение и связывание с белками

Средний кажущийся объем распределения (V / F) энзалутамида у пациентов после однократного перорального приема составляет 110 л (29% CV).

Энзалутамид на 97-98% связан с белками плазмы, прежде всего с альбумином. N-десметилэнзалутамид на 95% связан с белками плазмы. In vitroне было смещения связывания белка между энзалутамидом и другими высокобелковыми препаратами (варфарин, ибупрофен и салициловая кислота>) в клинически значимых концентрациях.

Метаболизм

После однократного перорального приема ¹⁴C-ензалутамид 160 мг, образцы плазмы анализировали на наличие энзалутамида и его метаболитов до 77 дней после введения дозы. Энзалутамид, N-десметилэнзалутамид и основной неактивный метаболит карбоновой кислоты составляли 88% ¹⁴С-радиоактивность в плазме, составляющая 30%, 49% и 10% соответственно от общего числа ¹⁴C-AUC0-инф.

In vitroCYP2C8 и CYP3A4 человека ответственны за метаболизм энзалутамида. На основании in vivo а также in vitro По данным, CYP2C8 в первую очередь отвечает за образование активного метаболита (N-десметилэнзалутамид). In vitro данные свидетельствуют о том, что карбоксилестераза 1 метаболизирует N-десметилэнзалутамид и энзалутамид в неактивный метаболит карбоновой кислоты.

In vitroN-десметилэнзалутамид не является субстратом человеческого CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C18, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 и CYP3A4 / 5.

Ликвидация

Энзалутамид в основном устраняется метаболизмом в печени. После однократного перорального приема ¹⁴C-ензалутамид 160 мг, 85% радиоактивности восстанавливается через 77 дней после введения дозы: 71% восстанавливается в моче (включая только следовые количества энзалутамида и N-десметилэнзалутамида), а 14% восстанавливается в фекалиях (0,4% доза как неизмененный энзалутамид и 1% как N-десметилэнзалутамид).

Средний видимый клиренс (CL / F) энзалутамида у пациентов после однократного перорального приема составляет 0,56 л / ч (от 0,33 до 1,02 л / ч).

Средний конечный период полураспада (т_1/2) для энзалутамида у пациентов после однократного перорального приема составляет 5,8 дня (от 2,8 до 10,2 дня). После однократного перорального приема 160 мг энзалутамида у здоровых добровольцев среднее значение t_1/2 для N-десметилэнзалутамида составляет приблизительно от 7,8 до 8,6 дней.