Состав:
Применение:
Применяется при лечении:
Страница осмотрена фармацевтом Милитян Инессой Месроповной Последнее обновление 20.03.2022
Внимание! Информация на странице предназначена только для медицинских работников! Информация собрана в открытых источниках и может содержать значимые ошибки! Будьте внимательны и перепроверяйте всю информацию с этой страницы!
Топ 20 лекарств с такими-же компонентами:
Дозировка форм и сильных сторон
- Таблетки по 12,5 мг / 500 мг бледно-желтые, продолговатые таблетки с пленочным покрытием с надписью «12,5 / 500» на одной стороне и надписью «322M» другая сторона
- Таблетки по 12,5 мг / 1000 мг бледно-желтые, продолговатые таблетки, покрытые оболочкой, с нанесенным на одну сторону надписью «12,5 / 1000» и «322M» на другой стороне
Хранение и обработка
КАЗАНО таблетки доступны в следующих сильных сторонах и пакеты:
12,5 мг / 500 мг в таблетках: бледно-желтые, продолговатые, покрытые пленочной оболочкой таблетки с «12,5 / 500», нанесенным с одной стороны, и «322M», с другой стороны, доступно в:
NDC 64764-335-60 Бутылки по 60 таблеток
NDC 64764-335-80 Бутылки по 180 таблеток
NDC 64764-335-77 Бутылки по 500 таблеток
12,5 мг / 1000 мг в таблетках: бледно-желтый, продолговатый, покрытый пленочной оболочкой таблетки с «12,5 / 1000», дебоссированные с одной стороны, и «322M», дебоссированные с другой сторона, доступна в:
NDC 64764-337-60 Бутылки по 60 таблеток
NDC 64764-337-80 Бутылки по 180 таблеток
NDC 64764-337-77 Бутылки по 500 таблеток
Хранение
Хранить при 25 ° C (77 ° F); экскурсии разрешены до 15 ° до 30 ° C (От 59 ° до 86 ° F). Хранить контейнер плотно закрыт.
Распространяется Takeda Pharmaceuticals America, Inc. Дирфилд, IL 60015. Пересмотрено: декабрь 2016 г
Монотерапия и комбинированная терапия
КАЗАНО указывается как дополнение к диете и физическим упражнениям улучшить гликемический контроль у взрослых с сахарным диабетом 2 типа при лечении с алоглиптином и метформином подходит.
Важные ограничения использования
КАЗАНО не указывается для лечения типа 1 сахарный диабет или диабетический кетоацидоз, так как он не будет эффективным в эти настройки.
Рекомендации для всех пациентов
- Медицинские работники должны индивидуализировать начало доза КАЗАНО в зависимости от текущего режима пациента.
- КАЗАНО следует принимать два раза в день с едой постепенно повышение дозы для уменьшения побочных эффектов желудочно-кишечного тракта (GI) метформин. Таблетки КАЗАНО нельзя расщеплять перед глотанием.
- Дозирование может быть скорректировано на основе эффективности и переносимость при не превышении максимальной рекомендуемой суточной дозы 25 мг алоглиптин и 2000 мг метформина HCl.
- Доступны следующие дозы:
12,5 мг алоглиптина и 500 мг метформина HCl
12,5 мг алоглиптина и 1000 мг метформина HCl
Рекомендации по применению при почечной недостаточности
Оцените почечную функцию до начала КАЗАНО и периодически после этого.
КАЗАНО противопоказан пациентам с оценками скорость клубочковой фильтрации (eGFR) ниже 30 мл / мин / 1,73 м².
КАЗАНО не рекомендуется пациентам с eGFR от 30 до 60 мл / мин / 1,73 м², потому что этим пациентам требуется более низкий суточный дозировка алоглиптина, чем в фиксированной комбинации КАЗАНО товар.
Прекращение процедур йодированной контрастной визуализации
Прекратите КАЗАНО во время или до процедура йодированной контрастной визуализации у пациентов с eGFR от 30 до 60 лет мл / мин / 1,73 м²; у пациентов с заболеваниями печени, алкоголизмом или сердечная недостаточность; или у пациентов, которым будут вводиться внутриартериальные йодированные контраст. Переоценить eGFR через 48 часов после процедуры визуализации; перезапустите КАЗАНО если почечная функция стабильна.
КАЗАНО противопоказан пациентам с:
- Тяжелая почечная недостаточность (eGFR ниже 30 мл / мин / 1,73 м²).
- Острый или хронический метаболический ацидоз, включая диабетический кетоацидоз. Диабетический кетоацидоз следует лечить инсулином.
- История серьезной реакции гиперчувствительности к алоглиптин или метформин, компоненты КАЗАНО, такие как анафилаксия, ангионевротический отек или тяжелые кожные побочные реакции.
ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ
Включено как часть МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ раздел.
МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ
Лактоацидоз
Были случаи постмаркетинга метформин-ассоциированный лактоацидоз, включая смертельные случаи. Эти случаи имели тонкое начало и сопровождалось неспецифическими симптомами, такими как недомогание миалгии, боли в животе, дыхательные расстройства или повышенная сонливость; однако, гипотермия, гипотония и устойчивые брадиаритмии имели место с тяжелым ацидозом. Метформин, связанный с лактоацидозом, характеризовался повышенные концентрации лактата в крови (более 5 ммоль / л), анионный разрыв ацидоз (без признаков кетонурии или кетонемии) и повышенный лактат: соотношение пируватов; уровень метформина в плазме обычно превышает 5 мкг / мл. Метформин снижает поглощение печени лактатом, увеличивая лактатную кровь уровни, которые могут увеличить риск лактоацидоза, особенно у пациентов в опасности.
Если подозревается метформин-ассоциированный лактоацидоз общие меры поддержки должны быть незамедлительно приняты в больнице установка, наряду с немедленным прекращением KAZANO. В КАЗАНО-обработанном пациенты с диагнозом или сильным подозрением на лактоацидоз, быстро гемодиализ рекомендуется для коррекции ацидоза и удаления накопленных метформин (метаформин гидрохлорид диализируется, с клиренсом до 170 мл / мин при хороших гемодинамических условиях). Гемодиализ часто приводил к изменение симптомов и выздоровление.
Просвещать пациентов и их семьи о симптомах лактоацидоз и, если эти симптомы возникают, инструктируют их прекратить КАЗАНО и сообщить об этих симптомах своему врачу.
Для каждого из известных и возможных факторов риска метформин-ассоциированный лактоацидоз, рекомендации по снижению риска и управлять метформином, связанным с лактоацидозом, приведены ниже:
Почечная недостаточность
Постмаркетинговый метформин-ассоциированный лактоацидоз случаи в основном имели место у пациентов со значительной почечной недостаточностью. риск накопления метформина и лактоацидоза, связанного с метформином, увеличивается с выраженностью почечной недостаточности, потому что метформин в значительной степени из организма почками.
- Прежде чем начать KAZANO, получить eGFR .
- КАЗАНО противопоказан пациентам с eGFR меньше чем 30 мл / мин / 1,73 м².
- КАЗАНО не рекомендуется пациентам с eGFR от 30 до 60 мл / мин / 1,73 м², потому что этим пациентам требуется более низкая дозировка алоглиптина, чем то, что доступно в фиксированной комбинации продукта KAZANO.
- Получите eGFR по крайней мере ежегодно у всех пациентов, принимающих КАЗАНО. У пациентов с повышенным риском развития почечной недостаточности (например,., пожилые люди), почечная функция должна оцениваться чаще.
Наркотиков взаимодействий
Одновременный прием КАЗАНО с конкретными препаратами может увеличить риск лактоацидоза, связанного с метформином: тех, которые ухудшают почечная функция, приводящая к значительным гемодинамическим изменениям, мешает кислотно-щелочный баланс или увеличение накопления метформина (например,. катионные препараты). Поэтому рассмотрим более частый мониторинг пациентов.
Возраст 65 или больше
Риск метформин-ассоциированного лактоацидоза увеличивается с возрастом пациента, потому что пожилые пациенты имеют больше вероятность печеночной, почечной или сердечной недостаточности, чем у более молодых пациентов. Оцените почечную функцию чаще у пожилых пациентов.
Радиологические исследования с контрастом
Введение внутрисосудистых йодированных контрастных веществ у пациентов, получавших метформин, это привело к острому снижению почечной функции и возникновение лактоацидоза. Остановите КАЗАНО во время или ранее к, йодированная процедура контрастного изображения у пациентов с eGFR между 30 и 60 мл / мин / 1,73 м²; у пациентов с печеночной недостаточностью в анамнезе алкоголизм или сердечная недостаточность; или у пациентов, которые будут назначаться внутриартериальный йодированный контраст. Переоценить eGFR через 48 часов после визуализации обработать и перезапустить КАЗАНО, если почечная функция стабильна.
Хирургия и другие процедуры
Удержание пищи и жидкости во время хирургического или другого процедуры могут увеличить риск истощения объема, гипотонии и почек обесценение. КАЗАНО следует временно прекратить, пока пациенты имеют ограниченное потребление пищи и жидкости.
Гипоксические состояния
Несколько постмаркетинговых случаев метформин-ассоциированный лактоацидоз возникал при остром приступе застойная сердечная недостаточность (особенно в сопровождении гипоперфузии и гипоксемии). Сердечно-сосудистый коллапс (шок), острый инфаркт миокарда, сепсис и др состояния, связанные с гипоксемией, были связаны с лактоацидозом и может также вызвать преренальную азотемию. Когда такие события происходят, прекратите КАЗАНО .
Чрезмерное употребление алкоголя
Алкоголь усиливает действие метформина на лактат метаболизм, и это может увеличить риск молочной железы, связанной с метформином ацидоз. Предупредите пациентов от чрезмерного употребления алкоголя во время приема КАЗАНО .
Печеночная недостаточность
Пациенты с печеночной недостаточностью развивались с случаи метформин-ассоциированного лактоацидоза. Это может быть связано с нарушениями клиренс лактата, приводящий к повышению уровня лактатной крови. Поэтому избегайте использование КАЗАНО у пациентов с клиническими или лабораторными признаками печени болезнь.
Панкреатит
Острый панкреатит был зарегистрирован в постмаркетинге установка и в рандомизированных клинических испытаниях. В гликемических контрольных испытаниях в пациенты с диабетом 2 типа, острый панкреатит был зарегистрирован у 6 (0,2%) пациентов лечили алоглиптином 25 мг и 2 (<0,1%) пациентов, получавших активный препарат компараторы или плацебо. В исследовании EXAMINE (испытание сердечно-сосудистых исходов пациентов с диабетом 2 типа и высоким сердечно-сосудистым (CV) риском), острый панкреатит был зарегистрирован у 10 (0,4%) пациентов, получавших алоглиптин и у 7 (0,3%) пациентов, получавших плацебо.
Неизвестно, есть ли пациенты с историей панкреатит подвергается повышенному риску панкреатита при использовании КАЗАНО
После начала КАЗАНО следует наблюдать за пациентами для признаков и симптомов панкреатита. Если есть подозрение на панкреатит алоглиптин следует незамедлительно прекратить и следует обеспечить соответствующее управление инициированный.
Сердечная недостаточность
В исследовании EXAMINE, в котором участвовали пациенты с типом 2 диабет и недавний острый коронарный синдром, 106 (3,9%) пациентов, получавших лечение с алоглиптином и 89 (3,3%) пациентов, получавших плацебо, были госпитализирован по поводу застойной сердечной недостаточности.
Рассмотрим риски и преимущества КАЗАНО до начало лечения у пациентов с риском сердечной недостаточности, таких как пациенты с предшествующий анамнез сердечной недостаточности и анамнез почечной недостаточности, и наблюдать у этих пациентов признаки и симптомы сердечной недостаточности во время терапии. Пациенты следует рекомендовать характерные симптомы сердечной недостаточности и должны быть поручено немедленно сообщать о таких симптомах. Если сердечная недостаточность развивается оценивать и управлять в соответствии с действующими стандартами ухода и рассматривать прекращение КАЗАНО .
Реакции гиперчувствительности
Были постмаркетинговые сообщения о серьезных реакции гиперчувствительности у пациентов, получавших алоглиптин. Эти реакции включают анафилаксию, ангионевротический отек и тяжелые кожные побочные реакции в том числе синдром Стивенса-Джонсона. Если серьезная реакция гиперчувствительности подозревается, прекратить КАЗАНО, оценить другие потенциальные причины события и ввести альтернативное лечение диабета. Будьте осторожны у пациентов с ангионевротическим отеком в анамнезе с другим дипептидилом ингибитор пептидазы-4 (DPP-4), потому что неизвестно, будут ли такие пациенты быть предрасположенным к ангионевротическому отеку с KAZANO .
Печеночные эффекты
Были постмаркетинговые сообщения о смертельных и нефатальная печеночная недостаточность у пациентов, принимающих алоглиптин, хотя некоторые из них отчеты содержат недостаточно информации, необходимой для установления вероятности причина.
В гликемических контрольных исследованиях у пациентов с типом 2 диабет, повышение уровня аланинаминотрансферазы (ALT) в сыворотке крови более трех раз верхний предел нормы (ULN) был зарегистрирован у 1,3% пациентов, получавших лечение с алоглиптином 25 мг и 1,7% пациентов, получавших активные компараторы или плацебо. В исследовании EXAMINE (исследование сердечно-сосудистых исходов пациентов с диабет 2 типа и высокий риск сердечно-сосудистой системы (CV), увеличение аланинаминотрансферазы в сыворотке в три раза превышает верхний предел контрольного диапазона 2,4% пациентов, получавших алоглиптин, и 1,8% пациентов, получавших лечение плацебо.
Измерьте тесты печени быстро у пациентов, которые сообщают симптомы, которые могут указывать на повреждение печени, включая усталость, анорексию, верно дискомфорт в верхней части живота, темная моча или желтуха. В этом клиническом контексте если у пациента обнаружено клинически значимое повышение уровня ферментов печени и если аномальные печеночные тесты сохраняются или ухудшаются, КАЗАНО следует прервать и расследование сделано, чтобы установить вероятную причину. КАЗАНО не должно быть перезапущен у этих пациентов без другого объяснения теста печени отклонения.
Уровень витамина В12
В контролируемых 29-недельных клинических испытаниях метформин с немедленным высвобождением, снижение до субнормальных уровней ранее наблюдался нормальный уровень витамина В12 в сыворотке без клинических проявлений примерно у 7% пациентов. Такое снижение, возможно, из-за помех с поглощением B12 из комплекса B12-внутренних факторов, однако, очень редко ассоциируется с анемией и, по-видимому, быстро обратимо прекращение приема метформина или витамина В12. Измерение гематологического параметры на ежегодной основе рекомендуются у пациентов на KAZANO и любых очевидные отклонения должны быть надлежащим образом исследованы и устранены. Некоторые люди (с недостаточным потреблением витамина В12 или кальция или абсорбция), по-видимому, предрасположен к развитию субнормального витамина B12 уровни. У этих пациентов обычные измерения витамина В12 в сыворотке крови в течение двух-трех лет интервалы могут быть полезны.
Используйте с лекарствами, которые вызывают гипогликемию
Alogliptin
Инсулин и инсулиновые секретагоги, такие как сульфонилмочевины известно, что они вызывают гипогликемию. Следовательно, более низкая доза инсулина или инсулина может потребоваться секретагог, чтобы минимизировать риск гипогликемии при использовании в комбинация с КАЗАНО .
Метформин гидрохлорид
Гипогликемия не возникает у пациентов, получающих метформин один при обычных обстоятельствах использования, но может возникнуть при калорийности потребление является недостаточным, когда напряженные упражнения не компенсируются калорийностью добавки или при одновременном применении с другими средствами, снижающими уровень глюкозы (например, сульфонилмочевины и инсулин) или этанол. Пожилые люди, изнуренные или недоедающие пациенты и пациенты с недостаточностью надпочечников или гипофиза или алкогольная интоксикация особенно восприимчива к гипогликемическим эффектам. Гипогликемию может быть трудно распознать у пожилых людей и у людей, которые это делают прием β-адренергических блокирующих препаратов.
Тяжелая и инвалидизирующая артралгия
Были постмаркетинговые сообщения о суровых и отключение артралгии у пациентов, принимающих ингибиторы DPP-4. Время начала симптомы после начала медикаментозной терапии варьировались от одного дня до года. Пациенты испытали облегчение симптомов после прекращения приема лекарств. Подгруппа пациентов испытала рецидив симптомов при возобновлении тот же препарат или другой ингибитор DPP-4. Рассматривайте ингибиторы DPP-4 как a возможная причина сильной боли в суставах и прекращение приема препарата при необходимости.
Макроваскулярные результаты
Там не было никаких клинических исследований, устанавливающих убедительные доказательства снижения макрососудистого риска с KAZANO или любым другим противодиабетический препарат.
Информация для консультирования пациентов
Посоветуйте пациенту прочитать одобренного FDA пациента маркировка (Руководство по лекарствам)
- Информируйте пациентов о потенциальных рисках и преимуществах КАЗАНО .
- Риск лактоацидоза, его симптомов и условия, которые предрасполагают к его развитию, как отмечено в Предупреждениях и Меры предосторожности (5.1) следует объяснять пациентам. Пациентам следует рекомендовать немедленно прекратить КАЗАНО и незамедлительно уведомить о своем здоровье практикующий при необъяснимой гипервентиляции, миалгии, недомогании, необычные возникают сонливость или другие неспецифические симптомы. Как только пациент стабилизируется любой уровень дозы КАЗАНО, желудочно-кишечные симптомы, которые распространены во время начало терапии метформином вряд ли повторится. Позднее возникновение желудочно-кишечные симптомы могут быть вызваны лактоацидозом или другими серьезными болезнь.
- Пациенты должны быть проинформированы о том, что острый панкреатит имеет сообщалось при использовании алоглиптина. Пациенты должны быть проинформированы об этом постоянная, сильная боль в животе, иногда излучающая спину, которая может или не может сопровождаться рвотой, является отличительным симптомом острого панкреатита. Пациентам следует дать указание незамедлительно прекратить КАЗАНО и обратиться к врачу если возникает постоянная сильная боль в животе.
- Пациенты должны быть проинформированы о признаках и симптомах сердечная недостаточность. Перед началом КАЗАНО пациентов следует спросить о история сердечной недостаточности или других факторов риска сердечной недостаточности, в том числе почечная недостаточность от умеренной до тяжелой степени. Пациенты должны быть проинструктированы о контакте их медицинские работники как можно скорее, если они испытывают симптомы сердечная недостаточность, в том числе увеличение одышки, быстрое увеличение вес или отек ног.
- Пациенты должны быть проинформированы о аллергических реакциях сообщалось при использовании алоглиптина и метформина. Если симптомы аллергики реакции (в том числе кожная сыпь, крапивница и отек лица, губ, языка и горло, которое может вызвать затруднение дыхания или глотания), происходят пациенты должны быть проинструктированы прекратить КАЗАНО и обратиться за медицинской помощью быстро.
- Пациенты должны быть проинформированы о постмаркетинговых отчетах повреждение печени, иногда смертельное, сообщалось при применении алоглиптина. Если признаки или симптомы повреждения печени возникают, пациенты должны быть проинструктированы прекратить КАЗАНО и быстро обратиться за медицинской помощью.
- Пациенты должны быть проинформированы о важности регулярное тестирование почечной функции и гематологических параметров при получении лечение с КАЗАНО .
- Пациенты должны быть проконсультированы против чрезмерного употребления алкоголя прием, острый или хронический, при приеме КАЗАНО .
- Сообщите пациентам, что гипогликемия может возникнуть, особенно когда инсулин секретога или инсулин используется в сочетании с КАЗАНО . Объясните риски, симптомы и соответствующее лечение гипогликемии.
- Сообщите пациентам, что сильная и инвалидизирующая боль в суставах может происходят с этим классом лекарств. Время появления симптомов может варьироваться от один день к году. Поручите пациентам обратиться за медицинской помощью при сильной боли в суставах происходит.
- Поручите пациентам принимать КАЗАНО только по назначению дважды ежедневно. КАЗАНО следует принимать с едой. Если пропущена доза, сообщите пациентам не удваивать их следующую дозу.
- Пациенты должны быть проинформированы, что таблетки никогда не должны быть разделенным.
Попросите пациентов прочитать Руководство по лекарствам раньше начало терапии КАЗАНО и перечитывать каждый раз, когда рецепт пополняется. Попросите пациентов сообщить своему врачу, если это необычный симптом развивается или если симптом сохраняется или ухудшается.
Доклиническая токсикология
Канцерогенез, мутагенез, нарушение фертильности
Алоглиптин и метформин гидрохлорид
Нет канцерогенности, мутагенности или нарушения Исследования фертильности были проведены с КАЗАНО. Следующие данные основаны на результаты исследований, проведенных с алоглиптином или метформином по отдельности.
Alogliptin
Крысам вводили пероральные дозы 75, 400 и 800 мг / кг алоглиптина в течение двух лет. Опухолей, связанных с наркотиками, не наблюдалось до 75 мг / кг или приблизительно в 32 раза максимальная рекомендуемая клиническая доза составляет 25 мг на основе площади под воздействием кривой концентрации в плазме (AUC). В более высоких дозах (приблизительно в 308 раз превышает максимальную рекомендуемую клиническую дозу 25 мг), а комбинация С-клеточных аденом щитовидной железы и карцином увеличилась у мужчин, но не увеличилась самки крыс. У мышей после введения не наблюдалось никаких связанных с наркотиками опухолей 50, 150 или 300 мг / кг алоглиптина в течение двух лет или примерно до 51 умножить максимальную рекомендуемую клиническую дозу на 25 мг в зависимости от воздействия AUC.
Алоглиптин не был мутагенным или кластогенным, с и без метаболической активации, в тесте Эймса с S. typhimurium а также E . коли или цитогенетический анализ в клетках лимфомы мыши. Алоглиптин был отрицательным в in vivo исследование микроядер мыши.
В исследовании фертильности на крысах алоглиптин не имел побочных эффектов влияние на раннее эмбриональное развитие, спаривание или фертильность в дозах до 500 мг / кг или приблизительно в 172 раза больше клинической дозы в зависимости от воздействия препарата в плазме (AUC).
Метформин гидрохлорид
Долгосрочные исследования канцерогенности были выполнены в крысы (длительность дозирования 104 недели) и мыши (длительность дозирования 91 неделя) в дозы до 900 мг / кг и 1500 мг / кг включительно соответственно. Эти дозы примерно в четыре раза превышают максимальную рекомендуемую суточную дозу для человека 2000 мг на основе сравнения площади поверхности тела. Нет доказательств канцерогенности с метформином был обнаружен у самцов или самок мышей. Точно так же не было онкогенный потенциал, наблюдаемый с метформином у самцов крыс. Был увеличение частоты доброкачественных полипов стромальной матки у самок крыс с 900 мг / кг.
Не было никаких доказательств мутагенного потенциала метформин в следующем in vitro тесты: тест Эймса (S. typhimurium), тест на мутацию гена (клетки лимфомы мыши) или тест на хромосомные аберрации (человек лимфоциты). Результаты в in vivo тест на микроядро мыши также был отрицательный.
Плодородие самцов или самок крыс не пострадало метформин при введении в дозах до 600 мг / кг, что составляет примерно в три раза больше максимальной рекомендуемой суточной дозы для человека сравнение площади поверхности тела.
Используйте в определенных группах населения
Беременность
Беременность Категория Б
Алоглиптин и метформин гидрохлорид
Там нет адекватных и хорошо контролируемых исследований в беременные женщины с KAZANO или его отдельными компонентами. На основании данных животных Казано не прогнозирует увеличение риска нарушений развития. Потому что исследования репродукции животных не всегда предсказывают риск для человека и воздействие, KAZANO, как и другие противодиабетические препараты, следует использовать во время беременность только при необходимости.
Никаких связанных с лечением аномалий плода не наблюдалось после одновременного введения 100 мг / кг алоглиптина с 150 мг / кг метформин беременным крысам или примерно в 28 и два раза больше клинической дозы алоглиптина (25 мг) и метформина (2000 мг) соответственно (на основе AUC).
Alogliptin
Алоглиптин вводят беременным кроликам и крысам в период органогенеза не был тератогенным в дозах до 200 мг / кг и 500 мг / кг, или 149 раз и 180 раз, соответственно, клиническое доза на основе воздействия препарата в плазме (AUC).
Дозы алоглиптина до 250 мг / кг (приблизительно 95 время клинического воздействия на основе AUC), назначаемого беременным крысам с момента беременности 6 до 20-го дня лактации не наносил вреда развивающемуся эмбриону и не оказывал неблагоприятного воздействия рост и развитие потомства.
Плацентарный перенос алоглиптина в плод был наблюдается после перорального приема беременным крысам.
Метформин гидрохлорид
Метформин не был тератогенным у крыс и кроликов дозы до 600 мг / кг, что представляет собой воздействие около двух и шести раз доза MRHD 2000 мг на основе сравнения площади поверхности тела у крыс и кролики соответственно. Метформин HCl не следует использовать во время беременности, если только явно необходимо.
Сестринские матери
Не было проведено никаких исследований с комбинированным компоненты КАЗАНО. В исследованиях, проведенных с отдельными компонентами, оба алоглиптин и метформин выделяются в молоке кормящих крыс. Это не известно, секретируются ли алоглиптин и / или метформин в грудное молоко. Потому что многие лекарства выделяются с грудным молоком, следует соблюдать осторожность при КАЗАНО управляется кормящей женщине.
Детская использования
Безопасность и эффективность КАЗАНО у педиатрических пациентов не были созданы.
Гериатрическое использование
Алоглиптин и метформин гидрохлорид
Пожилые пациенты с большей вероятностью имеют снижение почечной недостаточности функция. Мониторинг почечной функции у пожилых людей чаще.
à ‚Общего числа пациентов (N = 2095) в клинической исследования безопасности и эффективности, 343 (16,4%) пациентов были 65 лет и старше и 37 (1,8%) пациентов были 75 лет и старше. Нет общих различий в безопасности или эффективность наблюдалась между этими пациентами и более молодыми пациентами. В то время как этот и другие зарегистрированные клинические события не выявили различий в ответы между пожилыми и более молодыми пациентами, большая чувствительность некоторых пожилые люди не могут быть исключены.
Alogliptin
Из общего числа пациентов (N = 9052) в клинических исследования безопасности и эффективности, обработанные алоглиптином, 2257 (24,9%) пациентов были 65 лет и старше и 386 (4,3%) пациентов были 75 лет и старше. Нет в целом различия в безопасности или эффективности наблюдались между пациентами 65 лет и более молодые пациенты.
Метформин гидрохлорид
Контролируемые исследования метформина не включали достаточное количество субъектов в возрасте 65 лет и старше, чтобы определить, являются ли они реагировать по-разному от более молодых пациентов. Другой зарегистрированный клинический опыт имеет не выявлены различия в ответах между пожилыми и молодыми пациентов.
В общем, выбор дозы для пожилого пациента должен будьте осторожны, обычно начиная с нижнего конца диапазона дозирования, отражая большая частота снижения функции печени, почек и сердца, а также сопутствующее заболевание или другая лекарственная терапия и более высокий риск молочной терапии ацидоз. Оцените почечную функцию чаще у пожилых пациентов.
Почечная недостаточность
Метформин в значительной степени выводится почками, и риск накопления метформина и лактоацидоза увеличивается с степень почечной недостаточности. КАЗАНО противопоказан при тяжелой почечной недостаточности пациенты с eGFR ниже 30 мл / мин / 1,73 м².
Печеночная недостаточность
Использование метформина у пациентов с печеночной недостаточностью имеет был связан с некоторыми случаями лактоацидоза. КАЗАНО не рекомендуется у пациентов с печеночной недостаточностью.
Одновременный прием КАЗАНО с конкретными препаратами может увеличить риск лактоацидоза, связанного с метформином: тех, которые ухудшают почечная функция, приводящая к значительным гемодинамическим изменениям, мешает кислотно-щелочный баланс или увеличение накопления метформина (например,. катионные препараты). Поэтому рассмотрим более частый мониторинг пациентов.
Возраст 65 или больше
Риск метформин-ассоциированного лактоацидоза увеличивается с возрастом пациента, потому что пожилые пациенты имеют больше вероятность печеночной, почечной или сердечной недостаточности, чем у более молодых пациентов. Оцените почечную функцию чаще у пожилых пациентов.
Радиологические исследования с контрастом
Введение внутрисосудистых йодированных контрастных веществ у пациентов, получавших метформин, это привело к острому снижению почечной функции и возникновение лактоацидоза. Остановите КАЗАНО во время или ранее к, йодированная процедура контрастного изображения у пациентов с eGFR между 30 и 60 мл / мин / 1,73 м²; у пациентов с печеночной недостаточностью в анамнезе алкоголизм или сердечная недостаточность; или у пациентов, которые будут назначаться внутриартериальный йодированный контраст. Переоценить eGFR через 48 часов после визуализации обработать и перезапустить КАЗАНО, если почечная функция стабильна.
Хирургия и другие процедуры
Удержание пищи и жидкости во время хирургического или другого процедуры могут увеличить риск истощения объема, гипотонии и почек обесценение. КАЗАНО следует временно прекратить, пока пациенты имеют ограниченное потребление пищи и жидкости.
Гипоксические состояния
Несколько постмаркетинговых случаев метформин-ассоциированный лактоацидоз возникал при остром приступе застойная сердечная недостаточность (особенно в сопровождении гипоперфузии и гипоксемии). Сердечно-сосудистый коллапс (шок), острый инфаркт миокарда, сепсис и др состояния, связанные с гипоксемией, были связаны с лактоацидозом и может также вызвать преренальную азотемию. Когда такие события происходят, прекратите КАЗАНО .
Чрезмерное употребление алкоголя
Алкоголь усиливает действие метформина на лактат метаболизм, и это может увеличить риск молочной железы, связанной с метформином ацидоз. Предупредите пациентов от чрезмерного употребления алкоголя во время приема КАЗАНО .
Печеночная недостаточность
Пациенты с печеночной недостаточностью развивались с случаи метформин-ассоциированного лактоацидоза. Это может быть связано с нарушениями клиренс лактата, приводящий к повышению уровня лактатной крови. Поэтому избегайте использование КАЗАНО у пациентов с клиническими или лабораторными признаками печени болезнь.
Беременность Категория Б
Алоглиптин и метформин гидрохлорид
Там нет адекватных и хорошо контролируемых исследований в беременные женщины с KAZANO или его отдельными компонентами. На основании данных животных Казано не прогнозирует увеличение риска нарушений развития. Потому что исследования репродукции животных не всегда предсказывают риск для человека и воздействие, KAZANO, как и другие противодиабетические препараты, следует использовать во время беременность только при необходимости.
Никаких связанных с лечением аномалий плода не наблюдалось после одновременного введения 100 мг / кг алоглиптина с 150 мг / кг метформин беременным крысам или примерно в 28 и два раза больше клинической дозы алоглиптина (25 мг) и метформина (2000 мг) соответственно (на основе AUC).
Alogliptin
Алоглиптин вводят беременным кроликам и крысам в период органогенеза не был тератогенным в дозах до 200 мг / кг и 500 мг / кг, или 149 раз и 180 раз, соответственно, клиническое доза на основе воздействия препарата в плазме (AUC).
Дозы алоглиптина до 250 мг / кг (приблизительно 95 время клинического воздействия на основе AUC), назначаемого беременным крысам с момента беременности 6 до 20-го дня лактации не наносил вреда развивающемуся эмбриону и не оказывал неблагоприятного воздействия рост и развитие потомства.
Плацентарный перенос алоглиптина в плод был наблюдается после перорального приема беременным крысам.
Метформин гидрохлорид
Метформин не был тератогенным у крыс и кроликов дозы до 600 мг / кг, что представляет собой воздействие около двух и шести раз доза MRHD 2000 мг на основе сравнения площади поверхности тела у крыс и кролики соответственно. Метформин HCl не следует использовать во время беременности, если только явно необходимо.
Следующие серьезные побочные реакции описаны ниже или в другом месте в назначении Информация:
- Панкреатит
- Сердечная недостаточность
- Реакции гиперчувствительности
- Печеночные эффекты
- Тяжелая и инвалидизирующая артралгия
- Буллезный Пемфигоид
Опыт клинических испытаний
Поскольку клинические испытания проводятся в широко варьирующихся условиях, частота побочных реакций, наблюдаемая в клинических испытаниях лекарственного средства, не может быть напрямую сопоставлена с частотой клинических испытаний другого лекарственного средства и может не отражать показатели, наблюдаемые на практике.
Алоглиптин и гидрохлорид метформина
Более 2700 пациентов с диабетом 2 типа получали алоглиптин совместно с метформином в четырех крупных рандомизированных двойных слепых контролируемых клинических испытаниях. Среднее воздействие КАЗАНО составило 58 недель, при этом более 1400 пациентов получали лечение в течение более одного года. Они включали два 26-недельных плацебо-контролируемых исследования, одно 52-недельное исследование активного контроля и промежуточный анализ 104-недельного исследования с активным контролем. В группе КАЗАНО средняя продолжительность диабета составляла приблизительно шесть лет, средний индекс массы тела (ИМТ) составлял 31 кг / м2 (56% пациентов имели ИМТ ≥30 кг / м2) и средний возраст составлял 55 лет (18% пациентов ≥65 лет).
В объединенном анализе этих четырех контролируемых клинических исследований общая частота побочных реакций составила 74% у пациентов, получавших KAZANO, по сравнению с 75%, получавших плацебо. Общее прекращение терапии из-за побочных реакций составило 6,2% с KAZANO по сравнению с 1,9% в плацебо, 6,4% в метформине и 5,0% в алоглиптине.
Побочные реакции, отмеченные у ≥4% пациентов, получавших KAZANO, и чаще, чем у пациентов, получавших алоглиптин, метформин или плацебо, приведены в таблице 1.
Таблица 1. Неблагоприятные реакции, отмеченные у ≥4% пациентов, получавших KAZANO, и чаще, чем у пациентов, получавших алоглиптин, метформин или плацебо
Количество пациентов (%) | ||||
КАЗАНО* | Alogliptin† | Метформин‡ | Плацебо | |
N = 2794 | N = 222 | N = 1592 | N = 106 | |
Инфекция верхних дыхательных путей | 224 (8,0) | 6 (2,7) | 105 (6,6) | 3 (2,8) |
Назофарингит | 191 (6,8) | 7 (3.2) | 93 (5,8) | 2 (1,9) |
Диарея | 155 (5,5) | 4 (1,8) | 105 (6,6) | 3 (2,8) |
Гипертония | 154 (5,5) | 5 (2,3) | 96 (6,0) | 6 (5,7) |
Головная боль | 149 (5,3) | 11 (5,0) | 74 (4,6) | 3 (2,8) |
Боль в спине | 119 (4,3) | 1 (0,5) | 72 (4,5) | 1 (0,9) |
Инфекция мочевыводящих путей | 116 (4.2) | 4 (1,8) | 59 (3,7) | 2 (1,9) |
* КАЗАНО - включает данные, объединенные для пациентов, получающих алоглиптин 25 и 12,5 мг в сочетании с различной дозой метформина †Алоглиптин - включает данные, объединенные для пациентов, получающих алоглиптин 25 и 12,5 мг ‡Метформин - включает данные, объединенные для пациентов, получающих различные дозы метформина |
Гипогликемия
Через 26 недель, двойной слепой, плацебо-контролируемое исследование алоглиптина в комбинации с метформином, количество пациентов, сообщивших о гипогликемии, составило 1,9% в алоглиптине 12,5 мг с метформином HCl 500 мг, 5,3% в алоглиптине 12,5 мг с метформином HCl 1000 мг, 1,8% в группе лечения метформином HCl 500 мг и 6,3% в группе лечения метформином HCl 1000 мг.
В 26-недельном плацебо-контролируемом исследовании алоглиптина 25 мг, вводимого один раз в день в качестве дополнения к режиму метформина, число пациентов, сообщивших о гипогликемических событиях, составляло 0% в алоглиптине с метформином и 2,9% в группах лечения плацебо.
Через 52 недели, активно контролируется, двойное слепое исследование алоглиптина один раз в день в качестве дополнительной терапии к комбинации пиоглитазона 30 мг и метформина по сравнению с титрованием пиоглитазона от 30 до 45 мг и метформина, количество пациентов, сообщивших о гипогликемии, составило 4,5% в группе алоглиптина 25 мг с пиоглитазоном 30 мг и метформином по сравнению с 1,5% в группе пиоглитазона 45 мг с метформином.
В промежуточном анализе, проведенном в 104-недельном двойном слепом активно контролируемом исследовании алоглиптина 25 мг в комбинации с метформином, число пациентов, сообщивших о гипогликемии, составило 1,4% в группе алоглиптина 25 мг с метформином по сравнению с 23,8% в глипизид с группой метформина.
Alogliptin
В общей сложности 14 778 пациентов с диабетом 2 типа приняли участие в 14 рандомизированных двойных слепых контролируемых клинических испытаниях, из которых 9052 субъекта получали алоглиптин, 3469 субъектов получали плацебо и 2257 - активный компаратор. Средняя продолжительность диабета составляла семь лет, средний индекс массы тела (ИМТ) составлял 31 кг / м2 (49% пациентов имели ИМТ ≥30 кг / м2), и средний возраст составлял 58 лет (26% пациентов ≥65 лет). Среднее воздействие алоглиптина составило 49 недель, при этом 3348 человек получали лечение в течение более одного года.
В объединенном анализе этих 14 контролируемых клинических испытаний общая частота побочных реакций составила 73% у пациентов, получавших алоглиптин 25 мг, по сравнению с 75% с плацебо и 70% с активным компаратором. Общее прекращение терапии из-за побочных реакций составило 6,8% с алоглиптином 25 мг по сравнению с 8,4% с плацебо или 6,2% с активным компаратором.
Побочные реакции, отмеченные у ≥4% пациентов, получавших алоглиптин 25 мг и чаще, чем у пациентов, получавших плацебо, приведены в таблице 2.
Таблица 2. Неблагоприятные реакции, отмеченные у ≥4% пациентов, получавших алоглиптин в дозе 25 мг и чаще, чем у пациентов, получавших плацебо в объединенных исследованиях
Количество пациентов (%) | |||
Алоглиптин 25 мг | Плацебо | Активный компаратор | |
N = 6447 | N = 3469 | N = 2257 | |
Назофарингит | 309 (4,8) | 152 (4,4) | 113 (5,0) |
Инфекция верхних дыхательных путей | 287 (4,5) | 121 (3,5) | 113 (5,0) |
Головная боль | 278 (4,3) | 101 (2,9) | 121 (5,4) |
Гипогликемия
Гипогликемические события были задокументированы на основе значения глюкозы в крови и / или клинических признаков и симптомов гипогликемии.
В исследовании монотерапии частота гипогликемии составила 1,5% у пациентов, получавших алоглиптин, по сравнению с 1,6% с плацебо. Использование алоглиптина в качестве дополнительной терапии к глибуриду или инсулину не увеличивало частоту гипогликемии по сравнению с плацебо. В монотерапевтическом исследовании, сравнивающем алоглиптин с сульфонилмочевиной у пожилых пациентов, частота гипогликемии составила 5,4% с алоглиптином по сравнению с 26% с глипизидом.
В исследовании EXAMINE частота случаев гипогликемии, зарегистрированных исследователем, составила 6,7% у пациентов, получавших алоглиптин, и 6,5% у пациентов, получавших плацебо. О серьезных побочных реакциях гипогликемии сообщалось у 0,8% пациентов, получавших алоглиптин, и у 0,6% пациентов, получавших плацебо.
Метформин гидрохлорид
Таблица 3. Наиболее распространенные побочные реакции (≥5%) в плацебо-контролируемом клиническом исследовании монотерапии метформином *
Неблагоприятная реакция | Монотерапия метформином (n = 141) | Плацебо (n = 145) |
% пациентов | ||
Диарея | 53,2 | 11,7 |
Тошнота / рвота | 25,5 | 8,3 |
Метеоризм | 12,1 | 5,5 |
Астения | 9.2 | 5,5 |
Расстройство желудка | 7.1 | 4.1 |
Дискомфорт в животе | 6.4 | 4,8 |
Головная боль | 5,7 | 4,8 |
* Реакции, которые были более распространены у метформина, чем у пациентов, получавших плацебо |
Лабораторные аномалии
Алоглиптин и гидрохлорид метформина
Клинически значимых различий между группами лечения не наблюдалось в отношении гематологии, химии сыворотки или результатов анализа мочи.
Метформин гидрохлорид
Метформин может снизить уровень витамина В в сыворотке12 концентрации. Измерение гематологических параметров на ежегодной основе рекомендуется пациентам на КАЗАНО, и любые явные нарушения должны быть надлежащим образом исследованы и устранены.
Опыт постмаркетинга
Следующие побочные реакции были выявлены во время постмаркетингового использования. Поскольку об этих реакциях сообщается добровольно от населения неопределенного размера, не всегда возможно надежно оценить их частоту или установить причинную связь с воздействием наркотиков.
Alogliptin
Острый панкреатит, реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию, ангионевротический отек, сыпь, крапивницу и тяжелые кожные побочные реакции, включая синдром Стивенса-Джонсона, повышение уровня печеночных ферментов, молниеносную печеночную недостаточность, тяжелую и инвалидизирующую артралгию и буллезный пемфигоид, диарею, запор, тошноту и подвздошную мышцу.
Метформин
Холестатическое, гепатоцеллюлярное и смешанное гепатоцеллюлярное повреждение печени.
Alogliptin
Самые высокие дозы алоглиптина вводятся в клинических условиях испытания были однократными дозами 800 мг здоровым субъектам и дозами 400 мг один раз ежедневно в течение 14 дней пациентам с диабетом 2 типа (эквивалентно 32 раза и 16 раз максимальная рекомендуемая клиническая доза 25 мг соответственно). Нет серьезные побочные реакции наблюдались в этих дозах.
В случае передозировки это разумно установить необходимый клинический мониторинг и поддерживающую терапию в соответствии с требованиями по клиническому статусу пациента. По клиническому суждению это может быть разумно инициировать удаление неабсорбированного материала из желудочно-кишечного тракта.
Алоглиптин минимально диализен; более трех часов сеанс гемодиализа, примерно 7% препарата было удалено. Поэтому гемодиализ вряд ли будет полезен в ситуации передозировки. Это не известно, если алоглиптин диализируется перитонеальным диализом.
Метформин гидрохлорид
Произошла передозировка метформина, включая прием внутрь количества более 50 грамм. Гипогликемия была зарегистрирована приблизительно в 10% случаев, но причинно-следственная связь с метформином не установлена. Лактоацидоз был зарегистрирован примерно в 32% передозировки метформина случаи. Метформин диализируется с помощью клиренс до 170 мл / мин при хороших гемодинамических условиях. Поэтому гемодиализ может быть полезен для удаления накопленного препарата у пациентов в кого подозревает передозировка метформина.
Alogliptin
Однократное введение алоглиптина здоровым субъектам приводило к пиковому ингибированию DPP-4 в течение двух-трех часов после введения дозы. Пиковое ингибирование DPP-4 превысило 93% в дозах от 12,5 до 800 мг. Ингибирование DPP-4 оставалось выше 80% через 24 часа для доз, превышающих или равных 25 мг. Пиковое и общее воздействие активного GLP-1 в течение 24 часов было в три-четыре раза больше с алоглиптином (в дозах от 25 до 200 мг), чем плацебо. В 16-недельном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании алоглиптин в дозе 25 мг продемонстрировал снижение постпрандиального глюкагона при одновременном повышении уровня постпрандиального активного GLP-1 по сравнению с плацебо в течение восьмичасового периода после стандартизированной еды. Неясно, как эти результаты связаны с изменениями общего гликемического контроля у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. В этом исследовании алоглиптин 25 мг продемонстрировал снижение двухчасовой постпрандиальной глюкозы по сравнению с плацебо (-30 мг / дл против 17 мг / дл соответственно).
Многократное введение алоглиптина пациентам с диабетом 2 типа также привело к пиковому ингибированию DPP-4 в течение одного-двух часов и превысило 93% во всех дозах (25 мг, 100 мг и 400 мг) после однократной дозы и после 14 дней дозирования один раз в день. При этих дозах алоглиптина ингибирование DPP-4 оставалось выше 81% через 24 часа после 14 дней дозирования.
Поглощение и биодоступность
Алоглиптин и метформин гидрохлорид
В исследованиях биоэквивалентности КАЗАНО, площадь под кривой концентрации в плазме (AUC) и максимальная концентрация (Cmax) как алоглиптин, так и компонент метформина после однократного приема комбинированной таблетки были биоэквивалентны 12,5 мг алоглиптина одновременно с таблетками метформина HCl 500 или 1000 мг в голодных условиях у здоровых людей. Введение KAZANO с пищей не привело к изменению общего воздействия (AUC) алоглиптина и метформина. Средние пиковые концентрации алоглиптина и метформина в плазме снижались на 13% и 28% соответственно при приеме с пищей. Не было никаких изменений во времени до пиковых концентраций в плазме (Tmax) для алоглиптина в условиях кормления, однако для метформина было отсрочено Tmax на 1,5 часа. Эти изменения вряд ли будут клинически значимыми.
Alogliptin
Абсолютная биодоступность алоглиптина составляет приблизительно 100%. Введение алоглиптина с пищей с высоким содержанием жира не приводит к значительным изменениям общего и пикового воздействия алоглиптина. Поэтому алоглиптин можно вводить с пищей или без нее.
Метформин гидрохлорид
Абсолютная биодоступность метформина после введения таблетки 500 мг метформина HCl, вводимой в условиях голодания, составляет приблизительно от 50% до 60%. Исследования с использованием однократных пероральных доз таблеток метформина HCl от 500 до 1500 мг и от 850 до 2550 мг показывают, что при увеличении доз отсутствует пропорциональность дозы, что связано со снижением абсорбции, а не с изменением элиминации. Пища уменьшает степень и немного задерживает поглощение метформина, как показано приблизительно на 40% ниже средней пиковой концентрации в плазме (Cmax) площадь ниже 25% под кривой зависимости концентрации в плазме от времени (AUC) и 35-минутное продление времени до пиковой концентрации в плазме (Tmax) после введения одной таблетки по 850 мг метформина HCl с пищей по сравнению с той же силой таблетки, которую вводили натощак. Клиническая значимость этих сокращений неизвестна.
Распределение
Alogliptin
После однократного внутривенного вливания алоглиптина в дозе 12,5 мг здоровым субъектам объем распределения во время терминальной фазы составил 417 л, что указывает на то, что препарат хорошо распределен по тканям.
Алоглиптин на 20% связан с белками плазмы.
Метформин гидрохлорид
Кажущийся объем распределения (V / F) метформина после однократного перорального приема таблеток метформина HCl с немедленным высвобождением в среднем 850 мг 654 ± 358 л. Метформин небрежно связан с белками плазмы. Метформин распадается на эритроциты, скорее всего, в зависимости от времени. При обычных клинических дозах и графиках дозирования метформина, стационарные концентрации метформина в плазме достигаются в течение 24-48 часов и обычно составляют менее 1 мкг / мл. Во время контролируемых клинических испытаний, который послужил основанием для утверждения метформина, максимальные уровни метформина в плазме не превышали 5 мкг / мл, даже в максимальных дозах.
Метаболизм
Alogliptin
Алоглиптин не подвергается обширному метаболизму, и от 60% до 71% дозы выводится с мочой в виде неизмененного препарата.
Два незначительных метаболита были обнаружены после введения пероральной дозы [14C] алоглиптин, ндеметилированный, M-I (менее 1% от исходного соединения) и N-ацетилированный алоглиптин, M-II (менее 6% от исходного соединения). M-I является активным метаболитом и ингибитором DPP-4, аналогичным исходной молекуле; M-II не проявляет никакой ингибирующей активности в отношении DPP-4 или других ферментов, связанных с DPP. In vitro данные указывают на то, что CYP2D6 и CYP3A4 способствуют ограниченному метаболизму алоглиптина.
Алоглиптин существует преимущественно как (R) -энантиомер (более 99%) и практически не подвергается хиральному превращению in vivo к (S) -enantiomer. (S) -энантиомер не обнаруживается при дозе 25 мг.
Метформин гидрохлорид
Внутривенные исследования однократной дозы на здоровых субъектах показывают, что метформин выводится с мочой без изменений и не подвергается метаболизму в печени (у людей не было выявлено метаболитов) или экскреции с желчью.
Экскреция и ликвидация
Alogliptin
Основной путь устранения [14C] радиоактивность, полученная из алоглиптина, происходит через почечную экскрецию (76%) с 13%, восстановленными в кале, достигая общего восстановления 89% от введенной радиоактивной дозы. Почечный клиренс алоглиптина (9,6 л / час) указывает на некоторую активную почечную канальцевую секрецию, а системный клиренс составил 14,0 л / час.
Метформин гидрохлорид
Почечный клиренс примерно в 3,5 раза превышает клиренс креатинина, что указывает на то, что канальцевая секреция является основным путем элиминации метформина. После перорального приема приблизительно 90% поглощенного лекарственного средства выводится почечным путем в течение первых 24 часов с периодом полувыведения из плазмы приблизительно 6,2 часа. В крови период полувыведения составляет приблизительно 17,6 часа, что позволяет предположить, что масса эритроцитов может быть частью распределения.