Kollagenase

Коллагеназа указывается для:

- Лечение контрактуры Дюпюитрена у взрослых пациентов с ощутимым шнуром.

- Лечение взрослых мужчин с болезнью Пейрони с ощутимым бляшкой и деформацией кривизны не менее 30 градусов в начале терапии.

Коллагеназа показана для лечения взрослых пациентов с контрактурой Дюпюитрена с ощутимым шнуром.

Коллагеназа показана для лечения взрослых мужчин с болезнью Пейрони с ощутимым бляшкой и деформацией кривизны не менее 30 градусов в начале терапии.

XIAFLEX показан для лечения взрослых пациентов с контрактурой Дюпюитрена с ощутимым шнуром.

XIAFLEX показан для лечения взрослых мужчин с болезнью Пейрони с ощутимым бляшкой и деформацией кривизны не менее 30 градусов в начале терапии.

Контрактура Дюпюитрена

Коллагеназу должен вводить врач, надлежащим образом обученный правильному введению лекарственного средства и имеющий опыт диагностики и лечения болезни Дюпюитрена.

Дозировка

Рекомендуемая доза Коллагеназы составляет 0,58 мг на инъекцию в ощутимый шнур Дюпюитрена. Объем необходимого растворителя и объем восстановленной Коллагеназы, вводимой в шнур Дюпюитрена, различаются в зависимости от типа обрабатываемого соединения.

- Для шнуров, влияющих на суставы MP, каждая доза вводится в объеме инъекции 0,25 мл.

- Для шнуров, влияющих на суставы PIP, каждая доза вводится в объеме инъекции 0,20 мл.

Инъекции в двух или двух пораженных суставах одной и той же руки можно вводить в соответствии с процедурой инъекции во время лечебного визита. Два пальпируемых шнура, поражающих два сустава, могут быть введены или один пальпируемый шнур, поражающий два сустава в одном пальце, может быть введен в двух местах во время посещения лечения. Каждая инъекция содержит дозу 0,58 мг. Если заболевание привело к множественным контрактурам, дополнительные шнуры можно лечить при других посещениях лечения с интервалом примерно в 4 недели.

Приблизительно через 24-72 часа после инъекции может быть выполнена процедура удлинения пальца, если это необходимо, чтобы облегчить нарушение работы шнура. Если удовлетворительный ответ не был достигнут, процедуры инъекции и удлинения пальца могут быть повторены примерно через 4 недели. Инъекции и процедуры удлинения пальцев могут проводиться до 3 раз на шнур с интервалом примерно в 4 недели.

Клинический опыт исследования с Коллагеназой в настоящее время ограничен до 3 инъекций на шнур и до 8 инъекций в общей сложности.

Болезнь Пейрони

Коллагеназу должен вводить врач, надлежащим образом обученный правильному применению лекарственного средства и имеющий опыт диагностики и лечения урологических заболеваний у мужчин. Пациенты с кривизной полового члена> 90 ° не были включены в клинические исследования. Поэтому лечение в этой группе не может быть рекомендовано.

Дозировка

Рекомендуемая доза Коллагеназы составляет 0,58 мг на инъекцию, вводимую в бляшку Пейрони. Объем восстановленной Коллагеназы, вводимой в бляшку, составляет 0,25 мл. Если присутствует более одного налета, следует вводить только налет, вызывающий деформацию кривизны.

Курс лечения состоит максимум из 4 циклов лечения. Каждый цикл лечения состоит из двух инъекций Коллагеназы и одной процедуры моделирования полового члена. Вторая инъекция Коллагеназы вводится через 1-3 дня после первой инъекции. Процедура моделирования полового члена выполняется через 1-3 дня после второй инъекции каждого цикла лечения. Интервал между циклами лечения составляет приблизительно шесть недель.

Особое население

Пожилые люди

Из-за отсутствия количественного системного воздействия Коллагеназы у пациентов с контрактурой Дюпюитрена и минимального и кратковременного системного воздействия Коллагеназы у пациентов с болезнью Пейрони коррекция дозы не требуется. Никаких общих различий в безопасности или эффективности не наблюдалось между пожилыми и более молодыми пациентами.

Печеночная недостаточность

Из-за отсутствия количественного системного воздействия Коллагеназы у пациентов с контрактурой Дюпюитрена и минимального и кратковременного системного воздействия Коллагеназы у пациентов с болезнью Пейрони коррекция дозы не требуется.

Почечная недостаточность

Из-за отсутствия количественного системного воздействия Коллагеназы у пациентов с контрактурой Дюпюитрена и минимального и кратковременного системного воздействия Коллагеназы у пациентов с болезнью Пейрони коррекция дозы не требуется.

Детская популяция

Для лечения контрактуры Дюпюитрена не существует соответствующего применения коллагеназы в педиатрической популяции в возрасте 0-18 лет.

Болезнь Пейрони встречается исключительно у взрослых пациентов мужского пола, и, следовательно, нет соответствующего применения Коллагеназы в педиатрической популяции в возрасте 0-18 лет для лечения болезни Пейрони.

Способ применения

Внутрирезонный прием.

Коллагеназа должна быть восстановлена с предоставленным растворителем и до соответствующего объема до внутрилезионной инъекции.

Для извлечения объема восстановленного раствора следует использовать одноразовый шприц, содержащий градации 0,01 мл с постоянно закрепленной иглой 27 или 13 мм (не входит в комплект). Во флаконе останется небольшое количество восстановленного раствора.

Контрактура Дюпюитрена

Процедура впрыска

Введение местного анестезирующего лекарственного средства перед инъекцией Коллагеназы в шнур Дюпюитрена не рекомендуется, так как это может помешать правильному размещению инъекции.

Обрабатываемое соединение (метакарпофалангиальное [MP] или проксимальное межфаланговое [PIP]) должно быть подтверждено, а объем растворителя, необходимый для восстановления, определяется типом соединения (соединение PIP требует меньшего объема для инъекций). Процедура инъекции подробно описана в листовке на упаковке и в учебном материале врача и должна соблюдаться.

Пациенты должны быть проинструктированы:

- вернуться к своему врачу примерно через 24-72 часа после инъекции для осмотра введенной руки и процедуры удлинения пальца, чтобы нарушить работу шнура.

- Не сгибать и не вытягивать пальцы инъекционной руки, чтобы уменьшить экстравазацию Коллагеназы из шнура до завершения процедуры удлинения пальца.

- Не пытаться нарушить введенный шнур самоманипуляцией в любое время.

- Поднимите введенную руку как можно больше до дня после процедуры удлинения пальца.

Процедура удлинения пальца

При последующем посещении примерно через 24-72 часа после инъекции следует определить, разрешилась ли контрактура. Если сердечная контрактура остается, пассивная процедура удлинения пальца будет выполнена в попытке нарушить работу шнура. При необходимости можно использовать местную анестезию во время процедуры удлинения пальца.

Пока запястье пациента находится в согнутом положении, к введенному шнуру следует приложить умеренное растягивающее давление, вытянув палец примерно на 10-20 секунд. Для шнуров, влияющих на соединение PIP, процедура удлинения пальца должна выполняться, когда соединение MP находится в гибком положении. Если процедура удлинения первого пальца не приводит к нарушению шнура, вторая и третья попытки могут быть выполнены с интервалом от 5 до 10 минут. Для разрушения шнура рекомендуется не более 3 попыток на пораженный сустав.

Если шнур не сломался после 3 попыток расширения, последующее посещение может быть запланировано примерно через 4 недели после инъекции. Если при этом последующем посещении контрактный шнур сохраняется, может быть проведена дополнительная процедура инъекции и удлинения пальца.

После процедуры (процедур) удлинения пальца и подгонки пациента с шиной (с обработанным суставом в максимальном удлинении) пациенты должны быть проинструктированы:

- Не выполнять напряженную деятельность с инъекционной рукой, пока не рекомендуется это сделать.

- Носите шину перед сном до 4 месяцев.

- Выполняйте серию упражнений на сгибание и разгибание пальцев несколько раз в день в течение нескольких месяцев.

Болезнь Пейрони

Процедура впрыска

Администрация региональной анестезии (блокировка полового члена) или местной анестезии может быть применена до инъекции Коллагеназы при желании. В основных клинических исследованиях около 30% пациентов получали блок полового члена перед инъекцией.

Расположение целевой области лечения в зубном налете Пейрони идентифицируется в точке максимальной вогнутости (или фокальной точки) в состоянии эрегированного полового члена и помечается хирургическим маркером. Коллагеназу следует вводить в зубной налет, когда половой член находится в вялом состоянии. Процедура инъекции подробно описана в листовке на упаковке и в учебном материале врача и должна соблюдаться.

Процедура моделирования полового члена

Моделирование полового члена помогает уменьшить деформацию кривизны и выпрямить стержень полового члена. При последующем посещении через 1–3 дня после второй инъекции каждого цикла лечения обученный врач должен выполнить процедуру моделирования полового члена на вялом половом члене, чтобы растянуть и вытянуть обработанный налет, который нарушена Коллагеназой. При желании местная анестезия может быть применена перед моделированием. В перчатках врач должен схватить зубной налет или уплотненную часть вялого полового члена примерно на 1 см проксимально и дистально к месту инъекции. Следует избегать прямого давления на место инъекции. Мемориальная доска используется в качестве точки опоры обеими руками, чтобы твердо оказывать устойчивое давление, чтобы удлинить и растянуть зубную налет. Цель состоит в том, чтобы постепенно создавать изгиб, противоположный кривизне полового члена пациента, с растяжением до точки умеренного сопротивления.

Давление полового члена следует удерживать в течение 30 секунд, после чего следует отпустить с периодом покоя в течение 30 секунд, прежде чем повторять технику моделирования полового члена, в общей сложности 3 попытки моделирования при 30 секундах для каждой попытки.

В дополнение к процедуре моделирования в офисе, пациентам должны быть предоставлены инструкции по соответствующей методике для самостоятельного моделирования полового члена дома каждый день в течение 6-недельного периода после посещения врачом модели полового члена каждого цикла лечения, в соответствии с подробными инструкциями, приведенными в листовке на упаковке.

Если деформация кривизны составляет менее 15 градусов после первого, второго или третьего цикла лечения, или если врач определяет, что дальнейшее лечение клинически не показано, то последующие циклы лечения не следует вводить.

Безопасность более чем одного курса лечения Коллагеназы при болезни Пейрони неизвестна.

Дозировка и администрация для контракта Дюпюитрена

Обзор дозирования для контракта Дюпюитрена

Коллагеназу следует вводить медицинским работником, имеющим опыт инъекций в руке и лечения пациентов с контрактурой Дюпюитрена.

Коллагеназа, поставляется в виде лиофилизированного порошка должен быть восстановлен с предоставленным разбавителем перед использованием Доза Коллагеназы составляет 0,58 мг на инъекцию в пальпируемый шнур с контрактурой пястно-фалангового (MP) сустава или проксимального межфалангового (PIP) сустава. Каждый флакон Коллагеназы и стерильного разбавителя следует использовать только для одной инъекции.. Если во время посещения процедуры необходимо обработать два сустава одной и той же руки, для каждого приготовления и инъекции следует использовать отдельные флаконы и шприцы. В таблице 1 представлен обзор объемов стерильного разбавителя для восстановления и восстановленного раствора Коллагеназы, который будет использоваться при внутрилезационной инъекции. Приблизительно через 24-72 часа после инъекции выполните процедуру удлинения пальца, если сохраняется контрактура для облегчения разрушения шнура.

Таблица 1: Объемы, необходимые для восстановления и администрирования контракта Дюпюитрена

Через четыре недели после процедуры инъекции Коллагеназы и удлинения пальца, если остается контрактура MP или PIP, шнур может быть повторно введен с однократной дозой 0,58 мг Коллагеназы, и процедура удлинения пальца может быть повторена (приблизительно через 24-72 часа после инъекции). ). Инъекции и процедуры удлинения пальцев могут проводиться до 3 раз на шнур с интервалом примерно в 4 недели.

Выполните до двух инъекций в одной руке в соответствии с процедурой инъекции во время посещения лечения. Два пальпируемых шнура, поражающих два сустава, могут быть введены или один пальпируемый шнур, поражающий два сустава в одном пальце, может быть введен в двух местах во время посещения лечения. Если у пациента есть другие ощутимые шнуры с контрактурами суставов MP или PIP, эти шнуры могут вводиться с помощью Коллагеназы при других посещениях лечения с интервалом примерно 4 недели.

Восстановление лиофилизированного порошка для контракта Дюпюитрена

1. Перед использованием извлеките флакон (ы), содержащий лиофилизированный порошок Коллагеназы, и флакон (ы), содержащий разбавитель для восстановления, из холодильника и дайте флаконам стоять при комнатной температуре в течение не менее 15 минут и не более 60 минут. ,. Визуально осмотрите флакон (ы), содержащий Коллагеназу. Жмых из лиофилизированного порошка должен быть неповрежденным и белого цвета.
2. После снятия откидной крышки с каждого флакона с использованием асептической техники протрите резиновую пробку и окружающую поверхность флакона (ов), содержащего Коллагеназу, и флакона (ов), содержащего разбавитель для эконституции, стерильным спиртом (другие антисептики не должны использоваться). ).
3. Используйте только поставляемый разбавитель для восстановления. Разбавитель содержит кальций, который необходим для активности коллагеназы.
4. Используя шприц объемом 1 мл, который содержит градации 0,01 мл с иглой 27-го калибра ½ дюйма (не входит в комплект), извлеките объем разбавителя следующим образом:
   • 0,39 мл для шнуров, влияющих на соединение MP или
   • 0,31 мл для шнуров, влияющих на сустав PIP.
5. Медленно вводите разбавитель в боковые стороны флакона, содержащего лиофилизированный порошок коллагеназы. Не переворачивайте флакон и не встряхивайте раствор. Медленно закрутите раствор, чтобы убедиться, что весь лиофилизированный порошок попал в раствор. При введении двух инъекций в одной руке во время лечебного визита используйте новый шприц для восстановления второго флакона Коллагеназы вторым флаконом разбавителя.
6. Восстановленный раствор Коллагеназы можно хранить при комнатной температуре (от 20 ° до 25 ° C / от 68 ° до 77 ° F) в течение до одного часа или хранить в холодильнике при температуре от 2 ° до 8 ° C (от 36 ° до 46 ° F) до 4 часа до администрации. Если восстановленный раствор Коллагеназы охлажден, дайте этому раствору вернуться к комнатной температуре примерно за 15 минут до использования.
7. Выбросьте шприц (ы) и иглу (и), используемые для восстановления, и флакон (ы) с разбавителем.

Подготовка до инъекции для контракта Дюпюитрена

1. Восстановленный раствор Коллагеназы должен быть прозрачным. Осмотрите решение визуально для твердых частиц и обесцвечивания до администрации. Если раствор содержит частицы, мутный или обесцвеченный, не вводите восстановленный раствор.
2. Администрация местного анестетика перед инъекцией не рекомендуется, так как это может помешать правильному размещению инъекции Коллагеназы.
3. При инъекции в шнур, влияющий на сустав PIP пятого пальца, следует позаботиться о том, чтобы вводить как можно ближе к ладонной цифровой складке (насколько проксимально к складке цифрового PIP-соединения) и вставка иглы не должна быть глубиной от 2 до 3 мм. Разрыв сухожилий произошел после инъекций Коллагеназы вблизи складки цифрового PIP-соединения.
4. Подтвердите ввод шнура (ов). Местом, выбранным для каждой инъекции, должна быть область, где сжимающий шнур максимально отделен от лежащих в основе сухожилий сгибателя и где кожа не прилипает к шнуру.
5. Нанесите антисептик в месте (ах) инъекции (ей) и дайте коже высохнуть.

Процедура впрыска для контракта Дюпюитрена

1. Используя новый 1 мл шприц без ступицы, который содержит градации 0,01 мл с постоянно закрепленной 27-дюймовой иглой (не входит в комплект), извлеките объем восстановленный раствор (содержащий 0,58 мг коллагеназы) следующим образом:
   • 0,25 мл для шнуров, влияющих на соединение MP или
   • 0,20 мл для шнуров, влияющих на сустав PIP.
2. Своей недоминантной рукой закрепите руку пациента для лечения, одновременно нанеся натяжение на шнур. Доминирующей рукой поместите иглу в шнур, осторожно удерживая иглу в шнуре. Избегайте полного прохождения кончика иглы через шнур, чтобы минимизировать возможность введения Коллагеназы в ткани, отличные от шнура. После размещения иглы, если есть какие-либо опасения, что игла находится в сухожилии сгибателя, примените небольшое количество пассивного движения к дистальному межфаланговому (DIP) суставу. Если подозревается введение иглы в сухожилие или пациент отмечает парестезию, снимите иглу и переместите ее в шнур.
3. Если игла находится в правильном месте, во время процедуры инъекции будет отмечено некоторое сопротивление. Подтвердив, что игла правильно помещена в шнур, введите примерно одну треть дозы.
4. Затем снимите кончик иглы со шнура и переместите его в несколько более дистальном месте (приблизительно от 2 до 3 мм) для первоначальной инъекции в шнур и введите еще одну треть дозы.
5. Снова снимите кончик иглы со шнура и переместите его в третий раз проксимально к начальной инъекции (приблизительно от 2 до 3 мм) и введите конечную часть дозы в шнур.
6. При введении двух инъекций в одной руке во время посещения лечения используйте новый шприц и отдельный флакон с восстановленным раствором для каждой инъекции. Повторите шаги от ф.
7. При введении двух инъекций в одной руке во время посещения лечения начните с пораженного пальца в наиболее медиальном аспекте руки и продолжайте движение к боковому аспекту (например, пятый палец к указательному пальцу). При введении двух инъекций в шнур, затрагивающих два сустава в одном пальце, начните с пораженного сустава в наиболее проксимальном аспекте пальца и продолжайте движение к дистальному аспекту (например, MP к PIP).
8. Заверните обработанную руку пациента мягкой громоздкой марлевой повязкой.
9. Поручите пациенту ограничить движение обработанного пальца (ий) и держать инъекционную руку поднятой до сна.
10. Поручите пациенту не пытаться нарушить введенный шнур (ы) путем самоманипуляции и на следующий день вернуться в офис поставщика медицинских услуг для последующего наблюдения и процедуры (процедур) продления пальца, если это необходимо.
11. Выбросьте неиспользованную часть восстановленного раствора и разбавителя после инъекции. Не храните, не объединяйте и не используйте флаконы, содержащие неиспользованный восстановленный раствор или разбавитель.

Процедура продления пальца для контракта Дюпюитрена

1. При последующем посещении примерно через 24-72 часа после инъекции если контрактура остается, выполните процедуру пассивного удлинения пальца на каждом обработанном суставе (как описано ниже), чтобы облегчить нарушение работы шнура. Если два сустава в одном пальце были обработаны, выполните процедуру удлинения пальца на пораженном суставе MP перед выполнением процедуры удлинения пальца на пораженном суставе PIP.
2. Местная анестезия может быть использована. Избегайте прямого давления на место инъекции, так как оно, вероятно, будет нежным. Следует соблюдать осторожность при высвобождении контрактуры, так как у некоторых пациентов может возникнуть расщепление кожи. Если это происходит, покройте область марлей и приложите небольшое давление, пока кровотечение не прекратится. Следует применять стандартный уход за ранами с регулярными повязками.
3. Пока запястье пациента находится в согнутом положении, приложите умеренное растягивающее давление к введенному шнуру, вытянув палец примерно на 10-20 секунд. Для шнуров, влияющих на соединение PIP, выполните процедуру удлинения пальца, когда соединение MP находится в гибком положении.
4. Если процедура удлинения первого пальца не приводит к нарушению шнура, вторая и третья попытки могут быть выполнены с интервалом от 5 до 10 минут. Однако для разрушения шнура рекомендуется не более 3 попыток на соединение.
5. Если шнур не был нарушен после 3 попыток, последующее посещение может быть запланировано примерно через 4 недели. Если при этом последующем посещении контрактный шнур сохраняется, может быть проведена дополнительная инъекция Коллагеназы с процедурами удлинения пальца.
6. Следуя процедуре (ам) удлинения пальца, подгоните пациента к шине и предоставьте инструкции по применению перед сном до 4 месяцев, чтобы сохранить удлинение пальца. Кроме того, поручите пациенту выполнять упражнения по удлинению пальца и сгибанию несколько раз в день в течение нескольких месяцев.

Дозировка и администрация при болезни Пейрони

Обзор дозирования для болезни Пейрони

Коллагеназу следует вводить медицинским работником, имеющим опыт лечения урологических заболеваний у мужчин, который прошел необходимую подготовку по применению Коллагеназы при лечении болезни Пейрони.

Коллагеназа, поставляется в виде лиофилизированного порошка должен быть восстановлен с предоставленным разбавителем перед использованием. Доза Коллагеназы составляет 0,58 мг на инъекцию, вводимую в бляшку Пейрони. Если присутствует более одного налета, введите в налет, вызывая деформацию кривизны.

Курс лечения состоит максимум из 4 циклов лечения. Каждый цикл лечения состоит из двух процедур инъекции коллагеназы и одной процедуры моделирования полового члена. Вторая процедура инъекции коллагеназы проводится через 1-3 дня после первой. Процедура моделирования полового члена выполняется через 1-3 дня после второй инъекции цикла лечения. Интервал между циклами лечения составляет приблизительно шесть недель. Таким образом, курс лечения состоит максимум из 8 процедур инъекций и 4 процедур моделирования.

Если деформация кривизны составляет менее 15 градусов после первого, второго или третьего цикла лечения, или если поставщик медицинских услуг определяет, что дальнейшее лечение не показано клинически, то последующие циклы лечения не следует вводить.

Безопасность более чем одного курса лечения Коллагеназой не известна.

В таблице 2 представлен обзор объема стерильного разбавителя для восстановления и восстановленного раствора Коллагеназы, который будет использоваться при внутрилезационной инъекции.

Таблица 2: Объемы, необходимые для восстановления и администрирования

Восстановленный раствор Коллагеназы, оставшийся во флаконе после инъекции, следует выбросить.

Восстановление лиофилизированного порошка при болезни Пейрони

1. Перед использованием извлеките флакон, содержащий лиофилизированный порошок Коллагеназы, и флакон, содержащий разбавитель для восстановления, из холодильника и дайте двум флаконам постоять при комнатной температуре в течение не менее 15 минут и не более 60 минут. Визуально осмотрите флакон, содержащий Коллагеназу. Жмых из лиофилизированного порошка должен быть неповрежденным и белого цвета.
2. После снятия откидной крышки с каждого флакона с использованием асептической техники протрите резиновую пробку и окружающую поверхность флакона, содержащего коллагеназу, и флакона, содержащего разбавитель для восстановления стерильным спиртом (другие антисептики не должны использоваться).
3. Используйте только поставляемый разбавитель для восстановления. Разбавитель содержит кальций, который необходим для активности коллагеназы.
4. Используя шприц объемом 1 мл с градуировкой 0,01 мл с иглой 27-го калибра ½ дюйма (не входит в комплект), извлеките объем из 0,39 мл разбавитель поставляется.
5. Медленно вводите разбавитель в боковые стороны флакона, содержащего лиофилизированный порошок коллагеназы. Не переворачивайте флакон и не встряхивайте раствор. Медленно закрутите раствор, чтобы убедиться, что весь лиофилизированный порошок попал в раствор.
6. Восстановленный раствор Коллагеназы можно хранить при комнатной температуре (от 20 ° до 25 ° C / от 68 ° до 77 ° F) в течение до одного часа или хранить в холодильнике при температуре от 2 ° до 8 ° C (от 36 ° до 46 ° F) до 4 часа до администрации. Если восстановленный раствор Коллагеназы охлажден, дайте этому раствору вернуться к комнатной температуре примерно за 15 минут до использования.
7. Откажитесь от шприца и иглы, используемой для приготовления, и флакона с разбавителем.

Идентификация области лечения болезни Пейрони

1. Перед каждым циклом лечения определите область лечения следующим образом:
   • Индуцировать эрекцию полового члена. Для этой цели можно использовать одну внутрикавернозальную инъекцию 10 или 20 мкг альпростадила. Наносите антисептик в месте инъекции и дайте коже высохнуть до внутрикавернозной инъекции.
   • Найдите табличку в точке максимальной вогнутости (или фокусной точки) в изгибе полового члена.
   • Отметьте точку хирургическим маркером. Это указывает на целевую область в табличке для осаждения Коллагеназы.

Процедура инъекции при болезни Пейрони

1. Восстановленный раствор Коллагеназы должен быть прозрачным. Осмотрите решение визуально для твердых частиц и обесцвечивания до администрации. Если раствор содержит частицы, мутный или обесцвеченный, не вводите восстановленный раствор.
2. Наносите антисептик в месте инъекции и дайте коже высохнуть.
3. Администрирование подходящего местного анестетика, если хотите.
4. Используя новый шприц без ступиц, содержащий градации 0,01 мл с постоянно закрепленной иглой 27-го калибра ½ дюйма (не входит в комплект), извлеките объем из 0,25 мл восстановленный раствор (содержащий 0,58 мг коллагеназы).
5. Пенис должен находиться в вялом состоянии до введения Коллагеназы. Поместите кончик иглы на боковой стороне зубного налета цели в соответствии с точкой максимальной вогнутости. Сориентируйте иглу так, чтобы она вошла в край зубного налета и продвинула иглу в саму табличку сбоку. Не продвигайте иглу под зубным налетом и перпендикулярно к кавернозному корпусу.
6. Вставьте и продвиньте иглу поперечно через ширину зубного налета, к противоположной стороне зубного налета, не проходя через нее полностью. Правильное положение иглы проверяется и подтверждается тщательным указанием устойчивости к минимальному углублению поршня шприца.
7. Когда кончик иглы помещается в бляшку, начните инъекцию, поддерживая устойчивое давление, чтобы медленно вводить Коллагеназу в бляшку. Медленно снимите иглу, чтобы положить полную дозу вдоль игольной дорожки внутри зубного налета. Для бляшек шириной всего несколько миллиметров расстояние извлечения шприца может быть очень минимальным. Цель всегда состоит в том, чтобы поместить полную дозу полностью в мемориальную доску.
8. При полном извлечении иглы слегка надавите на место инъекции. Приложите повязку по мере необходимости.
9. Откажитесь от неиспользованной части восстановленного раствора и разбавителя после каждой инъекции. Не храните, не объединяйте и не используйте флаконы, содержащие неиспользованный восстановленный раствор или разбавитель.
10. Вторая инъекция каждого цикла обработки должна быть сделана приблизительно на 2-3 мм отдельно от первой инъекции.

Процедура моделирования полового члена при болезни Пейрони

Моделирование полового члена помогает уменьшить деформацию кривизны и выпрямить стержень полового члена. При последующем посещении через 1–3 дня после второй инъекции каждого цикла лечения выполните процедуру моделирования полового члена (как описано ниже) на вялом половом члене, чтобы растянуть и вытянуть обработанную бляшку:

• Администрирование подходящего местного анестетика, если хотите.
• Надев перчатки, возьмите зубной налет или уплотненную часть вялого полового члена примерно на 1 см проксимально и дистально к месту инъекции. Избегайте прямого давления на место инъекции.
• Используя зубной налет в качестве точки опоры, используйте обе руки, чтобы прикладывать твердое, устойчивое давление, чтобы вытянуть и растянуть зубной налет. Цель состоит в том, чтобы постепенно создавать изгиб, противоположный кривизне полового члена пациента, с растяжением до точки умеренного сопротивления. Держите давление в течение 30 секунд, затем отпустите.
• После 30-секундного периода отдыха повторите технику моделирования полового члена, в общей сложности 3 попытки моделирования по 30 секунд для каждой попытки.

В дополнение к процедуре моделирования полового члена в офисе, пациенты должны быть проинструктированы о том, чтобы выполнять самостоятельные занятия по моделированию полового члена дома каждый день в течение 6-недельного периода после посещения каждого цикла лечения методом моделирования полового члена исследователем следующим образом:

• Во время спонтанной эрекции осторожно попытайтесь выпрямить половой член, не причиняя боли, и удерживайте половой член в выпрямленном положении в течение 30 секунд.
• Непристойный пенис следует осторожно растягивать три раза в день. Медленную, нежную силу следует использовать без причинения боли.

Дозировка и администрация для контракта Дюпюитрена

Обзор дозирования для контракта Дюпюитрена

XIAFLEX должен назначаться врачом, имеющим опыт инъекций в руке и при лечении пациентов с контрактурой Дюпюитрена.

XIAFLEX, поставляется в виде лиофилизированного порошка должен быть восстановлен с предоставленным разбавителем перед использованием Доза XIAFLEX составляет 0,58 мг на инъекцию в пальпируемый шнур с контрактурой пястно-фалангового (MP) сустава или проксимального межфалангового (PIP) сустава. Каждый флакон XIAFLEX и стерильный разбавитель следует использовать только для одной инъекции.. Если во время посещения процедуры необходимо обработать два сустава одной и той же руки, для каждого приготовления и инъекции следует использовать отдельные флаконы и шприцы. В таблице 1 представлен обзор объемов стерильного разбавителя для восстановления и восстановленного раствора XIAFLEX, который будет использоваться при внутрилезационной инъекции. Приблизительно через 24-72 часа после инъекции выполните процедуру удлинения пальца, если сохраняется контрактура для облегчения разрушения шнура.

Таблица 1: Объемы, необходимые для восстановления и администрирования контракта Дюпюитрена

Через четыре недели после процедуры инъекции XIAFLEX и удлинения пальца, если остается контрактура MP или PIP, шнур может быть повторно введен с однократной дозой 0,58 мг XIAFLEX, и процедура удлинения пальца может быть повторена (приблизительно через 24-72 часа после инъекции). Инъекции и процедуры удлинения пальцев могут проводиться до 3 раз на шнур с интервалом примерно в 4 недели.

Выполните до двух инъекций в одной руке в соответствии с процедурой инъекции во время посещения лечения. Два пальпируемых шнура, поражающих два сустава, могут быть введены или один пальпируемый шнур, поражающий два сустава в одном пальце, может быть введен в двух местах во время посещения лечения. Если у пациента есть другие ощутимые шнуры с контрактурами суставов MP или PIP, эти шнуры могут вводиться с помощью XIAFLEX при других посещениях лечения с интервалом примерно 4 недели.

Восстановление лиофилизированного порошка для контракта Дюпюитрена

1. Перед использованием извлеките флакон (ы), содержащий лиофилизированный порошок XIAFLEX, и флакон (ы), содержащий разбавитель для восстановления, из холодильника и дайте флаконам стоять при комнатной температуре в течение не менее 15 минут и не более 60 минут. ,. Визуально осмотрите флакон (ы), содержащий XIAFLEX. Пирог из лиофилизированного порошка должен быть неповрежденным и белого цвета.
2. После снятия откидной крышки с каждого флакона с использованием асептической техники протрите резиновую пробку и окружающую поверхность флакона (ов), содержащего XIAFLEX, и флакона (ов), содержащего разбавитель для эконституции, стерильным спиртом (другие антисептики не должны использоваться). ).
3. Используйте только поставляемый разбавитель для восстановления. Разбавитель содержит кальций, который необходим для активности XIAFLEX
4. Используя шприц объемом 1 мл, который содержит градации 0,01 мл с иглой 27-го калибра ½ дюйма (не входит в комплект), извлеките объем разбавителя следующим образом:
   • 0,39 мл для шнуров, влияющих на соединение MP или
   • 0,31 мл для шнуров, влияющих на сустав PIP.
5. Медленно вводите разбавитель в боковые стороны флакона, содержащего лиофилизированный порошок XIAFLEX. Не переворачивайте флакон и не встряхивайте раствор. Медленно закрутите раствор, чтобы убедиться, что весь лиофилизированный порошок попал в раствор. При введении двух инъекций в одной руке во время лечебного визита используйте новый шприц для восстановления второго флакона XIAFLEX со вторым флаконом разбавителя.
6. Восстановленный раствор XIAFLEX можно хранить при комнатной температуре (от 20 ° до 25 ° C / от 68 ° до 77 ° F) в течение до одного часа или хранить в холодильнике при температуре от 2 ° до 8 ° C (от 36 ° до 46 ° F) до 4 часа до администрации. Если восстановленный раствор XIAFLEX охлажден, дайте этому решению вернуться к комнатной температуре примерно за 15 минут до использования.
7. Выбросьте шприц (ы) и иглу (и), используемые для восстановления, и флакон (ы) с разбавителем.

Подготовка до инъекции для контракта Дюпюитрена

1. Восстановленное решение XIAFLEX должно быть четким. Осмотрите решение визуально для твердых частиц и обесцвечивания до администрации. Если раствор содержит частицы, мутный или обесцвеченный, не вводите восстановленный раствор.
2. Администрация местного анестетика перед инъекцией не рекомендуется, так как это может помешать правильному размещению инъекции XIAFLEX.
3. При инъекции в шнур, влияющий на сустав PIP пятого пальца, следует позаботиться о том, чтобы вводить как можно ближе к ладонной цифровой складке (насколько проксимально к складке цифрового PIP-соединения) и вставка иглы не должна быть глубиной от 2 до 3 мм. Разрыв сухожилий произошел после инъекций XIAFLEX вблизи складки цифрового PIP-соединения.
4. Подтвердите ввод шнура (ов). Местом, выбранным для каждой инъекции, должна быть область, где сжимающий шнур максимально отделен от лежащих в основе сухожилий сгибателя и где кожа не прилипает к шнуру.
5. Нанесите антисептик в месте (ах) инъекции (ей) и дайте коже высохнуть.

Процедура впрыска для контракта Дюпюитрена

1. Используя новый 1 мл шприц без ступицы, который содержит градации 0,01 мл с постоянно закрепленной 27-дюймовой иглой (не входит в комплект), извлеките объем восстановленный раствор (содержащий 0,58 мг XIAFLEX) следующим образом:
   • 0,25 мл для шнуров, влияющих на соединение MP или
   • 0,20 мл для шнуров, влияющих на сустав PIP.
2. Своей недоминантной рукой закрепите руку пациента для лечения, одновременно нанеся натяжение на шнур. Доминирующей рукой поместите иглу в шнур, осторожно удерживая иглу в шнуре. Избегайте полного прохождения кончика иглы через шнур, чтобы минимизировать возможность инъекции XIAFLEX в ткани, отличные от шнура. После размещения иглы, если есть какие-либо опасения, что игла находится в сухожилии сгибателя, примените небольшое количество пассивного движения к дистальному межфаланговому (DIP) суставу. Если подозревается введение иглы в сухожилие или пациент отмечает парестезию, снимите иглу и переместите ее в шнур.
3. Если игла находится в правильном месте, во время процедуры инъекции будет отмечено некоторое сопротивление. Подтвердив, что игла правильно помещена в шнур, введите примерно одну треть дозы.
4. Затем снимите кончик иглы со шнура и переместите его в несколько более дистальном месте (приблизительно от 2 до 3 мм) для первоначальной инъекции в шнур и введите еще одну треть дозы.
5. Снова снимите кончик иглы со шнура и переместите его в третий раз проксимально к начальной инъекции (приблизительно от 2 до 3 мм) и введите конечную часть дозы в шнур.
6. При введении двух инъекций в одной руке во время посещения лечения используйте новый шприц и отдельный флакон с восстановленным раствором для каждой инъекции. Повторите шаги от ф.
7. При введении двух инъекций в одной руке во время посещения лечения начните с пораженного пальца в наиболее медиальном аспекте руки и продолжайте движение к боковому аспекту (например, пятый палец к указательному пальцу). При введении двух инъекций в шнур, затрагивающих два сустава в одном пальце, начните с пораженного сустава в наиболее проксимальном аспекте пальца и продолжайте движение к дистальному аспекту (например, MP к PIP).
8. Заверните обработанную руку пациента мягкой громоздкой марлевой повязкой.
9. Поручите пациенту ограничить движение обработанного пальца (ий) и держать инъекционную руку поднятой до сна.
10. Поручите пациенту не пытаться нарушить введенный шнур (ы) путем самоманипуляции и на следующий день вернуться в офис поставщика медицинских услуг для последующего наблюдения и процедуры (процедур) продления пальца, если это необходимо.
11. Выбросьте неиспользованную часть восстановленного раствора и разбавителя после инъекции. Не храните, не объединяйте и не используйте флаконы, содержащие неиспользованный восстановленный раствор или разбавитель.

Процедура продления пальца для контракта Дюпюитрена

1. При последующем посещении примерно через 24-72 часа после инъекции если контрактура остается, выполните процедуру пассивного удлинения пальца на каждом обработанном суставе (как описано ниже), чтобы облегчить нарушение работы шнура. Если два сустава в одном пальце были обработаны, выполните процедуру удлинения пальца на пораженном суставе MP перед выполнением процедуры удлинения пальца на пораженном суставе PIP.
2. Местная анестезия может быть использована. Избегайте прямого давления на место инъекции, так как оно, вероятно, будет нежным. Следует соблюдать осторожность при высвобождении контрактуры, так как у некоторых пациентов может возникнуть расщепление кожи. Если это происходит, покройте область марлей и приложите небольшое давление, пока кровотечение не прекратится. Следует применять стандартный уход за ранами с регулярными повязками.
3. Пока запястье пациента находится в согнутом положении, приложите умеренное растягивающее давление к введенному шнуру, вытянув палец примерно на 10-20 секунд. Для шнуров, влияющих на соединение PIP, выполните процедуру удлинения пальца, когда соединение MP находится в гибком положении.
4. Если процедура удлинения первого пальца не приводит к нарушению шнура, вторая и третья попытки могут быть выполнены с интервалом от 5 до 10 минут. Однако для разрушения шнура рекомендуется не более 3 попыток на соединение.
5. Если шнур не был нарушен после 3 попыток, последующее посещение может быть запланировано примерно через 4 недели. Если при этом последующем посещении контрактный шнур сохраняется, может быть выполнена дополнительная инъекция XIAFLEX с процедурами удлинения пальца.
6. Следуя процедуре (ам) удлинения пальца, подгоните пациента к шине и предоставьте инструкции по применению перед сном до 4 месяцев, чтобы сохранить удлинение пальца. Кроме того, поручите пациенту выполнять упражнения по удлинению пальца и сгибанию несколько раз в день в течение нескольких месяцев.

Дозировка и администрация при болезни Пейрони

Обзор дозирования для болезни Пейрони

XIAFLEX должен управляться медицинским работником, имеющим опыт лечения урологических заболеваний у мужчин, который прошел необходимую подготовку для использования XIAFLEX при лечении болезни Пейрони.

XIAFLEX, поставляется в виде лиофилизированного порошка должен быть восстановлен с предоставленным разбавителем перед использованием. Доза XIAFLEX составляет 0,58 мг на инъекцию, вводимую в бляшку Пейрони. Если присутствует более одного налета, введите в налет, вызывая деформацию кривизны.

Курс лечения состоит максимум из 4 циклов лечения. Каждый цикл лечения состоит из двух процедур инъекции XIAFLEX и одной процедуры моделирования полового члена. Вторая процедура инъекции XIAFLEX выполняется через 1-3 дня после первой. Процедура моделирования полового члена выполняется через 1-3 дня после второй инъекции цикла лечения. Интервал между циклами лечения составляет приблизительно шесть недель. Таким образом, курс лечения состоит максимум из 8 процедур инъекций и 4 процедур моделирования.

Если деформация кривизны составляет менее 15 градусов после первого, второго или третьего цикла лечения, или если поставщик медицинских услуг определяет, что дальнейшее лечение не показано клинически, то последующие циклы лечения не следует вводить.

Безопасность более чем одного курса лечения XIAFLEX неизвестна.

В таблице 2 представлен обзор объема стерильного разбавителя для восстановления и восстановленного раствора XIAFLEX, который будет использоваться при внутрилезационной инъекции.

Таблица 2: Объемы, необходимые для восстановления и администрирования

Восстановленный раствор XIAFLEX, оставшийся во флаконе после инъекции, следует выбросить.

Восстановление лиофилизированного порошка при болезни Пейрони

1. Перед использованием извлеките флакон, содержащий лиофилизированный порошок XIAFLEX, и флакон, содержащий разбавитель для восстановления, из холодильника и дайте двум флаконам постоять при комнатной температуре в течение не менее 15 минут и не более 60 минут. Визуально осмотрите флакон, содержащий XIAFLEX. Пирог из лиофилизированного порошка должен быть неповрежденным и белого цвета.
2. После снятия откидной крышки с каждого флакона с использованием асептической техники протрите резиновую пробку и окружающую поверхность флакона, содержащего XIAFLEX, и флакона, содержащего разбавитель для восстановления стерильным спиртом (другие антисептики не должны использоваться).
3. Используйте только поставляемый разбавитель для восстановления. Разбавитель содержит кальций, который необходим для активности XIAFLEX
4. Используя шприц объемом 1 мл с градуировкой 0,01 мл с иглой 27-го калибра ½ дюйма (не входит в комплект), извлеките объем из 0,39 мл разбавитель поставляется.
5. Медленно вводите разбавитель в боковые стороны флакона, содержащего лиофилизированный порошок XIAFLEX. Не переворачивайте флакон и не встряхивайте раствор. Медленно закрутите раствор, чтобы убедиться, что весь лиофилизированный порошок попал в раствор.
6. Восстановленный раствор XIAFLEX можно хранить при комнатной температуре (от 20 ° до 25 ° C / от 68 ° до 77 ° F) в течение до одного часа или хранить в холодильнике при температуре от 2 ° до 8 ° C (от 36 ° до 46 ° F) до 4 часа до администрации. Если восстановленный раствор XIAFLEX охлажден, дайте этому решению вернуться к комнатной температуре примерно за 15 минут до использования.
7. Откажитесь от шприца и иглы, используемой для приготовления, и флакона с разбавителем.

Идентификация области лечения болезни Пейрони

1. Перед каждым циклом лечения определите область лечения следующим образом:
   • Индуцировать эрекцию полового члена. Для этой цели можно использовать одну внутрикавернозальную инъекцию 10 или 20 мкг альпростадила. Наносите антисептик в месте инъекции и дайте коже высохнуть до внутрикавернозной инъекции.
   • Найдите табличку в точке максимальной вогнутости (или фокусной точки) в изгибе полового члена.
   • Отметьте точку хирургическим маркером. Это указывает на целевую область в табличке для осаждения XIAFLEX.

Процедура инъекции при болезни Пейрони

1. Восстановленное решение XIAFLEX должно быть четким. Осмотрите решение визуально для твердых частиц и обесцвечивания до администрации. Если раствор содержит частицы, мутный или обесцвеченный, не вводите восстановленный раствор.
2. Наносите антисептик в месте инъекции и дайте коже высохнуть.
3. Администрирование подходящего местного анестетика, если хотите.
4. Используя новый шприц без ступиц, содержащий градации 0,01 мл с постоянно закрепленной иглой 27-го калибра ½ дюйма (не входит в комплект), извлеките объем из 0,25 мл восстановленный раствор (содержащий 0,58 мг XIAFLEX).
5. Пенис должен быть в вялом состоянии до введения XIAFLEX. Поместите кончик иглы на боковой стороне зубного налета цели в соответствии с точкой максимальной вогнутости. Сориентируйте иглу так, чтобы она вошла в край зубного налета и продвинула иглу в саму табличку сбоку. Не продвигайте иглу под зубным налетом и перпендикулярно к кавернозному корпусу.
6. Вставьте и продвиньте иглу поперечно через ширину зубного налета, к противоположной стороне зубного налета, не проходя через нее полностью. Правильное положение иглы проверяется и подтверждается тщательным указанием устойчивости к минимальному углублению поршня шприца.
7. Когда кончик иглы помещается в табличку, начните инъекцию, поддерживая устойчивое давление, чтобы медленно вводить XIAFLEX в табличку. Медленно снимите иглу, чтобы положить полную дозу вдоль игольной дорожки внутри зубного налета. Для бляшек шириной всего несколько миллиметров расстояние извлечения шприца может быть очень минимальным. Цель всегда состоит в том, чтобы поместить полную дозу полностью в мемориальную доску.
8. При полном извлечении иглы слегка надавите на место инъекции. Приложите повязку по мере необходимости.
9. Откажитесь от неиспользованной части восстановленного раствора и разбавителя после каждой инъекции. Не храните, не объединяйте и не используйте флаконы, содержащие неиспользованный восстановленный раствор или разбавитель.
10. Вторая инъекция каждого цикла обработки должна быть сделана приблизительно на 2-3 мм отдельно от первой инъекции.

Процедура моделирования полового члена при болезни Пейрони

Моделирование полового члена помогает уменьшить деформацию кривизны и выпрямить стержень полового члена. При последующем посещении через 1–3 дня после второй инъекции каждого цикла лечения выполните процедуру моделирования полового члена (как описано ниже) на вялом половом члене, чтобы растянуть и вытянуть обработанную бляшку:

• Администрирование подходящего местного анестетика, если хотите.
• Надев перчатки, возьмите зубной налет или уплотненную часть вялого полового члена примерно на 1 см проксимально и дистально к месту инъекции. Избегайте прямого давления на место инъекции.
• Используя зубной налет в качестве точки опоры, используйте обе руки, чтобы прикладывать твердое, устойчивое давление, чтобы вытянуть и растянуть зубной налет. Цель состоит в том, чтобы постепенно создавать изгиб, противоположный кривизне полового члена пациента, с растяжением до точки умеренного сопротивления. Держите давление в течение 30 секунд, затем отпустите.
• После 30-секундного периода отдыха повторите технику моделирования полового члена, в общей сложности 3 попытки моделирования по 30 секунд для каждой попытки.

В дополнение к процедуре моделирования полового члена в офисе, пациенты должны быть проинструктированы о том, чтобы выполнять самостоятельные занятия по моделированию полового члена дома каждый день в течение 6-недельного периода после посещения каждого цикла лечения методом моделирования полового члена исследователем следующим образом:

• Во время спонтанной эрекции осторожно попытайтесь выпрямить половой член, не причиняя боли, и удерживайте половой член в выпрямленном положении в течение 30 секунд.
• Непристойный пенис следует осторожно растягивать три раза в день. Медленную, нежную силу следует использовать без причинения боли.

Обработка бляшек Пейрони, которые включают уретру полового члена из-за потенциального риска для этой структуры.

Коллагеназа противопоказана при:

• обработка бляшек Пейрони, которые включают уретру полового члена из-за потенциального риска для этой структуры.
• пациенты с гиперчувствительностью к колелаганазе или коллагеназе в анамнезе, используемые в любом другом терапевтическом применении или методе применения.

XIAFLEX противопоказан в:

• обработка бляшек Пейрони, которые включают уретру полового члена из-за потенциального риска для этой структуры.
• пациенты с гиперчувствительностью к XIAFLEX или к коллагеназе в анамнезе, используемые в любом другом терапевтическом применении или методе применения.

Аллергические реакции

После инъекции коллагеназы может возникнуть сильная аллергическая реакция, и пациенты должны наблюдаться в течение 30 минут перед тем, как покинуть клинику, чтобы отслеживать любые признаки или симптомы серьезной аллергической реакции, например,. широко распространенное покраснение или сыпь, отек, стеснение в горле или затрудненное дыхание. Пациентам следует дать указание немедленно обратиться к врачу, если они испытывают какие-либо из этих признаков или симптомов. Должны быть доступны экстренные лекарства для лечения потенциальных аллергических реакций.

Анафилактическая реакция была зарегистрирована в постмаркетинговом клиническом исследовании у пациента, который ранее подвергался воздействию Коллагеназы для лечения контрактуры Дюпюитрена, демонстрируя, что после инъекций Коллагеназы могут возникнуть тяжелые реакции, включая анафилаксию. У некоторых пациентов с контрактурой Дюпюитрена развивались антитела против IgE-лекарств в больших пропорциях и более высокие титры с последовательными инъекциями Коллагеназы.

В двойной слепой части трех плацебо-контролируемых клинических исследований фазы 3 в контрактуре Дюпюитрена у 17% пациентов, получавших Коллагеназу, были легкие реакции (т.е. зуд) после до 3 инъекций. Частота зуда, связанного с коллагеназой, увеличилась после увеличения инъекций коллагеназы у пациентов с контрактурой Дюпюитрена.

В двойной слепой части двух плацебо-контролируемых клинических испытаний фазы 3 при болезни Пейрони большая доля пациентов, получавших Коллагеназу (4%), по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (1%), имела локальный зуд после 4 процедур циклы (с участием до 8 инъекций коллагеназы). Частота зуда, связанного с коллагеназой, была одинаковой после каждой инъекции независимо от количества введенных инъекций.

Разрыв сухожилия или другие серьезные травмы введенного пальца / руки при лечении контрактуры Дюпюитрена

Коллагеназу нужно вводить только в шнур Дюпюитрена. Поскольку коллагеназа лижет коллаген, необходимо соблюдать осторожность, чтобы избежать инъекций в сухожилия, нервы, кровеносные сосуды или другие коллагеносодержащие структуры руки. Инъекция Коллагеназы в коллагеносодержащие структуры может привести к повреждению этих структур и возможным постоянным повреждениям, таким как разрыв сухожилия или повреждение связок. Следует соблюдать осторожность при введении Коллагеназы в шнуры, сжимающие суставы PIP, поскольку клинические исследования указывают на повышенный риск разрыва сухожилия и повреждения связок, связанных с лечением контрактур PIP с Коллагеназой. Это особенно важно для шнуров, расположенных в соединении PIP пятого пальца. При введении шнура, воздействующего на сустав PIP пятого пальца, вставка иглы должна иметь глубину не более 2-3 мм и не более 4 мм дистально к ладонной цифровой складке. Пациентам следует дать указание соблюдать инструкции по лечению и незамедлительно связаться с врачом, если возникли проблемы с изгибом пальца после того, как отек уменьшится (симптомы разрыва сухожилия).

Большинство пациентов, испытывающих разрыв сухожилия / связки или травмы, успешно хирургически восстанавливаются. Ранняя диагностика, быстрая оценка и лечение важны, потому что разрыв сухожилия / повреждение связок могут потенциально повлиять на общую функцию руки.

Пациенты с контрактурами Дюпюитрена, которые прилипают к коже, могут подвергаться более высокому риску поражений кожи в результате фармакологического эффекта Коллагеназы и процедуры удлинения пальца на коже, покрывающей целевой шнур.

Случаи разрыва кожи, требующие пересадки кожи после процедур удлинения пальца, были зарегистрированы после маркетинга.).

Разрыв капрала (перелом полового члена) или другие серьезные травмы полового члена при лечении болезни Пейрони

Инъекция Коллагеназы в коллагеносодержащие структуры, такие как кавернозные тела полового члена, может привести к повреждению этих структур и возможным травмам, таким как телесный разрыв (перелом полового члена). Следовательно, Коллагеназу следует вводить только в бляшку Пейрони, и следует соблюдать осторожность, чтобы избежать введения в уретру, нервы, кровеносные сосуды, кавернозные тела или другие коллагеносодержащие структуры полового члена.

Разрыв капрала был отмечен как серьезная побочная реакция после инъекции Коллагеназы у 5 из 1044 пациентов (0,5%) в контролируемых и неконтролируемых клинических испытаниях при болезни Пейрони. У других пациентов, получавших коллагеназу (9 из 1044; 0,9%), сообщалось о комбинации экхимозов полового члена или гематомы, внезапного детезумесирования полового члена и / или пениса - «потрясения» звука или ощущения, и в этих случаях диагноз телесного разрыва нельзя исключать.

Тяжелая гематома полового члена также была отмечена как побочная реакция у 39 из 1044 пациентов (3,7%) в контролируемых и неконтролируемых клинических исследованиях при болезни Пейрони.

Признаки или симптомы, которые могут отражать серьезную травму полового члена, должны быть незамедлительно оценены, чтобы оценить телесный разрыв или тяжелую гематому полового члена, которая может потребовать хирургического вмешательства.

Использовать у пациентов с нарушениями свертываемости крови

Коллагеназу следует использовать с осторожностью у пациентов с нарушениями свертываемости крови или тех, кто принимает антикоагулянты. В трех двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях фазы 3 в контрактуре Дюпюитрена 73% пациентов, получавших Коллагеназу, сообщили об экхимозе или контузии, а 38% сообщили о кровоизлиянии в месте инъекции. В двух двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях фазы 3 при болезни Пейрони у 65,5% пациентов, получавших Коллагеназу, развилась гематома полового члена, а у 14,5% развился экхимоз полового члена. Эффективность и безопасность коллагеназы у пациентов, получающих антикоагулянтные лекарственные средства, отличные от 150 мг ацетилсалициловой кислоты в день до введения Коллагеназы, неизвестна. Использование Коллагеназы у пациентов, получавших антикоагулянты (за исключением до 150 мг ацетилсалициловой кислоты в день) в течение 7 дней до приема инъекции Коллагеназы, не рекомендуется.

Иммуногенность

Как и в случае любого нечеловеческого белкового лекарственного средства, пациенты могут вырабатывать антитела к терапевтическому белку. Во время клинических исследований образцы крови пациентов с контрактурой Дюпюитрена и болезнью Пейрони были проверены в несколько временных точек на наличие антител к белковым компонентам лекарственного средства (AUX-I и AUX-II).

В клинических испытаниях Dupuytren на контрактуру через 30 дней после первой инъекции у 92% пациентов были обнаружены циркулирующие антитела против AUX-I и у 86% пациентов против AUX-II. Через пять лет после первоначальной инъекции Коллагеназы 92,8% и 93,4% субъектов были серопозитивными для анти-AUX-I и анти-AUX-II соответственно.

Почти у всех пациентов были положительные титры для антител против AUX-I (97,9%) и антител против AUX-II (97,5%) через 60 дней после двух одновременных инъекций.

В клинических исследованиях болезни Пейрони, через 6 недель после первого цикла лечения Коллагеназой, приблизительно у 75% пациентов были антитела против AUX-I, и приблизительно у 55% пациентов были антитела против AUX-II. Через шесть недель после восьмой инъекции (четвертый цикл лечения) Kollagenase> 99% пациентов, получавших Kollagenase, разработали высокие титры антител как к AUX-I, так и к AUX-II. Нейтрализующие антитела были проанализированы для подмножества из 70 образцов, отобранных для представления ответов антител с высоким и низким титром на 12 неделе лечения. Для каждого субъекта, в котором был выбран образец недели 12, были проанализированы соответствующие образцы недели 6, 18, 24 и 52, если они также были положительными на связывание антител. Нейтрализующие антитела к AUX-I или AUX-II были обнаружены у 60% и 51,8%, соответственно, протестированных пациентов.

У пациентов, получавших эти два показания, не было явной корреляции частоты антител, титров антител или нейтрализующего статуса с клиническим ответом или побочными реакциями.

Поскольку ферменты в Коллагеназе имеют некоторую гомологию последовательностей с металлопротеиназами матрицы человека (MMP), антинаркотические антитела (ADA) могут теоретически влиять на MMP человека. Никаких проблем безопасности, связанных с ингибированием эндогенных ММП, не наблюдалось, в частности, никаких нежелательных явлений, указывающих на развитие или обострение аутоиммунных заболеваний или развитие скелетно-мышечного синдрома (МСС). Хотя нет клинических данных из текущих данных о безопасности опорно-двигательного аппарата синдрома, развивающегося после введения Коллагеназы, нельзя исключать возможность его возникновения. Если бы этот синдром развивался, он бы возникал постепенно и характеризовался одним или несколькими из следующих признаков и симптомов: артралгия, миалгия, жесткость суставов, жесткость плеч, отек рук, фиброз пальмы и утолщение или узелки, образующиеся в сухожилиях. ,.

Операция после лечения

Влияние лечения Коллагеназой на последующую операцию, при необходимости, неизвестно.

Особые условия полового члена / заболевания, не изученные в клинических испытаниях

Лечение коллагеназой у пациентов с кальцинированным бляшком, которое могло помешать технике инъекции, аккорде в присутствии или отсутствии гипоспадий, тромбоз спинной артерии полового члена и / или вены, инфильтрация доброкачественной или злокачественной массой, приводящая к кривизне полового члена, инфильтрация инфекционным агентом, например, при лимфогранулеме, вентральная кривизна по любой причине и изолированная деформация песочных часов полового члена не изучалась, и следует избегать лечения у этих пациентов.

Долгосрочная безопасность коллагеназы при болезни Пейрони не полностью охарактеризована.

Вспомогательные вещества

Этот лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на дозу, т.е.по сути «без натрия».

ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ

Включено как часть МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ раздел.

МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ

Разрыв сухожилий или другие серьезные травмы инъецированного пальца / руки при лечении контрактуры Дюпюитрена

В контролируемых и неконтролируемых частях клинических испытаний на контрактуре Дюпюитрена после инъекции Коллагеназы произошли разрывы сухожилия сгибателя. Инъекция Коллагеназы в коллагеносодержащие структуры, такие как сухожилия или связки руки, может привести к повреждению этих структур и возможным постоянным повреждениям, таким как разрыв сухожилия или повреждение связок. Следовательно, Коллагеназу следует вводить только в коллагеновый шнур с контрактурой соединения MP или PIP, и следует соблюдать осторожность, чтобы избежать введения в сухожилия, нервы, кровеносные сосуды или другие коллагеносодержащие структуры руки. При введении шнура, воздействующего на сустав PIP пятого пальца, вставка иглы должна иметь глубину не более 2-3 мм и избегать введения более 4 мм дистального в цифровую складку ладони.

Другие серьезные местные побочные реакции, связанные с коллагеназой, включали разрыв шкива, повреждение связок, сложный региональный болевый синдром (CRPS), сенсорную аномалию руки и разрыв кожи (слеза). В исторически контролируемом постмаркетинговом исследовании частота разрывов кожи (22%) была выше у субъектов, получавших две одновременные инъекции Коллагеназы, по сравнению с субъектами, получавшими до трех отдельных инъекций в плацебо-контролируемых предмаркетинговых исследованиях (9%). ,. Случаи разрыва кожи, требующие пересадки кожи после процедур удлинения пальца, были зарегистрированы после маркетинга. Признаки или симптомы, которые могут отражать серьезную травму введенного пальца / руки, должны быть незамедлительно оценены, поскольку может потребоваться хирургическое вмешательство.

Капрал Разрыв (Пенильный перелом) или другие серьезные травмы полового члена при лечении болезни Пейрони

Разрыв капрала был отмечен как побочная реакция после инъекций Коллагеназы у 5 из 1044 (0,5%) пациентов, получавших Коллагеназу, в контролируемых и неконтролируемых клинических испытаниях при болезни Пейрони.

У других пациентов, получавших коллагеназу (9 из 1044; 0,9%), сообщалось о комбинации экхимозов полового члена или гематомы, внезапного детезумесирования полового члена и / или «поппинга» звука или ощущения полового члена, и в этих случаях диагноз телесного разрыв не может быть исключен. Эти пациенты лечились без хирургического вмешательства, но долгосрочные последствия неизвестны.

Тяжелая гематома полового члена также была отмечена как побочная реакция у 39 из 1044 пациентов (3,7%) в контролируемых и неконтролируемых клинических испытаниях при болезни Пейрони.

Признаки или симптомы, которые могут отражать серьезную травму полового члена, должны быть незамедлительно оценены, чтобы оценить телесный разрыв или тяжелую гематому полового члена, которая может потребовать хирургического вмешательства.

Инъекция Коллагеназы в коллагеносодержащие структуры, такие как кавернозные тела полового члена, может привести к повреждению этих структур и возможным травмам, таким как телесный разрыв (перелом полового члена). Следовательно, Коллагеназу следует вводить только в бляшку Пейрони, и следует соблюдать осторожность, чтобы избежать введения в уретру, нервы, кровеносные сосуды, кавернозные тела или другие коллагеносодержащие структуры полового члена.

Программа Kollagenase REMS

Из-за риска телесного разрыва (перелом полового члена) или другого серьезного повреждения полового члена при лечении болезни Пейрони, Коллагеназа доступна только через программу Kollagenase REMS.

Обязательные компоненты программы Kollagenase REMS включают следующее:

• Назначающие лекарства должны быть сертифицированы по программе путем зачисления и завершения обучения по применению лечения Коллагеназы при болезни Пейрони.
• Медицинские сайты должны быть сертифицированы с помощью программы и гарантировать, что Коллагеназа выдается только для использования сертифицированными специалистами по рецепту.

Дополнительную информацию можно найти на сайте www.KollagenaseREMS.com или 1-877-313-1235.

Реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию

В контролируемых частях клинических испытаний в контрактуре Дюпюитрена (исследования 1 и 2) большая доля пациентов, получавших Коллагеназу (15%), по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (1%), имела легкие аллергические реакции (зуд) после до 3 инъекции. Частота зуда, связанного с коллагеназой, увеличилась после увеличения инъекций коллагеназы у пациентов с контрактурой Дюпюитрена.

В двойных слепых плацебо-контролируемых частях клинических испытаний при болезни Пейрони (исследования 1 и 2) большая доля пациентов, получавших Коллагеназу (4%), по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (1%), имела локализованный зуд после до 4 циклов лечения (с участием до 8 процедур инъекции коллагеназы). Частота зуда, связанного с коллагеназой, была одинаковой после каждой инъекции независимо от количества введенных инъекций.

Поскольку Коллагеназа содержит чужеродные белки, могут возникнуть серьезные аллергические реакции на Коллагеназу. Анафилаксия была зарегистрирована в постмаркетинговом клиническом исследовании (исследование 3) у одного пациента, который ранее подвергался воздействию Коллагеназы для лечения контрактуры Дюпюитрена. У некоторых пациентов с контрактурой Дюпюитрена развивались антитела против IgE-лекарств в больших пропорциях и более высокие титры с последовательными инъекциями Коллагеназы. Медицинские работники должны быть готовы к решению серьезных аллергических реакций после инъекций Коллагеназы.

Риск кровотечения у пациентов с аномальной коагуляцией

В исследованиях Коллагеназы в контрактуре Дюпюитрена (исследования 1 и 2) у 70% и 38% пациентов, получавших Коллагеназу, развился экхимоз / смятение или кровоизлияние в месте инъекции, соответственно (см. Таблицу 3). В контролируемых Коллагеназой исследованиях при болезни Пейрони (исследования 1 и 2) у 65,5% пациентов, получавших Коллагеназу, развилась гематома полового члена, а у 14,5% развился экхимоз полового члена (см. Таблицу 4). Пациенты с аномальной коагуляцией (за исключением пациентов, принимающих низкие дозы аспирина, например,.до 150 мг в день) были исключены из участия в этих исследованиях.

Следовательно, эффективность и безопасность коллагеназы у пациентов, получающих антикоагулянтные препараты (кроме низких доз аспирина, например,.до 150 мг в день) в течение 7 дней до введения Коллагеназы неизвестно. Кроме того, рекомендуется избегать использования Коллагеназы у пациентов с нарушениями свертываемости крови, включая пациентов, получающих сопутствующие антикоагулянты (за исключением низких доз аспирина).

Информация для консультирования пациентов

Видеть FDA-одобренная маркировка пациента (Руководство по лечению).

Консультирование пациентов по контракту Дюпюйтрена

Посоветуйте пациентам следующее:

• Серьезные осложнения инъекции Коллагеназы включают разрыв сухожилия, серьезное повреждение связок или разрыв кожи, который может привести к невозможности полностью согнуть палец и может потребовать хирургического вмешательства для устранения осложнения.
• Инъекция коллагеназы может привести к отекам, ушибам, кровотечению и / или боли в месте инъекции и окружающей ткани.

После инъекций Коллагеназы проинструктируйте пациентов:

• Не сгибать и не вытягивать пальцы инъекционной руки, чтобы уменьшить экстравазацию коллагеназы из шнура (ов).
• Не пытаться нарушить введенный шнур (ы) самоманипуляцией.
• Чтобы поднять инъекционную руку до сна.
• Быстро связаться с врачом, если есть признаки инфекции (например,.лихорадка, озноб, увеличение покраснения или отек), сенсорные изменения в обработанном пальце (ах), проблемы с изгибом пальца (лиц) после отека (симптомы разрыва сухожилия) или разрыв кожи.
• Чтобы вернуться в офис своего медицинского работника через один-три дня после посещения инъекции, чтобы осмотреть введенную руку и провести процедуру (ы) удлинения пальца, чтобы нарушить работу шнура.

Следуя процедуре (ам) удлинения пальца и подгоняя пациента шиной, проинструктируйте пациентов:

• Не выполнять напряженную деятельность с инъекционной рукой, пока не рекомендуется это сделать.
• Носить шину перед сном до 4 месяцев.
• Выполнять серию упражнений на сгибание пальцев и удлинение каждый день.

Консультирование пациентов по поводу болезни Пейрони

Посоветуйте пациентам следующее:

• Серьезные осложнения инъекции Коллагеназы включают телесный разрыв и гематому полового члена и могут потребовать хирургического вмешательства для исправления осложнения.

После инъекций Коллагеназы проинструктируйте пациента:

• Что их пенис может выглядеть ушибленным и / или опухшим
• То, что у них может быть легкая или умеренная боль в пенисе, которую можно облегчить, принимая безрецептурные обезболивающие препараты
• Быстро связаться со своим врачом, если в любое время у них сильная боль или сильный отек полового члена, сильные фиолетовые кровоподтеки и отек полового члена, затрудненное мочеиспускание или кровь в моче или внезапная потеря способности поддерживать эрекцию. Эти симптомы могут сопровождаться трещинами или трещинами от полового члена
• Возвращаться в офис своего медицинского работника по указанию для дальнейших инъекций и / или процедур моделирования полового члена
• Не заниматься сексом между первой и второй инъекциями цикла лечения
• Чтобы подождать две недели после второй инъекции цикла лечения, прежде чем возобновить сексуальную активность, при условии, что боль и отек утихли

Предоставьте инструкции для пациента о соответствующей методике для выполнения действий по моделированию полового члена в домашних условиях, как описано в разделе «Что нужно знать о лечении коллагеназой при болезни Пейрони: руководство для пациента», и предоставьте пациенту копию.

Доклиническая токсикология

Канцерогенез, мутагенез, нарушение фертильности

Канцерогенез

Долгосрочные исследования на животных для оценки канцерогенного потенциала collagenase clostridium histolyticum не проводились.

Мутагенез

Очищенная коллагеназа clostridium histolyticum не была мутагенной в Salmonella typhimurium (тест AMS) и не была кластогенной как в анализе микроядер мыши in vivo, так и в анализе хромосомной аберрации in vitro в лимфоцитах человека.

Нарушение плодородия

Collagenase clostridium histolyticum не нарушал фертильность и раннее эмбриональное развитие при внутривенном введении крысам при воздействии, примерно в 11 раз превышающем максимальную рекомендуемую дозу для человека (MRHD) в мг / м².

Используйте в определенных группах населения

Беременность

Беременность Категория Б

Не существует адекватных и хорошо контролируемых исследований Коллагеназы у беременных женщин. Поскольку исследования репродукции животных не всегда предсказывают реакцию человека, Коллагеназу следует использовать во время беременности, только если это явно необходимо.

Сводка рисков

На основании данных о животных, Коллагеназа не прогнозирует увеличение риска серьезных нарушений развития у людей.

Человеческие данные

Фармакокинетические исследования на людях показали, что уровни Коллагеназы не поддаются количественной оценке в системном кровообращении после инъекции в шнур Дюпюитрена.

Низкие уровни Коллагеназы были измеримы в плазме оцениваемых мужчин в течение до 30 минут после введения Коллагеназы в пенильный налет субъектов с болезнью Пейрони.

Почти у всех пациентов развиваются антитела против продуктов (анти-AUX-I и анти-AUX-II) после лечения коллагеназой, и клиническая значимость образования антител против продуктов на развивающемся плоде неизвестна.

Данные о животных

Исследования репродукции были проведены на крысах с внутривенным воздействием, примерно в 11 раз превышающим максимальную рекомендуемую дозу Коллагеназы для человека (MRHD) в мг / м², и не выявили признаков нарушения фертильности или вреда для плода из-за коллагеназы clostridium histolyticum. ,.

Сестринские матери

Неизвестно, из организма ли коллагеназа clostridium histolyticum в материнском молоке. Поскольку многие лекарства выделяются с грудным молоком, следует соблюдать осторожность при назначении Коллагеназы кормящей женщине.

Детская использования

Безопасность и эффективность Коллагеназы у педиатрических пациентов в возрасте до 18 лет не установлены.

Гериатрическое использование

Из 249 пациентов, получавших Коллагеназу, в двойных слепых плацебо-контролируемых клинических испытаниях на контрактуре Дюпюитрена (исследования 1 и 2) 104 (42%) были в возрасте 65 лет и старше и 9% были в возрасте 75 лет или старше. Из 551 пациента, получавшего Коллагеназу, в двойных слепых плацебо-контролируемых клинических испытаниях при болезни Пейрони (исследования 1 и 2) 100 (18%) были в возрасте 65 лет и старше и 5 (0,9%) были 75 лет. возраст или старше. Никаких общих различий в безопасности или эффективности Коллагеназы между этими пациентами и более молодыми пациентами не наблюдалось.

ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ

Включено как часть МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ раздел.

МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ

Разрыв сухожилий или другие серьезные травмы инъецированного пальца / руки при лечении контрактуры Дюпюитрена

В контролируемых и неконтролируемых частях клинических испытаний на контрактуре Дюпюитрена после инъекции XIAFLEX произошли разрывы сухожилия сгибателя. Инъекция XIAFLEX в коллагеносодержащие структуры, такие как сухожилия или связки руки, может привести к повреждению этих структур и возможным постоянным повреждениям, таким как разрыв сухожилия или повреждение связок. Следовательно, XIAFLEX следует вводить только в коллагеновый шнур с контрактурой соединения MP или PIP, и следует соблюдать осторожность, чтобы избежать введения в сухожилия, нервы, кровеносные сосуды или другие коллагеносодержащие структуры руки. При введении шнура, воздействующего на сустав PIP пятого пальца, вставка иглы должна иметь глубину не более 2-3 мм и избегать введения более 4 мм дистального в цифровую складку ладони.

Другие серьезные местные побочные реакции, связанные с XIAFLEX, включали разрыв шкива, повреждение связок, сложный региональный болевый синдром (CRPS), сенсорную аномалию руки и разрыв кожи (слеза). В исторически контролируемом постмаркетинговом исследовании частота разрывов кожи (22%) была выше у субъектов, получавших две одновременные инъекции XIAFLEX, по сравнению с субъектами, получавшими до трех отдельных инъекций в плацебо-контролируемых предмаркетинговых исследованиях (9%). ,. Случаи разрыва кожи, требующие пересадки кожи после процедур удлинения пальца, были зарегистрированы после маркетинга. Признаки или симптомы, которые могут отражать серьезную травму введенного пальца / руки, должны быть незамедлительно оценены, поскольку может потребоваться хирургическое вмешательство.

Капрал Разрыв (Пенильный перелом) или другие серьезные травмы полового члена при лечении болезни Пейрони

Разрыв капрала был отмечен как побочная реакция после инъекций XIAFLEX у 5 из 1044 (0,5%) пациентов, получавших XIAFLEX, в контролируемых и неконтролируемых клинических испытаниях при болезни Пейрони.

У других пациентов, получавших XIAFLEX (9 из 1044; 0,9%), сообщалось о комбинации экхимозов полового члена или гематомы, внезапного детезумесирования полового члена и / или «поппинга» звука или ощущения полового члена, и в этих случаях диагноз телесного разрыв не может быть исключен. Эти пациенты лечились без хирургического вмешательства, но долгосрочные последствия неизвестны.

Тяжелая гематома полового члена также была отмечена как побочная реакция у 39 из 1044 пациентов (3,7%) в контролируемых и неконтролируемых клинических испытаниях при болезни Пейрони.

Признаки или симптомы, которые могут отражать серьезную травму полового члена, должны быть незамедлительно оценены, чтобы оценить телесный разрыв или тяжелую гематому полового члена, которая может потребовать хирургического вмешательства.

Инъекция XIAFLEX в коллагеносодержащие структуры, такие как кавернозные тела полового члена, может привести к повреждению этих структур и возможным травмам, таким как телесный разрыв (перелом полового члена). Поэтому XIAFLEX следует вводить только в бляшку Peyronie, и следует соблюдать осторожность, чтобы избежать введения в уретру, нервы, кровеносные сосуды, кавернозные тела или другие коллагеносодержащие структуры полового члена.

Программа XIAFLEX REMS

Из-за риска телесного разрыва (перелом полового члена) или другого серьезного повреждения полового члена при лечении болезни Пейрони, XIAFLEX доступен только через программу XIAFLEX REMS.

Обязательные компоненты программы XIAFLEX REMS включают следующее:

• Назначающие лекарства должны быть сертифицированы по программе путем зачисления и завершения обучения по применению лечения XIAFLEX при болезни Пейрони.
• Медицинские сайты должны быть сертифицированы с помощью программы и гарантировать, что XIAFLEX предоставляется только для использования сертифицированными специалистами по назначениям.

Дополнительную информацию можно найти на сайте www.XIAFLEXREMS.com или 1-877-313-1235.

Реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию

В контролируемых частях клинических испытаний в контрактуре Дюпюитрена (исследования 1 и 2) большая доля пациентов, получавших XIAFLEX (15%), по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (1%), имела легкие аллергические реакции (зуд) после до 3 инъекции. Частота зуда, связанного с XIAFLEX, увеличилась после большего количества инъекций XIAFLEX у пациентов с контрактурой Дюпюитрена.

В двойных слепых плацебо-контролируемых частях клинических испытаний при болезни Пейрони (исследования 1 и 2) большая доля пациентов, получавших XIAFLEX (4%), по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (1%), имела локализованный зуд после до 4 циклов лечения (с участием до 8 процедур инъекции XIAFLEX). Частота зуда, связанного с XIAFLEX, была одинаковой после каждой инъекции независимо от количества введенных инъекций.

Поскольку XIAFLEX содержит чужеродные белки, могут возникнуть серьезные аллергические реакции на XIAFLEX. Анафилаксия была зарегистрирована в постмаркетинговом клиническом исследовании (исследование 3) у одного пациента, который ранее подвергался воздействию XIAFLEX для лечения контрактуры Дюпюитрена. У некоторых пациентов с контрактурой Дюпюитрена развивались антитела против IgE-лекарств в больших пропорциях и более высокие титры с последовательными инъекциями XIAFLEX. Медицинские работники должны быть готовы к решению серьезных аллергических реакций после инъекций XIAFLEX.

Риск кровотечения у пациентов с аномальной коагуляцией

В исследованиях XIAFLEX по контрактуре Дюпюитрена (исследования 1 и 2) у 70% и 38% пациентов, получавших XIAFLEX, развился экхимоз / смятение или кровоизлияние в месте инъекции соответственно (см. Таблицу 3). В контролируемых исследованиях XIAFLEX по болезни Пейрони (исследования 1 и 2) у 65,5% пациентов, получавших XIAFLEX, развилась гематома полового члена, а у 14,5% развился экхимоз полового члена (см. Таблицу 4). Пациенты с аномальной коагуляцией (за исключением пациентов, принимающих низкие дозы аспирина, например,.до 150 мг в день) были исключены из участия в этих исследованиях.

Следовательно, эффективность и безопасность XIAFLEX у пациентов, получающих антикоагулянтные препараты (кроме низких доз аспирина, например,.до 150 мг в день) в течение 7 дней до введения XIAFLEX неизвестно. Кроме того, рекомендуется избегать использования XIAFLEX у пациентов с нарушениями свертываемости крови, включая пациентов, получающих сопутствующие антикоагулянты (за исключением низких доз аспирина).

Информация для консультирования пациентов

Видеть FDA-одобренная маркировка пациента (Руководство по лечению).

Консультирование пациентов по контракту Дюпюйтрена

Посоветуйте пациентам следующее:

• Серьезные осложнения инъекции XIAFLEX включают разрыв сухожилия, серьезное повреждение связок или разрыв кожи, который может привести к невозможности полностью согнуть палец и может потребовать хирургического вмешательства для устранения осложнения.
• Инъекция XIAFLEX может привести к отекам, ушибам, кровотечению и / или боли в месте инъекции и окружающей ткани.

После инъекций XIAFLEX проинструктируйте пациентов:

• Не сгибать и не вытягивать пальцы инъекционной руки, чтобы уменьшить экстравазацию XIAFLEX из шнура (ов).
• Не пытаться нарушить введенный шнур (ы) самоманипуляцией.
• Чтобы поднять инъекционную руку до сна.
• Быстро связаться с врачом, если есть признаки инфекции (например,.лихорадка, озноб, увеличение покраснения или отек), сенсорные изменения в обработанном пальце (ах), проблемы с изгибом пальца (лиц) после отека (симптомы разрыва сухожилия) или разрыв кожи.
• Чтобы вернуться в офис своего медицинского работника через один-три дня после посещения инъекции, чтобы осмотреть введенную руку и провести процедуру (ы) удлинения пальца, чтобы нарушить работу шнура.

Следуя процедуре (ам) удлинения пальца и подгоняя пациента шиной, проинструктируйте пациентов:

• Не выполнять напряженную деятельность с инъекционной рукой, пока не рекомендуется это сделать.
• Носить шину перед сном до 4 месяцев.
• Выполнять серию упражнений на сгибание пальцев и удлинение каждый день.

Консультирование пациентов по поводу болезни Пейрони

Посоветуйте пациентам следующее:

• Серьезные осложнения инъекции XIAFLEX включают телесный разрыв и гематому полового члена и могут потребовать хирургического вмешательства для исправления осложнения.

После инъекций XIAFLEX проинструктируйте пациента:

• Что их пенис может выглядеть ушибленным и / или опухшим
• То, что у них может быть легкая или умеренная боль в пенисе, которую можно облегчить, принимая безрецептурные обезболивающие препараты
• Быстро связаться со своим врачом, если в любое время у них сильная боль или сильный отек полового члена, сильные фиолетовые кровоподтеки и отек полового члена, затрудненное мочеиспускание или кровь в моче или внезапная потеря способности поддерживать эрекцию. Эти симптомы могут сопровождаться трещинами или трещинами от полового члена
• Возвращаться в офис своего медицинского работника по указанию для дальнейших инъекций и / или процедур моделирования полового члена
• Не заниматься сексом между первой и второй инъекциями цикла лечения
• Чтобы подождать две недели после второй инъекции цикла лечения, прежде чем возобновить сексуальную активность, при условии, что боль и отек утихли

Предоставьте инструкции для пациента о соответствующей методике для выполнения действий по моделированию полового члена в домашних условиях, как описано в разделе «Что нужно знать о лечении XIAFLEX при болезни Пейрони: руководство для пациентов», и предоставьте пациенту копию.

Доклиническая токсикология

Канцерогенез, мутагенез, нарушение фертильности

Канцерогенез

Долгосрочные исследования на животных для оценки канцерогенного потенциала collagenase clostridium histolyticum не проводились.

Мутагенез

Очищенная коллагеназа clostridium histolyticum не была мутагенной в Salmonella typhimurium (тест AMS) и не была кластогенной как в анализе микроядер мыши in vivo, так и в анализе хромосомной аберрации in vitro в лимфоцитах человека.

Нарушение плодородия

Collagenase clostridium histolyticum не нарушал фертильность и раннее эмбриональное развитие при внутривенном введении крысам при воздействии, примерно в 11 раз превышающем максимальную рекомендуемую дозу для человека (MRHD) в мг / м².

Используйте в определенных группах населения

Беременность

Беременность Категория Б

Не существует адекватных и контролируемых исследований XIAFLEX у беременных женщин. Поскольку исследования репродукции животных не всегда предсказывают реакцию человека, XIAFLEX следует использовать во время беременности, только если это явно необходимо.

Сводка рисков

На основании данных о животных, XIAFLEX не прогнозирует увеличение риска серьезных нарушений развития у людей.

Человеческие данные

Фармакокинетические исследования на людях показали, что уровни XIAFLEX не поддаются количественной оценке в системном кровообращении после инъекции в шнур Дюпюитрена.

Низкие уровни XIAFLEX поддаются количественной оценке в плазме оцениваемых мужчин в течение до 30 минут после введения XIAFLEX в пенильный налет субъектов с болезнью Пейрони.

Почти у всех пациентов развиваются антитела против продуктов (анти-AUX-I и анти-AUX-II) после лечения XIAFLEX, и клиническая значимость образования антител против продуктов на развивающемся плоде неизвестна.

Данные о животных

Исследования репродукции были выполнены на крысах с внутривенным воздействием, примерно в 11 раз превышающим максимальную рекомендуемую дозу для человека (MRHD) XIAFLEX в мг / м², и не выявили признаков нарушения фертильности или вреда для плода из-за коллагеназы clostridium histolyticum.

Сестринские матери

Неизвестно, из организма ли коллагеназа clostridium histolyticum в материнском молоке. Поскольку многие лекарства выделяются с грудным молоком, следует соблюдать осторожность при назначении XIAFLEX кормящей женщине.

Детская использования

Безопасность и эффективность XIAFLEX у педиатрических пациентов в возрасте до 18 лет не были установлены.

Гериатрическое использование

Из 249 пациентов, получавших XIAFLEX в двойных слепых плацебо-контролируемых клинических испытаниях в контрактуре Дюпюитрена (исследования 1 и 2), 104 (42%) были в возрасте 65 лет и старше и 9% были в возрасте 75 лет или старше. Из 551 пациента, получавшего XIAFLEX, в двойных слепых плацебо-контролируемых клинических испытаниях при болезни Пейрони (исследования 1 и 2) 100 (18%) были в возрасте 65 лет и старше и 5 (0,9%) были 75 лет. возраст или старше. Никаких общих различий в безопасности или эффективности XIAFLEX не наблюдалось между этими пациентами и более молодыми пациентами.

Контрактура Дюпюитрена

Краткое описание профиля безопасности

Наиболее часто встречающиеся побочные реакции во время клинических исследований Коллагеназы (272 из 409 пациентов получили до трех однократных инъекций Коллагеназы, а 775 пациентов получили две одновременные инъекции в одной руке) были реакции локального места инъекции, такие как периферические отеки (местный к месту инъекции) контузия (в том числе экхимоз) кровотечение в месте инъекции и боль в месте инъекции. Реакции в месте инъекции были очень распространены, возникали у подавляющего большинства пациентов, были в основном легкой или средней степени тяжести и обычно снижались в течение 1-2 недель после инъекции. Сообщалось о серьезных побочных реакциях разрыва сухожилия (6 случаев), тендинита (1 случай), других повреждений связок (2 случая) и сложного регионального болевого синдрома (1 случай), связанных с лекарственным средством. Анафилактическая реакция была зарегистрирована у пациента, ранее получавшего Коллагеназу (1 случай).

Табличный список побочных реакций

В таблице 1 представлены побочные реакции, перечисленные по классу органов системы и категориям частот, с использованием следующего соглашения: очень распространенный (> 1/10), общий (> 1/100 до <1/10) и необычный (> 1/1000 до <1/100). В каждой группе частот побочные реакции представлены в порядке уменьшения серьезности. Побочные реакции, о которых сообщалось в клинической программе, - это те, которые произошли в двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях фазы 3 для лечения контрактуры Дюпюитрена у взрослых пациентов с ощутимым шнуром (AUX-CC-857, AUX-CC-859) и постмаркетинговые клинические исследования (AUX-CC-864, AUX-CC-867) для двух одновременных инъекций в одной руке.

Таблица 1: Табличный список побочных реакций.

сообщается с более высокой частотой (очень распространенной) у пациентов, которые получали две одновременные инъекции Коллагеназы в одной руке, по сравнению с субъектами, получавшими до трех отдельных инъекций в фазе 3 плацебо-контролируемых основных исследований в контрактуре Дюпюитрена.

b «лацерация кожи» включает в себя «лацерацию на месте инъекции» и «лацерацию»

c «периферийный отек» включает в себя «отек в месте инъекции» и «отек»

Частота разрывов кожи (29,1%) была выше у субъектов, получавших две одновременные инъекции коллагеназы в исторически контролируемом клиническом исследовании AUX-CC-867, по сравнению с субъектами, получавшими до трех отдельных инъекций в фазе 3 плацебо-контролируемых основных исследований в Контрактура Дюпюитрена (CORD I и CORD II) (8,8%). Большинство разрывов кожи произошло в день манипуляции. Более высокая частота разрыва кожи может быть связана с более активными процедурами удлинения пальцев у пациентов после приема анестезии в руку. В исследовании AUX-CC-867 большинство (85%) субъектов получали местную анестезию до процедуры удлинения пальца.

Не было никаких других клинически значимых различий между двумя одновременными инъекциями Коллагеназы в одной руке и до трех единичных инъекций Коллагеназы в типах зарегистрированных нежелательных явлений (т.е.большинство нежелательных явлений были локальными по отношению к обработанной конечности и легкой или умеренной интенсивности).

Общий профиль безопасности был одинаковым независимо от времени процедуры удлинения пальца после инъекции (т.е.24 часа, 48 часов и> 72 часа после инъекции) среди пациентов, которые получили две одновременные инъекции Коллагеназы в исследовании AUX-CC-867.

Болезнь Пейрони

Краткое описание профиля безопасности

Общий профиль безопасности был схожим в двух двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях фазы 3 (832 пациента мужского пола, 551 пациент получил Коллагеназу) и в открытом исследовании фазы 3 (189 пациентов мужского пола) пациентов, которые ранее получали плацебо в контролируемые исследования. В двух двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях фазы 3 большинство побочных реакций были локальными явлениями полового члена и паха, и большинство этих событий имели легкую или умеренную тяжесть, и большинство (79%) разрешалось в течение 14 дней после инъекции. Профиль побочных реакций был одинаковым после каждой инъекции, независимо от количества введенных инъекций. Наиболее частыми побочными реакциями на лекарства (> 25%) во время контролируемых Коллагеназой клинических исследований были гематома полового члена, отек полового члена и боль в половом члене. Сообщалось о тяжелой гематоме полового члена, включая тяжелую гематому в месте инъекции, с очень распространенной частотой.

В контролируемых и неконтролируемых клинических исследованиях коллагеназы при болезни Пейрони телесный разрыв и другие серьезные травмы полового члена были зарегистрированы редко

73/551 (13,2%) пациентов, получавших коллагеназу, отмечали резкий шум или ощущение появления трещин в половом члене, иногда описываемые как «щелкающие» или «трещины», а иногда сопровождаемые детумесценцией, гематомой и / или болью. 1/281 (0,3%) пациентов, получавших плацебо, в исследованиях 1 и 2 вместе взятых.

Табличный список побочных реакций

В таблице 2 представлены побочные реакции, перечисленные по классу органов системы и категориям частот, с использованием следующего соглашения: очень распространенный (> 1/10), общий (> 1/100 до <1/10), необычный (> 1/1000 до <1 / 100) и неизвестно: не может быть оценено по имеющимся данным. В каждой группе частот побочные реакции представлены в порядке уменьшения серьезности. Побочные реакции, о которых сообщалось в клинической программе, - это те, которые произошли в двойной слепой плацебо-контролируемой фазе 3.

Таблица 2: Табличный список побочных реакций.

a Включает: гематома в месте инъекции и гематома полового члена были зарегистрированы с дословным термином кровоподтеки полового члена или кровоподтеки в месте инъекции у 87% пациентов.

b Включает в себя: отек в месте инъекции, отек полового члена, отек полового члена, местный отек, отек мошонки и отек в месте инъекции.

c Включает в себя: боль в месте инъекции, боль в пенисе и дискомфорт в месте инъекции.

d Включает: контузию, экхимоз, кровоизлияние в пенис и кровоизлияние в месте инъекции.

â € - сообщается из постмаркетингового клинического исследования у пациента, который ранее подвергался воздействию Коллагеназы для лечения контрактуры Дюпюитрена.

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях после разрешения лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет продолжать мониторинг баланса пользы / риска лекарственного средства. Медицинским работникам предлагается сообщать о любых предполагаемых побочных реакциях через:

Объединенное Королевство

Схема желтой карточки

Веб-сайт: www.mhra.gov.uk/yellowcard

Ирландия

HPRA Фармаконадзор

Earlsfort Terrace

IRL - Дублин 2

Тел: +353 1 6764971

Факс: +353 1 6762517

Сайт: www.hpra.ie

электронная почта: [email protected]

Следующие серьезные побочные реакции у пациентов с контрактурой Дюпюитрена обсуждаются более подробно в других местах маркировки:

• Разрыв сухожилий или другие серьезные травмы инъекционной конечности

Следующие серьезные побочные реакции у пациентов с болезнью Пейрони обсуждаются более подробно в других местах маркировки:

• Разрыв капрала (перелом полового члена) и тяжелая гематома полового члена
• У других пациентов, получавших коллагеназу, сообщалось о комбинации экхимозов полового члена или гематомы, внезапного детемуресценции полового члена и / или «поппинга» звука или ощущения полового члена, и в этих случаях нельзя исключать диагноз телесного разрыва

Опыт клинических исследований у пациентов с контрактом Дюпюитрена

Поскольку клинические исследования проводятся в широко варьирующихся условиях, частота побочных реакций, наблюдаемая в клинических исследованиях лекарственного средства, не может быть напрямую сопоставлена с частотой клинических исследований другого лекарственного средства и может не отражать показатели, наблюдаемые на практике.

Из 1082 пациентов, получавших 0,58 мг коллагеназы в контролируемых и неконтролируемых частях исследований Коллагеназы (2630 инъекций коллагеназы), у 3 (0,3%) пациентов был сгибательный разрыв сухожилия обработанного пальца в течение 7 дней после инъекции.

Описанные ниже данные основаны на двух объединенных рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях в течение 90-го дня у пациентов с контрактурой Дюпюитрена (исследования 1 и 2). В этих исследованиях пациенты получали до 3 инъекций 0,58 мг коллагеназы или плацебо с интервалом приблизительно 4 недели между инъекциями, и пациенты имели процедуры удлинения пальца на следующий день после инъекции, если это необходимо, чтобы облегчить нарушение работы шнура. Эти испытания состояли из 374 пациентов, из которых 249 и 125 получали 0,58 мг коллагеназы и плацебо соответственно. Средний возраст составлял 63 года, 80% были мужчинами и 20% были женщинами, а 100% были белыми.

В плацебо-контролируемых частях исследований с 1 и 2 по 90 день у 98% и 51% пациентов, получавших Коллагеназетрелекцию и плацебо, была побочная реакция после 3 инъекций соответственно. Более 95% пациентов, получавших Коллагеназу, имели побочную реакцию введенной конечности после 3 инъекций. Приблизительно 81% этих местных реакций проходят без вмешательства в течение 4 недель после инъекций Коллагеназы. Профиль побочных реакций был одинаковым для каждой инъекции, независимо от количества введенных инъекций. Однако частота зуда увеличилась с увеличением количества инъекций.

Наиболее часто встречающиеся побочные реакции на лекарства (≥ 25%) в клинических испытаниях Коллагеназы у пациентов с контрактурой Дюпюитрена включали периферические отеки (в основном отек инъекционной руки), ушиб, кровоизлияние в месте инъекции, реакцию в месте инъекции и боль в обработанной конечности. В таблице 3 показана частота побочных реакций, о которых сообщалось более чем у 5% пациентов, получавших Коллагеназу, или с частотой, превышающей пациентов, получавших плацебо, после до 3 инъекций в объединенных плацебо-контролируемых исследованиях в течение дня 90 ( Исследования 1 и 2).

Таблица 3: Неблагоприятные реакции, возникающие у ≥ 5% пациентов, получавших коллагеназу, с контрактурой Дюпюитрена и с большей частотой, чем у плацебо, в плацебо-контролируемых исследованиях в течение дня 90 после до 3 инъекций

У некоторых пациентов развился вазовагальный обморок после процедур удлинения пальца.

Безопасность двух одновременных инъекций Коллагеназы 0,58 мг в шнуры Дюпюитрена в одной руке была оценена в исторически контролируемом открытом многоцентровом исследовании у 715 взрослых субъектов с контрактурой Дюпюитрена (Исследование 3). В исследовании 3 процедуры удлинения пальцев были выполнены примерно через 24-72 часа после инъекции. Демография пациентов была аналогична исследованиям 1 и 2.

Из 715 пациентов, которые получили две одновременные инъекции Коллагеназы 0,58 мг в одной руке (1450 инъекций Коллагеназы) в исследовании 3, один (0,1%) пациент испытал разрыв сухожилия обработанного пальца в течение 3 дней после инъекции.

В таблице 4 показана частота побочных реакций, о которых сообщалось более чем у 5% пациентов, получавших Коллагеназу, или у них было больше, чем у 5% пациентов, получавших Коллагеназу, после двух одновременных инъекций Коллагеназы в одной руке в течение 60-го дня в исследовании 3.

Таблица 4: Неблагоприятные реакции, возникающие у ≥ 5,0% субъектов, которые получили два одновременных введения коллагеназы в исследовании 3

Безопасность повторной обработки повторяющихся контрактов

Наблюдательное открытое исследование было проведено на субъектах, которые участвовали в клинических испытаниях Коллагеназы для контрактуры Дюпюитрена (Исследование 4). Подгруппа пациентов, у которых был рецидив контрактуры в суставе, который ранее успешно лечился Коллагеназой в исследовании 4, были отступили (исследование 5). Никаких новых сигналов безопасности не было выявлено среди субъектов, которые отступили с Коллагеназой.

Клинические исследования у пациентов с болезнью Пейрони

Поскольку клинические исследования проводятся в широко варьирующихся условиях, частота побочных реакций, наблюдаемая в клинических исследованиях лекарственного средства, не может быть напрямую сопоставлена с частотой клинических исследований другого лекарственного средства и может не отражать показатели, наблюдаемые на практике.

В контролируемых и неконтролируемых клинических исследованиях коллагеназы при болезни Пейрони 1044 пациента получили в общей сложности 7466 инъекций коллагеназы.

Капрал Разрыв и другие серьезные травмы полового члена

• Разрыв капрала был отмечен как побочная реакция после инъекций Коллагеназы у 5 из 1044 (0,5%) пациентов, получавших Коллагеназу.
• У других пациентов, получавших коллагеназу (9 из 1044; 0,9%), сообщалось о комбинации экхимозов полового члена или гематомы, внезапного детезумесирования полового члена и / или «поппинга» звука или ощущения полового члена, и в этих случаях диагноз телесного разрыва не может быть исключено. Эти пациенты лечились без хирургического вмешательства, но долгосрочные последствия неизвестны.
• Тяжелая гематома полового члена также была отмечена как побочная реакция у 39 из 1044 пациентов (3,7%) в контролируемых и неконтролируемых клинических испытаниях при болезни Пейрони.

Описанные ниже данные основаны на двух идентичных, объединенных, рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контрольных, многоцентровых исследованиях в течение 365-го дня у пациентов с болезнью Пейрони (исследования 1 и 2). Эти испытания включали 832 пациента, из которых 551 и 281 получали Коллагеназу и плацебо соответственно. В этих исследованиях пациентам давали до 4 циклов лечения коллагеназой или плацебо. В каждом цикле две инъекции коллагеназы или две инъекции плацебо вводили с интервалом от 1 до 3 дней. Процедура моделирования полового члена была выполнена на месте исследования у пациентов через 1-3 дня после второй инъекции цикла. Цикл лечения повторяли с интервалом примерно 6 недель до трех дополнительных раз, максимум для 8 общих процедур инъекции и 4 общих процедур моделирования.

Большинство пациентов Пейрони испытали по крайней мере одну побочную реакцию (92% пациентов, получавших Коллагеназу, 61% пациентов, получавших плацебо). Большинство побочных реакций были локальными явлениями полового члена и паха, и большинство этих событий имели легкую или умеренную тяжесть, и большинство (79%) разрешалось в течение 14 дней после инъекции. Профиль побочных реакций был одинаковым после каждой инъекции, независимо от количества введенных инъекций.

Наиболее частыми побочными реакциями на лекарственные средства (≥ 25%) в клинических испытаниях Коллагеназы у пациентов с болезнью Пейрони были гематома полового члена, отек полового члена и боль в половом члене. В таблице 5 показана частота побочных реакций, о которых сообщалось более чем у 1% пациентов, получавших Коллагеназу, или с частотой, превышающей пациентов, получавших плацебо, после до 8 инъекций в объединенных плацебо-контролируемых исследованиях в течение дня 365.

Таблица 5: Неблагоприятные реакции, возникающие у ≥ 1% пациентов, получавших коллагеназу, с болезнью Пейрони и с большей частотой, чем у плацебо после до четырех циклов лечения в исследованиях 1 и 2 в сочетании

Тяжелая гематома полового члена или тяжелая гематома в месте инъекции были зарегистрированы у 33/551 (6,0%) пациентов, получавших Коллагеназу, и у 0/281 (0%) пациентов, получавших плацебо, в исследованиях 1 и 2 вместе взятых.

Сообщения о пенисе «Поппинг» звучит или сенсация

У 73/551 (13,2%) пациентов, получавших коллагеназу, было зарегистрировано хлопающий шум или ощущение пощечины в половом члене, иногда описывающееся пощечина или пощечина, иногда описываемое как «щелкающий» или «трещины», а иногда сопровождаемое детумесценцией, гематомой и / или болью. (0,3%) пациенты, получавшие плацебо.

Не было клинически значимых различий в частоте нежелательных явлений после лечения Коллагеназой в зависимости от тяжести исходной эректильной дисфункции или использования ингибитора фосфодиэстеразы типа 5 (ФДЭ5).

Коллагеназа не была связана с сокращением длины полового члена в клинических испытаниях при лечении болезни Пейрони.

Иммуногенность

Во время клинических исследований контрактуры Дюпюитрена и болезни Пейрони пациенты были проверены в несколько временных точек на наличие антител к белковым компонентам коллагеназы (AUX-I и AUX-II).

В клинических исследованиях Dupuytren по контрактуре (исследования 1 и 2) через 30 дней после первой инъекции Коллагеназы 0,58 мг у 92% пациентов были обнаружены антитела против AUX-I, а у 86% пациентов были обнаружены антитела против AUX-II. После четвертой инъекции Коллагеназы у каждого пациента, получавшего Коллагеназу, развились высокие титры антител как к AUX-I, так и к AUX-II. Через пять лет более 90 процентов пациентов оставались серопозитивными в отношении антител против AUX-I и против AUX-II (исследование 4). Нейтрализующие антитела были проанализированы для всех пациентов (204) в исследовании 1. Нейтрализующие антитела к AUX-I или AUX-II были обнаружены у 10% и 21%, соответственно, пациентов, получавших Коллагеназу. Среди пациентов в исследовании 3, которые сообщили об отсутствии предшествующего воздействия коллагеназы, 97% пациентов имели антитела против AUX-I и AUX-II после двух одновременных доз коллагеназы 0,58 мг (общая доза 1,16 мг) в одной руке. В исследовании 5 лечение рецидивирующих контрактур с коллагеназой привело к аналогичным результатам иммуногенности, как показано в исследованиях 1 и 2.

В клинических исследованиях болезни Пейрони, через 6 недель после первого цикла лечения Коллагеназой 0,58 мг, приблизительно у 75% пациентов были антитела против AUX-I, и приблизительно у 55% пациентов были антитела против AUX-II. Через шесть недель после восьмой инъекции (четвертый цикл лечения) Коллагеназы, > 99% пациентов, получавших Коллагеназу, развили высокие титры антител как к AUX-I, так и к AUX-II. Нейтрализующие антитела были проанализированы для подмножества из 70 образцов, отобранных для представления ответов антител с высоким и низким связыванием титров на 12 неделе лечения. Для каждого субъекта, в котором был выбран образец недели 12, были проанализированы соответствующие образцы недели 6, 18, 24 и 52, если они также были положительными на связывание антител. Нейтрализующие антитела к AUX-I или AUX-II были обнаружены у 60% и 51,8%, соответственно, протестированных пациентов.

У пациентов, получавших эти два показания, не было явной корреляции частоты антител, титров антител или нейтрализующего статуса с клиническим ответом или побочными реакциями.

Поскольку белковые компоненты в Коллагеназе (AUX-I и AUX-II) имеют некоторую гомологию последовательностей с металлопротеиназами матрицы человека (MMP), антитела против продуктов могут теоретически влиять на MMP человека. Исследования in vitro не показали признаков перекрестной реактивности между анти-лекарственной анти-антителоположительной серой пациента и серией соответствующих ММФ. Кроме того, не наблюдалось никаких клинических проблем безопасности, связанных с ингибированием эндогенных ММП.

Результаты анализа иммуногенности в значительной степени зависят от чувствительности и специфичности анализа, используемого при обнаружении, и могут зависеть от нескольких факторов, включая обработку образца, сроки сбора образца, сопутствующие лекарства и основное заболевание. По этим причинам сравнение частоты антител к коллагеназе clostridium histolyticum с частотой антител к другим продуктам может вводить в заблуждение.

Следующие серьезные побочные реакции у пациентов с контрактурой Дюпюитрена обсуждаются более подробно в других местах маркировки:

• Разрыв сухожилий или другие серьезные травмы инъекционной конечности

Следующие серьезные побочные реакции у пациентов с болезнью Пейрони обсуждаются более подробно в других местах маркировки:

• Разрыв капрала (перелом полового члена) и тяжелая гематома полового члена
• У других пациентов, получавших XIAFLEX, сообщалось о комбинации экхимозов полового члена или гематомы, внезапного детемирования полового члена и / или «поппинга» звука или ощущения полового члена, и в этих случаях нельзя исключать диагноз телесного разрыва

Опыт клинических исследований у пациентов с контрактом Дюпюитрена

Поскольку клинические исследования проводятся в широко варьирующихся условиях, частота побочных реакций, наблюдаемая в клинических исследованиях лекарственного средства, не может быть напрямую сопоставлена с частотой клинических исследований другого лекарственного средства и может не отражать показатели, наблюдаемые на практике.

Из 1082 пациентов, получавших 0,58 мг XIAFLEX в контролируемых и неконтролируемых частях исследований XIAFLEX (2630 инъекций XIAFLEX), у 3 (0,3%) пациентов произошел разрыв сухожилия сгибателя обработанного пальца в течение 7 дней после инъекции.

Описанные ниже данные основаны на двух объединенных рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях в течение 90-го дня у пациентов с контрактурой Дюпюитрена (исследования 1 и 2). В этих исследованиях пациенты получали до 3 инъекций по 0,58 мг XIAFLEX или плацебо с интервалом приблизительно 4 недели между инъекциями, и пациенты имели процедуры удлинения пальца на следующий день после инъекции, если это необходимо, чтобы облегчить нарушение работы шнура. Эти испытания состояли из 374 пациентов, из которых 249 и 125 получали 0,58 мг XIAFLEX и плацебо соответственно. Средний возраст составлял 63 года, 80% были мужчинами и 20% были женщинами, а 100% были белыми.

В плацебо-контролируемых частях исследований с 1 и 2 по 90 день 98% и 51% пациентов, получавших XIAFLEX и плацебо, имели побочную реакцию после 3 инъекций, соответственно. Более 95% пациентов, получавших XIAFLEX, имели побочную реакцию введенной конечности после 3 инъекций. Приблизительно 81% этих локальных реакций проходят без вмешательства в течение 4 недель после инъекций XIAFLEX. Профиль побочных реакций был одинаковым для каждой инъекции, независимо от количества введенных инъекций. Однако частота зуда увеличилась с увеличением количества инъекций.

Наиболее часто встречающиеся побочные реакции на лекарства (≥ 25%) в клинических испытаниях XIAFLEX у пациентов с контрактурой Дюпюитрена включали периферические отеки (в основном отек инъекционной руки), ушиб, кровоизлияние в месте инъекции, реакцию в месте инъекции и боль в обработанной конечности. В таблице 3 показана частота побочных реакций, о которых сообщалось более чем у 5% пациентов, получавших XIAFLEX, или с частотой, превышающей пациентов, получавших плацебо, после до 3 инъекций в объединенных плацебо-контролируемых исследованиях в течение дня 90 ( Исследования 1 и 2).

Таблица 3: Неблагоприятные реакции, возникающие у ≥ 5% пациентов, получавших XIAFLEX, с контрактурой Дюпюитрена и с большей частотой, чем у плацебо, в плацебо-контролируемых исследованиях в течение дня 90 после до 3 инъекций

У некоторых пациентов развился вазовагальный обморок после процедур удлинения пальца.

Безопасность двух одновременных инъекций XIAFLEX 0,58 мг в шнуры Дюпюитрена в одной руке была оценена в исторически контролируемом открытом многоцентровом исследовании у 715 взрослых субъектов с контрактурой Дюпюитрена (Исследование 3). В исследовании 3 процедуры удлинения пальцев были выполнены примерно через 24-72 часа после инъекции. Демография пациентов была аналогична исследованиям 1 и 2.

Из 715 пациентов, которые получили две одновременные инъекции XIAFLEX 0,58 мг в одной руке (1450 инъекций XIAFLEX) в исследовании 3, один (0,1%) пациент испытал разрыв сухожилия обработанного пальца в течение 3 дней после инъекции.

В таблице 4 показана частота побочных реакций, о которых сообщалось более чем у 5% пациентов, получавших XIAFLEX, или у них было больше, чем у 5% пациентов, получавших XIAFLEX, после двух одновременных инъекций XIAFLEX в одной руке в течение 60-го дня в исследовании 3.

Таблица 4: Неблагоприятные реакции, возникающие у ≥ 5,0% субъектов, которые получили два одновременных инъекции XIAFLEX в исследовании 3

Безопасность повторной обработки повторяющихся контрактов

Наблюдательное открытое исследование было проведено на субъектах, которые участвовали в клинических испытаниях XIAFLEX для контрактуры Дюпюитрена (Исследование 4). Подгруппа пациентов, у которых был рецидив контрактуры в суставе, который ранее был успешно вылечен XIAFLEX в исследовании 4, были отступили (исследование 5). Никаких новых сигналов безопасности не было выявлено среди субъектов, которые отступили с XIAFLEX

Клинические исследования у пациентов с болезнью Пейрони

Поскольку клинические исследования проводятся в широко варьирующихся условиях, частота побочных реакций, наблюдаемая в клинических исследованиях лекарственного средства, не может быть напрямую сопоставлена с частотой клинических исследований другого лекарственного средства и может не отражать показатели, наблюдаемые на практике.

В контролируемых и неконтролируемых клинических исследованиях XIAFLEX при болезни Пейрони 1044 пациента получили в общей сложности 7466 инъекций XIAFLEX.

Капрал Разрыв и другие серьезные травмы полового члена

• Разрыв капрала был отмечен как побочная реакция после инъекций XIAFLEX у 5 из 1044 (0,5%) пациентов, получавших XIAFLEX.
• У других пациентов, получавших XIAFLEX (9 из 1044; 0,9%), сообщалось о комбинации экхимозов полового члена или гематомы, внезапного детезумесирования полового члена и / или «поппинга» звука или ощущения полового члена, и в этих случаях диагноз телесного разрыв не может быть исключен. Эти пациенты лечились без хирургического вмешательства, но долгосрочные последствия неизвестны.
• Тяжелая гематома полового члена также была отмечена как побочная реакция у 39 из 1044 пациентов (3,7%) в контролируемых и неконтролируемых клинических испытаниях при болезни Пейрони.

Описанные ниже данные основаны на двух идентичных, объединенных, рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контрольных, многоцентровых исследованиях в течение 365-го дня у пациентов с болезнью Пейрони (исследования 1 и 2). Эти испытания включали 832 пациента, из которых 551 и 281 получали XIAFLEX и плацебо соответственно. В этих исследованиях пациентам давали до 4 циклов лечения XIAFLEX или плацебо. В каждом цикле две инъекции XIAFLEX или две инъекции плацебо вводили с интервалом от 1 до 3 дней. Процедура моделирования полового члена была выполнена на месте исследования у пациентов через 1-3 дня после второй инъекции цикла. Цикл лечения повторяли с интервалом примерно 6 недель до трех дополнительных раз, максимум для 8 общих процедур инъекции и 4 общих процедур моделирования.

Большинство пациентов Пейрони испытали по крайней мере одну побочную реакцию (92% пациентов, получавших XIAFLEX, 61% пациентов, получавших плацебо). Большинство побочных реакций были локальными явлениями полового члена и паха, и большинство этих событий имели легкую или умеренную тяжесть, и большинство (79%) разрешалось в течение 14 дней после инъекции. Профиль побочных реакций был одинаковым после каждой инъекции, независимо от количества введенных инъекций.

Наиболее частыми побочными реакциями на лекарства (≥ 25%) в клинических испытаниях XIAFLEX у пациентов с болезнью Пейрони были гематома полового члена, отек полового члена и боль в половом члене. В таблице 5 показана частота побочных реакций, о которых сообщалось более чем у 1% пациентов, получавших XIAFLEX, или с частотой, превышающей пациентов, получавших плацебо, после до 8 инъекций в объединенных плацебо-контролируемых исследованиях в течение дня 365.

Таблица 5: Неблагоприятные реакции, возникающие у ≥ 1% пациентов, получавших XIAFLEX, с болезнью Пейрони и с большей частотой, чем у плацебо после четырех циклов лечения в исследованиях 1 и 2 в сочетании

Тяжелая гематома полового члена или тяжелая гематома в месте инъекции были зарегистрированы у 33/551 (6,0%) пациентов, получавших XIAFLEX, и у 0/281 (0%) пациентов, получавших плацебо, в исследованиях 1 и 2 вместе взятых.

Сообщения о пенисе «Поппинг» звучит или сенсация

У 73/551 (13,2%) пациентов, получавших XIAFLEX, было зарегистрировано хлопающий шум или ощущение появления трещин в половом члене, иногда описываемое как «щелкание» или «трещины», а иногда сопровождаемое детумесценцией, гематомой и / или болью. (0,3%) пациенты, получавшие плацебо.

Не было клинически значимых различий в частоте нежелательных явлений после лечения XIAFLEX на основании выраженности исходной эректильной дисфункции или использования ингибитора фосфодиэстеразы 5 (PDE5).

XIAFLEX не был связан с сокращением длины полового члена в клинических испытаниях при лечении болезни Пейрони.

Иммуногенность

Во время клинических исследований контрактуры Дюпюитрена и болезни Пейрони пациенты были проверены в несколько временных точек на наличие антител к белковым компонентам XIAFLEX (AUX-I и AUX-II).

В клинических исследованиях Dupuytren по контрактуре (исследования 1 и 2) через 30 дней после первой инъекции XIAFLEX 0,58 мг у 92% пациентов были обнаружены антитела против AUX-I, а у 86% пациентов были обнаружены антитела против AUX-II. После четвертой инъекции XIAFLEX у каждого пациента, получавшего XIAFLEX, развились высокие титры антител как к AUX-I, так и к AUX-II. Через пять лет более 90 процентов пациентов оставались серопозитивными в отношении антител против AUX-I и против AUX-II (исследование 4). Нейтрализующие антитела были проанализированы для всех пациентов (204) в исследовании 1. Нейтрализующие антитела к AUX-I или AUX-II, были обнаружены в 10% и 21%, соответственно, пациентов, получавших XIAFLEX. Среди пациентов в исследовании 3, которые сообщили об отсутствии предшествующего воздействия XIAFLEX, 97% пациентов имели антитела против AUX-I и AUX-II после двух одновременных доз XIAFLEX 0,58 мг (общая доза 1,16 мг) в одной руке. В исследовании 5 лечение рецидивирующих контрактур с помощью XIAFLEX привело к аналогичным результатам иммуногенности, как показано в исследованиях 1 и 2.

В клинических исследованиях болезни Пейрони, через 6 недель после первого цикла лечения XIAFLEX 0,58 мг, приблизительно у 75% пациентов были антитела против AUX-I, и приблизительно у 55% пациентов были антитела против AUX-II. Через шесть недель после восьмой инъекции (четвертый цикл лечения) XIAFLEX, > 99% пациентов, получавших XIAFLEX, разработали высокие титры антител как к AUX-I, так и к AUX-II. Нейтрализующие антитела были проанализированы для подмножества из 70 образцов, отобранных для представления ответов антител с высоким и низким связыванием титров на 12 неделе лечения. Для каждого субъекта, в котором был выбран образец недели 12, были проанализированы соответствующие образцы недели 6, 18, 24 и 52, если они также были положительными на связывание антител. Нейтрализующие антитела к AUX-I или AUX-II были обнаружены у 60% и 51,8%, соответственно, протестированных пациентов.

У пациентов, получавших эти два показания, не было явной корреляции частоты антител, титров антител или нейтрализующего статуса с клиническим ответом или побочными реакциями.

Поскольку белковые компоненты в XIAFLEX (AUX-I и AUX-II) имеют некоторую гомологию последовательностей с металлопротеиназами матрицы человека (MMP), антитела против продуктов теоретически могут влиять на MMP человека. Исследования in vitro не показали признаков перекрестной реактивности между анти-лекарственной анти-антителоположительной серой пациента и серией соответствующих ММФ. Кроме того, не наблюдалось никаких клинических проблем безопасности, связанных с ингибированием эндогенных ММП.

Результаты анализа иммуногенности в значительной степени зависят от чувствительности и специфичности анализа, используемого при обнаружении, и могут зависеть от нескольких факторов, включая обработку образца, сроки сбора образца, сопутствующие лекарства и основное заболевание. По этим причинам сравнение частоты антител к коллагеназе clostridium histolyticum с частотой антител к другим продуктам может вводить в заблуждение.

Ожидается, что введение Коллагеназы в дозах, превышающих рекомендуемые, будет связано с усилением местных реакций в месте инъекции. Обычная поддерживающая помощь и симптоматическое лечение должны быть предоставлены в случае передозировки.

Эффекты передозировки Коллагеназы неизвестны. Возможно, что множественные одновременные или чрезмерные дозы Коллагеназы могут вызывать более серьезные локальные эффекты, чем рекомендуемые дозы, включая серьезные побочные реакции в области инъекции (например,.разрывы сухожилий или телесные разрывы в зависимости от места инъекции). В этих обстоятельствах рекомендуется поддерживающая терапия и симптоматическое лечение.

Последствия передозировки XIAFLEX неизвестны. Возможно, что множественные одновременные или чрезмерные дозы XIAFLEX могут вызывать более серьезные локальные эффекты, чем рекомендуемые дозы, включая серьезные побочные реакции в области инъекции (например,.разрывы сухожилий или телесные разрывы в зависимости от места инъекции). В этих обстоятельствах рекомендуется поддерживающая терапия и симптоматическое лечение.

Поглощение

После введения одной дозы 0,58 мг Коллагеназы 16 пациентам с контрактурой Дюпюитрена, или две одновременные инъекции 0,58 мг коллагеназы в одной руке у 12 пациентов с контрактурой Дюпюитрена, количественные уровни коллагеназы в плазме не были обнаружены через 5 минут до 30 дней после инъекции.

После каждого из двух интралезионных введений, разделенных на 24 часа, коллагеназы 0,58 мг в пенильный налет 19 пациентов с болезнью Пейрони, уровни AUX-I и AUX-II в плазме у пациентов с количественными уровнями (82% и 40% для AUX-I и AUX-II соответственно) были минимальными и недолговечными. Максимальные индивидуальные концентрации в плазме AUX-I и AUX-II составляли <29 нг / мл и <71 нг / мл соответственно. Все уровни в плазме были ниже пределов количественного определения в течение 30 минут после дозирования. Не было никаких признаков накопления после двух последовательных инъекций Коллагеназы, вводимых с интервалом в 24 часа. Ни у одного пациента не было количественных уровней в плазме через 15 минут после моделирования бляшек в день 3 (т.е.24 часа после инъекции 2 в день 2).

Распределение

На сегодняшний день не было никаких признаков системной токсичности в клинических исследованиях, проведенных с Коллагеназой, вводимой посредством локализованной инъекции в шнур Дюпюитрена или в зубной налет Пейрони.

Биотрансформация

Поскольку Коллагеназа не является субстратом для цитохрома Р450 или других лекарственных препаратов, метаболизирующих пути ферментов, и поскольку активных метаболитов не ожидается, исследования метаболизма не проводились.

Ликвидация

Формальных исследований по ликвидации не проводилось. Не существует количественного системного воздействия после однократной инъекции Коллагеназы пациентам с контрактурой Дюпюитрена и только минимальное и кратковременное системное воздействие у пациентов с болезнью Пейрони.

Особое население

Коррекция дозы не требуется ни в одной специальной группе пациентов, например,.Пожилые люди, страдающие почечной или гепатической недостаточностью, по полу или расе.

Детская популяция

Коллагеназа не изучалась у детей и подростков в возрасте от 0 до 18 лет, и, следовательно, фармакокинетические данные отсутствуют.

После введения одной инъекции Коллагеназы 0,58 мг в шнур Дюпюитрена у 20 пациентов или двух одновременных инъекций Коллагеназы 0,58 мг в шнуры Дюпюитрена у 12 пациентов, нет количественных уровней коллагеназы (AUX-I или AUX-II) были обнаружены в плазме до 30 дней после инъекции.

После каждого из двух интралезиальных введений, разделенных на 24 часа, Коллагеназы 0,58 мг в пенильную бляшку 19 субъектов с болезнью Пейрони, уровни AUX-I и AUX-II в плазме у субъектов с количественными уровнями (79% и 40% для AUX-I и AUX-II соответственно) были минимальными и недолговечными. Максимальные концентрации AUX-I и AUX-II в плазме составляли <29 нг / мл и <71 нг / мл соответственно и наблюдались приблизительно в течение 10 минут после инъекции. Все уровни в плазме были ниже пределов количественного определения в течение 30 минут после дозирования. Не было никаких признаков накопления после двух последовательных инъекций Коллагеназы, вводимых с интервалом в 24 часа. Ни у одного субъекта не было количественных уровней в плазме через 15 минут после моделирования зубного налета в день 3 (т.е.24 часа после инъекции 2 в день 2).

После введения одной инъекции XIAFLEX 0,58 мг в шнур Дюпюитрена у 20 пациентов или двух одновременных инъекций XIAFLEX 0,58 мг в шнуры Дюпюитрена у 12 пациентов, нет количественных уровней XIAFLEX (AUX-I или AUX-II) были обнаружены в плазме до 30 дней после инъекции.

После каждого из двух интралезионных введений, разделенных на 24 часа, XIAFLEX 0,58 мг в пенильную пластинку 19 субъектов с болезнью Пейрони, уровни AUX-I и AUX-II в плазме у субъектов с количественными уровнями (79% и 40% для AUX-I и AUX-II соответственно) были минимальными и недолговечными. Максимальные концентрации AUX-I и AUX-II в плазме составляли <29 нг / мл и <71 нг / мл соответственно и наблюдались приблизительно в течение 10 минут после инъекции. Все уровни в плазме были ниже пределов количественного определения в течение 30 минут после дозирования. Не было никаких признаков накопления после двух последовательных инъекций XIAFLEX, введенных с интервалом в 24 часа. Ни у одного субъекта не было количественных уровней в плазме через 15 минут после моделирования зубного налета в день 3 (т.е.24 часа после инъекции 2 в день 2).