Kisplyx

Киспликс 4 мг твердые капсулы

Киспликс 10 мг твердые капсулы

Киспликс 4 мг твердые капсулы

Каждая твердая капсула содержит 4 мг ленватиниба (в виде мезилата).

Киспликс 10 мг твердые капсулы

Каждая твердая капсула содержит 10 мг ленватиниба (в виде мезилата).

Твердая капсула.

Киспликс 4 мг твердые капсулы

Желтовато-красное тело и желтовато-красная шапка длиной около 14,3 мм, отмеченные черными чернилами с «R» на крышке и «LENV 4 мг» на теле.

Киспликс 10 мг твердые капсулы

Желтое тело и желтовато-красная шапка длиной около 14,3 мм, отмеченные черными чернилами с «на крышке» и «10 мг» на теле.

Киспликс показан в комбинации с эверолимусом для лечения взрослых пациентов с прогрессирующей почечно-клеточной карциномой (RCC) после одной предшествующей терапии, направленной на фактор роста эндотелия сосудов (VEGF).

Лечение Kisplyx должно начинаться и контролироваться медицинским работником, имеющим опыт применения противоопухолевой терапии.

Дозировка

Рекомендуемая суточная доза ленватиниба составляет 18 мг (одна капсула 10 мг и две капсулы 4 мг) один раз в день в сочетании с 5 мг эверолимуса один раз в день. Суточные дозы ленватиниба и, при необходимости, эверолимуса должны быть изменены по мере необходимости в соответствии с планом управления дозой / токсичностью.

Если пациент пропускает дозу и ее нельзя принять в течение 12 часов, эту дозу следует пропустить, а следующую дозу следует принимать в обычное время приема.

Лечение должно продолжаться до тех пор, пока есть клиническая польза или пока не возникнет неприемлемая токсичность.

Корректировка дозы

Лечение побочных реакций может потребовать прерывания дозы, корректировки или прекращения комбинированной терапии. Побочные реакции легкой и средней степени тяжести (например,., 1 или 2 степени) обычно не требуют прерывания комбинации, если это не недопустимо для пациента, несмотря на оптимальное управление.

Тяжелый (например,., 3-й степени) или недопустимые побочные реакции требуют прерывания комбинации лекарств до улучшения реакции до 0-1 степени или исходного уровня.

Для токсичности, которая, как считается, связана с ленватинибом (см. Таблицу 1), при разрешении / улучшении неблагоприятной реакции на 0-1 класс или исходный уровень лечение следует возобновить в уменьшенной дозе ленватиниба, как это предлагается в таблице 2.

Для токсичности, которая, как считается, связана с эверолимусом, лечение следует прервать, сократить до альтернативной дневной дозы или прекратить (см. Everolimus SmPC для получения рекомендаций по конкретным побочным реакциям).

Для токсичности, которая, как считается, связана как с ленватинибом, так и с эверолимусом, ленватиниб следует уменьшить (см. Таблицу 2) до уменьшения эверолимуса.

Лечение следует прекратить в случае опасных для жизни реакций (например,., 4-й класс) за исключением лабораторных отклонений, которые считаются не опасными для жизни, и в этом случае их следует лечить как тяжелые реакции (например,., 3 класс).

Оценки основаны на Общих терминологических критериях неблагоприятных событий (CTCAE) Национального института рака (NCI).

Таблица 2 Модификации дозы от рекомендуемой суточной дозы ленватиниба ^a

Особые группы населения

Нет данных с комбинацией для большинства особых групп населения. Следующая информация получена из клинического опыта по одному агенту ленватинибу у пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы (DTC; см. Lenvima SmPC).

Все пациенты, кроме пациентов с тяжелой печеночной или почечной недостаточностью (см. Ниже), должны начать лечение в рекомендуемой дозе 18 мг ленватиниба с 5 мг эверолимуса, принимаемого один раз в день, после чего дозу следует дополнительно скорректировать на основе индивидуальной переносимости. ,.

Пациенты с гипертонией

Артериальное давление должно хорошо контролироваться до лечения ленватинибом и должно регулярно контролироваться во время лечения.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Нет данных с комбинацией у пациентов с печеночной недостаточностью.

Пациенты с почечной недостаточностью

Корректировка начальной дозы не требуется на основании почечной функции у пациентов с легкой или умеренной почечной недостаточностью.

Пожилое население

Корректировка начальной дозы не требуется по возрасту.).

Детская популяция

Ленватиниб не следует применять детям младше 2 лет из-за проблем безопасности, выявленных в исследованиях на животных. Безопасность и эффективность ленватиниба у детей в возрасте от 2 до <18 лет еще не установлены. Данные недоступны.

Гонка

Корректировка начальной дозы не требуется по признаку расы.).

Масса тела ниже 60 кг

Корректировка начальной дозы не требуется в зависимости от массы тела.).

Пациенты с высоким статусом ECOG

Пациенты с состоянием работоспособности ECOG (Восточная кооперативная онкологическая группа) 2 или выше были исключены из исследования RCC. Риск пользы у этих пациентов не оценивался.

Способ применения

Ленватиниб предназначен для перорального применения. Капсулы следует принимать примерно в одно и то же время каждый день, с едой или без. Капсулы можно проглатывать целиком водой. Лица, обеспечивающие уход, не должны открывать капсулу, чтобы избежать повторного воздействия содержимого капсулы.

Альтернативно, капсулы ленватиниба могут быть добавлены без разбивания или дробления их в столовую ложку воды или яблочного сока в небольшом стакане для получения суспензии. Капсулы следует оставлять в жидкости не менее 10 минут и перемешивать не менее 3 минут, чтобы растворить оболочку капсулы. Суспензию следует проглотить. После питья в стакан необходимо добавить одинаковое количество воды или яблочного сока (одну столовую ложку) и несколько раз закрутить. Дополнительная жидкость должна быть проглочена.

Грудное вскармливание.

Гипертония

Таблица 3 Рекомендуемое управление гипертонией

Женщины детородного потенциала

Женщины с детородным потенциалом должны использовать высокоэффективную контрацепцию при приеме ленватиниба и в течение одного месяца после прекращения лечения. В настоящее время неизвестно, увеличивает ли ленватиниб риск тромбоэмболических осложнений в сочетании с оральными контрацептивами.

Протеинурия

Почечная недостаточность и нарушение

Если у пациентов тяжелая почечная недостаточность, следует скорректировать начальную дозу ленватиниба.

Сердечная дисфункция

Синдром задней обратимой энцефалопатии (PRES) / Синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии (RPLS)

Гепатотоксичность

Побочные реакции, связанные с печенью, чаще всего отмечаемые у пациентов, получавших ленватиниб, включали увеличение аланинаминотрансферазы, увеличение аспартатаминотрансферазы и увеличение билирубина в крови.) были зарегистрированы у пациентов, получавших ленватиниб. Случаи печеночной недостаточности обычно отмечались у пациентов с прогрессирующими метастазами в печени. Функциональные тесты печени следует контролировать до начала лечения, затем каждые 2 недели в течение первых 2 месяцев и ежемесячно после этого во время лечения. В случае гепатотоксичности могут потребоваться прерывания дозы, корректировки или прекращение приема.

Если у пациентов тяжелая печеночная недостаточность, следует скорректировать начальную дозу ленватиниба.

Артериальные тромбоэмболии

Кровотечение

В случае кровотечения могут потребоваться прерывания дозы, корректировки или прекращение приема.

Желудочно-кишечная перфорация и образование свищей

Желудочно-кишечные перфорации или свищи были зарегистрированы у пациентов, получавших ленватиниб. В большинстве случаев желудочно-кишечная перфорация и свищи возникали у пациентов с такими факторами риска, как предварительная операция или лучевая терапия. В случае желудочно-кишечной перфорации или свища могут потребоваться прерывания дозы, корректировки или прекращение приема.

Нежелудочно-кишечный свищ

Пациенты могут подвергаться повышенному риску развития свищей при лечении ленватинибом. Случаи образования или увеличения свищей, которые затрагивают другие области тела, кроме желудка или кишечника, наблюдались в клинических испытаниях и в постмаркетинговом опыте (например,. трахея, трахеоэзофагеальная, пищеводная, кожная, свищи женских половых путей). Предварительная операция и лучевая терапия могут способствовать факторам риска. Ленватиниб не следует начинать у пациентов с фистулами, чтобы избежать обострения, и ленватиниб следует окончательно прекратить у пациентов с поражением пищевода или трахеобронхиального тракта и любой фистулой 4 степени ; имеется ограниченная информация об использовании прерывания дозы или снижения управления другими событиями, но в некоторых случаях наблюдалось ухудшение, и следует соблюдать осторожность. Ленватиниб может отрицательно влиять на процесс заживления ран, как и другие агенты того же класса.

Продление интервала QT

Нарушения электролита, такие как гипокалиемия, гипокальциемия или гипомагниемия, повышают риск пролонгации QT; поэтому аномалии электролита следует отслеживать и исправлять у всех пациентов перед началом лечения. Периодический мониторинг ЭКГ и электролитов (магний, калий и кальций) следует учитывать во время лечения. Уровень кальция в крови следует контролировать как минимум ежемесячно, а кальций следует заменять при необходимости во время лечения ленватинибом. Дозу ленватиниба следует прервать или при необходимости скорректировать дозу в зависимости от тяжести, наличия изменений ЭКГ и сохранения гипокальциемии.

Нарушение подавления гормонов, стимулирующих щитовидную железу / дисфункция щитовидной железы

Диарея

Особые группы населения

Ограниченные данные доступны для пациентов этнического происхождения, кроме кавказского или азиатского, и у пациентов в возрасте> 75 лет.).

Нет данных об использовании ленватиниба сразу после сорафениба или других противораковых обработок, и может существовать потенциальный риск аддитивной токсичности, если между обработками не будет достаточного периода вымывания. Минимальный период вымывания в клинических испытаниях составлял 4 недели.

Влияние других лекарственных препаратов на ленватиниб

Химиотерапевтические средства

Одновременный прием ленватиниба, карбоплатина и паклитаксела не оказывает существенного влияния на фармакокинетику любого из этих 3 веществ.

Влияние ленватиниба на другие лекарственные средства

Субстраты CYP3A4

Нет данных, которые можно использовать, чтобы исключить риск того, что ленватиниб может быть индуктором CYP3A4 или P-gp в желудочно-кишечном тракте. Это может потенциально привести к снижению воздействия пероральных субстратов CYP3A4 / P-gp. Это следует учитывать, если совместное введение пероральных субстратов CYP3A4 / P-gp, для которых очень важна сохраняющаяся эффективность. Известно, что субстраты CYP3A4 имеют узкий терапевтический индекс (например,. поэтому астемизол, терфенадин, цизаприд, пимозид, хинидин, бепридил или алкалоиды спорыньи (эрготамин, дигидроэрготамин) следует назначать с осторожностью пациентам, получающим ленватиниб.

Оральные контрацептивы

В настоящее время неизвестно, может ли ленватиниб снизить эффективность гормональных контрацептивов, и поэтому женщины, использующие оральные гормональные контрацептивы, должны добавить барьерный метод.

Женщины детородного потенциала / Контрацепция у женщин

Женщинам с детородным потенциалом следует избегать беременности и использовать высокоэффективную контрацепцию во время лечения ленватинибом и в течение не менее одного месяца после окончания лечения. В настоящее время неизвестно, может ли ленватиниб снизить эффективность гормональных контрацептивов, и поэтому женщины, использующие оральные гормональные контрацептивы, должны добавить барьерный метод.

Беременность

Нет данных об использовании ленватиниба у беременных. Ленватиниб был эмбриотоксичным и тератогенным при введении крысам и кроликам.

Ленватиниб не следует использовать во время беременности, если это явно не необходимо, и после тщательного рассмотрения потребностей матери и риска для плода.

Грудное вскармливание

Не известно, из организма ли ленватиниб в материнском молоке. Ленватиниб и его метаболиты выводятся с крысиным молоком.

Риск для новорожденных или младенцев не может быть исключен, и поэтому ленватиниб противопоказан во время кормления грудью.

Плодородие

Эффекты у людей неизвестны. Однако токсичность яичек и яичников наблюдалась у крыс, собак и обезьян.

Ленватиниб оказывает незначительное влияние на способность управлять автомобилем и пользоваться машиной из-за нежелательных эффектов, таких как усталость и головокружение. Пациенты, которые испытывают эти симптомы, должны соблюдать осторожность при управлении автомобилем или эксплуатации машины.

Краткое описание профиля безопасности

Профиль безопасности ленватиниба в сочетании с эверолимусом основан на данных 62 субъектов, что позволяет характеризовать только распространенные побочные реакции у пациентов с РСС. Побочные реакции, представленные в этом разделе, основаны на комбинированных данных по безопасности 62 пациентов с RCC и 458 пациентов с DTC (см. Lenvima SmPC).

Наиболее часто встречающиеся побочные реакции в группах пациентов с RCC и DTC (встречается у> 30% пациентов) были диарея (80,6%) гипертония (70,1%)*, усталость (59,7%) снижение аппетита (53,7%) вес уменьшился (52,6%)*, рвота (48,4%) тошнота (45,2%) протеинурия (38,9%)*, стоматит (36,9%)*, Головная боль (35,8%)*, дисфония (35,6%)*, пальмарно-подошвенный синдром эритродизестезии (СИЗ) ,(34,1%)*, периферический отек (33,9%) и гиперхолестеринемия (30,6%)0,8, Описание выбранных побочных реакций; частоты со звездочкой относятся к группе пациентов с DTC).

Наиболее важными серьезными побочными реакциями были почечная недостаточность и нарушение (11,3%), артериальные тромбоэмболии (3,9%) *, сердечная недостаточность (1,6%), кровоизлияние в мозг (1,6%), внутричерепное кровоизлияние в опухоль (0,7%) *, PRES / RPLS (0,2%) * частота печеночной недостаточности.

В исследовании RCC побочные реакции привели к снижению дозы у 67,7% пациентов, и 18 (29,0%) пациентов прекратили лечение. Наиболее распространенными побочными реакциями (> 5%), приводящими к снижению дозы в группе, получавшей ленватиниб плюс эверолимус, были диарея (21,0%), тромбоцитопения (6,5%) и рвота (6,5%).

Табличный список побочных реакций для исследований RCC и DTC

Подобные побочные реакции наблюдались в клинических испытаниях в RCC и DTC. Побочными реакциями, которые возникают чаще при комбинированной терапии по сравнению с монотерапией ленватинибом, являются гипотиреоз (включая повышенный гормон, стимулирующий щитовидную железу в крови), гиперхолестеринемия и тяжелая диарея.

В таблице 4 показаны частотные категории побочных реакций, наблюдаемых в клинических испытаниях для RCC и DTC

Частоты определяются как:

В каждой частотной категории нежелательные эффекты представлены в порядке уменьшения серьезности.

Таблица 4 Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов в клинических испытаниях

^*: Медицинский словарь по регулирующей деятельности (MedDRA), версия 17.1. Предпочтительные условия были переназначены в SOC, наиболее релевантный для органа-мишени.

**: Эти побочные реакции возникают чаще при комбинированной терапии по сравнению с монотерапией ленватинибом.

^€ : Включает случаи со смертельным исходом.

€ :

Следующие термины были объединены:

а: Тромбоцитопения включает тромбоцитопению и снижение количества тромбоцитов. Лимфопения включает лимфопению и снижение количества лимфоцитов.

б: Гипомагниемия включает гипомагниемию и снижение уровня магния в крови. Гиперхолестеринемия включает гиперхолестеринемию и повышение уровня холестерина в крови.

c: Инфаркт миокарда включает инфаркт миокарда и острый инфаркт миокарда.

d: Кровотечение включает в себя: носовое кровотечение, кровохарканье, гематурия, контузия, гематочезия, десневое кровотечение, петехии, легочное кровотечение, ректальное кровоизлияние, кровь мочи присутствует, гематома, вагинальное кровотечение, кровоизлияние в конъюнктиваль, геморроидальное кровоизлияние, внутричерепное опухолевое кровоизлияние, кровоизлияние в гортань, экхимоз, повышенная склонность к синякам, постпроцедурное кровотечение, пурпура, кровоизлияние в кожу, аневризма разорвана, артериальное кровоизлияние, кровоизлияние в глаза, желудочное кровотечение, гастродуоденит геморрагический, желудочно-кишечные кровотечения, гематемезис, кровоизлияние, геморрагический инсульт, melaena, metrorrhagia, ногтевая кровать кровоточит, гемоторакс, постменопаузальное кровоизлияние, проктит геморрагический, почечная гематома, кровоизлияние в селезенку, осколочные кровоизлияния, субарахноидальное кровоизлияние, кровоизлияние в трахею, опухолевое кровоизлияние.

e: Гипертония включает в себя: гипертонию, гипертонический криз, повышение диастолического артериального давления и повышение артериального давления.

f: Желудочно-кишечные и брюшные боли включают в себя: дискомфорт в животе, боли в животе, боли в верхней части живота, болезненность живота, эпигастральный дискомфорт и желудочно-кишечные боли.

g: воспаление полости рта включает в себя: язвенную болезнь, стоматит, глоссит, изъязвление рта и воспаление слизистой оболочки.

h: Оральная боль включает в себя: оральную боль, глоссодинию и ротоглоточную боль.

i: Гепатоцеллюлярное повреждение и гепатит включают в себя: лекарственное повреждение печени, стеатоз печени и холестатическое повреждение печени.

j: Почечная недостаточность включает в себя: острую преренальную недостаточность, почечную недостаточность, острое повреждение почек и некроз почечных канальцев.

k: Нежелудочно-кишечные свищи включают случаи свищей, встречающейся за пределами желудка и кишечника, такие как трахея, трахео-эзофагеальная, пищеводная, свищ женских половых путей и свищ кожной.

Описание выбранных побочных реакций

Гипертония

В исследовании RCC гипертония была зарегистрирована у 41,9% пациентов в группе, получавшей ленватиниб плюс эверолимус (частота гипертонии 3 или 4 степени составляла 12,9%) и у 10,0% пациентов в группе, получавшей эверолимус (частота гипертонии 3 или 4 степени была 2,0%). Среднее время начала было 4,9 недели (любой класс) и 6,9 недели (класс> 3) в группе, получавшей ленватиниб плюс эверолимус.

В исследовании DTC (см. Lenvima SmPC) гипертония (включая гипертонию, гипертонический криз, повышение диастолического артериального давления и повышение артериального давления) была зарегистрирована у 72,8% пациентов, получавших ленватиниб, и у 16,0% пациентов в группе, получавшей плацебо. Среднее время начала у пациентов, получавших ленватиниб, составляло 16 дней. Реакции 3-го класса или выше (включая 1 реакцию 4-го класса) имели место у 44,4% пациентов, получавших ленватиниб, по сравнению с 3,8% пациентов, получавших плацебо. Большинство случаев восстанавливалось или устранялось после прерывания или снижения дозы, которое происходило у 13,0% и 13,4% пациентов соответственно. У 1,1% пациентов гипертония привела к окончательному прекращению лечения.

Протеинурия

В исследовании RCC протеинурия была отмечена у 30,6% пациентов в группе, получавшей ленватиниб плюс эверолимус (8,1% были в классе> 3), и у 14,0% пациентов в группе, получавшей эверолимус (2,0% были в классе> 3). Среднее время начала протеинурии составляло 6,1 недели (любой сорт) и 20,1 недели (класс> 3) в группе, получавшей ленватиниб плюс эверолимус. Протеинурия привела к постоянному прекращению лечения у 4,8% пациентов.

В исследовании DTC (см. Lenvima SmPC) протеинурия была отмечена у 33,7% пациентов, получавших ленватиниб, и у 3,1% пациентов в группе, получавшей плацебо. Среднее время начала было 6,7 недели. Реакции 3 степени произошли у 10,7% пациентов, получавших ленватиниб, и ни у одного из пациентов, получавших плацебо. В большинстве случаев был обнаружен или разрешен результат после прерывания или снижения дозы, который произошел у 16,9% и 10,7% пациентов соответственно. Протеинурия привела к постоянному прекращению лечения у 0,8% пациентов.

Почечная недостаточность и нарушение

В исследовании RCC у 8,1% пациентов в группе, получавшей ленватиниб плюс эверолимус, развилась почечная недостаточность, а у 3,2% - почечная недостаточность (9,7% пациентов имели 3-й класс почечной недостаточности или нарушений). В группе монотерапии everolimus у 2,0% пациентов развилась почечная недостаточность (2,0% были 3 степени).

В исследовании DTC (см. Lenvima SmPC) у 5,0% пациентов развилась почечная недостаточность и у 1,9% развилась почечная недостаточность (у 3,1% пациентов был уровень> 3, случай почечной недостаточности или нарушения). В группе плацебо у 0,8% пациентов развилась почечная недостаточность или нарушение (0,8% были степени> 3).

Сердечная дисфункция

В исследовании RCC снижение фракции выброса / сердечной недостаточности было зарегистрировано у 4,8% пациентов (3,2% были в классе> 3) в группе, получавшей ленватиниб плюс эверолимус, и 4,0% в группе эверолимус (2,0% были в классе> 3). Среднее время до начала снижения фракции выброса и сердечной недостаточности составило 15,7 недели (любой сорт) и 32,8 недели (класс> 3) в группе, получавшей ленватиниб плюс эверолимус.

В исследовании DTC (см. Lenvima SmPC) снижение фракции выброса / сердечная недостаточность было зарегистрировано у 6,5% пациентов (1,5% были в классе> 3) в группе, получавшей ленватиниб, и 2,3% в группе плацебо (ни один не был в классе> 3).

Синдром задней обратимой энцефалопатии (PRES) / Синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии (RPLS)

В исследовании RCC было 1 событие PRES (3 класс) в группе, получавшей ленватиниб, которое произошло после 18,4 недель лечения. В группах монотерапии lenvatinib plus everolimus или everolimus не было сообщений.

В исследовании DTC (см. Lenvima SmPC) было 1 событие PRES (класс 2) в группе, получавшей ленватиниб, и никаких сообщений в группе плацебо.

Среди 1166 пациентов, получавших ленватиниб, было 4 случая (0,3%) PRES (0,3% были 3 или 4 степени), все из которых были разрешены после лечения и / или прерывания дозы, или постоянного прекращения.

Гепатотоксичность

В исследовании RCC наиболее частыми побочными реакциями, связанными с печенью, в группе, получавшей ленватиниб плюс эверолимус, были повышение уровня ферментов печени, включая повышение уровня аланинаминотрансферазы (9,7%), аспартатаминотрансферазы (4,8%), щелочной фосфатазы (4,8%). ) и билирубин в крови (3,2%). Среднее время до появления печеночных явлений составило 6,7 недели (любой сорт) и 14,2 недели (класс> 3) в группе, получавшей ленватиниб плюс эверолимус. Реакции печени 3 степени возникали у 3,2% пациентов, получавших ленватиниб плюс эверолимус. Реакции, связанные с печенью, привели к прерыванию дозы и снижению у 1,6% и 1,6% пациентов соответственно и к постоянному прекращению у 3,2% пациентов.

В исследовании DTC (см. Lenvima SmPC) наиболее частыми побочными реакциями, связанными с печенью, были гипоальбуминемия (9,6% ленватиниб против. 1,5% плацебо) и повышение уровня ферментов печени, включая повышение уровня аланинаминотрансферазы (7,7% ленватиниба по сравнению с. 0 плацебо), аспартатаминотрансфераза (6,9% ленватиниб против. 1,5% плацебо) и билирубин в крови (1,9% ленватиниб против. 0 плацебо). Среднее время начала реакций печени у пациентов, получавших ленватиниб, составило 12,1 недели. Реакции, связанные с печенью 3 или выше (включая 1-й класс случая печеночной недостаточности), имели место у 5,4% пациентов, получавших ленватиниб, по сравнению с 0,8% у пациентов, получавших плацебо. Реакции, связанные с печенью, привели к прерыванию дозы и снижению у 4,6% и 2,7% пациентов соответственно и к постоянному прекращению у 0,4%.

Среди 1166 пациентов, получавших ленватиниб, было 3 случая (0,3%) печеночной недостаточности, все с летальным исходом. Один произошел у пациента без метастазов в печени. Был также случай острого гепатита у пациента без метастазов в печени.

Артериальные тромбоэмболии

В исследовании RCC 1,6% пациентов в группе, получавшей ленватиниб плюс эверолимус, сообщили об артериальных тромбоэмболических явлениях. Время начала было 69,6 недель. В группе эверолимус 6,0% пациентов сообщили об артериальной тромбоэмболии (4,0% были в классе> 3). В исследовании DTC (см. Lenvima SmPC) артериальные тромбоэмболические осложнения были зарегистрированы у 5,4% пациентов, получавших ленватиниб, и у 2,3% пациентов в группе плацебо.

Среди 1166 пациентов, получавших ленватиниб, было 5 случаев (0,4%) артериальной тромбоэмболии (3 случая инфаркта миокарда и 2 случая цереброваскулярной аварии) с летальным исходом.

Кровотечение

В исследовании RCC было зарегистрировано кровотечение у 38,7% (8,1% были в классе> 3) пациентов в группе, получавшей ленватиниб плюс эверолимус. Реакции, которые имели место при частоте> 2,0%, были: носовое кровотечение (22,6%), гематурия (4,8%), гематома (3,2%) и желудочное кровотечение (3,2%). Среднее время до первого начала составило 10,2 недели (любой сорт) и 7,6 недели (класс> 3) в группе, получавшей ленватиниб плюс эверолимус. Частота серьезных кровотечений составила 4,8% (кровоизлияние в мозг, желудочное кровотечение и гемартроз). Прекращение лечения геморрагическими явлениями произошло у 3,2% пациентов в группе, получавшей ленватиниб плюс эверолимус. Был один случай смертельного кровоизлияния в мозг в группе, получавшей ленватиниб плюс эверолимус, и один случай смертельного внутричерепного кровоизлияния в группе, получавшей ленватиниб.

В исследовании DTC (см. Lenvima SmPC) было зарегистрировано кровотечение у 34,9% (1,9% были в классе> 3) пациентов, получавших ленватиниб, по сравнению с 18,3% (3,1% были в классе> 3) пациентов, получавших плацебо. Реакции, которые произошли при частоте> 0,75% выше плацебо, были: носовое кровотечение (11,9%), гематурия (6,5%), контузия (4,6%), гингивальное кровотечение (2,3%), гематочезия (2,3%), ректальное кровотечение (1,5%), гематомия 1%). В этом исследовании был 1 случай смертельного внутричерепного кровоизлияния среди 16 пациентов, которые получали ленватиниб и имели метастазы в ЦНС в начале исследования.

Среднее время до первого появления у пациентов, получавших ленватиниб, составляло 10,1 недели. Никаких различий между пациентами, получавшими ленватиниб и плацебо, не наблюдалось в случаях серьезных реакций (3,4% против. 3,8%), реакции, приводящие к преждевременному прекращению (1,1% против. 1,5%) или реакции, приводящие к прерыванию дозы (3,4% против. 3,8%) или снижение (0,4% против. 0).

Среди 1166 пациентов, получавших ленватиниб, кровоизлияние 3 степени или выше было зарегистрировано у 2% пациентов, у 3 пациентов (0,3%) было кровотечение 4 степени, а у 5 пациентов (0,4%) была реакция 5 степени, включая артериальное кровоизлияние, геморрагический инсульт, внутричерепное опухоль кровоизлияние, кровохарканье и опухоль.

<)

В исследовании RCC гипокальциемия была зарегистрирована у 8,1% пациентов в группе, получавшей ленватиниб плюс эверолимус (3,2% были в классе> 3) и у 4,0% пациентов в группе, получавшей эверолимус (ни один не был в классе> 3). Среднее время начала гипокальциемии составило 28,3 недели (любой сорт) и 45,9 недели (класс> 3) в группе, получавшей ленватиниб плюс эверолимус. Был один класс 4 TEAE. Никаких случаев гипокальциемии не требовалось снижения дозы или прерывания, и ни один пациент не прекратил лечение из-за гипокальциемии.

В исследовании DTC (см. Lenvima SmPC) гипокальциемия была отмечена у 12,6% пациентов, получавших ленватиниб, по сравнению с. нет случаев в группе плацебо. Среднее время до первого появления у пациентов, получавших ленватиниб, составляло 11,1 недели. Реакции степени тяжести 3 или 4 степени произошли у 5,0% пациентов, получавших ленватиниб, и у 0 пациентов, получавших плацебо. Большинство реакций разрешаются после поддерживающего лечения, без прерывания дозы или снижения, которое происходило у 1,5% и 1,1% пациентов соответственно; 1 пациент с гипокальциемией 4 степени прекратил лечение навсегда.

Желудочно-кишечная перфорация и образование свищей

В исследовании RCC 1,6% случаев перфорированного аппендицита (3 степени) имели место в группе, получавшей ленватиниб плюс эверолимус; не было сообщений в группах ленватиниба или эверолимуса.

В исследовании DTC события желудочно-кишечной перфорации или свища были зарегистрированы у 1,9% пациентов, получавших ленватиниб, и у 0,8% пациентов в группе плацебо.

Нежелудочно-кишечные свищи

Использование ленватиниба было связано со случаями свищей, включая реакции, приводящие к смерти. По различным показаниям наблюдались сообщения о свищах, которые затрагивают области тела, отличные от желудка или кишечника. Реакции регистрировались в различные моменты времени во время лечения в диапазоне от двух недель до более 1 года с момента начала приема ленватиниба со средней задержкой около 3 месяцев.

Продление интервала QT

В исследовании RCC увеличение интервала QTc более чем на 60 мс было зарегистрировано у 11% пациентов в группе, получавшей ленватиниб плюс эверолимус. Частота интервала QTc более 500 мс составила 6% в группе, получавшей ленватиниб плюс эверолимус. В группе, получавшей эверолимус, не было сообщений о продлении интервала QTc более 500 мс или увеличении более 60 мс.

В исследовании DTC (см. Lenvima SmPC) у 8,8% пациентов, получавших ленватиниб, и у 1,5% пациентов в группе плацебо было отмечено удлинение интервала QT / QTc. Частота удлинения интервала QT более 500 мс составила 2% у пациентов, получавших ленватиниб, по сравнению с отсутствием сообщений в группе плацебо.

В исследовании RCC гипотиреоз наблюдался у 24% пациентов в группе, получавшей ленватиниб плюс эверолимус, и у 2% пациентов в группе, получавшей эверолимус. Все события гипотиреоза в группе, получавшей ленватиниб плюс эверолимус, были 1 или 2 степени. У пациентов с нормальным ТТГ на исходном уровне повышение уровня ТТГ наблюдалось после исходного уровня у 60,5% пациентов, получавших ленватиниб плюс эверолимус, по сравнению с ни у одного у пациентов, получавших только эверолимус.

В исследовании DTC (см. Lenvima SmPC) 88% всех пациентов имели базовый уровень ТТГ, меньший или равный 0,5 мЕд / л. У тех пациентов с нормальным ТТГ на исходном уровне, повышение уровня ТТГ выше 0,5 мЕд / л наблюдалось после исходного уровня у 57% пациентов, получавших ленватиниб, по сравнению с 14% пациентов, получавших плацебо.

Диарея

В исследовании RCC диарея была зарегистрирована у 80,6% пациентов в группе, получавшей ленватиниб плюс эверолимус (21,0% были в классе> 3), и у 34,0% пациентов в группе, получавшей эверолимус (2,0% были в классе> 3). Среднее время начала было 4,1 недели (любой класс) и 8,1 недели (класс> 3) в группе, получавшей ленватиниб плюс эверолимус. Диарея была наиболее частой причиной прерывания / уменьшения дозы и повторялась, несмотря на снижение дозы. Диарея привела к прекращению у одного пациента.

В исследовании DTC (см. Lenvima SmPC) диарея была зарегистрирована у 67,4% пациентов в группе, получавшей ленватиниб (9,2% были в классе> 3), и у 16,8% пациентов в группе плацебо (ни один не был в классе> 3).

Детская популяция

Другие особые группы населения

Пожилые люди

Имеются ограниченные данные о пациентах в возрасте> 75 лет с RCC. Однако в DTC пациенты в возрасте> 75 лет чаще испытывали гипертонию 3 или 4 степени, протеинурию, снижение аппетита и обезвоживание.

Пол

У пациентов с DTC у женщин была более высокая частота гипертонии (включая гипертонию 3 или 4 степени), протеинурии и СИЗ, в то время как у мужчин была более высокая частота снижения фракции выброса и желудочно-кишечной перфорации и образования свищей.

Этническое происхождение

Имеются ограниченные данные об азиатских пациентах с RCC. Однако у DTC у азиатских пациентов частота периферических отеков, гипертонии, усталости, СИЗ, протеинурии, тромбоцитопении и гормонов, стимулирующих щитовидную железу, была выше, чем у кавказских пациентов.

Базовая гипертония

В DTC пациенты с базовой гипертонией имели более высокую частоту гипертонии 3 или 4 степени, протеинурии, диареи и обезвоживания, а также испытывали более серьезные случаи обезвоживания, гипотонии, тромбоэмболии легочной артерии, злокачественного плеврального выпота, мерцательной аритмии и симптомов желудочно-кишечного тракта (боль в животе). , диарея, рвота). У RCC у пациентов с базовой гипертонией была более высокая частота обезвоживания 3 или 4 степени, усталости и гипертонии.

Базовый диабет

У RCC у пациентов с исходным диабетом частота гипертонии 3 или 4 степени была выше, гипертриглицеридемия и острая почечная недостаточность.

Печеночная недостаточность

Имеются ограниченные данные о пациентах с печеночной недостаточностью в РСС. Однако в DTC у пациентов с исходной печеночной недостаточностью частота гипертонии и СИЗ была выше, а частота гипертонии 3 или 4 степени, астении, усталости и гипокальциемии по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени.

Почечная недостаточность

У DTC пациенты с исходной почечной недостаточностью имели более высокую частоту гипертонии 3 или 4 степени, протеинурии, усталости, стоматита, периферических отеков, тромбоцитопении, обезвоживания, длительной электрокардиограммы QT, гипотиреоза, гипонатриемия, повышенный гормон щитовидной железы в крови, пневмония по сравнению с субъектами с нормальная почечная функция. У этих пациентов также была более высокая частота почечных реакций и тенденция к более высокой частоте реакций печени. У RCC у пациентов с базовой почечной недостаточностью частота усталости 3 степени была выше.

Пациенты с массой тела <60 кг

Имеются ограниченные данные о пациентах с массой тела <60 кг в РСС. Однако у пациентов с DTC с низкой массой тела (<60 кг) имел более высокую частоту СИЗ, протеинурия, гипокальциемии 3 или 4 степени и гипонатриемии, и тенденция к более высокой частоте 3 или 4 степени снизила аппетит.

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях после разрешения лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет продолжать мониторинг баланса пользы / риска лекарственного средства. Медицинским работникам предлагается сообщать о любых предполагаемых побочных реакциях с помощью схемы желтой карты: www.mhra.gov.uk/yellowcard

Самые высокие дозы ленватиниба, изученные клинически, составляли 32 мг и 40 мг в день. Случайные ошибки при приеме лекарств, приводящие к однократным дозам от 40 до 48 мг, также имели место в клинических испытаниях. Наиболее часто наблюдаемыми побочными реакциями на лекарства в этих дозах были гипертония, тошнота, диарея, усталость, стоматит, протеинурия, головная боль и обострение СИЗ. Также были сообщения о передозировке ленватинибом с участием однократного введения в 6-10 раз выше рекомендуемой суточной дозы. Эти случаи были связаны с побочными реакциями, соответствующими известному профилю безопасности ленватиниба (т.е.почечная и сердечная недостаточность) или без побочных реакций.

Не существует специфического противоядия от передозировки с ленватинибом. В случае подозрения на передозировку следует отказаться от ленватиниба и при необходимости оказать соответствующую поддерживающую помощь.

Фармакотерапевтическая группа: противоопухолевые препараты, ингибиторы протеинкиназы, код ATC: L01XE29

Механизм действия

Ленватиниб является рецептором тирозинкиназы (RTK) ингибитор, который избирательно ингибирует киназовую активность фактора роста эндотелиального сосудов (VEGF) рецепторы VEGFR1 (FLT1) VEGFR2 (KDR) и VEGFR3 (FLT4) в дополнение к другим проангиогенным и онкогенным тропинкам, связанным с путями, включая фактор роста фибробластов (FGF) рецепторы FGFR1, 2, 3, и 4, фактор роста, полученный из тромбоцитов (PDGF) рецептор PDGFRÎ ±, KIT, и RET. Комбинация ленватиниба и эверолимуса показала повышенную антиангиогенную и противоопухолевую активность, о чем свидетельствует снижение пролиферации эндотелиальных клеток человека, трубное образование, и VEGF сигнализирует in vitro и объем опухоли на моделях ксенотрансплантата мыши почечно-клеточного рака человека больше, чем у каждого препарата.

Хотя механизм действия (МОА) при гипертонии не изучен непосредственно с ленватинибом, постулируется как опосредованный ингибированием VEGFR2 в сосудистых эндотелиальных клетках. Точно так же, хотя и не изучено напрямую, постулируется, что MOA для протеинурии опосредуется путем понижения регуляции VEGFR1 и VEGFR2 в подоцитах клубочков.

Механизм действия гипотиреоза не полностью выяснен.

Механизм действия для ухудшения гиперхолестеринемии с комбинацией не был изучен напрямую и не полностью выяснен.

Хотя MOA не изучено напрямую, для ухудшения диареи с комбинацией постулируется, что опосредуется нарушением функции кишечника, связанным с MOA для отдельных агентов - ингибирование VEGF / VEGFR и c-KIT с помощью ленватиниба в сочетании с mTOR / NHE3 ингибирование эверолимусом.

Клиническая эффективность и безопасность

Многоцентровое рандомизированное открытое исследование было проведено для определения безопасности и эффективности ленватиниба, вводимого отдельно или в комбинации с эверолимусом у субъектов с неразрешимым прогрессирующим или метастатическим RCC. Исследование состояло из определения дозы фазы 1b и фазы 2. Часть фазы 1b включала 11 пациентов, которые получали комбинацию 18 мг ленватиниба плюс 5 мг эверолимуса. Часть фазы 2 включала в себя 153 пациента с неразрешимым прогрессирующим или метастатическим RCC после 1 предшествующего лечения, направленного на VEGF. В общей сложности 62 пациента получили комбинацию ленватиниба и эверолимуса в рекомендуемой дозе. Пациенты должны были, среди прочего, иметь гистологическое подтверждение преобладающей RCC с четкими клетками, рентгенологическое свидетельство прогрессирования заболевания в соответствии с критериями оценки ответа в Solid Tumours Version 1.1 (RECIST 1.1), одну предшествующую терапию, нацеленную на VEGF, и Восточную кооперативную онкологическую группу (ECOG). ) Статус производительности (PS) 0 или 1.

Пациенты были случайным образом распределены на одну из 3 групп: 18 мг ленватиниба плюс 5 мг эверолимуса, 24 мг ленватиниба или 10 мг эверолимуса с использованием соотношения 1: 1: 1. Пациенты были стратифицированы по уровню гемоглобина (Â ¤ 13 г / дл против. > 13 г / дл для мужчин и • ¤ 11,5 г / дл против> 11,5 г / дл для женщин) и скорректированный сывороточный кальций (> 10 мг / дл против. <10 мг / дл). Медиана средней суточной дозы в группе на одного субъекта составляла 13,5 мг ленватиниба (75,0% от предполагаемой дозы 18 мг) и 4,7 мг эверолимуса (93,6% от предполагаемой дозы 5 мг). Окончательный уровень дозы в комбинированной группе составил 18 мг для 29% пациентов, 14 мг для 31% пациентов, 10 мг для 23% пациентов, 8 мг для 16% пациентов и 4 мг для 2% пациентов.

Из 153 пациентов, распределенных случайным образом, 73% были мужчинами, средний возраст составлял 61 год, 37% были 65 годами и старше, 7% были 75 годами и старше, и 97% были кавказцами. Метастазы присутствовали у 95% пациентов, а непересекаемое прогрессирующее заболевание присутствовало у 5%. Все пациенты имели базовую PS ECOG 0 (55%) или 1 (45%) с аналогичным распределением по 3 группам лечения. Плохой риск развития Мемориального онкологического центра Слоана (MSKCC) наблюдался у 39% пациентов в группе lenvatinib plus everolimus, у 44% в группе lenvatinib и у 38% в группе everolimus. Низкий риск Международного консорциума баз данных mRCC (IMDC) наблюдался у 20% пациентов в группе lenvatinib plus everolimus, у 23% в группе lenvatinib и у 24% в группе everolimus. Среднее время от диагноза до первой дозы составляло 32 месяца в группе лечения ленватинибом плюс эверолимус, 33 месяца в группе ленватиниба и 26 месяцев в группе эверолимус. Все пациенты получали 1 предшествующий ингибитор VEGF; 65% с сунитинибом, 23% с пазопанибом, 4% с тивозанибом, 3% с бевацизумабом и 2% каждый с сорафенибом или акситинибом.

Основной мерой эффективности, основанной на оценке исследователем реакции опухоли, была выживаемость без прогрессирования (PFS) руки lenvatinib plus everolimus по сравнению с рукой everolimus и руки lenvatinib по сравнению с рукой everolimus. Другие показатели эффективности включали общую выживаемость (ОС) и оцененную исследователем степень объективного ответа (ОРР). Оценки опухоли оценивались в соответствии с RECIST 1.1.

Рука ленватиниб плюс эверолимус показала статистически значимое и клинически значимое улучшение PFS по сравнению с группой эверолимус (см. Таблицу 5 и Рисунок 1). На основании результатов последующего исследовательского анализа у ограниченного числа пациентов в подгруппе, положительный эффект на PFS наблюдался независимо от того, какая предварительная терапия, нацеленная на VEGF, использовалась: сунитиниб (Коэффициент опасности [HR] = 0,356 [95% ДИ: 0,188, 0,674] или другие методы лечения (HR = 0,350 [95% ДИ: 0,148, 0,828]. Рука ленватиниба также показала улучшение PFS по сравнению с рукой эверолимуса. Общая выживаемость была более продолжительной в руке lenvatinib plus everolimus (см. Таблицу 5 и рисунок 2). Исследование не было приведено в действие для анализа ОС.

Эффект лечения комбинации на PFS и ORR также был поддержан послеродовым ретроспективным независимым слепым обзором сканирования. Рука ленватиниб плюс эверолимус показала статистически значимое и клинически значимое улучшение PFS по сравнению с рукой эверолимус. Результаты ORR соответствовали результатам оценок следователей: 35,3% в группе lenvatinib plus everolimus, с одним полным ответом и 17 частичными ответами; ни один субъект не имел объективного ответа в группе everolimus (P <0,0001) в пользу руки lenvatinib plus everolimus.

Рисунок 1: График выживания без прогрессирования Каплана-Мейера

(Оценка следователя)

Рисунок 2: График общего выживания Каплана-Мейера

Детская популяция

Европейское агентство по лекарственным средствам отказалось от обязанности представлять результаты исследований с ленватинибом во всех подгруппах педиатрической популяции при почечно-клеточной карциноме (RCC).

Фармакокинетические параметры ленватиниба были изучены у здоровых взрослых субъектов, взрослых субъектов с печеночной недостаточностью, почечной недостаточностью и солидными опухолями.

Поглощение

Ленватиниб быстро всасывается после перорального приема с т_{Максимум} обычно наблюдается от 1 до 4 часов после введения дозы. Пища не влияет на степень поглощения, но замедляет скорость поглощения. При приеме с пищей здоровым субъектам пиковые концентрации в плазме задерживаются на 2 часа. Абсолютная биодоступность не была определена у людей; однако данные исследования баланса массы показывают, что оно составляет порядка 85%.

Распределение

In vitro связывание ленватиниба с белками плазмы человека является высоким и колеблется от 98% до 99% (0,3 - 30 Î1⁄4g / мл, мезилат). Это связывание было главным образом с альбумином с незначительным связыванием с ± 1-кислотным гликопротеином и γ-глобулином.

In vitro отношение концентрации ленватиниба в крови к плазме варьировалось от 0,589 до 0,608 (0,1 - 10 Î1⁄4g / мл, мезилат).

In vitro исследования показывают, что ленватиниб является субстратом для P-gp и BCRP. Ленватиниб демонстрирует минимальную или нулевую ингибирующую активность в отношении опосредованной P-gp и транспортной деятельности, опосредованной BCRP. Точно так же индукции экспрессии мРНК P-gp не наблюдалось. Ленватиниб не является субстратом для OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2 или BSEP. В цитозоле печени человека ленватиниб не ингибировал альдегидоксидазовую активность.

У пациентов средний видимый объем распределения (Vz / F) первой дозы варьировался от 50,5 л до 92 л и в целом был постоянным в группах доз от 3,2 мг до 32 мг. Аналогичный медианный кажущийся объем распределения в стационарном состоянии (Vz / Fss) также был в целом постоянным и варьировался от 43,2 л до 121 л

Биотрансформация

In vitro цитохром P450 3A4 был продемонстрирован как преобладающая (> 80%) изоформа, участвующая в опосредованном P450 метаболизме ленватиниба. Однако, in vivo данные показали, что пути, не опосредованные P450, способствовали значительной части общего метаболизма ленватиниба. Следовательно, in vivo индукторы и ингибиторы CYP 3A4 оказали минимальное влияние на воздействие ленватиниба.

В микросомах печени человека деметилированная форма ленватиниба (М2) была идентифицирована как основной метаболит. M2 'и M3', основные метаболиты в фекалиях человека, были образованы из M2 и ленватиниба, соответственно, альдегидоксидазой.

В образцах плазмы, собранных до 24 часов после введения, ленватиниб составлял 97% радиоактивности в плазменных радиохроматограммах, в то время как метаболит М2 составлял дополнительно 2,5%. На основе AUC_{(0 - инф)}, ленватиниб составлял 60% и 64% от общей радиоактивности в плазме и крови, соответственно.

Данные исследования баланса / экскреции человека показывают, что ленватиниб широко метаболизируется у людей. Основные метаболические пути у людей были идентифицированы как окисление альдегидоксидазой, деметилирование через CYP3A4, конъюгация глутатиона с элиминацией O-арилгруппы (хлорфенил фрагмент) и комбинации этих путей с последующими биотрансформациями (например,.глюкуронидирование, гидролиз глутатионного фрагмента, деградация цистеинового фрагмента и внутримолекулярная перегруппировка конъюгатов цистеинилглицина и цистеина с последующей димеризацией). Эти in vivo метаболические пути соответствуют данным, представленным в in vitro исследования с использованием человеческих биоматериалов.

Исследования транспортеров in vitro

Пожалуйста, смотрите раздел распространения.

Ликвидация

Концентрации в плазме снижаются биэкспоненциально после C_{Максимум} Средний конечный экспоненциальный период полураспада ленватиниба составляет приблизительно 28 часов.

После введения меченного радиоактивным изотопом ленватиниба 6 пациентам с солидными опухолями примерно две трети и одна четвертая радиоактивной метки были удалены в фекалиях и моче, соответственно. Метаболит М3 был преобладающим аналитом в экскрементах (~ 17% от дозы), за которым следовали М2 '(~ 11% от дозы) и М2 (~ 4,4 от дозы).

Линейность / нелинейность

Доза пропорциональности и накопления

У пациентов с солидными опухолями вводили однократные и многократные дозы ленватиниба один раз в день, воздействие ленватиниба (С_{Максимум} и AUC) увеличивались в прямой пропорции к введенной дозе в диапазоне от 3,2 до 32 мг один раз в день.

Ленватиниб демонстрирует минимальное накопление в устойчивом состоянии. В этом диапазоне средний индекс накопления (Rac) варьировался от 0,96 (20 мг) до 1,54 (6,4 мг).

Особые группы населения

Печеночная недостаточность

Фармакокинетика ленватиниба после однократной дозы 10 мг была оценена у 6 субъектов с легкой и умеренной печеночной недостаточностью (Child-Pugh A и Child-Pugh B соответственно). Доза 5 мг была оценена у 6 пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (Чайлд-Пью С). Восемь здоровых, демографически подобранных субъектов служили контрольными препаратами и получали дозу 10 мг. Средний период полувыведения был сопоставим у субъектов с легкой, умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью, а также у пациентов с нормальной функцией печени и варьировался от 26 часов до 31 часа. Процент дозы ленватиниба, выделяемой с мочой, был низким во всех когортах (<2,16% по когортам лечения).

Воздействие ленватиниба, основанное на данных AUC0-t и AUC0-inf с поправкой на дозу, составило 119%, 107% и 180% от нормы для субъектов с легкой, умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью, соответственно.

Почечная недостаточность

Фармакокинетика ленватиниба после однократной дозы 24 мг была оценена у 6 субъектов с легкой, умеренной и тяжелой почечной недостаточностью и сравнена с 8 здоровыми, демографически подобранными субъектами. Субъекты с терминальной стадией почечной недостаточности не изучались.

Воздействие ленватиниба, основанное на данных AUC0-inf, составляло 101%, 90% и 122% от нормы для субъектов с легкой, умеренной и тяжелой почечной недостаточностью, соответственно.

Возраст, пол, вес, раса

На основании популяционного фармакокинетического анализа пациентов, получающих до 24 мг ленватиниба один раз в день, возраст, пол, вес и расу (японский против. другие, кавказцы против. другие) не оказал существенного влияния на клиренс.

Детская популяция

Педиатрические пациенты не были изучены.

В исследованиях токсичности при повторных дозах (до 39 недель) ленватиниб вызывал токсикологические изменения в различных органах и тканях, связанные с ожидаемыми фармакологическими эффектами ленватиниба, включая гломерулопатию, гипоцеллюлярность яичка, фолликулярная атрезия яичников, желудочно-кишечные изменения, кости меняются, изменения в надпочечниках (крысы и собаки) и артериальный (артериальный фибриноидный некроз, медиальная дегенерация, или кровотечение) поражения у крыс, собаки, и обезьяны Cynomolgus. Повышенные уровни трансаминаз, асокцированные с признаками гепатотоксичности, также наблюдались у крыс, собак и обезьян. Обратимость токсикологических изменений наблюдалась в конце 4-недельного периода восстановления у всех исследованных видов животных.

Генотоксичность

Ленватиниб не был генотоксичным.

Исследования канцерогенности с ленватинибом не проводились.

Репродуктивная и развивающая токсичность

Никаких конкретных исследований с ленватинибом не проводилось на животных для оценки влияния на фертильность. Однако тестикулярные (гипоцеллюлярность семенного эпителия) и изменения яичников (фолликулярная атрезия) наблюдались в исследованиях токсичности при повторных дозах на животных при воздействии от 11 до 15 раз (крыса) или от 0,6 до 7 раз (обезьяна) ожидаемого клинического воздействия ( на основе AUC) при максимально допустимой дозе для человека. Эти результаты были обратимы в конце 4-недельного периода восстановления.

Введение ленватиниба во время органогенеза привело к эмбриолетальности и тератогенности у крыс (внешние и скелетные аномалии плода) при воздействиях ниже клинического воздействия (на основе AUC) при максимально переносимой дозе для человека и кроликов (внешние, висцеральные или скелетные аномалии плода) на основе площадь поверхности тела; мг / м² при максимально переносимой дозе для человека. Эти данные указывают на то, что ленватиниб обладает тератогенным потенциалом, вероятно, связанным с фармакологической активностью ленватиниба в качестве антиангиогенного агента.

Ленватиниб и его метаболиты выводятся с крысиным молоком.

Исследования токсичности для несовершеннолетних животных

Смертность была дозозависимой токсичностью у ювенильных крыс, при которой дозировка начиналась в послеродовой день (PND) 7 или PND21 и наблюдалось при воздействиях, которые были соответственно в 125 или 12 раз ниже по сравнению с воздействием, при котором смертность наблюдалась у взрослых крыс, предлагая повышенную чувствительность к токсичности с уменьшающимся возрастом. Следовательно, смертность может быть связана с осложнениями, связанными с первичными поражениями двенадцатиперстной кишки, с возможным вкладом дополнительной токсичности в незрелые органы-мишени.

Токсичность ленватиниба была более заметной у более молодых крыс (дозирование, начатое на PND7) по сравнению с дозами, начатыми на PND21, и смертность, и некоторые токсические эффекты наблюдались ранее у ювенильных крыс в дозе 10 мг / кг по сравнению со взрослыми крысами, которым вводили тот же уровень дозы. ,. Замедление роста, вторичная задержка физического развития и поражения, связанные с фармакологическими эффектами (инцизоры, бедренная кость [гладкая пластинка роста], почки, надпочечники и двенадцатиперстная кишка) также наблюдались у ювенильных крыс.

Содержимое капсулы

Карбонат кальция

Маннит

Микрокристаллическая целлюлоза

Гидроксипропилцеллюлоза

Низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза

Talc

Капсульная оболочка

Гипромеллоза

Диоксид титана (E171)

Желтый оксид железа (E172)

Красный оксид железа (E172)

Печать чернил

Shellac

Черный оксид железа (E172)

Гидроксид калия

Пропиленгликоль

Непригодный.

4 года.

Не хранить при температуре выше 25 ° C .

Хранить в оригинальном блистере для защиты от влаги.

Полиамид / алюминий / ПВХ / алюминиевые блистеры, содержащие 10 капсул. Каждая коробка содержит 30 капсул

Лица, обеспечивающие уход, не должны открывать капсулу, чтобы избежать повторного воздействия содержимого капсулы.

Любой неиспользованный лекарственный препарат или отходы должны быть утилизированы в соответствии с местными требованиями.

Eisai Europe Ltd.

Европейский центр знаний

Москитный путь

Хэтфилд

Herts AL10 9SN

Объединенное Королевство

EU / 1/16/1128/001

EU / 1/16/1128/002

Дата первого разрешения: 25 августа 2016 г

06/2017