Состав:
Применение:
Применяется при лечении:
Страница осмотрена фармацевтом Федорченко Ольгой Валерьевной Последнее обновление 16.03.2022
Внимание! Информация на странице предназначена только для медицинских работников! Информация собрана в открытых источниках и может содержать значимые ошибки! Будьте внимательны и перепроверяйте всю информацию с этой страницы!
Топ 20 лекарств с такими-же компонентами:
Дозировка форм и сильных сторон
- КОМБИГЛИЗ XR (саксаглиптин и др метформин HCl пролонгированного действия) таблетки по 5 мг / 500 мг от светло-коричневого до коричневого цвета двояковыпуклые таблетки в форме капсул, покрытые пленочной оболочкой, с надписью «5/500» на одной стороне и «4221» напечатано на обратной стороне синими чернилами.
- КОМБИГЛИЗ XR (саксаглиптин и др метформин HCl пролонгированного действия) 5 мг / 1000 мг таблетки розовые, двояковыпуклые таблетки в форме капсул, покрытые пленочной оболочкой, с надписью «5/1000» на одной стороне и «4223» напечатано на обратной стороне синими чернилами.
- КОМБИГЛИЗ XR (саксаглиптин и др метформин HCl пролонгированного действия) Таблетки по 2,5 мг / 1000 мг от бледно-желтого до светло-желтого желтые, двояковыпуклые, в форме капсул, покрытые пленочной оболочкой таблетки с надписью «2.5 / 1000» с одной стороны и «4222» напечатаны на обратной стороне синими чернилами.
KOMBIGLYZE® XR (саксаглиптин и метформин HCl таблетки с пролонгированным высвобождением имеют маркировку с обеих сторон и доступны в сильные стороны и пакеты, перечисленные в таблице 12
Таблица 12: Презентации планшетов KOMBIGLYZE XR
Сила таблетки (саксаглиптин и метформин HCl пролонгированного действия) | Цвет / форма планшета с пленочным покрытием | Маркировка планшетов | Размер упаковки | Код НДЦ |
5 мг / 500 мг | от светло-коричневого до коричневого, двояковыпуклый, в форме капсул | «5/500» с одной стороны и «4221» с другой, синими чернилами | Бутылки 30 | 0310-6135-30 |
5 мг / 1000 мг | розовый, двояковыпуклый, в форме капсул | «5/1000» с одной стороны и «4223» с другой, синими чернилами | Бутылки 30 | 0310-6145-30 |
2,5 мг / 1000 мг | от бледно-желтого до светло-желтого, двояковыпуклый, в форме капсул | «2,5 / 1000» с одной стороны и «4222» с другой, синими чернилами | Бутылки 60 | 0310-6125-60 |
Хранение и обработка
Хранить при температуре от 20 ° C до 25 ° C (от 68 ° F до 77 ° F); экскурсии разрешено при температуре от 15 до 30 ° C (59 ° F и 86 ° F).
Распространяется: AstraZeneca Pharmaceuticals LP, Уилмингтон, DE 19850. Пересмотрено: август 2015 г
КОМБИГЛИЗ XR обозначен как дополнение к диете и физическим упражнениям для улучшения гликемического контроля у взрослых с типом 2 сахарный диабет при лечении саксаглиптином и метформином подходящее.
Ограничение использования
КОМБИГЛИЗ XR не должно быть используется для лечения сахарного диабета 1 типа или диабетического кетоацидоза.
КОМБИГЛИЗ XR не было учился у пациентов с панкреатитом в анамнезе. Неизвестно ли пациенты с панкреатитом в анамнезе подвергаются повышенному риску развитие панкреатита при использовании KOMBIGLYZE XR .
Рекомендуемая дозировка
Дозировка КОМБИГЛИЗЕ XR должны быть индивидуализированы на основе текущего режима пациента эффективность и переносимость. KOMBIGLYZE XR обычно следует вводить один раз в день с ужином, с постепенным титрованием дозы, чтобы уменьшить желудочно-кишечные побочные эффекты, связанные с метформином. Следующая дозировка формы доступны:
- КОМБИГЛИЗ XR (саксаглиптин и др метформин HCl пролонгированного действия) таблетки 5 мг / 500 мг
- КОМБИГЛИЗ XR (саксаглиптин и др метформин HCl пролонгированного действия) таблетки 5 мг / 1000 мг
- КОМБИГЛИЗ XR (саксаглиптин и др метформин HCl пролонгированного действия) таблетки 2,5 мг / 1000 мг
Рекомендуемая начальная доза КОМБИГЛИЗ XR у пациентов, которым требуется 5 мг саксаглиптина, а кому нет в настоящее время лечится метформином 5 мг саксаглиптина / 500 мг метформина пролонгированное высвобождение один раз в день с постепенным увеличением дозы для уменьшения желудочно-кишечные побочные эффекты от метформина.
У пациентов, получавших лечение метформин, дозировка KOMBIGLYZE XR должна обеспечивать метформин в дозе уже принимается или ближайшая терапевтически подходящая доза. Следующий переход от метформина немедленного высвобождения к метформину с пролонгированным высвобождением гликемический контроль должен тщательно контролироваться и корректироваться дозировка соответственно.
Пациенты, которым нужно 2,5 мг саксаглиптин в сочетании с пролонгированным высвобождением метформина можно лечить КОМБИГЛИЗ XR 2,5 мг / 1000 мг. Пациенты, которым нужен 2,5 мг саксаглиптина, которые либо метформин наивный, либо которому требуется доза метформина выше 1000 мг следует использовать отдельные компоненты.
Максимум ежедневно рекомендуется дозировка составляет 5 мг для саксаглиптина и 2000 мг для метформина с пролонгированным высвобождением.
Исследования не проводились специально изучаем безопасность и эффективность KOMBIGLYZE XR у пациентов ранее лечили другими антигипергликемическими препаратами и переключали на КОМБИГЛИЗ XR. Любые изменения в терапии диабета 2 типа должны быть предприняты с осторожностью и соответствующим мониторингом, поскольку могут произойти изменения в гликемическом контроле.
Сообщите пациентам, что КОМБИГЛИЗ Таблетки XR следует проглатывать целиком и никогда не измельчать, не резать и не жевать. Иногда неактивные ингредиенты KOMBIGLYZE XR будут удаляться фекалии как мягкая увлажненная масса, которая может напоминать оригинальную таблетку
Корректировки дозировки с сопутствующим Использование сильных ингибиторов CYP3A4 / 5
Максимальная рекомендуемая дозировка саксаглиптина составляет 2,5 мг один раз в день при одновременном назначении с сильным цитохромом Ингибиторы P450 3A4 / 5 (CYP3A4 / 5) (например,., кетоконазол, атазанавир, кларитромицин, индинавир, итраконазол, нефазодон, нелфинавир, ритонавир саквинавир и телитромицин). Для этих пациентов ограничьте KOMBIGLYZE XR дозировка до 2,5 мг / 1000 мг один раз в день.
Одновременный прием с инсулином Секретагог (например,., Сульфонилмочевина) Или с инсулином
Когда используется KOMBIGLYZE XR комбинация с инсулиновым секретогогом (например,., сульфонилмочевина) или с инсулином может потребоваться более низкая дозировка инсулин-секретагога или инсулина минимизировать риск гипогликемии.
КОМБИГЛИЗ XR есть противопоказан пациентам с:
- Почечная недостаточность (например,.сыворотка уровни креатинина ≥ 1,5 мг / дл для мужчин, ≥ 1,4 мг / дл для женщин или аномальный клиренс креатинина), который также может возникнуть в результате таких состояний, как сердечно-сосудистый коллапс (шок), острый инфаркт миокарда и септицемия.
- Повышенная чувствительность к метформину гидрохлорид.
- Острый или хронический метаболизм ацидоз, включая диабетический кетоацидоз. Диабетический кетоацидоз должен быть лечится инсулином.
- История серьезного реакция гиперчувствительности к KOMBIGLYZE XR или саксаглиптину, такой как анафилаксия ангионевротический отек или отшелушивающие кожные заболевания.
ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ
Включено как часть МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ раздел.
МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ
Лактоацидоз
Лактоацидоз встречается редко, но серьезное метаболическое осложнение, которое может возникнуть из-за накопления метформина во время лечения KOMBIGLYZE XR; когда это происходит, это смертельно в примерно 50% случаев. Лактоацидоз также может возникать в связи с ряд патофизиологических состояний, включая сахарный диабет, и всякий раз, когда есть значительная гипоперфузия ткани и гипоксия. Молочно ацидоз характеризуется повышенным уровнем лактата в крови (> 5 ммоль / л) снижение рН крови, нарушения электролита с увеличением анионного промежутка и увеличенное соотношение лактат / пируват. Когда метформин замешан в качестве причины лактоацидоза, уровни метформина в плазме> 5 мкг / мл обычно нашел.
Сообщаемая частота лактоацидоз у пациентов, получающих гидрохлорид метформина, очень низок (приблизительно 0,03 случая / 1000 пациентов-лет, при этом приблизительно 0,015 лет со смертельным исходом случаи / 1000 пациентов-лет). В более чем 20 000 пациентов-лет воздействия метформин в клинических испытаниях не было сообщений о лактоацидозе. Сообщаемые случаи произошли в основном у пациентов с диабетом со значительными почечная недостаточность, включая как внутреннюю почечную недостаточность, так и почечную гипоперфузия, часто в условиях множественной сопутствующей медицинской / хирургической проблемы и множественные сопутствующие лекарства. Пациенты с застойным сердцем отказ, требующий фармакологического лечения, особенно с нестабильным или острая застойная сердечная недостаточность, которые подвержены риску гипоперфузии и гипоксемия, подвержены повышенному риску лактоацидоза. Риск молочной ацидоз увеличивается со степенью почечной дисфункции и возрастом пациента. Следовательно, риск лактоацидоза может быть значительно снижен регулярный мониторинг почечной функции у пациентов, принимающих метформин и с помощью минимальная эффективная доза метформина. В частности, лечение пожилые люди должны сопровождаться тщательным мониторингом почечной функции. Лечение метформином не следует начинать у пациентов ≥ 80 лет если измерение клиренса креатинина не показывает, что почечная функция есть не уменьшается, так как эти пациенты более восприимчивы к развитию молочной железы ацидоз. Кроме того, метформин должен быть незамедлительно удержан в присутствии любое состояние, связанное с гипоксемией, обезвоживанием или сепсисом. Потому что нарушение функции печени может значительно ограничить способность очищать лактат метформин обычно следует избегать у пациентов с клиническими или лабораторными доказательства заболевания печени. Пациенты должны быть предупреждены от чрезмерного потребление алкоголя при приеме метформина, поскольку алкоголь усиливает действие гидрохлорид метформина при метаболизме лактата. Кроме того, метформин должен быть временно прекращено до любого внутрисосудистого радиоконтрастного исследования и для любая хирургическая процедура.
Начало лактоацидоза часто является тонким и сопровождается только неспецифическими симптомами, такими как недомогание миалгии, дыхательная недостаточность, усиление сонливости и неспецифичность брюшной дистресс. Там могут быть связанные переохлаждение, гипотония и устойчивые брадиаритмии с более выраженным ацидозом. Пациент и Врач пациента должен осознавать возможную важность таких симптомов и пациент должен быть проинструктирован немедленно уведомить врача, если они происходят. Метформин должен быть отозван пока ситуация не прояснится. Сывороточные электролиты, кетоны, глюкоза в крови и, если указано, pH крови, уровень лактата и даже уровень метформина в крови могут быть полезным. После того, как пациент стабилизируется на любом уровне дозы метформина, желудочно-кишечные симптомы, которые распространены во время начала терапии, являются вряд ли будет связан с наркотиками. Позднее возникновение желудочно-кишечных симптомов может быть из-за лактоацидоза или другого серьезного заболевания.
Уровни венозной плазмы натощак лактат выше верхнего предела нормы, но менее 5 ммоль / л у пациентов прием метформина не обязательно указывает на надвигающийся лактоацидоз и может быть объяснимым другими механизмами, такими как плохо контролируемый диабет или ожирение, активная физическая активность или технические проблемы при обработке образцов .
Лактоацидоз должен быть подозревается у любого пациента с диабетом с метаболическим ацидозом, которому не хватает доказательств кетоацидоз (кетонурия и кетонемия).
Лактоацидоз - медицинский чрезвычайная ситуация, которая должна лечиться в больнице. У пациента с молочнокислым ацидоз, который принимает метформин, препарат следует немедленно прекратить и общие меры поддержки незамедлительно приняты. Потому что метформин гидрохлорид диализируется (с клиренсом до 170 мл / мин под хорошим гемодинамические условия), быстрый гемодиализ рекомендуется для исправления ацидоз и удалить накопленный метформин. Такое управление часто приводит к быстрое изменение симптомов и выздоровление.
Панкреатит
Там был постмаркетинг сообщения об остром панкреатите у пациентов, принимающих саксаглиптин. После инициации KOMBIGLYZE XR, пациенты должны тщательно наблюдаться на наличие признаков и симптомов панкреатита. Если есть подозрение на панкреатит, KOMBIGLYZE XR должен быть быстро прекращено и должно быть начато соответствующее управление. Это неизвестно подвержены ли пациенты с панкреатитом в анамнезе повышенному риску развитие панкреатита при использовании KOMBIGLYZE XR .
Оценка почечной функции
Метформин в значительной степени из организма почками, а также риск накопления метформина и молочной железы ацидоз увеличивается со степенью нарушения почечной функции. Поэтому KOMBIGLYZE XR противопоказан пациентам с почечной недостаточностью.
До инициации КОМБИГЛИЗЕ XR и, по крайней мере, ежегодно после этого следует оценивать почечную функцию и проверено как нормальное. У пациентов, у которых развитие почечной недостаточности ожидается (например,., пожилые люди), почечная функция должна оцениваться чаще и KOMBIGLYZE XR прекращается, если имеются признаки почечной недостаточности.
Нарушение функции печени
Метформин используют у пациентов с нарушение функции печени было связано с некоторыми случаями молочной железы ацидоз. Поэтому KOMBIGLYZE XR не рекомендуется пациентам с печеночной недостаточностью обесценение.
Концентрации витамина В12
В контролируемых клинических испытаниях метформина продолжительностью 29 недель, снижение до субнормальных уровней ранее нормальные уровни витамина В12 в сыворотке крови, без клинических проявлений, наблюдались приблизительно в 7% пациентов. Такое снижение, возможно, из-за вмешательства в B12 поглощение комплекса B12-внутренних факторов, однако, очень редко связан с анемией и, по-видимому, быстро обратим с прекращение приема метформина или витамина В12. Измерение гематологических параметров на рекомендуется ежегодно у пациентов на KOMBIGLYZE XR и любой очевидный отклонения должны быть надлежащим образом исследованы и устранены.
Определенные лица (те, с неадекватное потребление или поглощение витамина В12 или кальция), по-видимому, предрасположено к развитию субнормальный уровень витамина В12. У этих пациентов могут быть полезны обычные измерения витамина В12 в сыворотке с интервалом от 2 до 3 лет.
Потребление алкоголя
Алкоголь усиливает эффект метформина при метаболизме лактата. Пациенты должны быть предупреждены о чрезмерном потребление алкоголя при получении KOMBIGLYZE XR .
Хирургические процедуры
Использование KOMBIGLYZE XR должно быть временно приостановлено для любой хирургической процедуры (кроме незначительных процедур нет связано с ограниченным потреблением пищи и жидкости) и не должно быть перезапускается до тех пор, пока не возобновится оральное потребление пациента и не появится почечная функция был оценен как нормальный.
Изменение клинического статуса пациентов С ранее контролируемым диабетом 2 типа
Пациент с диабетом 2 типа ранее хорошо контролировался на KOMBIGLYZE XR, который разрабатывает лабораторию аномалии или клиническое заболевание (особенно расплывчатое и плохо определенное заболевание) следует незамедлительно оценить на наличие признаков кетоацидоза или лактоацидоза. Оценка должна включать сывороточные электролиты и кетоны, уровень глюкозы в крови и, если указанные уровни pH крови, лактата, пирувата и метформина. Если ацидоз в любой форме происходит, KOMBIGLYZE XR должен быть немедленно остановлен, а в другой соответствующие корректирующие меры инициированы.
Гипогликемия с сопутствующим Использование сульфонилмочевины или инсулина
Saxagliptin
Когда саксаглиптин использовался в комбинация с сульфонилмочевиной или инсулином, лекарства, которые, как известно, вызывают гипогликемия, частота подтвержденной гипогликемии была увеличена по сравнению с этим плацебо, используемого в комбинации с сульфонилмочевиной или инсулином. Следовательно, более низкая доза инсулина секретога или инсулин может потребоваться для минимизации риска гипогликемии при использовании в комбинация с KOMBIGLYZE XR .
Метформин гидрохлорид
Гипогликемия не возникает в пациенты, получающие метформин отдельно при обычных обстоятельствах использования, но могли возникают, когда потребление калорий недостаточно, когда нет напряженных упражнений компенсируется калорийностью или при одновременном применении с другими агенты, снижающие уровень глюкозы (такие как сульфонилмочевины и инсулин) или этанол. Пожилые, истощенные или истощенные пациенты и пациенты с надпочечниками или недостаточность гипофиза или алкогольное опьянение особенно восприимчивы к гипогликемические эффекты. Гипогликемию может быть трудно распознать у пожилых людей и у людей, которые принимают бета-адренергические блокирующие препараты.
Сопутствующие лекарства Влияние на функцию почек или расположение метформина
Сопутствующие лекарства, которые может повлиять на функцию почек или привести к значительным гемодинамическим изменениям или может мешать расположению метформина, такого как катионные препараты, которые есть устраняется почечной канальцевой секрецией, должно быть используется с осторожностью.
Радиологические исследования с внутрисосудистыми Изолированные контрастные материалы
Исследования внутрисосудистого контраста с йодированными материалами может привести к острому изменению почечной функции и были связаны с лактоацидозом у пациентов, получавших метформин. Поэтому у пациентов, у которых планируется любое такое исследование, KOMBIGLYZE XR должен быть временно прекращенным во время или до процедуры, и удерживается в течение 48 часов после процедуры и восстанавливается только после почечная функция была переоценена и признана нормальной.
Гипоксические состояния
Сердечно-сосудистый коллапс (шок), острая застойная сердечная недостаточность, острый инфаркт миокарда и др условия, характеризующиеся гипоксемией, были связаны с лактоацидозом и может также вызвать преренальную азотемию. Когда такие события происходят у пациентов KOMBIGLYZE XR терапия, препарат должен быть немедленно прекращен.
Реакции гиперчувствительности
Там был постмаркетинг сообщения о серьезных реакциях гиперчувствительности у пациентов, получавших лечение saxagliptin. Эти реакции включают анафилаксию, ангионевротический отек и эксфолиатив кожные заболевания. Начало этих реакций произошло в течение первых 3 месяцев после начала лечения саксаглиптином, с некоторыми сообщениями после первой дозы. Если подозревается серьезная реакция гиперчувствительности прекратить KOMBIGLYZE XR, оценить другие потенциальные причины события и установить альтернативное лечение диабета.
Будьте осторожны у пациента с анамнез ангионевротического отека к другому ингибитору дипептидилпептидазы-4 (DPP4) потому что неизвестно, будут ли такие пациенты предрасположены к ангионевротическому отеку с KOMBIGLYZE XR .
Тяжелая и инвалидизирующая артралгия
Там был постмаркетинг сообщения о тяжелой и инвалидизирующей артралгии у пациентов, принимающих ингибиторы DPP4. Время появления симптомов после начала лекарственной терапии варьировалось от один день к году. Пациенты испытали облегчение симптомов при прекращении лекарств. Подгруппа пациентов испытала рецидив симптомов при перезапуске того же препарата или другого ингибитора DPP4. Рассмотрим DPP4 ингибиторы как возможная причина сильной боли в суставах и прекращение приема препарата, если подходящее.
Макроваскулярные результаты
Там не было никаких клинических исследования, подтверждающие убедительные доказательства снижения макрососудистого риска с KOMBIGLYZE XR или любой другой противодиабетический препарат.
Информация для консультирования пациентов
Видеть FDA-одобренная маркировка пациента (Руководство по лечению).
Руководство по лекарствам
Медицинские работники должны проинструктировать своих пациентов прочитайте Руководство по лекарствам перед началом терапии KOMBIGLYZE XR и перечитайте это каждый раз, когда рецепт обновляется. Пациенты должны быть проинструктированы сообщите своему врачу, если у них появятся какие-либо необычные симптомы или если таковые имеются существующий симптом сохраняется или ухудшается.
Пациенты должны быть проинформированы о потенциальных рисках и преимущества KOMBIGLYZE XR и альтернативных способов терапии. Пациенты должны также быть в курсе важности соблюдения диетических инструкций регулярная физическая активность, периодический мониторинг уровня глюкозы в крови и тестирование A1C распознавание и лечение гипогликемии и гипергликемии, а также оценка осложнения диабета. В периоды стресса, таких как лихорадка, травма, инфекция или операция, требования к лекарствам могут измениться, и пациенты должны быть рекомендованы быстро обратиться за медицинской помощью.
Лактоацидоз
Риск лактоацидоза из-за метформина компонент, его симптомы и состояния, которые предрасполагают к его развитию, как отмечено в Предупреждениях и мерах предосторожности (5.1), следует объяснять пациентам. Пациентам следует рекомендовать немедленно прекратить KOMBIGLYZE XR и делать это незамедлительно уведомить своего поставщика медицинских услуг, если необъяснимая гипервентиляция миалгия, недомогание, необычная сонливость, головокружение, медленное или нерегулярное сердцебиение ощущение холода (особенно в конечностях) или других неспецифических симптомы возникают. Желудочно-кишечные симптомы распространены во время инициации лечение метформином и может происходить во время начала терапии KOMBIGLYZE XR ; однако пациенты должны проконсультироваться со своим врачом, если у них развивается необъяснимое симптомы. Хотя желудочно-кишечные симптомы, которые возникают после стабилизации, являются вряд ли связано с наркотиками, такое возникновение симптомов следует оценивать определить, может ли это быть связано с лактоацидозом или другим серьезным заболеванием.
Пациенты должны быть проконсультированы против чрезмерного употребления алкоголя прием при получении KOMBIGLYZE XR .
Пациенты должны быть проинформированы о важности регулярное тестирование почечной функции и гематологических параметров при получении лечение с KOMBIGLYZE XR .
Панкреатит
Пациенты должны быть проинформированы о том, что острый панкреатит имеет сообщалось во время постмаркетингового использования саксаглиптина. Перед началом KOMBIGLYZE XR, пациенты должны быть допрошены о других факторах риска для панкреатит, такой как история панкреатита, алкоголизма, желчных камней или гипертриглицеридемия. Пациенты также должны быть проинформированы о том, что постоянные тяжелые боль в животе, иногда излучающая спину, которая может быть или не быть сопровождается рвотой, является отличительным симптомом острого панкреатита. Пациентам следует дать указание незамедлительно прекратить KOMBIGLYZE XR и контакт их врач, если возникает постоянная сильная боль в животе.
Гипогликемия
Пациенты должны быть проинформированы о том, что заболеваемость гипогликемия может усиливаться при добавлении KOMBIGLYZE XR к инсулину секретагог (например,., сульфонилмочевина) или инсулин.
Реакции гиперчувствительности
Пациенты должны быть проинформированы о серьезной аллергии (гиперчувствительность) реакции, такие как ангионевротический отек, анафилаксия и эксфолиатив кожные заболевания, были зарегистрированы во время постмаркетингового использования саксаглиптина. Если симптомы этих аллергических реакций (таких как сыпь, шелушение кожи или шелушение) крапивница, отек кожи или отек лица, губ, языка и др горло, которое может вызвать затруднение дыхания или глотания), пациенты должен прекратить принимать KOMBIGLYZE XR и быстро обратиться за медицинской помощью.
Тяжелая и инвалидизирующая артралгия
Сообщите пациентам, что сильная и инвалидизирующая боль в суставах может происходят с этим классом лекарств. Время появления симптомов может варьироваться от один день к году. Поручите пациентам обратиться за медицинской помощью при сильной боли в суставах происходит.
Инструкция по администрированию
Пациенты должны быть проинформированы о том, что KOMBIGLYZE XR должен быть проглотил целиком, не раздавил и не жевал, а это неактивные ингредиенты может иногда выводиться в кале как мягкая масса, которая может напоминать оригинальный планшет.
Пропущенная доза
Пациенты должны быть проинформированы об этом, если они пропустят дозу KOMBIGLYZE XR, они должны принять следующую дозу, как предписано, если не иначе инструктируется их врачом. Пациенты должны быть проинструктированы не делать этого принять дополнительную дозу на следующий день.
Доклиническая токсикология
Канцерогенез, мутагенез, нарушение фертильности
Канцерогенез
КОМБИГЛИЗ XR
Не было проведено исследований на животных с KOMBIGLYZE XR оценить канцерогенез, мутагенез или нарушение фертильности. следующие данные основаны на результатах исследований с саксаглиптином и метформин индивидуально.
Saxagliptin
Саксаглиптин не вызывал опухолей ни у одной из мышей (50, 250 и 600 мг / кг) или крысы (25, 75, 150 и 300 мг / кг) в самых высоких дозах оценивается. Самые высокие дозы, оцененные у мышей, были эквивалентны приблизительно 870 (мужчины) и 1165 (женщины) умножают воздействие на человека при МРГД 5 мг / день. У крыс воздействие составляло приблизительно 355 (мужчины) и 2217 (женщины) раз MRHD .
Метформин гидрохлорид
Долгосрочные исследования канцерогенности были выполнены в крысы (длительность дозирования 104 недели) и мыши (длительность дозирования 91 неделя) в дозы до 900 мг / кг / день и до 1500 мг / кг / день соответственно. Эти дозы примерно в 4 раза превышают максимальную рекомендуемую суточную дозу для человека 2000 мг на основе сравнения площади поверхности тела. Нет доказательств канцерогенность с метформином была обнаружена у самцов или самок мышей. Точно так же не было никакого онкогенного потенциала, наблюдаемого с метформином у мужчин крысы. Однако возросла частота доброкачественной стромальной матки полипы у самок крыс, получавших 900 мг / кг / день.
Мутагенез
Saxagliptin
Саксаглиптин не был мутагенным или кластогенным с или без метаболической активации в in vitro Эймс бактериальный анализ, а in vitro цитогенетический анализ в первичных лимфоцитах человека, а in vivo оральный микроядро анализ на крысах, а in vivo исследование орального репарации ДНК у крыс и оральное in vivo/в исследование цитогенетики in vitro в лимфоцитах периферической крови крыс. Активный метаболит не был мутагенным в in vitro Эймс бактериальный анализ.
Метформин гидрохлорид
Не было никаких доказательств мутагенного потенциала метформин в следующем in vitro тесты: тест Эймса (S. typhimurium), ген тест на мутацию (клетки лимфомы мыши) или тест на хромосомные аберрации (человек лимфоциты). Результаты в in vivo тест на микроядро мыши также был отрицательный.
Нарушение плодородия
Saxagliptin
В исследовании фертильности крыс самцов лечили перорально дозы через желудочный зонд за 2 недели до спаривания, во время спаривания и до запланированного прекращение (всего около 4 недель) и женщины получали пероральное лечение дозы через желудочный зонд в течение 2 недель до спаривания в течение 7-го дня беременности. Нет побочных эффектов на фертильность наблюдались при воздействии приблизительно 603 (мужчин) и 776 (женщины) умножают на MRHD. Более высокие дозы, которые также вызывали материнскую токсичность увеличение резорбции плода (примерно в 2069 году и в 6138 раз больше MRHD). Дополнительные эффекты на цикличность эстроза, фертильность, овуляцию и имплантацию наблюдались примерно в 6138 раз по сравнению с MRHD .
Метформин гидрохлорид
Плодородие самцов или самок крыс не зависело от них метформин при введении в дозах до 600 мг / кг / день, что составляет примерно в 3 раза больше максимальной рекомендуемой суточной дозы для человека в зависимости от тела сравнение площади поверхности.
Используйте в определенных группах населения
Беременность
Беременность Категория Б
Там нет адекватных и хорошо контролируемых исследований в беременные женщины с KOMBIGLYZE XR или его отдельными компонентами. Потому что животное исследования репродукции не всегда предсказывают реакцию человека, КОМБИГЛИЗ XR, как и другие противодиабетические препараты, следует использовать только во время беременности если явно необходимо.
Совместное управление саксаглиптином и метформином, чтобы беременные крысы и кролики в период органогенеза не были ни тем, ни другим эмбриолетальный или тератогенный у любого вида при тестировании в дозах, дающих системное воздействие (AUC) в 100 и 10 раз превышает максимально рекомендуемый человек дозы (MRHD; саксаглиптин 5 мг и метформин 2000 мг), соответственно, у крыс; и в 249 и 1,1 раза больше МРГД у кроликов. У крыс незначительное развитие токсичность была ограничена увеличением частоты волнистых ребер; связанный материнская токсичность была ограничена снижением веса от 11% до 17% по сравнению с ход исследования и связанные с этим сокращения потребления пищи матери. В кролики, совместное управление плохо переносилось в подгруппе матерей (12 из 30), что приводит к смерти, умиранию или аборту. Однако среди выживших матери с оцениваемыми пометами, материнская токсичность была ограничена маргинальными снижение массы тела в течение дней беременности с 21 по 29; а также связанная с этим токсичность развития в этих пометах была ограничена телом плода снижение веса на 7% и низкая частота отсроченной окостенения гиоид плода.
Saxagliptin
Саксаглиптин не был тератогенным ни в одной дозе, проверенной при введении беременным крысам и кроликам в периоды органогенеза. Неполный окостенение таза, форма задержки развития, произошла у крыс в доза 240 мг / кг, или приблизительно 1503 и 66 раз воздействие на человека саксаглиптин и активный метаболит, соответственно, при МРГД 5 мг. Материнская токсичность и снижение массы тела плода наблюдались на 7986 и 328 умножается воздействие на человека при МРГД саксаглиптина и активного метаболита соответственно. Незначительные изменения скелета у кроликов происходили по материнской линии токсическая доза 200 мг / кг, или приблизительно 1432 и 992 раза больше MRHD .
Саксаглиптин вводят самкам крыс от беременности день с 6 по 20 день лактации привел к снижению массы тела у мужчин и женщин потомство только в дозах, токсичных для матери (воздействия ≥ 1629 и 53 раза саксаглиптин и его активный метаболит при МРГД). Нет функционального или поведенческого токсичность наблюдалась у потомков крыс, которым вводили саксаглиптин в любом случае доза.
Саксаглиптин проникает через плаценту в плод после дозирование у беременных крыс.
Метформин гидрохлорид
Метформин не был тератогенным у крыс и кроликов дозы до 600 мг / кг / день. Это представляет экспозицию около 2 и 6 раз максимальная рекомендуемая суточная доза для человека 2000 мг в зависимости от площади поверхности тела сравнения для крыс и кроликов соответственно. Определение плода концентрации продемонстрировали частичный плацентарный барьер для метформина.
Сестринские матери
Не было проведено никаких исследований на кормящих животных комбинированные компоненты KOMBIGLYZE XR. В исследованиях, проведенных с отдельные компоненты, как саксаглиптин, так и метформин, выделяются в молоке кормящих крыс. Неизвестно, являются ли саксаглиптин или метформин секретируется в грудное молоко. Поскольку многие лекарства выделяются в грудное молоко, будьте осторожны следует применять, когда KOMBIGLYZE XR назначается кормящей женщине.
Детская использования
Безопасность и эффективность KOMBIGLYZE XR в педиатрии пациенты в возрасте до 18 лет не были созданы. Кроме того, учится характеризуя фармакокинетику KOMBIGLYZE XR у педиатрических пациентов не было выполнено.
Гериатрическое использование
КОМБИГЛИЗ XR
Пожилые пациенты с большей вероятностью имеют снижение почечной недостаточности функция. Потому что метформин противопоказан пациентам с почками нарушение, внимательно следить за функцией почек у пожилых людей и использовать KOMBIGLYZE XR с осторожностью с возрастом увеличивается.
Saxagliptin
В шести, двойная слепая, контролируемая клиническая безопасность и испытания эффективности саксаглиптина, 634 (15,3%) из 4148 рандомизированных пациентов было 65 лет и старше, и 59 (1,4%) пациентов были 75 лет и старше. Нет общие различия в безопасности или эффективности наблюдались между пациентами ≥ 65 лет и молодые пациенты. Пока этот клинический опыт не выявил различий в ответах между пожилыми и молодыми пациенты, нельзя исключать большую чувствительность некоторых пожилых людей.
Метформин гидрохлорид
Контролируемые клинические исследования метформина не включали достаточное количество пожилых пациентов, чтобы определить, отвечают ли они отличается от более молодых пациентов, хотя другие сообщили о клиническом опыте не выявил различий в ответах между пожилыми и молодыми пациентов. Известно, что метформин в значительной степени выводится почками. Поскольку риск лактоацидоза с метформином выше у пациентов с нарушенной функцией почек, KOMBIGLYZE XR должен использоваться только у пациентов с нормальной функцией почек. Начальный и поддерживающая дозировка метформина должна быть консервативной у пациентов с преклонный возраст из-за возможности снижения почечной функции в этом Население. Любая корректировка дозы должна основываться на тщательной оценке почечная функция.
БОКОВЫЕ ЭФФЕКТЫ
Опыт клинических испытаний
Потому что клинические испытания есть проводится в широко варьирующихся условиях, наблюдаются побочные реакции клинические испытания препарата нельзя напрямую сравнивать с показателями в клинические испытания другого препарата и могут не отражать показатели, наблюдаемые в практика.
Неблагоприятные реакции с Монотерапия и с дополнительной комбинированной терапией
Метформин гидрохлорид
В плацебо-контролируемом монотерапевтические испытания метформина с пролонгированным высвобождением, диареей и тошнотой / рвотой были зарегистрированы у> 5% пациентов, получавших метформин, и чаще, чем у пациенты, получавшие плацебо (9,6% против 2,6% при диарее и 6,5% против 1,5% при тошноте / рвоте). Диарея привела к прекращению приема лекарств 0,6% пациентов, получавших метформин пролонгированного действия.
Saxagliptin
В двух плацебо-контролируемых монотерапевтические испытания продолжительностью 24 недели пациентов лечили саксаглиптином 2,5 мг в день, саксаглиптин 5 мг в день и плацебо. Три 24 недели плацебо-контролируемые, дополнительные комбинированные терапии также проводились: одно с немедленным высвобождением метформина, один с тиазолидиндионом (пиоглитазон или росиглитазон) и один с глибуридом. В этих трех исследованиях пациенты были рандомизирован для дополнительной терапии саксаглиптином 2,5 мг в день, саксаглиптином 5 мг ежедневно или плацебо.
Саксаглиптин 10 мг лечения рука была включена в одно из испытаний монотерапии и в дополнительную комбинацию испытание с метформином немедленного высвобождения. Дозировка 10 мг саксаглиптина не является утвержденная дозировка.
В заранее указанном пуле анализ 24-недельных данных (независимо от гликемического спасения) из двух испытания монотерапии, дополнение к испытанию с немедленным высвобождением метформина, дополнение к испытанию тиазолидиндиона (TZD) и дополнению к испытанию глибурида, общая частота нежелательных явлений у пациентов, получавших саксаглиптин 2,5 мг и саксаглиптин 5 мг был аналогичен плацебо (72% и 72,2% против 70,6%) соответственно). Прекращение терапии из-за нежелательных явлений произошло в 2,2% 3,3% и 1,8% пациентов, получавших саксаглиптин 2,5 мг, саксаглиптин 5 мг, и плацебо соответственно. Наиболее распространенные неблагоприятные события (сообщается как минимум в 2 пациенты, получавшие саксаглиптин 2,5 мг или по меньшей мере 2 пациента, получавшие лечение саксаглиптин 5 мг), связанный с преждевременным прекращением терапии лимфопения (0,1% и 0,5% против 0% соответственно), сыпь (0,2% и 0,3% против 0,3%), креатинин в крови увеличился (0,3% и 0% против 0%) и креатин в крови фосфокиназа увеличилась (0,1% и 0,2% против 0%). Побочные реакции в этот объединенный анализ сообщил (независимо от оценки исследователя причинно-следственная связь) у ≥ 5% пациентов, получавших саксаглиптин 5 мг и более обычно, чем у пациентов, получавших плацебо, показаны в таблице 1.
Таблица 1: Неблагоприятные реакции
в плацебо-контролируемых исследованиях * Сообщается у ≥ 5% пациентов, получавших лечение
Саксаглиптин 5 мг и чаще, чем у пациентов, получавших плацебо
Количество (%) пациентов | ||
Саксаглиптин 5 мг N = 882 |
Плацебо N = 799 |
|
Инфекция верхних дыхательных путей | 68 (7,7) | 61 (7,6) |
Инфекция мочевыводящих путей | 60 (6,8) | 49 (6.1) |
Головная боль | 57 (6,5) | 47 (5,9) |
* 5 плацебо-контролируемых испытания включают два испытания монотерапии и одно дополнительное исследование комбинированной терапии с каждым из следующего: метформин, тиазолидиндион или глибурид. Таблица показывает 24-недельные данные независимо от гликемического спасения. |
У пациентов, получавших лечение саксаглиптин 2,5 мг, головная боль (6,5%) была единственной побочной реакцией, о которой сообщалось при а частота ≥ 5% и чаще, чем у пациентов, получавших плацебо.
В этом объединенном анализе побочные реакции, которые были зарегистрированы у ≥ 2% пациентов, получавших лечение саксаглиптин 2,5 мг или саксаглиптин 5 мг и ≥ 1% чаще сравнивают к плацебо включены: синусит (2,9% и 2,6% против 1,6% соответственно) боль в животе (2,4% и 1,7% против 0,5%), гастроэнтерит (1,9% и 2,3% против 0,9%) и рвоты (2,2% и 2,3% против 1,3%).
Частота переломов было 1,0 и 0,6 на 100 пациенто-лет соответственно для саксаглиптина (объединенный анализ 2,5 мг, 5 мг и 10 мг) и плацебо. Дозировка 10 мг саксаглиптина не является утвержденной дозировкой. Частота возникновения переломов у пациентов кто получил саксаглиптин не увеличился со временем. Причинности не было установленные и неклинические исследования не продемонстрировали неблагоприятных последствий саксаглиптин на кости.
Событие тромбоцитопении в соответствии с диагнозом идиопатической тромбоцитопенической пурпуры, был наблюдается в клинической программе. Отношения этого события с саксаглиптином не известно.
Неблагоприятные реакции с Одновременный прием с инсулином
В дополнение к испытанию инсулина частота нежелательных явлений, в том числе серьезные неблагоприятные события и прекращения из-за неблагоприятных событий, были похожими между саксаглиптином и плацебо, за исключением подтвержденной гипогликемии.
Неблагоприятные реакции связаны с саксаглиптином, вводимым совместно с метформином немедленного высвобождения Лечение-наивные пациенты с диабетом 2 типа
Таблица 2 показывает неблагоприятное реакции сообщили (независимо от оценки причинности исследователем) в ≥ 5% пациентов, участвующих в дополнительных 24-недельных, активно контролируемых исследование совместно вводимых саксаглиптина и метформина у пациентов, не получавших лечения.
Таблица 2: Совместное управление
Саксаглиптин и метформин немедленного высвобождения у пациентов, не получавших лечения:
Неблагоприятные реакции, отмеченные у ≥ 5% пациентов, получавших комбинированную терапию
Терапия саксаглиптина 5 мг плюс метформин немедленного высвобождения (и чаще
чем у пациентов, получавших метформин с немедленным высвобождением в одиночку)
Количество (%) пациентов | ||
Саксаглиптин 5 мг + метформин * N = 320 |
Плацебо + Метформин * N = 328 |
|
Головная боль | 24 (7,5) | 17 (5.2) |
Назофарингит | 22 (6,9) | 13 (4,0) |
* Метформин немедленного высвобождения был начат в начальной дозе 500 мг в день и титрован до максимума 2000 мг в день. |
У пациентов, получавших комбинация саксаглиптина и метформина немедленного высвобождения, либо как дополнение саксаглиптина к терапии немедленным высвобождением метформина или как совместное введение у пациентов, не получавших лечения, диарея была единственной желудочно-кишечные события, которые произошли с частотой ≥ 5% в любом группа лечения в обоих исследованиях. В дополнение саксаглиптина к метформину В исследовании с немедленным высвобождением частота диареи составила 9,9%, 5,8% и 11,2% группы саксаглиптина 2,5 мг, 5 мг и плацебо соответственно. Когда Саксаглиптин и метформин немедленного высвобождения вводились совместно в режиме лечения у пациентов частота диареи составила 6,9% у саксаглиптина 5 мг + группа немедленного высвобождения метформина и 7,3% в плацебо + метформин группа немедленного выпуска.
Гипогликемия
В саксаглиптине клинический испытания, побочные реакции гипогликемии были основаны на всех сообщениях гипогликемия. Параллельное измерение глюкозы не требовалось или было нормальным у некоторых пациентов. Поэтому невозможно окончательно определить это все эти отчеты отражают истинную гипогликемию.
Частота сообщений гипогликемия для саксаглиптина 2,5 мг и саксаглиптина 5 мг по сравнению с плацебо в качестве монотерапии было 4% и 5,6% против 4,1% соответственно. В дополнении к исследование с немедленным высвобождением метформина, частота гипогликемии, о которой сообщалось 7,8% с саксаглиптином 2,5 мг, 5,8% с саксаглиптином 5 мг и 5% с плацебо. Когда саксаглиптин и метформин были введены немедленное высвобождение пациенты, не получавшие лечения, частота зарегистрированной гипогликемии составила 3,4% пациенты, получавшие саксаглиптин 5 мг + метформин немедленного высвобождения и 4% пациенты, получавшие плацебо + метформин немедленного высвобождения.
В активно контролируемом испытании сравнение дополнительной терапии с саксаглиптином 5 мг и глипизидом у пациентов неадекватно контролируется только метформином, частота гипогликемии было 3% (19 случаев у 13 пациентов) с саксаглиптином 5 мг против 36,3% (750 события у 156 пациентов) с глипизидом. Подтверждена симптоматическая гипогликемия (сопутствующий уровень глюкозы в крови ≤ 50 мг / дл) не сообщалось ни в одном пациентов, получавших саксаглиптин, и у 35 пациентов, получавших глипизид (8,1%) (р <0,0001).
В дополнение к саксаглиптину исследование инсулина, общая частота зарегистрированной гипогликемии составила 18,4% саксаглиптин 5 мг и 19,9% для плацебо. Тем не менее, частота подтверждена симптоматическая гипогликемия (сопутствующий уровень глюкозы в крови ≤ 50 мг / дл) был выше при использовании саксаглиптина 5 мг (5,3%) по сравнению с плацебо (3,3%). Среди пациенты, использующие инсулин в сочетании с метформином, заболеваемость подтвержденная симптоматическая гипогликемия составила 4,8% с саксаглиптином против 1,9% с плацебо.
В дополнение к саксаглиптину исследование метформина и сульфонилмочевины, общая частота зарегистрированных гипогликемия составила 10,1% для саксаглиптина 5 мг и 6,3% для плацебо. Подтверждено гипогликемия отмечалась у 1,6% пациентов, получавших саксаглиптин, и у ни один из пациентов, получавших плацебо.
Реакции гиперчувствительности
Saxagliptin
Гиперчувствительность связана события, такие как крапивница и отек лица в 5-исследовании, объединенные анализом до Неделя 24 была отмечена у 1,5%, 1,5% и 0,4% пациентов, которые получили саксаглиптин 2,5 мг, саксаглиптин 5 мг и плацебо соответственно. Ничего из этого события у пациентов, получавших саксаглиптин, требовали госпитализации или были следователи сообщили, что это опасно для жизни. Один саксаглиптин обработанный пациент в этом объединенном анализе прекращен из-за генерализованной крапивницы и отек лица.
Инфекции
Saxagliptin
В слепых, контролируемых База данных клинических испытаний саксаглиптина на сегодняшний день составила 6 (0,12%) сообщения о туберкулезе среди 4959 пациентов, получавших саксаглиптин (1,1 на 1000 пациентов-лет) по сравнению с отсутствием сообщений о туберкулезе среди 2868 года пациенты, получавшие компаратор. Два из этих шести случаев были подтверждены лабораторные испытания. Остальные случаи имели ограниченную информацию или имели предполагаемые диагнозы туберкулеза. Ни один из шести случаев не произошел в США или в Западной Европе. Один случай произошел в Канаде у пациента родом из Индонезии, которая недавно посетила Индонезию. Продолжительность лечение саксаглиптином до появления туберкулеза варьировалось от 144 до 929 дней. Количество лимфоцитов после лечения постоянно находилось в пределах эталона диапазон для четырех случаев. У одного пациента была лимфопения до начала саксаглиптин, который оставался стабильным на протяжении всего лечения саксаглиптином. Финал пациент имел изолированное количество лимфоцитов ниже нормы примерно через четыре месяца до сообщения о туберкулезе. Там не было никаких спонтанных сообщений о туберкулез, связанный с применением саксаглиптина. Причинности не было установлено, и на сегодняшний день слишком мало случаев, чтобы определить, туберкулез связан с использованием саксаглиптина.
Был один случай потенциальная оппортунистическая инфекция в незамеченном контролируемом клиническом исследовании база данных на сегодняшний день у пациента, получавшего саксаглиптин, у которого появился подозреваемый пищевого смертельного сальмонеллы сепсиса после примерно 600 дней саксаглиптина терапия. Не было никаких спонтанных сообщений о оппортунистических инфекциях связано с использованием саксаглиптина.
Жизненно важные признаки
Saxagliptin
Клинически значимых изменений показателей жизнедеятельности не было наблюдается у пациентов, получавших саксаглиптин отдельно или в комбинации с метформин.
Лабораторные тесты
Абсолютное количество лимфоцитов
Saxagliptin
Было связанное с дозой среднее снижение в абсолютном количество лимфоцитов, наблюдаемое с саксаглиптином. От базового среднего абсолюта количество лимфоцитов приблизительно 2200 клеток / микрол, среднее снижение приблизительно 100 и 120 клеток / микрол с саксаглиптином 5 мг и 10 мг соответственно, относительно плацебо наблюдались через 24 недели в пуле анализ пяти плацебо-контролируемых клинических исследований. Подобные эффекты были наблюдалось при одновременном назначении саксаглиптина 5 мг и метформина пациенты, не получающие лечения, по сравнению с плацебо и метформином. Там не было разница наблюдается для саксаглиптина 2,5 мг относительно плацебо. Пропорция пациентов, у которых, как сообщалось, было количество лимфоцитов ≤ 750 клетки / микроL составляли 0,5%, 1,5%, 1,4% и 0,4% в саксаглиптине 2,5 мг, 5 мг, 10 мг и группы плацебо соответственно. У большинства пациентов рецидив не был наблюдается при повторном воздействии саксаглиптина, хотя некоторые пациенты имели рецидивирующее уменьшение при повторном вызове, которое привело к прекращению saxagliptin. Снижение количества лимфоцитов не было связано с клинически значимые побочные реакции. Дозировка 10 мг саксаглиптина не является утвержденная дозировка.
Клиническое значение этого снижения лимфоцитов количество относительно плацебо не известно. Когда клинически показано, например, в настройки необычной или длительной инфекции, количество лимфоцитов должно быть измеренный. Влияние саксаглиптина на количество лимфоцитов у пациентов с аномалии лимфоцитов (например,.Вирус иммунодефицита человека) неизвестен.
Концентрации витамина В12
Метформин гидрохлорид
Метформин может снизить концентрацию витамина В12 в сыворотке. Измерение гематологических параметров на ежегодной основе рекомендуется пациентам на KOMBIGLYZE XR и любые явные отклонения должны быть соответствующими исследовали и управляли.
Опыт постмаркетинга
Дополнительные побочные реакции были выявлены во время после одобрения использования саксаглиптина. Потому что эти реакции сообщаются добровольно от населения неопределенного размера, это, как правило, невозможно надежно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с наркотиком экспозиция.
- Реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию ангионевротический отек и отшелушивающие состояния кожи.
- Острый панкреатит.
- Тяжелая и инвалидизирующая артралгия.
НАРКОТИКИ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ
Сильные ингибиторы ферментов CYP3A4 / 5
Saxagliptin
Кетоконазол значительно увеличил саксаглиптин экспозиция. Аналогичное значительное увеличение концентрации саксаглиптина в плазме ожидаются с другими сильными ингибиторами CYP3A4 / 5 (например,., атазанавир, кларитромицин, индинавир, итраконазол, нефазодон, нелфинавир, ритонавир саквинавир и телитромицин). Доза саксаглиптина должна быть ограничена 2,5 мг при одновременном назначении с сильным ингибитором CYP3A4 / 5.
Катионные наркотики
Метформин гидрохлорид
Катионные препараты (например,.амилорид, дигоксин, морфин прокаинамид, хинидин, хинин, ранитидин, триамтерен, триметоприм или ванкомицин), которые теоретически устраняются почечной канальцевой секрецией потенциал взаимодействия с метформином, конкурируя за обычную почку трубчатые транспортные системы. Такое взаимодействие между метформином и пероральным циметидин наблюдается у здоровых добровольцев. Хотя такие взаимодействия остаются теоретическими (за исключением циметидина), тщательным мониторингом пациентов и дозой рекомендуется корректировка KOMBIGLYZE XR и / или мешающего препарата пациенты, которые принимают катионные препараты, которые выводятся через проксимальный почечная канальцевая секреторная система.
Используйте с другими наркотиками
Метформин гидрохлорид
Некоторые лекарства могут предрасполагать к гипергликемии и могут привести к потере гликемического контроля. Эти лекарства включают тиазиды и другие диуретики, кортикостероиды, фенотиазины, продукты щитовидной железы, эстрогены оральные контрацептивы, фенитоин, никотиновая кислота, симпатомиметики, кальций блокаторы каналов и изониазид. Когда такие лекарства вводятся пациенту получая KOMBIGLYZE XR, пациент должен внимательно наблюдаться на предмет потери гликемический контроль. Когда такие лекарства отнимаются у пациента, получающего KOMBIGLYZE XR, пациент должен внимательно наблюдаться на предмет гипогликемии.
Беременность Категория Б
Там нет адекватных и хорошо контролируемых исследований в беременные женщины с KOMBIGLYZE XR или его отдельными компонентами. Потому что животное исследования репродукции не всегда предсказывают реакцию человека, КОМБИГЛИЗ XR, как и другие противодиабетические препараты, следует использовать только во время беременности если явно необходимо.
Совместное управление саксаглиптином и метформином, чтобы беременные крысы и кролики в период органогенеза не были ни тем, ни другим эмбриолетальный или тератогенный у любого вида при тестировании в дозах, дающих системное воздействие (AUC) в 100 и 10 раз превышает максимально рекомендуемый человек дозы (MRHD; саксаглиптин 5 мг и метформин 2000 мг), соответственно, у крыс; и в 249 и 1,1 раза больше МРГД у кроликов. У крыс незначительное развитие токсичность была ограничена увеличением частоты волнистых ребер; связанный материнская токсичность была ограничена снижением веса от 11% до 17% по сравнению с ход исследования и связанные с этим сокращения потребления пищи матери. В кролики, совместное управление плохо переносилось в подгруппе матерей (12 из 30), что приводит к смерти, умиранию или аборту. Однако среди выживших матери с оцениваемыми пометами, материнская токсичность была ограничена маргинальными снижение массы тела в течение дней беременности с 21 по 29; а также связанная с этим токсичность развития в этих пометах была ограничена телом плода снижение веса на 7% и низкая частота отсроченной окостенения гиоид плода.
Saxagliptin
Саксаглиптин не был тератогенным ни в одной дозе, проверенной при введении беременным крысам и кроликам в периоды органогенеза. Неполный окостенение таза, форма задержки развития, произошла у крыс в доза 240 мг / кг, или приблизительно 1503 и 66 раз воздействие на человека саксаглиптин и активный метаболит, соответственно, при МРГД 5 мг. Материнская токсичность и снижение массы тела плода наблюдались на 7986 и 328 умножается воздействие на человека при МРГД саксаглиптина и активного метаболита соответственно. Незначительные изменения скелета у кроликов происходили по материнской линии токсическая доза 200 мг / кг, или приблизительно 1432 и 992 раза больше MRHD .
Саксаглиптин вводят самкам крыс от беременности день с 6 по 20 день лактации привел к снижению массы тела у мужчин и женщин потомство только в дозах, токсичных для матери (воздействия ≥ 1629 и 53 раза саксаглиптин и его активный метаболит при МРГД). Нет функционального или поведенческого токсичность наблюдалась у потомков крыс, которым вводили саксаглиптин в любом случае доза.
Саксаглиптин проникает через плаценту в плод после дозирование у беременных крыс.
Метформин гидрохлорид
Метформин не был тератогенным у крыс и кроликов дозы до 600 мг / кг / день. Это представляет экспозицию около 2 и 6 раз максимальная рекомендуемая суточная доза для человека 2000 мг в зависимости от площади поверхности тела сравнения для крыс и кроликов соответственно. Определение плода концентрации продемонстрировали частичный плацентарный барьер для метформина.
Опыт клинических испытаний
Потому что клинические испытания есть проводится в широко варьирующихся условиях, наблюдаются побочные реакции клинические испытания препарата нельзя напрямую сравнивать с показателями в клинические испытания другого препарата и могут не отражать показатели, наблюдаемые в практика.
Неблагоприятные реакции с Монотерапия и с дополнительной комбинированной терапией
Метформин гидрохлорид
В плацебо-контролируемом монотерапевтические испытания метформина с пролонгированным высвобождением, диареей и тошнотой / рвотой были зарегистрированы у> 5% пациентов, получавших метформин, и чаще, чем у пациенты, получавшие плацебо (9,6% против 2,6% при диарее и 6,5% против 1,5% при тошноте / рвоте). Диарея привела к прекращению приема лекарств 0,6% пациентов, получавших метформин пролонгированного действия.
Saxagliptin
В двух плацебо-контролируемых монотерапевтические испытания продолжительностью 24 недели пациентов лечили саксаглиптином 2,5 мг в день, саксаглиптин 5 мг в день и плацебо. Три 24 недели плацебо-контролируемые, дополнительные комбинированные терапии также проводились: одно с немедленным высвобождением метформина, один с тиазолидиндионом (пиоглитазон или росиглитазон) и один с глибуридом. В этих трех исследованиях пациенты были рандомизирован для дополнительной терапии саксаглиптином 2,5 мг в день, саксаглиптином 5 мг ежедневно или плацебо.
Саксаглиптин 10 мг лечения рука была включена в одно из испытаний монотерапии и в дополнительную комбинацию испытание с метформином немедленного высвобождения. Дозировка 10 мг саксаглиптина не является утвержденная дозировка.
В заранее указанном пуле анализ 24-недельных данных (независимо от гликемического спасения) из двух испытания монотерапии, дополнение к испытанию с немедленным высвобождением метформина, дополнение к испытанию тиазолидиндиона (TZD) и дополнению к испытанию глибурида, общая частота нежелательных явлений у пациентов, получавших саксаглиптин 2,5 мг и саксаглиптин 5 мг был аналогичен плацебо (72% и 72,2% против 70,6%) соответственно). Прекращение терапии из-за нежелательных явлений произошло в 2,2% 3,3% и 1,8% пациентов, получавших саксаглиптин 2,5 мг, саксаглиптин 5 мг, и плацебо соответственно. Наиболее распространенные неблагоприятные события (сообщается как минимум в 2 пациенты, получавшие саксаглиптин 2,5 мг или по меньшей мере 2 пациента, получавшие лечение саксаглиптин 5 мг), связанный с преждевременным прекращением терапии лимфопения (0,1% и 0,5% против 0% соответственно), сыпь (0,2% и 0,3% против 0,3%), креатинин в крови увеличился (0,3% и 0% против 0%) и креатин в крови фосфокиназа увеличилась (0,1% и 0,2% против 0%). Побочные реакции в этот объединенный анализ сообщил (независимо от оценки исследователя причинно-следственная связь) у ≥ 5% пациентов, получавших саксаглиптин 5 мг и более обычно, чем у пациентов, получавших плацебо, показаны в таблице 1.
Таблица 1: Неблагоприятные реакции
в плацебо-контролируемых исследованиях * Сообщается у ≥ 5% пациентов, получавших лечение
Саксаглиптин 5 мг и чаще, чем у пациентов, получавших плацебо
Количество (%) пациентов | ||
Саксаглиптин 5 мг N = 882 |
Плацебо N = 799 |
|
Инфекция верхних дыхательных путей | 68 (7,7) | 61 (7,6) |
Инфекция мочевыводящих путей | 60 (6,8) | 49 (6.1) |
Головная боль | 57 (6,5) | 47 (5,9) |
* 5 плацебо-контролируемых испытания включают два испытания монотерапии и одно дополнительное исследование комбинированной терапии с каждым из следующего: метформин, тиазолидиндион или глибурид. Таблица показывает 24-недельные данные независимо от гликемического спасения. |
У пациентов, получавших лечение саксаглиптин 2,5 мг, головная боль (6,5%) была единственной побочной реакцией, о которой сообщалось при а частота ≥ 5% и чаще, чем у пациентов, получавших плацебо.
В этом объединенном анализе побочные реакции, которые были зарегистрированы у ≥ 2% пациентов, получавших лечение саксаглиптин 2,5 мг или саксаглиптин 5 мг и ≥ 1% чаще сравнивают к плацебо включены: синусит (2,9% и 2,6% против 1,6% соответственно) боль в животе (2,4% и 1,7% против 0,5%), гастроэнтерит (1,9% и 2,3% против 0,9%) и рвоты (2,2% и 2,3% против 1,3%).
Частота переломов было 1,0 и 0,6 на 100 пациенто-лет соответственно для саксаглиптина (объединенный анализ 2,5 мг, 5 мг и 10 мг) и плацебо. Дозировка 10 мг саксаглиптина не является утвержденной дозировкой. Частота возникновения переломов у пациентов кто получил саксаглиптин не увеличился со временем. Причинности не было установленные и неклинические исследования не продемонстрировали неблагоприятных последствий саксаглиптин на кости.
Событие тромбоцитопении в соответствии с диагнозом идиопатической тромбоцитопенической пурпуры, был наблюдается в клинической программе. Отношения этого события с саксаглиптином не известно.
Неблагоприятные реакции с Одновременный прием с инсулином
В дополнение к испытанию инсулина частота нежелательных явлений, в том числе серьезные неблагоприятные события и прекращения из-за неблагоприятных событий, были похожими между саксаглиптином и плацебо, за исключением подтвержденной гипогликемии.
Неблагоприятные реакции связаны с саксаглиптином, вводимым совместно с метформином немедленного высвобождения Лечение-наивные пациенты с диабетом 2 типа
Таблица 2 показывает неблагоприятное реакции сообщили (независимо от оценки причинности исследователем) в ≥ 5% пациентов, участвующих в дополнительных 24-недельных, активно контролируемых исследование совместно вводимых саксаглиптина и метформина у пациентов, не получавших лечения.
Таблица 2: Совместное управление
Саксаглиптин и метформин немедленного высвобождения у пациентов, не получавших лечения:
Неблагоприятные реакции, отмеченные у ≥ 5% пациентов, получавших комбинированную терапию
Терапия саксаглиптина 5 мг плюс метформин немедленного высвобождения (и чаще
чем у пациентов, получавших метформин с немедленным высвобождением в одиночку)
Количество (%) пациентов | ||
Саксаглиптин 5 мг + метформин * N = 320 |
Плацебо + Метформин * N = 328 |
|
Головная боль | 24 (7,5) | 17 (5.2) |
Назофарингит | 22 (6,9) | 13 (4,0) |
* Метформин немедленного высвобождения был начат в начальной дозе 500 мг в день и титрован до максимума 2000 мг в день. |
У пациентов, получавших комбинация саксаглиптина и метформина немедленного высвобождения, либо как дополнение саксаглиптина к терапии немедленным высвобождением метформина или как совместное введение у пациентов, не получавших лечения, диарея была единственной желудочно-кишечные события, которые произошли с частотой ≥ 5% в любом группа лечения в обоих исследованиях. В дополнение саксаглиптина к метформину В исследовании с немедленным высвобождением частота диареи составила 9,9%, 5,8% и 11,2% группы саксаглиптина 2,5 мг, 5 мг и плацебо соответственно. Когда Саксаглиптин и метформин немедленного высвобождения вводились совместно в режиме лечения у пациентов частота диареи составила 6,9% у саксаглиптина 5 мг + группа немедленного высвобождения метформина и 7,3% в плацебо + метформин группа немедленного выпуска.
Гипогликемия
В саксаглиптине клинический испытания, побочные реакции гипогликемии были основаны на всех сообщениях гипогликемия. Параллельное измерение глюкозы не требовалось или было нормальным у некоторых пациентов. Поэтому невозможно окончательно определить это все эти отчеты отражают истинную гипогликемию.
Частота сообщений гипогликемия для саксаглиптина 2,5 мг и саксаглиптина 5 мг по сравнению с плацебо в качестве монотерапии было 4% и 5,6% против 4,1% соответственно. В дополнении к исследование с немедленным высвобождением метформина, частота гипогликемии, о которой сообщалось 7,8% с саксаглиптином 2,5 мг, 5,8% с саксаглиптином 5 мг и 5% с плацебо. Когда саксаглиптин и метформин были введены немедленное высвобождение пациенты, не получавшие лечения, частота зарегистрированной гипогликемии составила 3,4% пациенты, получавшие саксаглиптин 5 мг + метформин немедленного высвобождения и 4% пациенты, получавшие плацебо + метформин немедленного высвобождения.
В активно контролируемом испытании сравнение дополнительной терапии с саксаглиптином 5 мг и глипизидом у пациентов неадекватно контролируется только метформином, частота гипогликемии было 3% (19 случаев у 13 пациентов) с саксаглиптином 5 мг против 36,3% (750 события у 156 пациентов) с глипизидом. Подтверждена симптоматическая гипогликемия (сопутствующий уровень глюкозы в крови ≤ 50 мг / дл) не сообщалось ни в одном пациентов, получавших саксаглиптин, и у 35 пациентов, получавших глипизид (8,1%) (р <0,0001).
В дополнение к саксаглиптину исследование инсулина, общая частота зарегистрированной гипогликемии составила 18,4% саксаглиптин 5 мг и 19,9% для плацебо. Тем не менее, частота подтверждена симптоматическая гипогликемия (сопутствующий уровень глюкозы в крови ≤ 50 мг / дл) был выше при использовании саксаглиптина 5 мг (5,3%) по сравнению с плацебо (3,3%). Среди пациенты, использующие инсулин в сочетании с метформином, заболеваемость подтвержденная симптоматическая гипогликемия составила 4,8% с саксаглиптином против 1,9% с плацебо.
В дополнение к саксаглиптину исследование метформина и сульфонилмочевины, общая частота зарегистрированных гипогликемия составила 10,1% для саксаглиптина 5 мг и 6,3% для плацебо. Подтверждено гипогликемия отмечалась у 1,6% пациентов, получавших саксаглиптин, и у ни один из пациентов, получавших плацебо.
Реакции гиперчувствительности
Saxagliptin
Гиперчувствительность связана события, такие как крапивница и отек лица в 5-исследовании, объединенные анализом до Неделя 24 была отмечена у 1,5%, 1,5% и 0,4% пациентов, которые получили саксаглиптин 2,5 мг, саксаглиптин 5 мг и плацебо соответственно. Ничего из этого события у пациентов, получавших саксаглиптин, требовали госпитализации или были следователи сообщили, что это опасно для жизни. Один саксаглиптин обработанный пациент в этом объединенном анализе прекращен из-за генерализованной крапивницы и отек лица.
Инфекции
Saxagliptin
В слепых, контролируемых База данных клинических испытаний саксаглиптина на сегодняшний день составила 6 (0,12%) сообщения о туберкулезе среди 4959 пациентов, получавших саксаглиптин (1,1 на 1000 пациентов-лет) по сравнению с отсутствием сообщений о туберкулезе среди 2868 года пациенты, получавшие компаратор. Два из этих шести случаев были подтверждены лабораторные испытания. Остальные случаи имели ограниченную информацию или имели предполагаемые диагнозы туберкулеза. Ни один из шести случаев не произошел в США или в Западной Европе. Один случай произошел в Канаде у пациента родом из Индонезии, которая недавно посетила Индонезию. Продолжительность лечение саксаглиптином до появления туберкулеза варьировалось от 144 до 929 дней. Количество лимфоцитов после лечения постоянно находилось в пределах эталона диапазон для четырех случаев. У одного пациента была лимфопения до начала саксаглиптин, который оставался стабильным на протяжении всего лечения саксаглиптином. Финал пациент имел изолированное количество лимфоцитов ниже нормы примерно через четыре месяца до сообщения о туберкулезе. Там не было никаких спонтанных сообщений о туберкулез, связанный с применением саксаглиптина. Причинности не было установлено, и на сегодняшний день слишком мало случаев, чтобы определить, туберкулез связан с использованием саксаглиптина.
Был один случай потенциальная оппортунистическая инфекция в незамеченном контролируемом клиническом исследовании база данных на сегодняшний день у пациента, получавшего саксаглиптин, у которого появился подозреваемый пищевого смертельного сальмонеллы сепсиса после примерно 600 дней саксаглиптина терапия. Не было никаких спонтанных сообщений о оппортунистических инфекциях связано с использованием саксаглиптина.
Жизненно важные признаки
Saxagliptin
Клинически значимых изменений показателей жизнедеятельности не было наблюдается у пациентов, получавших саксаглиптин отдельно или в комбинации с метформин.
Лабораторные тесты
Абсолютное количество лимфоцитов
Saxagliptin
Было связанное с дозой среднее снижение в абсолютном количество лимфоцитов, наблюдаемое с саксаглиптином. От базового среднего абсолюта количество лимфоцитов приблизительно 2200 клеток / микрол, среднее снижение приблизительно 100 и 120 клеток / микрол с саксаглиптином 5 мг и 10 мг соответственно, относительно плацебо наблюдались через 24 недели в пуле анализ пяти плацебо-контролируемых клинических исследований. Подобные эффекты были наблюдалось при одновременном назначении саксаглиптина 5 мг и метформина пациенты, не получающие лечения, по сравнению с плацебо и метформином. Там не было разница наблюдается для саксаглиптина 2,5 мг относительно плацебо. Пропорция пациентов, у которых, как сообщалось, было количество лимфоцитов ≤ 750 клетки / микроL составляли 0,5%, 1,5%, 1,4% и 0,4% в саксаглиптине 2,5 мг, 5 мг, 10 мг и группы плацебо соответственно. У большинства пациентов рецидив не был наблюдается при повторном воздействии саксаглиптина, хотя некоторые пациенты имели рецидивирующее уменьшение при повторном вызове, которое привело к прекращению saxagliptin. Снижение количества лимфоцитов не было связано с клинически значимые побочные реакции. Дозировка 10 мг саксаглиптина не является утвержденная дозировка.
Клиническое значение этого снижения лимфоцитов количество относительно плацебо не известно. Когда клинически показано, например, в настройки необычной или длительной инфекции, количество лимфоцитов должно быть измеренный. Влияние саксаглиптина на количество лимфоцитов у пациентов с аномалии лимфоцитов (например,.Вирус иммунодефицита человека) неизвестен.
Концентрации витамина В12
Метформин гидрохлорид
Метформин может снизить концентрацию витамина В12 в сыворотке. Измерение гематологических параметров на ежегодной основе рекомендуется пациентам на KOMBIGLYZE XR и любые явные отклонения должны быть соответствующими исследовали и управляли.
Опыт постмаркетинга
Дополнительные побочные реакции были выявлены во время после одобрения использования саксаглиптина. Потому что эти реакции сообщаются добровольно от населения неопределенного размера, это, как правило, невозможно надежно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с наркотиком экспозиция.
- Реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию ангионевротический отек и отшелушивающие состояния кожи.
- Острый панкреатит.
- Тяжелая и инвалидизирующая артралгия.
Saxagliptin
В контролируемом клиническом исследовании один раз в день перорально вводили саксаглиптин здоровым субъектам в дозах до 400 мг в день в течение 2 недель (в 80 раз больше, чем MRHD) не имели клинических доз побочные реакции и отсутствие клинически значимого влияния на интервал QTc или сердце ставка.
В случае передозировки соответствующее поддерживающее лечение должно быть начато в соответствии с требованиями клинический статус пациента. Саксаглиптин и его активный метаболит удаляются гемодиализ (23% дозы в течение 4 часов).
Метформин гидрохлорид
Передозировка метформина произошел гидрохлорид, включая прием пищи в количествах, превышающих 50 грамм. Гипогликемия отмечалась примерно в 10% случаев, но причинно-следственная связь отсутствует связь с гидрохлоридом метформина была установлена. Лактоацидоз было зарегистрировано примерно в 32% случаев передозировки метформина. Метформин диализируется с клиренсом до 170 мл / мин при хороших гемодинамических условиях. Поэтому гемодиализ может быть полезен для удаления накопленного препарата у пациентов, у которых передозировка метформина подозревается.
Saxagliptin
У пациентов с типом 2 сахарный диабет, введение саксаглиптина ингибирует активность фермента DPP4 на 24 часа. После пероральной нагрузки глюкозой или еды, это DPP4 ингибирование приводило к увеличению циркулирующих уровней активности в 2-3 раза GLP-1 и GIP, снижение концентрации глюкагона и увеличение глюкозозависимая секреция инсулина из бета-клеток поджелудочной железы. Подъем в инсулин и снижение глюкагона были связаны с снижением уровня глюкозы натощак концентрации и снижение глюкозной экскурсии после пероральной нагрузки глюкозой или еда.
Сердечная электрофизиология
Saxagliptin
В рандомизированном, двойном слепом плацебо-контролируемое 4-стороннее перекрестное исследование с активным компаратором с использованием моксифлоксацина у 40 здоровых субъектов саксаглиптин не был связан с клинически значимое продление интервала QTc или частоты сердечных сокращений в суточных дозах до 40 мг (8 раз по МРГД).
КОМБИГЛИЗ XR
Биоэквивалентность и пищевой эффект KOMBIGLYZE XR характеризовался низкокалорийной диетой. Низкокалорийная диета состоял из 324 ккал с составом пищи, который содержал 11,1% белка, 10,5% жир и 78,4% углеводов. Результаты исследований биоэквивалентности у здоровых субъекты продемонстрировали, что комбинированные таблетки KOMBIGLYZE XR являются биоэквивалентными к совместному введению соответствующих доз саксаглиптина (ONGLYZA®) и метформина гидрохлорида с пролонгированным высвобождением (GLUCOPHAGE® XR) в виде отдельных таблеток под кормом условия.
Saxagliptin
Фармакокинетика саксаглиптин и его активный метаболит, 5-гидроксисаксаглиптин были похожи в здоровые субъекты и у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Cmax и значения AUC саксаглиптина и его активный метаболит увеличился пропорционально в диапазоне доз от 2,5 до 400 мг. После 5 мг однократной пероральной дозы саксаглиптина здоровым субъектам среднее значение значения AUC в плазме для саксаглиптина и его активного метаболита составляли 78 нг • ч / мл и 214 нг • ч / мл соответственно. Соответствующие значения Cmax в плазме составляли 24 нг / мл и 47 нг / мл соответственно. средняя вариабельность (% CV) для AUC и Cmax для саксаглиптина и его активного метаболита была меньше чем 25%.
Нет заметного накопления либо саксаглиптин, либо его активный метаболит наблюдался с повторным дозировка один раз в день при любом уровне дозы. Доза и зависимость от времени не наблюдались в клиренсе саксаглиптина и его активного метаболита в течение 14 дней дозировка саксаглиптина один раз в день в дозах от 2,5 до 400 мг.
Метформин гидрохлорид
Метформин с пролонгированным высвобождением Cmax достигается со средним значением 7 часы и диапазон от 4 до 8 часов. В устойчивом состоянии AUC и Cmax менее пропорциональны дозе для метформин пролонгированного действия в диапазоне от 500 до 2000 мг. После повторения введение метформина с пролонгированным высвобождением, метформин не накапливался в плазма. Метформин выводится с мочой без изменений и не подвергается метаболизм печени. Пиковые уровни в плазме таблеток пролонгированного действия метформина примерно на 20% ниже по сравнению с той же дозой метформина таблетки с немедленным высвобождением, однако, степень абсорбции (измеряется AUC) аналогичен между таблетками с пролонгированным высвобождением и таблетками с немедленным высвобождением.
Поглощение
Saxagliptin
Среднее время до максимума концентрация (Tmax) после 5 мг один раз в день доза составляла 2 часа для саксаглиптина и 4 часа для его активный метаболит. Администрация с пищей с высоким содержанием жира привела к увеличение Tmax саксаглиптин примерно на 20 минут по сравнению с голодными условиями. Там было увеличение AUC саксаглиптина на 27% при приеме с едой по сравнению к быстрым условиям. Саксаглиптин можно вводить с пищей или без нее. Пища не оказывает существенного влияния на фармакокинетику саксаглиптина, когда вводится в виде комбинированных таблеток KOMBIGLYZE XR.
Метформин гидрохлорид
После однократного перорального приема метформин с пролонгированным высвобождением, Cmax достигается со средним значением 7 часов и диапазоном 4 до 8 часов. Хотя степень поглощения метформина (измеряется AUC) от таблетки пролонгированного действия метформина увеличивается примерно на 50% при при приеме пищи не было влияния пищи на Cmax и Tmax метформина. Еда с высоким и низким содержанием жира была одинаковой влияние на фармакокинетику метформина пролонгированного высвобождения. Еда не имеет значительное влияние на фармакокинетику метформина при введении в виде Комбинированные таблетки KOMBIGLYZE XR.
Распределение
Saxagliptin
in vitro связывание белка саксаглиптин и его активный метаболит в сыворотке человека незначительны. Поэтому изменения уровня белка в крови в различных болезненных состояниях (например,.почечный или печеночная недостаточность) не должна изменять расположение саксаглиптина.
Метформин гидрохлорид
Распределительные исследования с метформин с пролонгированным высвобождением не проводился; однако очевидное объем распределения (V / F) метформина после однократного перорального приема метформин с немедленным высвобождением 850 мг в среднем 654 ± 358 л. Метформин есть небрежно связаны с белками плазмы, в отличие от сульфонилмочевин, которые есть более 90% белка связаны. Метформин распадается на эритроциты, большинство вероятно, как функция времени. Метформин небрежно связан с белками плазмы и, следовательно, с меньшей вероятностью взаимодействует с такими препаратами с высокой степенью связывания с белком в виде салицилатов, сульфонамидов, хлорамфеникола и пробенецида по сравнению с сульфонилмочевины, которые широко связаны с белками сыворотки.
Метаболизм
Saxagliptin
Метаболизм саксаглиптина в основном опосредуется цитохромом P450 3A4 / 5 (CYP3A4 / 5). Основной метаболит саксаглиптин также является ингибитором DPP4, который наполовину так же эффективен, как и saxagliptin. Следовательно, сильные ингибиторы и индукторы CYP3A4 / 5 изменят фармакокинетика саксаглиптина и его активного метаболита.
Метформин гидрохлорид
Внутривенные исследования однократной дозы у здоровых субъектов продемонстрировать, что метформин из организма без изменений в моча и не подвергается метаболизму в печени (никаких метаболитов не было идентифицируется у людей) или экскреция желчи.
Метаболизм учится с таблетки метформина пролонгированного действия не проводились.
Экскреция
Saxagliptin
Саксаглиптин устраняется как почечные, так и печеночные пути. После однократного приема 50 мг 14C-саксаглиптина выводится 24%, 36% и 75% дозы в моче как саксаглиптин, его активный метаболит и общая радиоактивность соответственно. Средний почечный клиренс саксаглиптина (~ 230 мл / мин) был выше, чем предполагалось в среднем скорость клубочковой фильтрации (~ 120 мл / мин), что позволяет предположить некоторая активная почечная экскреция. Всего 22% от введенной радиоактивности был восстановлен в фекалиях, представляющих долю дозы саксаглиптина из организма в желчи и / или неабсорбированном препарате из желудочно-кишечного тракта. После однократного перорального приема саксаглиптина 5 мг здоровым субъектам среднее значение период полувыведения из плазменного терминала (t1 / 2) для саксаглиптина и его активного метаболита составил 2,5 и 3,1 часа соответственно.
Метформин гидрохлорид
Почечный клиренс есть примерно в 3,5 раза больше клиренса креатинина, что указывает на это канальцевая секреция является основным путем элиминации метформина. После устного при введении примерно 90% поглощенного препарата выводится через почечный путь в течение первых 24 часов с периодом полувыведения из плазмы примерно 6,2 часа. В крови период полувыведения составляет приблизительно 17,6 часа, что говорит о том, что масса эритроцитов может быть компартментом распространение.