Indivan

Индиван в сочетании с антиретровирусными препаратами показан для лечения ВИЧ-инфекции. Это показание основано на двух клинических испытаниях продолжительностью около 1 года, которые продемонстрировали: 1) снижение риска определяющих СПИД заболеваний или смерти; 2) длительное подавление РНК ВИЧ .

Рекомендуемая доза Indivan составляет 800 мг (обычно две капсулы по 400 мг) перорально каждые 8 часов.

Индиван следует принимать с интервалом в 8 часов. Для оптимального всасывания Indivan следует вводить без еды, но с водой за 1 час до или через 2 часа после еды. Альтернативно, Indivan можно вводить с другими жидкостями, такими как обезжиренное молоко, сок, кофе или чай, или с легкой едой, например,., сухой тост с желе, соком и кофе с обезжиренным молоком и сахаром; или кукурузные хлопья, обезжиренное молоко и сахар. (Видеть КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ, Влияние пищи на оральное всасывание.)

Для обеспечения адекватного увлажнения рекомендуется, чтобы взрослые пили не менее 1,5 литра (приблизительно 48 унций) жидкости в течение 24 часов.

Сопутствующая терапия (Видеть КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ, Наркотиков взаимодействийи / или МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ : НАРКОТИКИ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ.)

Delavirdine

При введении делавирдина 400 мг три раза в день следует учитывать снижение дозы Indivan до 600 мг каждые 8 часов.

Диданозин

Если индинавир и диданозин вводятся одновременно, их следует вводить с интервалом не менее одного часа натощак (обратитесь к циркуляру продукта производителя для диданозина).

Итраконазол

При одновременном назначении итраконазола 200 мг два раза в день рекомендуется снижение дозы Indivan до 600 мг каждые 8 часов.

Кетоконазол

При одновременном назначении кетоконазола рекомендуется снижение дозы Indivan до 600 мг каждые 8 часов.

Рифабутин

Снижение дозы рифабутина до половины стандартной дозы (обратитесь к циркуляру продукта производителя для рифабутина) и увеличение дозы Indivan до 1000 мг каждые 8 часов рекомендуется при одновременном назначении рифабутина и Indivan.

Печеночная недостаточность

Дозировка Indivan должна быть уменьшена до 600 мг каждые 8 часов у пациентов с легкой томодерацией печеночной недостаточности из-за цирроза печени.

Нефролитиаз / Уролитиаз

В дополнение к адекватной гидратации, медицинское лечение у пациентов, которые испытывают нефролитиаз / уролитиаз, может включать временное прерывание (например,.от 1 до 3 дней) или прекращение терапии.

Индиван противопоказан пациентам с клинически значимой гиперчувствительностью к любому из его компонентов.

Ингибирование CYP3A4 Indivan может привести к повышению концентрации в плазме следующих препаратов, что может вызвать серьезные или опасные для жизни реакции:

Таблица 7: Наркотиков взаимодействий с индиваном: противопоказанные препараты

ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ

ПРЕДУПРЕЖДЕНИЕ: Узнайте о лекарствах, которые НЕ следует принимать с Indivan. Это утверждение включено в этикетку бутылки продукта.

Нефролитиаз / Уролитиаз

Нефролитиаз / уролитиаз произошел при терапии Индиваном. Совокупная частота нефролитиаза у педиатрических пациентов значительно выше (29%), чем у взрослых пациентов (12,4%; диапазон между отдельными испытаниями: от 4,7% до 34,4%). Совокупная частота событий нефролитиаза увеличивается с увеличением воздействия Indivan; однако риск с течением времени остается относительно постоянным. В некоторых случаях нефролитиаз / уролитиаз ассоциировался с почечной недостаточностью или острой почечной недостаточностью, пиелонефритом с или без бактериемии. Если возникают признаки или симптомы нефролитиаза / уролитиаза (включая боль в боку, с или без гематурии или микроскопической гематурии), временное прерывание (например,., 1-3 дня) или прекращение терапии могут быть рассмотрены. Адекватная гидратация рекомендуется всем пациентам, получающим Indivan. (Видеть РЕКЦИЯ ПОКРЫТИЯ а также ДОЗИРОВКА И АДМИНИСТРАЦИЯ, Нефролитиаз / Уролитиаз.)

Гемолитическая анемия

Острая гемолитическая анемия, включая случаи, приводящие к смерти, была зарегистрирована у пациентов, получавших Indivan. Как только диагноз станет очевидным, следует принять соответствующие меры для лечения гемолитической анемии, включая прекращение приема Indivan.

Гепатит

Гепатит, включая случаи, приводящие к печеночной недостаточности и смерти, был зарегистрирован у пациентов, получавших Indivan. Поскольку большинство этих пациентов имели смешанные медицинские условия и / или получали сопутствующую терапию (и), причинно-следственная связь между Индиваном и этими событиями не установлена.

Гипергликемия

Во время постмаркетингового надзора у ВИЧ-инфицированных пациентов, получавших терапию ингибиторами протеазы, сообщалось о новом появлении сахарного диабета, обострении ранее существовавшего сахарного диабета и гипергликемии. Некоторым пациентам требовалась либо инициация, либо корректировка дозы инсулина или пероральных гипогликемических агентов для лечения этих событий. В некоторых случаях возник диабетический кетоацидоз. У тех пациентов, которые прекратили терапию ингибиторами протеазы, гипергликемия сохранялась в некоторых случаях. Поскольку об этих событиях сообщалось добровольно во время клинической практики, оценки частоты не могут быть сделаны, и причинно-следственная связь между терапией ингибиторами протеазы и этими событиями не была установлена.

Риск серьезных побочных реакций из-за взаимодействия лекарств

Начало Индивана, ингибитор CYP3A, у пациентов, получающих лекарства, метаболизируемые CYP3A, или инициирующие лекарства, метаболизируемые CYP3A у пациентов, уже получающих Indivan, может увеличивать концентрации лекарств в плазме, метаболизируемых CYP3A. Начало приема лекарств, которые ингибируют или индуцируют CYP3A, может увеличивать или уменьшать концентрации Indivan, соответственно. Эти взаимодействия могут привести к:

• Клинически значимые побочные реакции, потенциально приводящие к тяжелым, опасным для жизни или смертельным случаям от более значительного воздействия сопутствующих лекарств.
• Клинически значимые побочные реакции от более сильного воздействия Indivan.
• Потеря терапевтического эффекта Indivan и возможное развитие резистентности.

См. Таблицу 9, где приведены шаги по предотвращению или управлению этими возможными и известными значительными взаимодействиями с лекарственными средствами, включая рекомендации по дозированию. Рассмотреть возможность взаимодействия лекарств до и во время терапии Индиваном; рассмотреть сопутствующие лекарства во время терапии Индиваном; и отслеживать побочные реакции, связанные с сопутствующими лекарствами.

Одновременный прием Indivan с ловастатином или симвастатином противопоказан из-за повышенного риска миопатии, включая рабдомиолиз. Следует соблюдать осторожность, если Indivan используется одновременно с аторвастатином или розувастатином. Тщательно титруйте дозы аторвастатина и розувастатина и используйте самую низкую необходимую дозу с Indivan. (Видеть МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ : НАРКОТИКИ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ.)

Мидазолам широко метаболизируется CYP3A4. Совместное применение с Indivan с ритонавиром или без него может вызвать значительное увеличение концентрации этого бензодиазепина. Не было проведено исследования взаимодействия лекарств для совместного введения Indivan с бензодиазепинами. На основании данных других ингибиторов CYP3A4 ожидается, что концентрации мидазолама в плазме будут значительно выше при пероральном приеме мидазолама. Поэтому Indivan не следует вводить совместно с перорально вводимым мидазоламом (см ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ), тогда как следует соблюдать осторожность при одновременном назначении индивана и парентерального мидазолама. Данные о сопутствующем применении парентерального мидазолама с другими ингибиторами протеазы свидетельствуют о возможном повышении уровня мидазолама в плазме в 3-4 раза. Если Индиван с ритонавиром или без него вводится совместно с парентеральным мидазоламом, это следует делать в условиях, обеспечивающих тщательный клинический мониторинг и соответствующее медицинское управление в случае угнетения дыхания и / или длительного седативного эффекта. Следует рассмотреть возможность снижения дозировки мидазолама, особенно если вводится более одной дозы мидазолама.

Особую осторожность следует соблюдать при назначении силденафила, тадалафила или варденафила пациентам, получающим индинавир. Ожидается, что совместное введение Indivan с этими препаратами существенно увеличит концентрации силденафила, тадалафила и варденафила в плазме и может привести к увеличению побочных эффектов, включая гипотензию, визуальные изменения и приапизм, которые были связаны с силденафилом, тадалафилом и варденафил (см ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ а также МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ : НАРКОТИКИ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ а также ПАЦИЕНТНАЯ ИНФОРМАЦИЯ, и полная информация о назначении производителя для силденафила, тадалафила или варденафила).

Одновременный прием Индивана и Св. Зверобой (Hypericum perforatum) или продукты, содержащие St. Зверобой не рекомендуется. Совместное управление Индивана и Св. Было показано, что зверобой значительно снижает концентрацию индинавира (см КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ, НАРКОТИКИ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ) и может привести к потере вирусологического ответа и возможной устойчивости к Indivan или к классу ингибиторов протеазы.

МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ

Генеральный

Косвенная гипербилирубинемия часто возникала во время лечения индиваном и нечасто ассоциировалась с увеличением сывороточных трансаминаз (см. Также РЕКЦИЯ ПОКРЫТИЯ, Клинические испытания а также Постмаркетинговый опыт). Неизвестно, усугубит ли Индиван физиологическую гипербилирубинемию у новорожденных. (Видеть Беременность.)

Тубулоинтерстициальный нефрит

Сообщения о тубулоинтерстициальном нефрите с медуллярной кальцификацией и кортикальной атрофией наблюдались у пациентов с бессимптомной тяжелой лейкоцитурией (> 100 клеток / мощное поле). Пациенты с бессимптомной тяжелой лейкоцитурией должны тщательно отслеживаться и часто контролироваться с писсуарами. Дальнейшая диагностическая оценка может быть оправдана, и прекращение Indivan следует рассмотреть у всех пациентов с тяжелой лейкоцитурией.

Синдром восстановления иммунитета был зарегистрирован у пациентов, получавших комбинированную антиретровирусную терапию, включая Indivan. На начальном этапе комбинированного антиретровирусного лечения у пациентов, чья иммунная система реагирует, может развиться воспалительный ответ на индолентные или остаточные оппортунистические инфекции (такие как Mycobacterium avium инфекция, цитомегаловирус, Пневмоцистис джировеция пневмония [PCP] или туберкулез), что может потребовать дальнейшей оценки и лечения. Также сообщалось, что аутоиммунные расстройства (такие как болезнь Грейвса, полимиозит и синдром Гийена-Барре) возникают в условиях восстановления иммунитета; однако время начала заболевания более изменчиво и может наступить через много месяцев после начала лечения.

Сосуществующие условия

Пациенты с гемофилией: Были сообщения о спонтанном кровотечении у пациентов с гемофилией А и В, получавших ингибиторы протеазы. У некоторых пациентов требовался дополнительный фактор VIII. Во многих зарегистрированных случаях лечение ингибиторами протеазы было продолжено или возобновлено. Причинная связь между терапией ингибиторами протеазы и этими эпизодами не установлена. (Видеть РЕКЦИЯ ПОКРЫТИЯ, Постмаркетинговый опыт.)

Пациенты с печеночной недостаточностью из-за цирроза печени: У этих пациентов дозировка Indivan должна быть снижена из-за снижения метаболизма Indivan (см ДОЗИРОВКА И АДМИНИСТРАЦИЯ). Пациенты с почечной недостаточностью: пациенты с почечной недостаточностью не изучались.

Жирное Перераспределение

У пациентов, получающих антиретровирусную терапию, наблюдались перераспределение / накопление жира в организме, включая центральное ожирение, увеличение дорсоцервикального жира (горб буйвола), периферическое истощение, истощение лица, увеличение груди и «появление хусины». Механизм и долгосрочные последствия этих событий в настоящее время неизвестны. Причинная связь не была установлена.

Информация для пациентов

Заявление для пациентов и медицинских работников включено в этикетку флакона продукта. ПРЕДУПРЕЖДЕНИЕ: Узнайте о лекарствах, которые НЕ следует принимать с Indivan. Вставка пакета пациентов (PPI) для Indivan доступна для информации о пациенте.

Индиван не является лекарством от ВИЧ-1-инфекции, и пациенты могут продолжать испытывать заболевания, связанные с ВИЧ-1-инфекцией, включая оппортунистические инфекции. Пациенты должны оставаться под опекой врача при использовании Indivan.

Пациентам следует рекомендовать избегать действий, которые могут распространять ВИЧ-1-инфекцию среди других.

• Не делите иглы или другое инъекционное оборудование.
• Не делитесь личными вещами, на которых могут быть кровь или биологические жидкости, такими как зубные щетки и лезвия бритвы.
• Не занимайтесь сексом без защиты. Всегда занимайтесь безопасным сексом, используя латексный или полиуретановый презерватив, чтобы снизить вероятность полового контакта со спермой, выделениями из влагалища или кровью.
• Не кормить грудью. Мы не знаем, можно ли передать Индивану вашему ребенку в грудном молоке и может ли он навредить вашему ребенку. Кроме того, матери с ВИЧ-1 не должны кормить грудью, потому что ВИЧ-1 можно передать ребенку в грудном молоке.

Пациентам следует рекомендовать оставаться под присмотром врача при использовании Indivan и не следует модифицировать или прекращать лечение без предварительной консультации с врачом. Поэтому, если пропущена доза, пациенты должны принимать следующую дозу в регулярно назначаемое время и не должны удваивать эту дозу. Терапия с Indivan должна начинаться и поддерживаться в рекомендуемой дозировке.

Индиван может взаимодействовать с некоторыми лекарствами; поэтому пациентам следует рекомендовать сообщать своему врачу об использовании любых других рецептурных, безрецептурных лекарств или растительных продуктов, особенно St. Зверобой.

Для оптимального всасывания Indivan следует вводить без еды, но с водой за 1 час до или через 2 часа после еды. Альтернативно, Indivan можно вводить с другими жидкостями, такими как обезжиренное молоко, сок, кофе или чай, или с легкой едой, например,., сухой тост с желе, соком и кофе с обезжиренным молоком и сахаром; или кукурузные хлопья, обезжиренное молоко и сахар (см КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ, Влияние пищи на оральное всасывание а также ДОЗИРОВКА И АДМИНИСТРАЦИЯ). Прием внутрь с пищей с высоким содержанием калорий, жиров и белков снижает всасывание индинавира.

Пациентам, получающим ингибитор фосфодиэстеразы типа 5 (PDE5) (силденафил, тадалафил или варденафил), следует рекомендовать, чтобы они могли подвергаться повышенному риску побочных эффектов, связанных с ингибитором PDE5, включая гипотензию, визуальные изменения и приапизм, и должны незамедлительно сообщать о любые симптомы своим врачам (см ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ а также ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ, НАРКОТИКИ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

Пациенты должны быть проинформированы о том, что перераспределение или накопление жира в организме может происходить у пациентов, получающих антиретровирусную терапию, и что причина и долгосрочные последствия этих состояний для здоровья в настоящее время неизвестны.

Капсулы Indivan чувствительны к влаге. Пациенты должны быть проинформированы о том, что Indivan следует хранить и использовать в оригинальной упаковке, а осушитель должен оставаться в бутылке.

Канцерогенез, мутагенез, нарушение фертильности

Исследования канцерогенности проводились на мышах и крысах. У мышей не наблюдалось увеличения частоты опухолей. Самая высокая доза, проверенная на крысах, составляла 640 мг / кг / день; в этой дозе статистически значимое увеличение частоты аденом щитовидной железы наблюдалось только у самцов крыс. При этой дозе ежедневное системное воздействие на крыс было примерно в 1,3 раза выше, чем ежедневное системное воздействие на людей. Никаких признаков мутагенности или генотоксичности не наблюдалось in vitro тесты на микробный мутагенез (Ames) in vitro анализы щелочной элюции на разрыв ДНК in vitro а также in vivo исследования хромосомной аберрации и in vitro Анализ мутагенеза клеток млекопитающих. У самок крыс не наблюдалось связанных с лечением эффектов на спаривание, фертильность или выживаемость эмбрионов, и у самцов крыс не наблюдалось влияния, связанного с лечением, на характеристики спаривания в дозах, обеспечивающих системное воздействие, сопоставимое или немного превышающее воздействие клинической дозы. Кроме того, не наблюдалось никаких эффектов, связанных с лечением, при плодовитости или фертильности необработанных самок, спаренных с обработанными самцами.

Беременность

Беременность Категория С: Исследования токсичности развития проводились на кроликах (в дозах до 240 мг / кг / день), собаках (в дозах до 80 мг / кг / день) и крысах (в дозах до 640 мг / кг / день). Самые высокие дозы в этих исследованиях вызывали системное воздействие на эти виды, сопоставимое или немного большее, чем воздействие на человека. Никаких связанных с лечением внешних, внутренних или скелетных изменений у кроликов или собак не наблюдалось. У крыс не наблюдалось никаких внешних или внутренних изменений, связанных с лечением. Связанные с лечением увеличения контроля частоты появления нештатных ребер (при воздействии на человека или ниже) и шейных ребер (при воздействии, сопоставимом или немного превышающем воздействие на человека) наблюдались у крыс. У всех трех видов не наблюдалось никаких связанных с лечением эффектов на выживаемость эмбриона / плода или вес плода.

У кроликов при материнской дозе 240 мг / кг / день в плазме плода через 1 час после введения дозы не было обнаружено никаких лекарств. Уровни лекарств в плазме плода через 2 часа после введения составляли приблизительно 3% от уровня лекарств в плазме матери. У собак при материнской дозе 80 мг / кг / день уровни лекарственного средства в плазме плода составляли приблизительно 50% от уровня лекарственного средства в плазме матери через 1 и 2 часа после введения дозы. У крыс при материнских дозах 40 и 640 мг / кг / день уровни лекарственного средства в плазме плода составляли приблизительно от 10 до 15% и от 10 до 20% от уровня лекарственного средства в плазме матери через 1 и 2 часа после введения дозы соответственно.

Индинавир вводили резус-обезьянам в течение третьего триместра беременности (в дозах до 160 мг / кг два раза в день) и неонатальным резус-обезьянам (в дозах до 160 мг / кг два раза в день). При введении новорожденным индинавир вызывал обострение преходящей физиологической гипербилирубинемии, наблюдаемой у этого вида после рождения; значения билирубина в сыворотке были примерно в четыре раза выше контрольных при 160 мг / кг два раза в день. Подобное обострение не наблюдалось у новорожденных после внутриутробного воздействия индинавира в течение третьего триместра беременности. У резус-обезьян уровни лекарственного средства в плазме плода составляли приблизительно от 1 до 2% от уровня лекарственного средства в плазме матери приблизительно через 1 час после введения матери в дозе 40, 80 или 160 мг / кг два раза в день.

Гипербилирубинемия возникла во время лечения с помощью Indivan (см МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ а также РЕКЦИЯ ПОКРЫТИЯ). Неизвестно, усугубит ли физиологическая гипербилирубинемия у новорожденных индиван, вводимый матери в перинатальный период.

Не существует адекватных и контролируемых исследований у беременных. Indivan следует использовать во время беременности, только если потенциальные выгоды оправдывают потенциальный риск для плода.

Доза Indivan 800 мг каждые 8 часов (с зидовудином 200 мг каждые 8 часов и ламивудином 150 мг два раза в день) была изучена у 16 ВИЧ-инфицированных беременных пациентов в возрасте от 14 до 28 недель беременности при зачислении (исследование PACTG 358). Учитывая значительно более низкое наблюдаемое воздействие перед родов и ограниченные данные в этой популяции пациентов, применение индинавира не рекомендуется у ВИЧ-инфицированных беременных пациентов (см КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ, Беременные пациенты).

Антиретровирусный регистр беременности

Для мониторинга исходов матери и плода беременных пациентов, подвергшихся воздействию Indivan, был создан антиретровирусный реестр беременности. Врачам рекомендуется регистрировать пациентов, позвонив по номеру 1-800-258-4263.

Сестринские матери

Исследования на кормящих крысах показали, что индинавир выделяется с молоком. Хотя неизвестно, выделяется ли Indivan с грудным молоком, существует вероятность неблагоприятных последствий индинавира для грудных детей. Матери должны быть проинструктированы прекратить уход, если они получают Indivan. Это согласуется с рекомендацией Центров по контролю и профилактике заболеваний в США о том, что ВИЧ-инфицированные матери не кормят грудью своих детей, чтобы избежать риска послеродовой передачи ВИЧ

Детская использования

Оптимальный режим дозирования для использования индинавира у педиатрических пациентов не был установлен. Доза 500 мг / м² каждые восемь часов изучалась в неконтролируемых исследованиях 70 детей в возрасте от 3 до 18 лет. Фармакокинетические профили индинавира в этой дозе не были сопоставимы с профилями, ранее наблюдавшимися у взрослых, получавших рекомендованную дозу (см КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ, Педиатрический). Хотя вирусное подавление наблюдалось у некоторых из 32 детей, которые проходили этот режим в течение 24 недель, по сравнению с историческими данными для взрослых был отмечен значительно более высокий уровень нефролитиаза (см ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ, Нефролитиаз / Уролитиаз). Врачи, рассматривающие возможность использования индинавира у педиатрических пациентов без других вариантов ингибиторов протеазы, должны знать об ограниченных данных, доступных в этой группе, и повышенном риске нефролитиаза.

Гериатрическое использование

Клинические исследования Indivan не включали достаточное количество субъектов в возрасте 65 лет и старше, чтобы определить, реагируют ли они иначе, чем более молодые. В целом, выбор дозы для пожилого пациента должен быть осторожным, отражая большую частоту снижения функции печени, почек или сердца и сопутствующего заболевания или другой лекарственной терапии.

Клинические испытания у взрослых

Нефролитиаз / уролитиаз, в том числе боковая боль с или без гематурии (в том числе микроскопическая гематурия) было зарегистрировано примерно в 12,4% (301/2429; диапазон между отдельными испытаниями: от 4,7% до 34,4%) пациентов, получавших Indivan в рекомендуемой дозе в клинических испытаниях со средним наблюдением 47 недель (диапазон: от 1 дня до 242 недель; 2238 пациентов-лет наблюдения). Совокупная частота событий нефролитиаза увеличивается с продолжительностью воздействия Indivan; однако риск с течением времени остается относительно постоянным. Сообщалось, что у пациентов, получавших Indivan, у которых развился нефролитиаз / уролитиаз в клинических испытаниях во время двойной слепой фазы, у 2,8% (7/246) развился гидронефроз, а у 4,5% (11/246) - стент. После острого эпизода 4,9% (12/246) пациентов прекратили терапию. (Видеть ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ а также ДОЗИРОВКА И АДМИНИСТРАЦИЯ, Нефролитиаз / Уролитиаз.)

Бессимптомная гипербилирубинемия (общий билирубин ≥ 2,5 мг / дл), о которой сообщалось преимущественно как повышенный косвенный билирубин, наблюдалась примерно у 14% пациентов, получавших индиван. В <1% это было связано с повышением ALT или AST

Гипербилирубинемия и нефролитиаз / уролитиаз встречались чаще в дозах, превышающих 2,4 г / день, по сравнению с дозами ≤ 2,4 г / день.

Клинические побочные эффекты, отмеченные у ≥ 2% пациентов, получавших только Indivan, Indivan в комбинации с зидовудином или зидовудином плюс ламивудин, только зидовудин или зидовудин плюс ламивудин представлены в таблице 10.

Таблица 10: Клинический неблагоприятный опыт, о котором сообщалось у ≥ 2% пациентов

В контролируемых исследованиях I и II фаз следующие нежелательные явления были зарегистрированы значительно чаще теми, кто рандомизирован в руки, содержащие индиван, чем теми, кто рандомизирован в аналоги нуклеозидов: сыпь, инфекции верхних дыхательных путей, сухость кожи, фарингит, извращение вкуса.

Отдельные лабораторные отклонения тяжелой или опасной для жизни интенсивности, о которых сообщалось у пациентов, получавших только Indivan, Indivan в комбинации с зидовудином или зидовудином плюс ламивудин, один зидовудин или зидовудин плюс ламивудин представлены в таблице 11.

Таблица 11: Отдельные лабораторные нарушения тяжелой или опасной для жизни интенсивности, о которых сообщалось в исследованиях 028 и ACTG 320

Постмаркетинговый опыт

Тело как целое: перераспределение / накопление жира в организме (см МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ, Жирное Перераспределение).

Сердечно-сосудистая система: сердечно-сосудистые нарушения, включая инфаркт миокарда и стенокардию; цереброваскулярное расстройство.

Пищеварительная система: нарушения функции печени; гепатит, включая сообщения о печеночной недостаточности (см ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ); панкреатит; желтуха; вздутие живота; диспепсия.

Гематологический: усиление спонтанного кровотечения у пациентов с гемофилией (см МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ); острая гемолитическая анемия (см ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ).

Эндокринный / Метаболический: новое начало сахарного диабета, обострение ранее существовавшего сахарного диабета, гипергликемия (см ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ).

Гиперчувствительность: анафилактоидные реакции; крапивница; васкулит.

Скелетно-мышечная система: артралгия, периартрит.

Нервная система / Психиатрическая: оральная парестезия; депрессия.

Кожа и кожа Appendage: сыпь, включая мультиформную эритему и синдром Стивенса-Джонсона; гиперпигментация; алопеция; вросшие ногти на ногах и / или паронихия; зуд.

Урогенитальная система: нефролитиаз / уролитиаз, в некоторых случаях приводящий к почечной недостаточности или острой почечной недостаточности, пиелонефрит с или без бактериемии (см ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ); интерстициальный нефрит иногда с отложениями кристаллов индинавира; у некоторых пациентов интерстициальный нефрит не вызывал после прекращения приема индивана; почечная недостаточность; почечная недостаточность; лейкоцитурия (см МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ), кристаллурия; дизурия.

Лабораторные аномалии

Увеличение триглицеридов в сыворотке крови; повышенный уровень холестерина в сыворотке.

Было зарегистрировано более 60 сообщений об острой или хронической передозировке человека (до 23 раз рекомендуемой общей суточной дозы 2400 мг) с Indivan. Наиболее часто встречающимися симптомами были почечные (например,., нефролитиаз / уролитиаз, бока, гематурия) и желудочно-кишечный тракт (например,.тошнота, рвота, диарея).

Неизвестно, является ли Indivan диализируемым перитонеальным или гемодиализным.

Поглощение

Индинавир быстро всасывался в состоянии голодания со временем до пиковой концентрации в плазме (Tmax) 0,8 ± 0,3 часа (среднее значение ± S.D.) (n = 11). Более пропорциональное дозе увеличение концентрации индинавира в плазме наблюдалось в диапазоне доз 200-1000 мг. При дозировке 800 мг каждые 8 часов, установившаяся площадь под кривой времени концентрации в плазме (AUC) было 30 691 ± 11 407 нМ € ¬ ¢ час (n = 16) пиковая концентрация в плазме (Cmax) было 12 617 ± 4037 нМ (n = 16) и концентрация в плазме через восемь часов после введения дозы (корыто) было 251 ± 178 нМ (n = 16).

Влияние пищи на оральное всасывание

Введение индинавира с пищей с высоким содержанием калорий, жиров и белков (784 ккал, 48,6 г жира, 31,3 г белка) привело к снижению AUC на 77% ± 8% и снижению Cmax на 84% ± 7% (n = 10). Администрация с более легким питанием (например,.прием пищи из сухого тоста с желе, яблочным соком и кофе с обезжиренным молоком и сахаром или едой из кукурузных хлопьев, обезжиренного молока и сахара) приводил к незначительным изменениям или отсутствию изменений в AUC, Cmax или минимальной концентрации.

Распределение

Индинавир был приблизительно на 60% связан с белками плазмы человека в диапазоне концентраций от 81 нМ до 16300 нМ .

Метаболизм

После 400 мг дозы 14C-индинавира 83 ± 1% (n = 4) и 19 ± 3% (n = 6) от общей радиоактивности были обнаружены в фекалиях и моче, соответственно; радиоактивность, вызванная исходным лекарственным средством в кале и моче, составила 19,1% и 9,4% соответственно. Было выявлено семь метаболитов, один конъюгат глюкуронида и шесть окислительных метаболитов. In vitro исследования показывают, что цитохром P-450 3A4 (CYP3A4) является основным ферментом, ответственным за образование окислительных метаболитов.

Ликвидация

Менее 20% индинавира выводится с мочой без изменений. Средняя экскреция с мочой неизмененного препарата составила 10,4 ± 4,9% (n = 10) и 12,0 ± 4,9% (n = 10) после однократной дозы 700 мг и 1000 мг соответственно. Индинавир был быстро устранен с периодом полураспада 1,8 ± 0,4 часа (n = 10). Значительное накопление не наблюдалось после многократного приема в дозе 800 мг каждые 8 часов.