Insivo

Хронический гепатит С

Insivo® (телапревир) в сочетании с пегинтерфероном альфа и рибавирином показан для лечения хронического гепатита С генотипа 1 у взрослых пациентов с компенсированным заболеванием печени, включая цирроз печени, которые являются нецелыми или ранее получали лечение интерфероном. лечение, включая предшествующие нулевые респондеры, частичные респондеры и ретрансляторы.

Следующие пункты следует учитывать при начале лечения с Insivo:

• Инсиво нельзя вводить в качестве монотерапии и назначать только пегинтерферон альфа и рибавирин.
• Высокая доля предыдущих нулевых респондеров (особенно с циррозом) не достигла устойчивого вирусологического ответа (SVR) и имела замены, связанные с резистентностью к телапревиру, при лечении комбинированным лечением Insivo.
• Эффективность Insivo не была установлена для пациентов, которые ранее не проходили терапию с режимом лечения, который включает Insivo или другие ингибиторы протеазы HCV NS3 / 4A.

Инсиво / Пегинтерферон Альфа / Рибавирин Комбинированное лечение

Рекомендуемая доза таблеток Insivo составляет 1125 мг (три таблетки по 375 мг), принимаемых перорально два раза в день (с интервалом 10-14 часов) во время еды (не с низким содержанием жира). Конкретные инструкции по дозировке пегинтерферона альфа и рибавирина см. В соответствующей информации о назначении.

Продолжительность лечения

Рекомендуемая продолжительность лечения Инсиво составляет 12 недель в сочетании с пегинтерфероном альфа и рибавирином. Уровни РНК ВГС следует контролировать на 4 и 12 неделях, чтобы определить продолжительность комбинированного лечения и оценить бесполезность лечения (таблицы 1 и 2).

Таблица 1: Рекомендуемая продолжительность лечения (см. Также таблицу 2 для Правил лечения бесплодия)

В целях оценки права на терапию с помощью ответа на 4 и 12 неделях (см. таблицу 1) «необнаружимая» РНК ВГС (Цель не обнаружена) результат требуется; подтвержденный «обнаруживаемый, но ниже предела количественного определения» результат РНК ВГС не следует считать эквивалентным «необнаружимой» РНК ВГС (Цель не обнаружена) результат.

Пациенты с циррозом, которые имеют необнаружимую РНК ВГС (цель не обнаружена) на 4 и 12 неделе комбинированного лечения Insivo, могут получить дополнительные 36 недель пегинтерферона альфа и рибавирина (всего 48 недель).

Снижение дозы

Чтобы предотвратить неудачу лечения, доза Insivo не должна быть уменьшена или прервана. Обратитесь к соответствующей информации о назначении для изменения дозы пегинтерферона альфа и рибавирина.

Прекращение дозирования

Пациенты с неадекватным вирусным ответом вряд ли достигнут SVR и могут разработать замены резистентности, возникающие при лечении. Прекращение терапии рекомендуется всем пациентам с (1) уровнями РНК ВГС более 1000 МЕ / мл на Неделе лечения 4 или 12; или (2) подтвержденные обнаруживаемые уровни РНК ВГС на Неделе лечения 24 (см. таблицу 2).

Таблица 2: Правила лечения бесплодия: все пациенты

Если по какой-либо причине пегинтерферон альфа или рибавирин прекращается, Insivo также следует прекратить.

Противопоказания к пегинтерферону альфа и рибавирину также применяются к комбинированному лечению Инсиво.

Комбинированное лечение Insivo противопоказано при:

• женщины, которые беременны или могут забеременеть. Рибавирин может причинить вред плоду при введении беременной женщине. Если этот препарат используется во время беременности или если пациент забеременеет во время приема этого лекарственного препарата, пациент должен быть проинформирован о потенциальной опасности для плода.
• мужчины, чьи партнеры-женщины беременны.

Инсиво является сильным ингибитором CYP3A. Инсиво противопоказан в сочетании с лекарственными средствами, которые сильно зависят от CYP3A для клиренса и для которых повышенные концентрации в плазме связаны с серьезными и / или опасными для жизни событиями (узкий терапевтический индекс). Инсиво противопоказан в сочетании с лекарственными средствами, которые сильно индуцируют CYP3A и, следовательно, могут привести к снижению воздействия и потере эффективности Insivo. Противопоказанные препараты перечислены ниже в таблице 3 [также см НАРКОТИКИ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ, Таблица 5 и

ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ

Включено как часть МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ раздел.

МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ

Серьезные реакции кожи / Побои

У пациентов, получавших комбинированное лечение Insivo, у пациентов, получавших комбинированное лечение Insivo, были зарегистрированы фатальные и нефатальные серьезные кожные реакции, включая синдром Стивенса-Джонсона (SJS), лекарственную реакцию с эозинофилией и системными симптомами (DRESS) и токсический эпидермальный некролиз (TEN). Смертельные случаи были зарегистрированы у пациентов с прогрессирующей сыпью и системными симптомами, которые продолжали получать комбинированное лечение Insivo после выявления серьезной кожной реакции.

При серьезных кожных реакциях, включая сыпь с системными симптомами или прогрессирующую сильную сыпь, Insivo, peginterferon alfa и рибавирин должны быть немедленно прекращены. Следует рассмотреть возможность прекращения приема других лекарств, которые, как известно, связаны с серьезными кожными реакциями. Пациенты должны быть незамедлительно направлены на неотложную медицинскую помощь.

В клинических испытаниях серьезные кожные реакции, включая DRESS и SJS, были зарегистрированы менее чем у 1% субъектов, получавших комбинированное лечение Insivo, по сравнению с теми, кто получал только пегинтерферон альфа и рибавирин. Эти серьезные кожные реакции требовали госпитализации, и все субъекты выздоровели. Представленные признаки DRESS могут включать сыпь, лихорадку, отек лица и признаки внутреннего поражения органов (например,.гепатит, нефрит). Эозинофилия может присутствовать или не присутствовать. Представленные признаки SJS могут включать лихорадку, поражения мишеней и эрозию слизистой оболочки или изъязвления (например,., конъюнктивы, губы).

TEN и Erythema Multiforme (EM) наблюдались в постмаркетинговом опыте. Сыпь (все степени) развилась у 56% субъектов, получавших комбинированное лечение Инсиво, и у 34% субъектов, получавших пегинтерферон альфа и рибавирин. Сыпь чаще всего начиналась в течение первых 4 недель, но могла возникнуть в любое время во время комбинированного лечения Insivo. Сыпь привела к прекращению приема только Insivo у 6% субъектов и прекращению комбинированного лечения Insivo у 1% субъектов. Сильная сыпь (например,., генерализованная сыпь или сыпь с везикулами или буллами или язвами, отличными от SJS) была отмечена у 4% субъектов, получавших комбинированное лечение Insivo, по сравнению с менее чем 1%, получавших только пегинтерферон альфа и рибавирин. Сильная сыпь может иметь заметный экзематозный компонент.

Пациенты с легкой или умеренной сыпью должны следовать за прогрессированием сыпи или развитием системных симптомов. Если сыпь прогрессирует и становится серьезной, Insivo следует прекратить. Пегинтерферон альфа и рибавирин могут быть продолжены. Если улучшение не наблюдается в течение 7 дней после прекращения приема Инсиво, следует рассмотреть возможность последовательного или одновременного прерывания или прекращения приема рибавирина и / или пегинтерферона альфа. Если указано с медицинской точки зрения, следует рассмотреть возможность более раннего прерывания или прекращения приема рибавирина и пегинтерферона альфа. Пациенты должны контролироваться до тех пор, пока сыпь не исчезнет. Insivo не должен быть уменьшен или перезапущен, если снят с производства из-за сыпи. Лечение сыпи пероральными антигистаминными препаратами и / или местными кортикостероидами может обеспечить симптоматическое облегчение, но эффективность этих мер не установлена. Лечение сыпи системными кортикостероидами не рекомендуется.

Анемия

Анемия была отмечена при терапии пегинтерфероном альфа и рибавирином. Добавление Insivo к пегинтерферону альфа и рибавирину связано с дополнительным снижением концентрации гемоглобина. Снижение уровня гемоглобина произошло в течение первых 4 недель лечения, при этом самые низкие значения были достигнуты в конце дозировки Insivo. Значения гемоглобина постепенно возвращались к уровням, наблюдаемым с пегинтерфероном альфа и рибавирином после завершения дозирования Инсиво. Значения гемоглобина, меньшие или равные 10 г на дл, наблюдались у 36% субъектов, получавших комбинированное лечение Инсиво, по сравнению с 17% субъектов, получавших пегинтерферон альфа и рибавирин. В клинических испытаниях, среднее время начала гемоглобина, меньшее или равное 10 г на дл, было более быстрым среди субъектов, получавших комбинированное лечение Insivo, по сравнению с теми, кто получал пегинтерферон альфа и рибавирин: 56 дней (диапазон 8-365 дней) против 63 дней (диапазон 13-341 дней) соответственно. Значения гемоглобина менее 8,5 г на дл наблюдались у 14% субъектов, получавших комбинированное лечение инсиво, по сравнению с 5% субъектов, получавших пегинтерферон альфа и рибавирин.

У субъектов, получавших комбинированное лечение Insivo, 32% перенесли модификацию дозы рибавирина (сокращение, прерывание или прекращение) из-за анемии, 6% получили переливание крови, 4% прекратили прием Insivo и 1% прекратили комбинированное лечение Insivo. У субъектов, получавших только пегинтерферон альфа и рибавирин, 12% перенесли изменение дозы рибавирина из-за анемии, 1% получили переливание крови и менее 1% прекратили лечение. Сообщалось, что анемия, требующая снижения дозы рибавирина, переливания крови и / или стимулирующего эритропоэза агента (ESA), происходит уже через 10 дней после начала комбинированного лечения Insivo.

Гемоглобин следует контролировать до и, по крайней мере, в течение 2, 4, 8 и 12 недель во время комбинированного лечения Insivo и в зависимости от клинической ситуации. Следует рассмотреть более ранний и более частый мониторинг для некоторых пациентов. Для лечения анемии следует использовать снижение дозы рибавирина (см. Информацию о назначении рибавирина для его рекомендаций по снижению дозы). Если снижение дозы рибавирина неадекватно, следует рассмотреть возможность прекращения приема Инсиво. Если рибавирин окончательно прекращен для лечения анемии, Insivo также должен быть окончательно прекращен. Рибавирин может быть перезапущен в соответствии с рекомендациями по модификации дозировки для рибавирина. Доза Insivo не должна быть уменьшена, и Insivo не должен быть перезапущен, если снят с производства.

Беременность: использование с рибавирином и пегинтерфероном альфа

Рибавирин может вызывать врожденные дефекты и / или гибель обнаженного плода. Необходимо соблюдать крайнюю осторожность, чтобы избежать беременности у женщин и у женщин-партнеров мужского пола. Терапия рибавирином не должна начинаться, если только отчет о негативном тесте на беременность не был получен непосредственно перед началом терапии.

Поскольку Insivo должен использоваться в сочетании с пегинтерфероном альфа и рибавирином, противопоказания и предупреждения, применимые к этим препаратам, применимы к комбинированной терапии. Пациенты женского пола с детородным потенциалом и их партнеры-мужчины, а также пациенты мужского пола и их партнеры-женщины должны использовать 2 эффективных метода контрацепции во время лечения и в течение 6 месяцев после окончания всего лечения. Пациенты женского пола должны проходить ежемесячные тесты на беременность во время лечения и в течение 6-месячного периода после прекращения лечения. Необходимо соблюдать крайнюю осторожность, чтобы избежать беременности у женщин и у женщин-партнеров пациентов мужского пола, поскольку у всех видов животных, подвергшихся воздействию рибавирина, были продемонстрированы значительные тератогенные и / или эмбриоцидные эффекты. Обратитесь также к информации о назначении рибавирина.

Женщины-пациенты

Гормональные контрацептивы могут продолжаться, но могут быть ненадежными во время дозирования Insivo и в течение 2 недель после прекращения приема Insivo. В течение этого времени пациенты женского пола с детородным потенциалом должны использовать 2 эффективных негормональных метода контрацепции. Примеры могут включать барьерные методы или внутриматочные устройства (ВМС). Через две недели после завершения лечения Insivo гормональные контрацептивы снова подходят в качестве одного из 2 необходимых эффективных методов контроля рождаемости; однако для контрацептивов следует соблюдать конкретные рекомендации по назначению информации.

Наркотиков взаимодействий

См. Таблицу 3 для списка лекарств, которые противопоказаны для использования с Insivo из-за потенциально опасных для жизни нежелательных явлений или потенциальной потери терапевтического эффекта для Insivo. Обратитесь к Таблице 5 для установленных и других потенциально значимых взаимодействий между наркотиками и наркотиками.

Лабораторные тесты

Уровни РНК ВГС следует контролировать на 4 и 12 неделях и в соответствии с клиническими показаниями. Рекомендуется использовать чувствительный анализ ОТ-ПЦР в реальном времени для мониторинга уровней РНК ВГС во время лечения. Анализ должен иметь нижний предел количественного определения РНК ВГС, равный или меньший, чем 25 МЕ на мл, и предел обнаружения РНК ВГС, равный приблизительно 10-15 МЕ на мл. Для оценки права на терапию с помощью ответа, «необнаружимая» РНК ВГС (Цель не обнаружена) результат требуется; подтвержденный «обнаруживаемый, но ниже предела количественного определения» результат РНК ВГС не следует считать эквивалентным «необнаружимому» результату РНК ВГС (сообщается как «Цель не обнаружена» или «РНК HCV не обнаружена»).

Гематологические оценки (включая гемоглобин, дифференциал лейкоцитов и количество тромбоцитов) рекомендуются до и на 2, 4, 8 и 12 неделе и в зависимости от клинической ситуации. Оценки химии (включая электролиты, креатинин сыворотки, мочевую кислоту, печеночные ферменты, билирубин и ТТГ) рекомендуются так же часто, как и оценки гематологии, или в зависимости от клинической ситуации.

Обратитесь к информации о назначении пегинтерферона альфа и рибавирина, включая требования к тестированию на беременность.

Генеральный

Инсиво нельзя вводить в качестве монотерапии и назначать только пегинтерферон альфа и рибавирин. Поэтому необходимо ознакомиться с информацией о назначении пегинтерферона альфа и рибавирина до начала лечения Инсиво.

Нет клинических данных о повторном лечении пациентов, которые не прошли курс лечения ингибитором протеазы HCV NS3 / 4A, а также нет данных о повторных курсах Insivo.

Печеночная недостаточность

Insivo не рекомендуется для пациентов с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью (Child-Pugh B или C, оценка больше или равна 7) или пациентов с декомпенсированным заболеванием печени. Обратитесь к информации о назначении пегинтерферона альфа и рибавирина, которые должны вводиться совместно с Insivo.

Информация для консультирования пациентов

Видеть FDA-одобренная маркировка пациента (Руководство по лечению).

Серьезные реакции кожи / Побои

Пациенты должны быть проинформированы о том, что комбинированное лечение Insivo может вызвать сыпь. Сыпь может быть серьезной, может сопровождаться лихорадкой и поломкой кожи, может потребовать срочного лечения в больнице и может привести к смерти. Пациенты должны незамедлительно сообщать о любых изменениях кожи или зуде своему врачу. Пациенты не должны останавливать Insivo из-за сыпи, если это не предписано их врачом.

Беременность

Рибавирин не должен использоваться беременными женщинами или мужчинами, чьи партнеры беременны. Терапия рибавирином не должна начинаться до тех пор, пока не будет получен отчет о негативном тесте на беременность непосредственно перед началом терапии. Поскольку Insivo должен использоваться в комбинации с рибавирином и пегинтерфероном альфа, противопоказания и предупреждения, применимые к этим препаратам, применимы к комбинированному лечению. Комбинированное лечение Insivo противопоказано беременным женщинам и мужчинам, чьи партнеры беременны (см. Также информация о назначении рибавирина).

Пациентам следует рекомендовать тератогенный / эмбриоцидный риск рибавирина, и им следует рекомендовать проявлять крайнюю осторожность, чтобы избежать беременности у женщин и у женщин-партнеров мужского пола - как во время лечения, так и в течение 6 месяцев после завершения всего лечения. Женщины с детородным потенциалом должны быть проконсультированы об использовании эффективной контрацепции (2 метода) до начала лечения. Пациентам (как мужчинам, так и женщинам) следует рекомендовать немедленно уведомить своего врача в случае беременности.

Пациентам также следует рекомендовать, что гормональные контрацептивы могут быть ненадежными во время дозирования Insivo и в течение до 2 недель после прекращения приема Insivo. В течение этого времени пациенты женского пола с детородным потенциалом должны использовать 2 негормональных метода эффективного контроля рождаемости. Примеры негормональных методов контрацепции включают мужской презерватив со спермицидным желе или женский презерватив со спермицидным желе (комбинация мужского презерватива и женского презерватива не подходит), диафрагму со спермицидным желе, шейный колпачок со спермицидным желе или внутриматочное устройство (ВМС).

Передача вируса гепатита С

Пациенты должны быть проинформированы о том, что влияние лечения гепатита С на передачу неизвестно и что следует принять соответствующие меры предосторожности для предотвращения передачи вируса гепатита С во время лечения или в случае неудачи лечения.

Важность гидратации

Пациенты должны быть проинформированы о важности гидратации и потребления жидкости во время комбинированного лечения Insivo. Пациентам следует дать указание распознать признаки и симптомы обезвоживания, такие как повышенная жажда, сухость во рту, снижение выделения мочи и более концентрированная моча. Пациентам следует рекомендовать обратиться к своему врачу, если потребление пероральной жидкости плохое или если у пациента сильная рвота и / или диарея.

Администрация

Пациентам следует рекомендовать Инсиво следует вводить в сочетании с пегинтерфероном альфа и рибавирином. Если по какой-либо причине пегинтерферон альфа и / или рибавирин прекращается, Insivo также следует прекратить.

Пациентам следует рекомендовать, чтобы доза Insivo не была уменьшена или прервана, так как это может увеличить вероятность неудачи лечения.

Рекомендуемая доза таблеток Insivo составляет 1125 мг (три таблетки по 375 мг), принимаемых перорально два раза в день (с интервалом 10-14 часов) с пищей, содержащей приблизительно 20 граммов жира. Пациентам следует рекомендовать, что содержание жира в еде или закуске имеет решающее значение для всасывания телапревира. Пищу, принимаемую с Insivo, следует принимать в течение 30 минут до каждой дозы Insivo. Примеры некоторых продуктов, которые можно принимать с Insivo, включают: бублик со сливочным сыром, ½ стакана орехов, 3 столовые ложки арахисового масла, 1 стакан мороженого, 2 унции американского или чеддерского сыра, 2 унции картофельных чипсов или ½ стакана.

Пациентам следует дать указание проглотить таблетки Insivo целиком (например,.пациенты не должны жевать, раздавливать, ломать, резать или растворять таблетки).

Пациенты должны быть проинформированы о том, что делать в случае, если они пропускают дозу Insivo :

• Если доза Insivo пропущена в течение 6 часов после времени, которое обычно принимается, пациентам следует дать указание принять предписанную дозу Insivo с пищей как можно скорее.
• Если с момента приема Инсиво обычно прошло более 6 часов, пропущенную дозу НЕ следует принимать, и пациент должен возобновить обычный график дозирования.
• Пациентам следует рекомендовать связаться со своим врачом, если у них есть вопросы.

Пациентам следует рекомендовать, чтобы они могли связаться с местным Центром контроля ядов в случае передозировки.

Доклиническая токсикология

Канцерогенез, мутагенез, нарушение фертильности

Канцерогенез и мутагенез

Инсиво / Пегинтерферон Альфа / Рибавирин Комбинированное лечение

Было показано, что рибавирин генотоксичен в нескольких случаях in vitro и анализы in vivo. Рибавирин не был онкогенным в 6-месячном исследовании p53 + / - трансгенных мышей или в 2-летнем исследовании канцерогенности на крысах. Видеть информация о назначении рибавирина.

Инсиво (телапревир) Таблетки

Доказательства генотоксичности не наблюдались в анализе бактериальной мутагенности in vitro анализ хромосомной аберрации млекопитающих или исследование микроядер in vivo на мышах. Телапревир не был проверен на его канцерогенный потенциал.

Нарушение плодородия

Инсиво / Пегинтерферон Альфа / Рибавирин Комбинированное лечение

Исследования на животных показали, что рибавирин индуцировал обратимую токсичность у мужчин, в то время как пегинтерферон альфа может ухудшать фертильность у женщин. Видеть информация о назначении рибавирина и пегинтерферона альфа.

Инсиво (телапревир) Таблетки

Только лечение Телапревиром оказало влияние на параметры фертильности у крыс. Уровень наблюдаемого неблагоприятного воздействия (NOAEL) на дегенеративную токсичность яичка был установлен при воздействии, в 0,17 раза превышающем воздействие на человека при рекомендуемой клинической дозе. Потенциальное воздействие на сперму (например,., снижение% подвижной сперматозоидов и увеличение количества не подвижных сперматозоидов) наблюдались в исследовании фертильности на крысах при воздействии, в 0,30 раза превышающем воздействие на человека при рекомендуемой клинической дозе. Дополнительные эффекты на фертильность включают незначительное увеличение процентной потери преимплантации, процента плотин с нежизнеспособными эмбрионами и процента нежизнеспособных концепций на помет. Эти эффекты, вероятно, связаны с токсичностью яичек у самцов крыс, но нельзя исключать вклад самки. Дегенеративная токсичность яичек не наблюдалась в исследованиях хронической токсичности у собаки. Кроме того, средние изменения в предлагаемых гормональных биомаркерах токсичности яичек среди субъектов, получавших телапревир, были сопоставимы с плацебо.

Используйте в определенных группах населения

Беременность

Поскольку Insivo должен использоваться в комбинации с рибавирином и пегинтерфероном альфа, противопоказания и предупреждения, применимые к этим препаратам, применимы к комбинированному лечению. Необходимо соблюдать крайнюю осторожность, чтобы избежать беременности у женщин и у женщин-партнеров мужского пола.

Инсиво / Пегинтерферон Альфа / Рибавирин Комбинированное лечение

Беременность Категория X

Исследования на животных показали, что рибавирин вызывает врожденные дефекты и / или гибель плода, в то время как пегинтерферон альфа является абортивным. Смотрите информацию о назначении рибавирина.

Значительные тератогенные и / или эмбриоцидные эффекты были продемонстрированы у всех видов животных, подвергшихся воздействию рибавирина; и поэтому рибавирин противопоказан беременным женщинам и партнерам-мужчинам беременных женщин. Интерфероны оказывают абортивное действие на животных и должны предполагать, что они обладают абортивным потенциалом у людей (см пегинтерферон альфа предписывает информацию).

При приеме этой комбинации необходимо соблюдать крайнюю осторожность, чтобы избежать беременности у женщин и женщин-партнеров мужского пола. Женщины с детородным потенциалом и их партнеры-мужчины не должны получать рибавирин, если они не используют эффективную контрацепцию (2 надежные формы) во время лечения рибавирином и в течение 6 месяцев после лечения. Системные гормональные контрацептивы могут быть не такими эффективными у женщин при приеме Инсиво. Поэтому у женщин во время лечения инсуво и сопутствующим рибавирином следует использовать 2 альтернативных эффективных метода контрацепции, включая внутриутробные устройства и барьерные методы.

Реестр беременности рибавирином был создан для мониторинга исходов беременности у матери и плода у женщин и у женщин-партнеров пациентов мужского пола, подвергшихся воздействию рибавирина во время лечения и в течение 6 месяцев после прекращения лечения. Медицинским работникам и пациентам рекомендуется сообщать о таких случаях по телефону 1-800-593-2214.

Инсиво (телапревир) Таблетки

Беременность Категория Б

Только лечение телапревиром у мышей и крыс не привело к вреду для плода. Самые высокие испытанные дозы вызывали воздействия, равные 1,84 и 0,60-кратному воздействию на людей при рекомендуемой клинической дозе, соответственно. Только лечение Телапревиром оказало влияние на параметры фертильности у крыс. Уровень наблюдаемого неблагоприятного воздействия (NOAEL) на токсичность яичек был установлен при воздействии, в 0,17 раза превышающем воздействие на человека при рекомендуемой клинической дозе. Потенциальное воздействие на сперму (например,., снижение% подвижной сперматозоидов и увеличение количества не подвижных сперматозоидов) наблюдались в исследовании фертильности на крысах при воздействии, в 0,30 раза превышающем воздействие на человека при рекомендуемой клинической дозе. Дополнительные эффекты на фертильность включают незначительное увеличение процентной потери преимплантации, в процентах плотин с нежизнеспособными эмбрионами и в процентах от нежизнеспособных концепций на помет. Эти эффекты, вероятно, связаны с токсичностью яичек у мужчин, но нельзя исключать вклад женщины. Однако у беременных женщин нет адекватных и контролируемых испытаний.

Значительные тератогенные и / или эмбриоцидные эффекты были продемонстрированы у всех видов животных, подвергшихся воздействию рибавирина. Необходимо соблюдать крайнюю осторожность, чтобы избежать беременности у женщин и у женщин-партнеров мужского пола - как во время лечения, так и в течение 6 месяцев после завершения всего лечения. Комбинированное лечение Insivo не следует начинать, если пациентка не прошла отрицательный тест на беременность непосредственно перед началом лечения. Тестирование на беременность должно проводиться ежемесячно во время комбинированного лечения Insivo и в течение 6 месяцев после окончания всего лечения. Тестирование на беременность у небеременных женщин-партнеров рекомендуется перед комбинированной терапией Insivo, каждый месяц во время комбинированной терапии Insivo и в течение 6 месяцев после окончания терапии рибавирином.

Гормональные контрацептивы могут продолжаться, но могут быть ненадежными во время дозирования Insivo и в течение 2 недель после прекращения приема Insivo. В течение этого времени пациенты женского пола с детородным потенциалом должны использовать 2 эффективных негормональных метода контрацепции. Примеры могут включать барьерные методы или ВМС. Обратитесь также к информации о назначении рибавирина.

Через две недели после завершения лечения Insivo гормональные контрацептивы снова подходят в качестве одного из 2 необходимых эффективных методов контроля рождаемости; однако для контрацептивов следует соблюдать конкретные рекомендации по назначению информации. Обратитесь также к информации о назначении рибавирина.

Сестринские матери

Неизвестно, из организма ли телапревир в грудном молоке человека. При введении кормящим крысам уровни телапревира были выше в молоке по сравнению с уровнями, наблюдаемыми в плазме. Потомство крыс, подвергшееся воздействию телапревира в утробе матери, не оказывало влияния на массу тела при рождении. Однако при кормлении молоком из плотин, обработанных телапревиром, увеличение массы тела щенков было ниже, чем щенков, получавших молоко из контрольных плотин. После отъема увеличение массы тела крысиного щенка было одинаковым у потомков из обработанных телапревиром и контрольных плотин. Из-за возможности побочных реакций у грудных детей грудное вскармливание должно быть прекращено до начала лечения. Смотрите также информация о назначении рибавирина.

Детская использования

Безопасность, эффективность и фармакокинетический профиль Insivo у педиатрических пациентов не были установлены.

Гериатрическое использование

Клинические испытания Insivo не включали достаточное количество субъектов в возрасте 65 лет и старше, чтобы определить, реагируют ли они иначе, чем более молодые. В целом следует проявлять осторожность при введении и мониторинге Insivo у гериатрических пациентов, что отражает большую частоту снижения функции печени, а также сопутствующего заболевания или другой лекарственной терапии.

Печеночная недостаточность

Insivo не рекомендуется для использования у пациентов с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью (Child-Pugh B или C, оценка больше или равна 7), поскольку соответствующие дозы не были установлены. Коррекция дозы Insivo не требуется для пациентов с легкой печеночной недостаточностью (Child-Pugh A, оценка 5-6). См. Также информацию о назначении пегинтерферона альфа и рибавирина, которые должны вводиться совместно с Insivo.

Почечная недостаточность

Для пациентов с ВГС с легкой, умеренной или тяжелой почечной недостаточностью коррекция дозы не требуется. Insivo не был изучен у пациентов с инфицированным ВГС с CrCl, меньшим или равным 50 мл в минуту.

Фармакокинетику телапревира оценивали после введения однократной дозы 750 мг субъектам с отрицательным ВГС с тяжелой почечной недостаточностью (CrCl менее 30 мл в мин). Insivo не был изучен у субъектов с терминальной стадией почечной недостаточности (ТПН) или на гемодиализе. См. Также информацию о назначении пегинтерферона альфа и рибавирина, которые должны вводиться совместно с Insivo.

Трансплантация печени

Безопасность и эффективность Insivo не были установлены у пациентов с трансплантацией печени.

Следующие побочные реакции обсуждаются более подробно в других разделах этикетки:

• Серьезные реакции кожи / Побои
• Анемия
• Беременность: использование с рибавирином и пегинтерфероном альфа

Инсиво следует вводить с пегинтерфероном альфа и рибавирином. Обратитесь к их соответствующей информации о назначении для их связанных побочных реакций.

Опыт клинических испытаний

Поскольку клинические испытания проводятся в широко варьирующихся условиях, частота побочных реакций, наблюдаемая в клинических испытаниях лекарственного средства, не может быть напрямую сопоставлена с частотой клинических испытаний другого лекарственного средства и может не отражать показатели, наблюдаемые в клинической практике.

Оценка безопасности основана на данных объединенных адекватных и хорошо контролируемых клинических испытаний, включая 1797 пациентов, получавших комбинированное лечение Insivo, и 493, которые получали пегинтерферон альфа и рибавирин.

Серьезные побочные реакции на лекарства наблюдались у 3% субъектов, получавших комбинированное лечение Инсиво, по сравнению с ни одним из субъектов, получавших пегинтерферон альфа и рибавирин. Наиболее частыми серьезными побочными эффектами у субъектов, получавших комбинированное лечение Insivo, были кожные заболевания (сыпь и / или зуд) и анемия. Четырнадцать процентов субъектов прекратили прием инсиво из-за побочных реакций лекарств. Сыпь, анемия, усталость, зуд, тошнота и рвота были наиболее частыми побочными реакциями, приводящими к прекращению приема Инсиво.

Инсиво вводили в комбинации с пегинтерфероном альфа и рибавирином. В следующей таблице перечислены побочные реакции на лекарства, которые имели место у субъектов, получавших Инсиво, с частотой, по меньшей мере, на 5% выше, чем у субъектов, получавших только пегинтерферон альфа и рибавирин (таблица 4).

Таблица 4: Клинические побочные реакции на лекарства, о которых сообщалось, по крайней мере, на 5% выше, чем у субъектов, получающих Insivo

Описание выбранных побочных реакций на лекарства

Аноректальные признаки и симптомы

В контролируемых клинических испытаниях 29% субъектов, получавших комбинированное лечение Инсиво, испытывали аноректальные побочные эффекты по сравнению с 7% пациентов, получавших только пегинтерферон альфа и рибавирин. Большинство из этих событий (например,.геморрой, аноректальный дискомфорт, анальный зуд и жжение прямой кишки) были легкой или средней степени тяжести; менее 1% привело к прекращению лечения и все было решено во время или после завершения дозирования Insivo.

Лабораторные отклонения

Белые кровяные клетки: Лечение пегинтерфероном альфа связано с уменьшением средних значений для общего количества лейкоцитов, абсолютного нейтрофила и абсолютного количества лимфоцитов. У большего числа субъектов, получавших Insivo, было снижение количества лимфоцитов до 499 / мм³ или менее (15% по сравнению с 5%). Снижение общего количества белых клеток до 1499 / мм³ или менее было сопоставимым (8% по сравнению с 5%). Частота снижения абсолютного количества нейтрофилов до 749 / мм³ или менее составила 15% у субъектов, получавших только пегинтерферон альфа и рибавирин, по сравнению с 12% среди тех, кто получал комбинированное лечение Инсиво.

Тромбоциты: Лечение пегинтерфероном альфа связано с уменьшением среднего количества тромбоцитов. У большего числа пациентов, получавших комбинированное лечение Insivo, наблюдалось снижение средних значений тромбоцитов всех сортов: 47% по сравнению с 36%, получавшими только пегинтерферон альфа и рибавирин. Три процента субъектов комбинированного лечения Insivo имели снижение до 49 999 / мм³ или менее по сравнению с 1% тех, кто получал только пегинтерферон альфа и рибавирин.

Билирубин: Сорок один процент субъектов, получавших Инсиво, по сравнению с 28% субъектов, получавших пегинтерферон альфа и рибавирин, имели все повышения степени уровня билирубина; 4% и 2% субъектов, соответственно, имели более или равные 2,6 x ULN повышениям. Уровни билирубина наиболее резко возросли в течение первых 1-2 недель дозирования Insivo, стабилизировались и между неделями 12 и 16 находились на базовых уровнях.

Кислота урика: В течение периода комбинированного лечения Insivo у 73% субъектов были повышенные уровни мочевой кислоты по сравнению с 29% для тех, кто получал пегинтерферон альфа и рибавирин отдельно. Сдвиги до уровня, превышающего или равного 12,1 мг на дл, от исходного уровня в мочевой кислоте также были более частыми среди субъектов, получавших Инсиво (7%), по сравнению с пегинтерфероном альфа и рибавирином (1%). Менее 1% субъектов имели клинические события подагры / подагрического артрита; ни один из них не был серьезным и ни один не привел к прекращению лечения.

Дополнительные данные клинических испытаний

При анализе дополнительного исследования (Trial C211) профиль безопасности комбинированного лечения с Insivo 1125 мг два раза в день был аналогичен профилю безопасности для пациентов, получавших комбинированное лечение с Insivo 750 мг каждые 8 часов (q8h). Никаких новых результатов безопасности не было обнаружено.

Постмаркетинговый опыт

Следующие побочные реакции были выявлены во время использования Insivo после утверждения. Поскольку об этих реакциях сообщается добровольно от населения неопределенного размера, не всегда возможно надежно оценить их частоту или установить причинную связь с воздействием наркотиков.

Заболевания кожи и подкожной клетчатки : Токсический эпидермальный некролиз (TEN) и эритема Multiforme (EM)

Почечные и мочевые расстройства: Предварительно почечная азотемия с острой почечной недостаточностью / недостатком или без нее, нефропатия мочевой кислоты

Самая высокая документированная доза составляет 1875 мг каждые 8 часов в течение 4 дней у здоровых людей с одним только Insivo. В этом исследовании с режимом 1875 мг каждые 8 часов сообщалось о следующих распространенных нежелательных явлениях по сравнению с режимом 750 мг каждые 8 часов: тошнота, головная боль, диарея, снижение аппетита, дисгевзия и рвота.

Никакого специфического противоядия не доступно для передозировки с Insivo. Лечение передозировки с помощью Insivo состоит из общих поддерживающих мер, включая мониторинг показателей жизнедеятельности и наблюдение за клиническим статусом пациента. В случае передозировки разумно использовать стандартные поддерживающие меры, такие как удаление неабсорбированного материала из желудочно-кишечного тракта, использование клинического мониторинга (включая получение электрокардиограммы) и введение поддерживающей терапии при необходимости.

Неизвестно, является ли телапревир диализируемым перитонеальным или гемодиализным.

Оценка ЭКГ

Влияние телапревира 750 и 1875 мг на интервал QTc оценивали в двойном слепом, двойном манекене, рандомизированном, плацебо- и активно контролируемом (моксифлоксацин 400 мг) четырехпериодном перекрестном тщательном исследовании QT у 44 субъектов. В исследовании с продемонстрированной способностью обнаруживать небольшие эффекты верхняя граница одностороннего 95% доверительного интервала для самого большого скорректированного с учетом плацебо QTc с базовой линией, основанного на методе коррекции Фридерисии (QTcF), была ниже 10 мс, порогового значения для нормативного концерна. Доза 1875 мг достаточна для представления клинического сценария высокой экспозиции.

Фармакокинетические свойства телапревира были оценены у здоровых взрослых субъектов и у субъектов с хроническим гепатитом С. После нескольких доз телапревира (750 мг каждые 8 часов) в сочетании с пегинтерфероном альфа и рибавирином у пациентов с генотипом 1 хронический гепатит С, подлый (SD) Cmax был 3510 (1280) нг / мл, Cmin был 2030 (930) нг / мл, и AUC8h было 22 300 (8650) нг • ч / мл .

Общее воздействие Телапревира (AUC24h, ss) было одинаковым независимо от того, вводили ли общую суточную дозу 2250 мг в виде 750 мг каждые 8 часов или 1125 мг два раза в день.

Поглощение и биодоступность

Телапревир доступен перорально, скорее всего, всасывается в тонкую кишку, без признаков всасывания в толстой кишке. Максимальные концентрации в плазме после однократного приема телапревира обычно достигаются через 4-5 часов. Исследования in vitro, проведенные с клетками Caco-2 человека, показали, что телапревир является субстратом P-гликопротеина (P-gp). Воздействие телапревира выше при совместном применении пегинтерферона альфа и рибавирина, чем после введения только телапревира.

Влияние пищи на оральное всасывание

Системное воздействие (AUC) на телапревир было увеличено на 237%, когда телапревир вводили со стандартной жировой мукой (содержащей 533 ккал и 21 г жира) по сравнению с тем, когда телапревир вводили в условиях голодания. Кроме того, тип еды значительно влияет на воздействие телапревира. Относительно голодания, когда телапревир вводили с пищей с низким содержанием жира (249 ккал, 3,6 г жира) и пищей с высоким содержанием жира (928 ккал, 56 г жира), системное воздействие (AUC) на телапревир было увеличено примерно на 117% и 330% соответственно. Дозы Insivo вводили в течение 30 минут после завершения еды или закуски, содержащей приблизительно 20 граммов жира в фазе 3 испытаний. Поэтому Insivo всегда следует принимать с пищей (не с низким содержанием жира).

Распределение

In vitroв диапазоне концентраций от 0,1 мкМ (68 нг на мл) до 20 мкМ (13600 нг на мл) телапревир приблизительно на 59-76% связан с белками плазмы. Телапревир связывается главным образом с альфа-1-кислотным гликопротеином и альбумином, а связывание зависит от концентрации, уменьшаясь при увеличении концентрации телапревира. После перорального приема типичный видимый объем распределения (Vd / F) оценивался в 252 л с индивидуальной вариабельностью 72%.

Метаболизм

Телапревир интенсивно метаболизируется в печени, включая гидролиз, окисление и восстановление. Множественные метаболиты были обнаружены в кале, плазме и моче. После повторного перорального введения R-диастереомер телапревира (в 30 раз менее активный), пиразиновой кислоты и метаболит, который подвергся восстановлению при α-кетоамидной связи телапревира (не активный), были признаны преобладающими метаболитами телапревира. ,. Исследования in vitro с использованием рекомбинантных изоформ цитохрома P450 (CYP) человека показали, что CYP3A4 является основной изоформой, ответственной за метаболизм телапревира, опосредованный CYP. Исследования in vitro с использованием рекомбинантных альдо-кеторедуктаз показали, что эти и потенциально другие редуктазы также ответственны за снижение телапревира. Другие протеолитические ферменты также участвуют в гидролизе телапревира. Эти не опосредованные CYP пути метаболизма, вероятно, играют важную роль после многократного введения телапревира.

Ликвидация

После введения однократной пероральной дозы 750 мг ¹⁴C-телапревир у здоровых людей, 90% общей радиоактивности было восстановлено в кале, моче и выдыхаемом воздухе в течение 96 часов после введения дозы. Среднее восстановление введенной радиоактивной дозы составило приблизительно 82% в кале, 9% в выдыхаемом воздухе и 1% в моче. Вклад без изменений ¹⁴C-telaprevir и R-диастереомер телапревира к общей радиоактивности, восстановленной в фекалиях, составляли 31,9% и 18,8% соответственно. После перорального приема кажущийся общий клиренс (Cl / F) оценивался в 32,4 л в час с индивидуальной вариабельностью 27,2%. Средний период полувыведения после однократного перорального введения телапревира 750 мг обычно варьировался от 4,0 до 4,7 часов. В устойчивом состоянии эффективный период полураспада составляет от 9 до 11 часов.