Состав:
Применение:
Применяется при лечении:
Страница осмотрена фармацевтом Милитян Инессой Месроповной Последнее обновление 14.03.2022
Внимание! Информация на странице предназначена только для медицинских работников! Информация собрана в открытых источниках и может содержать значимые ошибки! Будьте внимательны и перепроверяйте всю информацию с этой страницы!
Топ 20 лекарств с такими-же компонентами:
Дозировка форм и сильных сторон
Пероральные капсулы IMPAVIDO® (милтефозин) непрозрачные, красные твердые желатиновые капсулы с «PLB», отпечатанными на корпусе капсулы, и «MILT 50», отпечатанными на крышке с использованием белых чернил. Каждая капсула содержит 50 мг мильтефозина.
Хранение и обработка
Каждая капсула IMPAVIDO содержит 50 мг мильтефозина в непрозрачная, красная, твердая желатиновая капсула. Капсулы IMPAVIDO поставляются в сложенном виде блистерная карта. Каждая блистерная карта содержит 14 капсул. Каждый коробка содержит две блистерные карточки (NDC 61744-050-01).
Хранить при 20-25 ° C (68–77 ° F); экскурсии разрешены 15-30 ° C (59 - 86 ° F).. Защищать от влага.
Распределять только в оригинальной коробке.
Распространяется: Paladin Therapeutics Inc.Корпорация Трастовый центр, 1209 Orange Street, Уилмингтон, DE 19801. Пересмотрено: март 2014 г
Капсулы IMPAVIDO (милтефозин) показаны взрослым и подростки ≥ 12 лет весом ≥ 30 кг для лечения из:
- Висцеральный лейшманиоз, вызванный Лейшмания доновани .
- Кожный лейшманиоз, вызванный Leishmania braziliensisLeishmania guyanensis, а также Leishmania panamensis.
- Мукозальный лейшманиоз, вызванный Leishmania braziliensis.
Ограничения использования
- Leishmania виды изучаются в клинических испытаниях оценка IMPAVIDO была основана на эпидемиологических данных.
- Могут быть географические различия в клиническом ответе такой же Leishmania виды в IMPAVIDO .
- Эффективность IMPAVIDO в лечении других Leishmania виды не были оценены.
Продолжительность лечения составляет 28 дней подряд. Администрирование с пищей, чтобы улучшить желудочно-кишечные побочные реакции.
Таблица 1: Дозировка мильтефозина
Вес | Дозировка и администрация |
От 30 кг до 44 кг | Одна капсула по 50 мг два раза в день с едой (завтрак и ужин) |
45 кг или больше | Одна капсула по 50 мг три раза в день с едой (завтрак, обед и ужин) |
Беременность
IMPAVIDO может причинить вред плоду. IMPAVIDO есть противопоказан беременным женщинам. Получите тест на беременность с мочой или сывороткой крови до этого для назначения IMPAVIDO .
Sjögren-Larsson-Syndrome
IMPAVIDO противопоказан пациентам, которые имеют Sjögren-Larsson-Syndrome.
Гиперчувствительность
IMPAVIDO противопоказан пациентам, которые гиперчувствительность к милтефозину или любым наполнителям IMPAVIDO.
ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ
Включено как часть МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ раздел.
МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ
Эмбрио-фетальная токсичность
Мильтефозин может причинить вред плоду. Эмбрио-фетальная токсичность включая смерть и тератогенность, наблюдалось у животных, которым вводили мильтефозин до спаривания, на ранних сроках беременности и во время органогенеза в дозах ниже максимальной рекомендуемой дозы для человека (MRHD). Не используйте IMPAVIDO у беременных. Получите тест на беременность с мочой или сывороткой до назначения IMPAVIDO для женщин репродуктивного потенциала. Консультирование женщин репродуктивного потенциала использовать эффективную контрацепцию во время терапии IMPAVIDO и в течение 5 месяцев после завершения терапии.
Репродуктивные эффекты
Женщины
Мильтефозин вызывал нарушение фертильности у крыс и обратимая фолликулярная атрезия и диэструс у собак в дозах приблизительно 1,0 и в 0,2 раза соответственно MRHD на основе сравнений площади поверхности тела.
Влияние на женскую фертильность человека формально не было учился.
Мужчины
Мильтефозин вызывал снижение количества жизнеспособных сперматозоидов и нарушение фертильности у крыс в дозах, примерно в 0,4 раза превышающих МРГД. Более высокая доза у крыс, примерно в 1,0 раза больше МРГД вызвал атрофию яичек и нарушение фертильности, которое не полностью изменило 10 через несколько недель после окончания приема лекарств.
Мошонка боли и уменьшение или отсутствие эякуляции во время терапия была зарегистрирована во время терапии IMPAVIDO. Влияние IMPAVIDO на фертильность мужчин не было адекватно учился.
Консультирование женщин и мужчин по результатам фертильности животных и что потенциал для нарушения фертильности при терапии IMPAVIDO у людей не был адекватно оценен.
Почечные эффекты
Повышение уровня креатинина в сыворотке (Cr) было отмечено в клинические испытания оценки IMPAVIDO при лечении кожных, слизистых и висцеральный лейшманиоз. Мониторинг почечной функции еженедельно у пациентов, получающих IMPAVIDO во время терапии и в течение 4 недель после окончания терапии.
Печеночные эффекты
Повышение уровня трансаминаз в печени (ALT, AST) и билирубин был отмечен в клинических испытаниях, оценивающих IMPAVIDO в лечении висцеральный лейшманиоз. Мониторинг трансаминаз печени (ALT, AST) и билирубина во время терапии у пациентов, получающих IMPAVIDO .
Желудочно-кишечные эффекты
Рвота и / или диарея обычно возникают во время IMPAVIDO администрация и может привести к истощению объема. Поощрять потребление жидкости избегать истощения объема.
Тромбоцитопения
Тромбоцитопения во время терапии была зарегистрирована в пациенты, получавшие висцеральный лейшманиоз. Контролируйте количество тромбоцитов во время терапия висцерального лейшманиоза.
Поглощение оральных контрацептивов
Рвота и / или диарея, возникающая во время IMPAVIDO терапия может повлиять на всасывание оральных контрацептивов и, следовательно, поставить под угрозу их эффективность. Если рвота и / или диарея возникают во время IMPAVIDO терапия, советуйте женщинам использовать дополнительный негормональный или альтернативный метод (ы) эффективной контрацепции.
Синдром Стивенса-Джонсона
Синдром Стивенса-Джонсона был зарегистрирован во время IMPAVIDO терапия. Прекратите IMPAVIDO, если отшелушивающая или буллезная сыпь отмечено во время терапии.
Информация для консультирования пациентов
Видеть одобренное FDA Руководство по лекарствам
Инструкции по дозированию
- IMPAVIDO вводится с пищей для улучшения желудочно-кишечные побочные эффекты.
- Поручите пациенту проглотить капсулу целиком и нет жевать или разбивать. Поручите пациенту пройти полный курс терапии.
- Сообщите пациенту, что боль в животе, тошнота, рвота и диарея являются распространенными побочными эффектами терапии IMPAVIDO и инструктируют пациент должен сообщить своему врачу, если эти желудочно-кишечные побочные эффекты являются серьезными или стойкими. Поручите пациенту потреблять достаточное количество жидкости избегать обезвоживания и, следовательно, риска повреждения почек.
Самки и самцы репродуктивного потенциала
- Консультирование женщин с репродуктивным потенциалом для эффективного использования контрацепция во время терапии IMPAVIDO и в течение 5 месяцев после окончания терапии.
- Посоветуйте женщинам, которые используют оральные контрацептивы для использования дополнительный негормональный или альтернативный метод (ы) эффективной контрацепции во время терапии IMPAVIDO при рвоте и / или диарее.
- Посоветуйте кормящим матерям не кормить грудью во время IMPAVIDO терапия и в течение 5 месяцев после завершения терапии.
- Посоветуйте женщинам и мужчинам, что IMPAVIDO вызвал бесплодие самцы крыс, нарушение фертильности у самок крыс и атрезия у яичников фолликулы у самок собак. Посоветуйте пациентам, что потенциал ослаблен фертильность у людей не была адекватно оценена.
Доклиническая токсикология
Канцерогенез, мутагенез, нарушение фертильности
Мутагенность / канцерогенность: Мильтефозин дал отрицательный результат в тесте AMES-Salmonella, тест на ДНК-амплификацию, тест на хромосомную аберрацию in vitro, UDS-тест in vivo / in vitro и оральный тест на микроядра мыши in vivo. Тест мутации гена HPRT клеток млекопитающих V 79 показал увеличение мутанта частота без зависимости от дозы. Принимая во внимание все результаты теста на мутагенность, считается, что единственное положительное заключение в тесте V 79 HPRT не имеет токсикологическое значение в отношении мутагенного риска для человека.
Исследования канцерогенности не проводились. В 52 недели исследование пероральной токсичности у крыс, аденома клеток Лейдига в яичках наблюдалась в 3 из 30 самцы крыс с ежедневным введением 21,5 мг / кг / день милтефозина (1,0 раза MRHD на основе сравнения BSA). Канцерогенный потенциал мильтефозина в люди неизвестны.
В исследовании фертильности I сегмента у самцов крыс, яичек атрофия, снижение количества жизнеспособных сперматозоидов и нарушение фертильности наблюдались у крыс после ежедневных пероральных доз ≥ 8,25 мг / кг (в 0,4 раза больше MRHD на основе сравнения BSA). Эти результаты были обратимы в течение периода восстановления 10 недель, за исключением самой высокой испытанной дозы, 21,5 мг / кг / день (в 1,0 раза больше MRHD на основе сравнения BSA), где эффекты не были полностью обратимыми.
В исследовании фертильности у самок у крыс остановка цикла эструса в фазах метаз или диэструсов произошла высокая доза 21,5 мг / кг (В 1,0 раза больше MRHD на основе сравнения BSA). В дозах 6,81 и 21,5 мг / кг (В 0,3 и 1,0 раза больше MRHD соответственно на основе сравнения BSA) увеличилось наблюдались числа эмбриональных и эмбриональных резорбций и мертвых плодов. В 52-недельное токсикологическое исследование на собаках, увеличение количества атритных фолликулов в яичники и остановка цикла в матке, влагалище и молочной железе морфология, соответствующая анеструсу или диструсу, наблюдалась в дозах ≥ 1 мг / кг / день (в 0,2 раза больше MRHD на основе сравнения BSA). Эффекты у собак были полностью обратимы после периода восстановления 6 недель.
Используйте в определенных группах населения
Беременность
Беременность Категория D
Сводка рисков
IMPAVIDO может причинить вред плоду. Данные о беременности человека есть не доступно, однако, эмбриофетальной токсичности, включая смерть и тератогенность, наблюдаемая в исследованиях эмбриона и плода на крысах и кроликах вводили пероральный мильтефозин во время органогенеза в дозах, которые были соответственно в 0,06 и 0,2 раза больше максимальной рекомендуемой дозы для человека (MRHD) на основе сравнения площади поверхности тела (BSA). Многочисленные висцеральные и скелетные пороки развития плода наблюдались в исследовании фертильности у самок крыс вводили милтефозин до спаривания в течение 7 дня беременности в дозах 0,3 раза MRHD. Не вводите IMPAVIDO беременным женщинам.
Клинические соображения
Во время беременности может быть висцеральный лейшманиоз опасно для жизни матери и может привести к неблагоприятным последствиям для плода в том числе самопроизвольный аборт, врожденное заболевание, вызванное вертикальной передачей маленький для гестационного возраста новорожденный и тяжелой анемии. Во время беременности кожно лейшманиоз может проявляться с более крупными и нетипичными появляющимися поражениями и может быть связанным с повышенным риском неблагоприятных исходов плода, в том числе преждевременных рождения и мертворождения.
Данные о животных
Введение мильтефозина при токсичности эмбриона и плода крысы исследования во время раннего эмбрионального развития (с 6 по 15 день беременности) вызвал токсичность для эмбриона и плода, включая смерть и тератогенность в дозах ≥ 1,2 мг / кг / день (в 0,06 раза больше MRHD на основе сравнения BSA). Тератогенный эффекты включали неразвитую мозжечку, геморрагическую жидкость, заполняющую люмину череп, расщелина неба и генерализованный отек. Эмбрио-фетальная токсичность также была наблюдается у кроликов после перорального приема милтефозина во время органогенез (с 6 по 18 день беременности) в дозах ≥ 2,4 мг / кг / день (В 0,2 раза больше MRHD на основе сравнения BSA). У крыс и кроликов есть не было жизнеспособных пометов в дозах милтефозина ≥ 6,0 мг / кг / день (0,3 или 0,6 умножить MRHD на основе сравнений BSA для крыс и кроликов соответственно).
В отдельном исследовании фертильности у самок, мильтефозин дозы ≥ 6,81 мг / кг / день (в 0,3 раза больше MRHD на основе сравнения BSA) вводится в течение четырех недель до спаривания и до 7 дня беременности многочисленные висцеральные (пропущенные церебральные структуры, расширенные желудочки, заполненные коричневые массы, деформированный спинной мозг, деформированные и недоставленные глаза, гипофиз и отсутствует внутреннее ухо) и скелет (расщелина неба, окостенение в форме гантели грудных позвоночных центров, заметно увеличенных костей черепа и заметно расширенные сутура) пороки развития плода..
Сестринские матери
Неизвестно, присутствует ли IMPAVIDO у человека молоко. Потому что многие лекарства присутствуют в материнском молоке и из-за потенциала для серьезных побочных реакций у грудных детей от IMPAVIDO, решение следует сделать, следует ли прекратить уход или прекратить прием препарата учитывать важность препарата для матери. Грудное вскармливание должно быть избегать в течение 5 месяцев после терапии IMPAVIDO.
Детская использования
Безопасность и эффективность у педиатрических пациентов <12 годы не были установлены. Ювенильные крысы были более чувствительны к эффекты, вызванные милтефозином, особенно эффекты сетчатки и почек, чем у взрослых крысы.
Гериатрическое использование
Клинические исследования IMPAVIDO не включали достаточно количество субъектов в возрасте 65 лет и старше, чтобы определить, отвечают ли они не так, как молодые предметы.
Почечная недостаточность
Пациенты с уровнем креатинина в сыворотке или BUN ≥ 1,5 времена верхнего предела нормы были исключены из клинических исследований. Фармакокинетика мильтефозина не изучалась у пациентов с почечной недостаточностью обесценение.
Печеночная недостаточность
Пациенты с уровнем АЛТ в сыворотке или АСТ ≥ 3 раза верхний предел нормальных и билирубиновых уровней ≥ 2 раза верхний предел нормальных были исключены из клинических исследований. Фармакокинетика мильтефозина не были изучены у пациентов с нарушениями печени.
Женщины и мужчины репродуктивного потенциала
Контрацепция
IMPAVIDO может причинить вред плоду при использовании во время беременности. Посоветуйте женщинам репродуктивный потенциал использовать эффективную контрацепцию во время IMPAVIDO терапия и в течение 5 месяцев после завершения терапии.
Рвота и / или диарея, возникающая во время IMPAVIDO терапия может влиять на всасывание оральных контрацептивов и, следовательно, может поставить под угрозу их эффективность. Посоветуйте женщинам, которые используют оральные контрацептивы для использования дополнительный негормональный или альтернативный метод (ы) эффективной контрацепции во время IMPAVIDO терапия, если рвота и / или диарея возникают во время терапии.
Бесплодие
Женщины
Мильтефозин вызывал нарушение фертильности у крыс и вызывал их обратимая фолликулярная атрезия и диэструс у собак в дозах приблизительно 1,0 и в 0,2 раза соответственно MRHD. Влияние IMPAVIDO на женскую фертильность человека не имеет был официально изучен.
Мужчины
Мильтефозин вызывал снижение количества жизнеспособных сперматозоидов и нарушение фертильности у крыс в дозах, примерно в 0,4 раза превышающих МРГД. Более высокая доза у крыс примерно в 1,0 раза больше МРГД, вызывал атрофию яичек и нарушал ее фертильность, которая не полностью изменилась через 10 недель после окончания приема лекарств. влияние IMPAVIDO на фертильность мужчин не было должным образом изучено.
Консультирование женщин и мужчин по результатам фертильности животных и что потенциал для нарушения фертильности при терапии IMPAVIDO не имеет был адекватно оценен.
БОКОВЫЕ ЭФФЕКТЫ
Потому что клинические испытания проводятся под широко различные условия, побочные реакции, наблюдаемые в клинических испытаниях препарат нельзя напрямую сравнивать с показателями в клинических испытаниях другого препарат и может не отражать показатели, наблюдаемые на практике.
Опыт клинических испытаний
Висцеральный лейшманиоз
Одно исследование фазы 3 было проведено у пациентов ≥ 12 возраст в Индии. Двести девяносто девять (299) пациентов (211 мужчин и 88 женщин) получали пероральный IMPAVIDO в целевой дозе 2,5 мг / кг / день в течение 28 дней (50 мг капсулы один раз в день, если вес был менее 25 кг, и 50 мг капсулы два раза ежедневно, если вес составлял 25 кг или более). Пациенты варьировались от 12 до 64 лет возраста. Вес варьировался от 15 до 67 кг (средний вес 38,6 кг), а ИМТ - в диапазоне между 8,2 и 24 (в среднем 16,1). Девяносто девять (99) пациентов получали 1 мг / кг / день амфотерицин В дезоксихолат внутривенно через день в течение 15 доз. А статистически значимый более высокий процент мужчин, получавших IMPAVIDO, по сравнению амфотерицин В .
Менее 1% пациентов, получавших IMPAVIDO, умерли (2/299) и ни один пациент, получивший амфотерицин В, не умер. Серьезный неблагоприятный реакции были зарегистрированы у 2% получателей IMPAVIDO (6/299) и 1% получатели амфотерицина В (1/99). Примерно 3% пациентов прекратили лечение в каждой группе лечения из-за побочной реакции. Серьезные побочные реакции и побочные реакции, приводящие к прекращению приема лекарств, которые, как считалось, были связанные или, возможно, связанные с IMPAVIDO, включали синдром Стивенса-Джонсона мелена и тромбоцитопения, артрит и кожная сыпь, диарея CTCAE1 4 степени (≥ 10 стул в день) и гипербилирубинемия 4-го класса CTCAE (≥ 10x верхний предел нормальный ULN).
Таблица 2: Лечение возникающих побочных реакций
у ≥ 2% пациентов с висцеральным лейшманиозом, получающих IMPAVIDO
Системный Органный Класс Предпочтительный Срок | IMPAVIDO N = 299 |
Амфотерицин В Дезоксихолат N = 99 |
Желудочно-кишечные расстройства | ||
Диарея | 61 (20,4%) | 6 (6,1%) |
Рвота | 113 (37,8%) | 20 (20,0%) |
Общие расстройства | ||
Астения | 19 (6,3%) | 4 (4,0%) |
Нарушения обмена веществ и питания | ||
Уменьшенный аппетит | 69 (23,1%) | 22 (22,2%) |
1 Общие терминологические критерии для неблагоприятных События |
В этом исследовании повышение креатинина (Cr) ≥ 1,5 времена выше исходного уровня произошли примерно у 10% получателей IMPAVIDO и у 40% реципиентов амфотерицина В в конце терапии. Десять процентов субъекты в каждой руке имели повышение Cr ≥ в 1,5 раза выше исходного уровня в 6 месяцы следуют. Ни один реципиент IMPAVIDO не прекратил терапию из-за Cr высота.
Повышение уровня трансаминаз во время терапии происходило в более до половины получателей IMPAVIDO и до трети получателей амфотерицина В. Повышение было умеренным (<3x ULN) или умеренным (3-5x ULN) в 94% и 6% соответственно пациентов, получавших IMPAVIDO, которые испытали повышение. Нет пациент прекратил терапию из-за повышения уровня трансаминаз.
В конце терапии 62% и 2,4% IMPAVIDO получатели и 54% и 2% получателей амфотерицина В имели количество тромбоцитов < 150000 и <50000 соответственно.
Кожный лейшманиоз
Эффективность IMPAVIDO в лечении кожных лейшманиоз оценивали в одном плацебо-контролируемом исследовании, проведенном в Колумбия и Гватемала и в двух сравнительных испытаниях, проведенных в Боливии и Бразилия соответственно. В плацебо-контролируемом исследовании восемьдесят девять (89) пациентов ≥ 12 лет получил целевую дозу IMPAVIDO 2,5 мг / кг / день в течение 28 лет дни и сорок четыре (44) получали плацебо. В сравнительных испытаниях один сто двадцать (120) пациентов ≥ 12 лет получили цель IMPAVIDO доза 2,5 мг / кг / день в течение 28 дней и пятьдесят восемь (58) пациентов получал 20 мг / кг / день пентавалентной сурьмы (меглюмин) парентерально в течение 20 лет дней.
Таблица 3: Неблагоприятные реакции, возникающие в ≥ 2%
пациентов, получавших IMPAVIDO ≥ 12 лет с кожной
Лейшманиоз в плацебо-контролируемом исследовании
Системный Органный Класс Предпочтительный Срок | IMPAVIDO N = 89 |
Плацебо N = 44 |
Расстройства уха и лабиринта | ||
Болезнь движения | 26 (29,2%) | 10 (22,7%) |
Желудочно-кишечные расстройства | ||
Боль в животе | 10 (11,2%) | 3 (6,8%) |
Диарея | 7 (7,9%) | 2 (4,5%) |
Тошнота | 32 (35,9%) | 5 (11,1%) |
Рвота | 4 (4,5%) | 0 |
Общие и административные расстройства сайта | ||
Недомогание | 3 (3,4%) | 1 (2,3%) |
Pyrexia | 5 (5,6%) | 2 (4,5%) |
Расстройства нервной системы | ||
Головокружение | 4 (4,5%) | 0 |
Головная боль | 25 (28,1%) | 10 (22,7%) |
Сонливость | 3 (3,4%) | 0 |
Расстройства кожи и подкожной клетчатки | ||
Зуд | 4 (4,5%) | 0 |
Таблица 4: Неблагоприятные реакции, возникающие в ≥ 2%
пациентов, получавших IMPAVIDO ≥ 12 лет с кожной
Лейшманиоз в двух сравнительных исследованиях
Системный Органный Класс Предпочтительный Срок | IMPAVIDO N = 120 |
Meglumine N = 58 |
Желудочно-кишечные расстройства | ||
Боль в животе | 9 (7,5%) | 3 (5,2%) |
Диарея | 18 (15,0%) | 3 (5,2%) |
Тошнота | 50 (41,7%) | 3 (5,2%) |
Рвота | 33 (27,5%) | 0 |
Инфекции и заражения | ||
Лимфангит | 7 (5,8%) | 0 |
Нарушения обмена веществ и питания | ||
Уменьшенный аппетит | 13 (10,8%) | 4 (5,8%) |
Расстройства нервной системы | ||
Головокружение | 15 (12,5%) | 4 (6,9%) |
Расстройства кожи и подкожной клетчатки | ||
Зуд | 7 (5,8%) | 0 |
В плацебо-контролируемом исследовании 12/89 (13,4%) IMPAVIDO у субъектов было увеличение Cr в 1,5-3 раза выше исходного уровня по сравнению с 2/44 (4,5%) субъекты плацебо в конце терапии. В сравнительном испытании аналогичны процент субъектов, получавших IMPAVIDO или пентавалентную сурьму, имел Cr повышение выше исходного уровня через 3 и 6 месяцев после терапии (приблизительно 5%). Примерно 25% субъектов IMPAVIDO и 11% субъектов с пятивалентной сурьмой имели Cr возвышения В 1,5-3 раза выше исходного уровня в конце терапии у двух активных контролируемых испытания. Частота AST и ALT увеличивается выше верхнего предела нормы при конец терапии был аналогичным у реципиентов IMPAVIDO и плацебо (приблизительно 5%). Другие неблагоприятные события, наблюдаемые при частоте <2% в группе IMPAVIDO включает анемию, лимфаденопатию, вздутие живота, запор дисфагия, метеоризм, усталость, недомогание, абсцесс, целлюлит, эктима парестезия, боль в яичках, отек яичек, синдром Стивенса-Джонсона крапивница, сыпь, пиодермия.
Опыт постмаркетинга
Были выявлены следующие побочные реакции во время использования IMPAVIDO по всему миру. Потому что эти реакции сообщаются добровольно от населения неопределенного размера, это не всегда возможно надежно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с воздействием наркотиков.
Расстройства крови и лимфатики : тромбоцитопения, агранулоцитоз
Желудочно-кишечные расстройства : Мелена
Общие расстройства: генерализованный отек, периферический отек
Гепатобилиарные расстройства: желтуха
Расстройства нервной системы: судороги
Репродуктивная система и заболевания молочной железы : мошонка боль, уменьшение объема эякулята, отсутствие эякуляции.
Сосудистые нарушения: носовое кровотечение
НАРКОТИКИ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ
In vitro и исследования метаболизма животных показали это мильтефозин не вызывал и не подавлял активность основного человека ферменты цитохрома Р450. Потенциал мильтефозин для взаимодействия с переносчиками наркотиков не оценивался.
Беременность Категория D
Сводка рисков
IMPAVIDO может причинить вред плоду. Данные о беременности человека есть не доступно, однако, эмбриофетальной токсичности, включая смерть и тератогенность, наблюдаемая в исследованиях эмбриона и плода на крысах и кроликах вводили пероральный мильтефозин во время органогенеза в дозах, которые были соответственно в 0,06 и 0,2 раза больше максимальной рекомендуемой дозы для человека (MRHD) на основе сравнения площади поверхности тела (BSA). Многочисленные висцеральные и скелетные пороки развития плода наблюдались в исследовании фертильности у самок крыс вводили милтефозин до спаривания в течение 7 дня беременности в дозах 0,3 раза MRHD. Не вводите IMPAVIDO беременным женщинам.
Клинические соображения
Во время беременности может быть висцеральный лейшманиоз опасно для жизни матери и может привести к неблагоприятным последствиям для плода в том числе самопроизвольный аборт, врожденное заболевание, вызванное вертикальной передачей маленький для гестационного возраста новорожденный и тяжелой анемии. Во время беременности кожно лейшманиоз может проявляться с более крупными и нетипичными появляющимися поражениями и может быть связанным с повышенным риском неблагоприятных исходов плода, в том числе преждевременных рождения и мертворождения.
Данные о животных
Введение мильтефозина при токсичности эмбриона и плода крысы исследования во время раннего эмбрионального развития (с 6 по 15 день беременности) вызвал токсичность для эмбриона и плода, включая смерть и тератогенность в дозах ≥ 1,2 мг / кг / день (в 0,06 раза больше MRHD на основе сравнения BSA). Тератогенный эффекты включали неразвитую мозжечку, геморрагическую жидкость, заполняющую люмину череп, расщелина неба и генерализованный отек. Эмбрио-фетальная токсичность также была наблюдается у кроликов после перорального приема милтефозина во время органогенез (с 6 по 18 день беременности) в дозах ≥ 2,4 мг / кг / день (В 0,2 раза больше MRHD на основе сравнения BSA). У крыс и кроликов есть не было жизнеспособных пометов в дозах милтефозина ≥ 6,0 мг / кг / день (0,3 или 0,6 умножить MRHD на основе сравнений BSA для крыс и кроликов соответственно).
В отдельном исследовании фертильности у самок, мильтефозин дозы ≥ 6,81 мг / кг / день (в 0,3 раза больше MRHD на основе сравнения BSA) вводится в течение четырех недель до спаривания и до 7 дня беременности многочисленные висцеральные (пропущенные церебральные структуры, расширенные желудочки, заполненные коричневые массы, деформированный спинной мозг, деформированные и недоставленные глаза, гипофиз и отсутствует внутреннее ухо) и скелет (расщелина неба, окостенение в форме гантели грудных позвоночных центров, заметно увеличенных костей черепа и заметно расширенные сутура) пороки развития плода..
Потому что клинические испытания проводятся под широко различные условия, побочные реакции, наблюдаемые в клинических испытаниях препарат нельзя напрямую сравнивать с показателями в клинических испытаниях другого препарат и может не отражать показатели, наблюдаемые на практике.
Опыт клинических испытаний
Висцеральный лейшманиоз
Одно исследование фазы 3 было проведено у пациентов ≥ 12 возраст в Индии. Двести девяносто девять (299) пациентов (211 мужчин и 88 женщин) получали пероральный IMPAVIDO в целевой дозе 2,5 мг / кг / день в течение 28 дней (50 мг капсулы один раз в день, если вес был менее 25 кг, и 50 мг капсулы два раза ежедневно, если вес составлял 25 кг или более). Пациенты варьировались от 12 до 64 лет возраста. Вес варьировался от 15 до 67 кг (средний вес 38,6 кг), а ИМТ - в диапазоне между 8,2 и 24 (в среднем 16,1). Девяносто девять (99) пациентов получали 1 мг / кг / день амфотерицин В дезоксихолат внутривенно через день в течение 15 доз. А статистически значимый более высокий процент мужчин, получавших IMPAVIDO, по сравнению амфотерицин В .
Менее 1% пациентов, получавших IMPAVIDO, умерли (2/299) и ни один пациент, получивший амфотерицин В, не умер. Серьезный неблагоприятный реакции были зарегистрированы у 2% получателей IMPAVIDO (6/299) и 1% получатели амфотерицина В (1/99). Примерно 3% пациентов прекратили лечение в каждой группе лечения из-за побочной реакции. Серьезные побочные реакции и побочные реакции, приводящие к прекращению приема лекарств, которые, как считалось, были связанные или, возможно, связанные с IMPAVIDO, включали синдром Стивенса-Джонсона мелена и тромбоцитопения, артрит и кожная сыпь, диарея CTCAE1 4 степени (≥ 10 стул в день) и гипербилирубинемия 4-го класса CTCAE (≥ 10x верхний предел нормальный ULN).
Таблица 2: Лечение возникающих побочных реакций
у ≥ 2% пациентов с висцеральным лейшманиозом, получающих IMPAVIDO
Системный Органный Класс Предпочтительный Срок | IMPAVIDO N = 299 |
Амфотерицин В Дезоксихолат N = 99 |
Желудочно-кишечные расстройства | ||
Диарея | 61 (20,4%) | 6 (6,1%) |
Рвота | 113 (37,8%) | 20 (20,0%) |
Общие расстройства | ||
Астения | 19 (6,3%) | 4 (4,0%) |
Нарушения обмена веществ и питания | ||
Уменьшенный аппетит | 69 (23,1%) | 22 (22,2%) |
1 Общие терминологические критерии для неблагоприятных События |
В этом исследовании повышение креатинина (Cr) ≥ 1,5 времена выше исходного уровня произошли примерно у 10% получателей IMPAVIDO и у 40% реципиентов амфотерицина В в конце терапии. Десять процентов субъекты в каждой руке имели повышение Cr ≥ в 1,5 раза выше исходного уровня в 6 месяцы следуют. Ни один реципиент IMPAVIDO не прекратил терапию из-за Cr высота.
Повышение уровня трансаминаз во время терапии происходило в более до половины получателей IMPAVIDO и до трети получателей амфотерицина В. Повышение было умеренным (<3x ULN) или умеренным (3-5x ULN) в 94% и 6% соответственно пациентов, получавших IMPAVIDO, которые испытали повышение. Нет пациент прекратил терапию из-за повышения уровня трансаминаз.
В конце терапии 62% и 2,4% IMPAVIDO получатели и 54% и 2% получателей амфотерицина В имели количество тромбоцитов < 150000 и <50000 соответственно.
Кожный лейшманиоз
Эффективность IMPAVIDO в лечении кожных лейшманиоз оценивали в одном плацебо-контролируемом исследовании, проведенном в Колумбия и Гватемала и в двух сравнительных испытаниях, проведенных в Боливии и Бразилия соответственно. В плацебо-контролируемом исследовании восемьдесят девять (89) пациентов ≥ 12 лет получил целевую дозу IMPAVIDO 2,5 мг / кг / день в течение 28 лет дни и сорок четыре (44) получали плацебо. В сравнительных испытаниях один сто двадцать (120) пациентов ≥ 12 лет получили цель IMPAVIDO доза 2,5 мг / кг / день в течение 28 дней и пятьдесят восемь (58) пациентов получал 20 мг / кг / день пентавалентной сурьмы (меглюмин) парентерально в течение 20 лет дней.
Таблица 3: Неблагоприятные реакции, возникающие в ≥ 2%
пациентов, получавших IMPAVIDO ≥ 12 лет с кожной
Лейшманиоз в плацебо-контролируемом исследовании
Системный Органный Класс Предпочтительный Срок | IMPAVIDO N = 89 |
Плацебо N = 44 |
Расстройства уха и лабиринта | ||
Болезнь движения | 26 (29,2%) | 10 (22,7%) |
Желудочно-кишечные расстройства | ||
Боль в животе | 10 (11,2%) | 3 (6,8%) |
Диарея | 7 (7,9%) | 2 (4,5%) |
Тошнота | 32 (35,9%) | 5 (11,1%) |
Рвота | 4 (4,5%) | 0 |
Общие и административные расстройства сайта | ||
Недомогание | 3 (3,4%) | 1 (2,3%) |
Pyrexia | 5 (5,6%) | 2 (4,5%) |
Расстройства нервной системы | ||
Головокружение | 4 (4,5%) | 0 |
Головная боль | 25 (28,1%) | 10 (22,7%) |
Сонливость | 3 (3,4%) | 0 |
Расстройства кожи и подкожной клетчатки | ||
Зуд | 4 (4,5%) | 0 |
Таблица 4: Неблагоприятные реакции, возникающие в ≥ 2%
пациентов, получавших IMPAVIDO ≥ 12 лет с кожной
Лейшманиоз в двух сравнительных исследованиях
Системный Органный Класс Предпочтительный Срок | IMPAVIDO N = 120 |
Meglumine N = 58 |
Желудочно-кишечные расстройства | ||
Боль в животе | 9 (7,5%) | 3 (5,2%) |
Диарея | 18 (15,0%) | 3 (5,2%) |
Тошнота | 50 (41,7%) | 3 (5,2%) |
Рвота | 33 (27,5%) | 0 |
Инфекции и заражения | ||
Лимфангит | 7 (5,8%) | 0 |
Нарушения обмена веществ и питания | ||
Уменьшенный аппетит | 13 (10,8%) | 4 (5,8%) |
Расстройства нервной системы | ||
Головокружение | 15 (12,5%) | 4 (6,9%) |
Расстройства кожи и подкожной клетчатки | ||
Зуд | 7 (5,8%) | 0 |
В плацебо-контролируемом исследовании 12/89 (13,4%) IMPAVIDO у субъектов было увеличение Cr в 1,5-3 раза выше исходного уровня по сравнению с 2/44 (4,5%) субъекты плацебо в конце терапии. В сравнительном испытании аналогичны процент субъектов, получавших IMPAVIDO или пентавалентную сурьму, имел Cr повышение выше исходного уровня через 3 и 6 месяцев после терапии (приблизительно 5%). Примерно 25% субъектов IMPAVIDO и 11% субъектов с пятивалентной сурьмой имели Cr возвышения В 1,5-3 раза выше исходного уровня в конце терапии у двух активных контролируемых испытания. Частота AST и ALT увеличивается выше верхнего предела нормы при конец терапии был аналогичным у реципиентов IMPAVIDO и плацебо (приблизительно 5%). Другие неблагоприятные события, наблюдаемые при частоте <2% в группе IMPAVIDO включает анемию, лимфаденопатию, вздутие живота, запор дисфагия, метеоризм, усталость, недомогание, абсцесс, целлюлит, эктима парестезия, боль в яичках, отек яичек, синдром Стивенса-Джонсона крапивница, сыпь, пиодермия.
Опыт постмаркетинга
Были выявлены следующие побочные реакции во время использования IMPAVIDO по всему миру. Потому что эти реакции сообщаются добровольно от населения неопределенного размера, это не всегда возможно надежно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с воздействием наркотиков.
Расстройства крови и лимфатики : тромбоцитопения, агранулоцитоз
Желудочно-кишечные расстройства : Мелена
Общие расстройства: генерализованный отек, периферический отек
Гепатобилиарные расстройства: желтуха
Расстройства нервной системы: судороги
Репродуктивная система и заболевания молочной железы : мошонка боль, уменьшение объема эякулята, отсутствие эякуляции.
Сосудистые нарушения: носовое кровотечение
Распространенные побочные эффекты рвоты, диареи и боль в животе вероятна в случае передозировки. Институт адекватного увлажнения предотвратить риск нарушения функции почек и заменить электролиты как необходимо. Поскольку мильтефозин лишь слегка выводится с мочой, принудительный диурез не увеличит экскрецию мильтефозина. Желудочно-кишечный лаваж неизвестен ценность. Специфическое противоядие для лечения передозировки милтефозина неизвестно.
Фармакокинетические параметры мильтефозина у пациентов с висцеральным и кожным лейшманиозом, обработанным в течение 28 дней IMPAVIDO перечислены в таблице 5. Из-за длительного периода полураспада мильтефозина (> 6 дней) через плазменные концентрации в конце не достигли устойчивого состояния лечения (т.е.День 28).
Таблица 5: Средние (% CV) фармакокинетические параметры для
Мильтефозин после перорального введения капсулам взрослым пациентам с
Висцеральный и кожный лейшманиоз
Доза | Cmax (мкг / мл) | Tmaxd (час) | AUC тауe (мкг • час / мл) |
t½, αf (день) |
t½, βg (день) |
|
Висцеральный лейшманиоз (на 23 день) | 50 мг два раза в день (4 недели)a | 66,2 (28,5) | 7 (2-12) | 636 (26,7) | 6.4 (31.1) | |
50 мг два раза в день (1 неделя) / 50 мг три раза в день (3 недели)b | 75,9 (17,6) | 4 (2-8) | 486 (18,1) | 8,5 (28,9) | ||
Кожный лейшманиозc (в день 27) | 50 мг TID (4 недели) | 37,3 (22)f | 295 (22)f | 6,8 (5,8)г, ч | 30,7 (18,3)г, ч | |
a Подростки (≥ 12 лет) / Взрослые, средние
доза на кг составляла 3,1 мг / кг / день b Подростки (≥ 12 лет) / Взрослые, средняя доза на кг составила 3,6 мг / кг / день c Взрослые, средняя доза на кг составляла 1,8 мг / кг / день d медиана (диапазон) e AUC0-12h для BID, AUC0-8h для TID f t½, α = период полураспада фазы распределения; t1 / 2, β = терминал период полувыведения из фазы g Оценки основаны на популяционной модели PK h среднее значение (% стандартная ошибка) |
Поглощение
Абсолютной биодоступности мильтефозина не было определяется. У пациентов с висцеральным лейшманиозом максимальный мильтефозин концентрации после перорального приема капсул IMPAVIDO были достигнуты прямо перед следующей дозой у многих пациентов, что указывает на поглощение мильтефозин может действовать в течение всего интервала дозирования.
Распределение
Распределение мильтефозина не изучалось в люди. Связывание человеческого белка с белками мильтефозина, оцененное с помощью метод ультрацентрифугирования составил 98% в диапазоне концентраций лекарственного средства от 0,1 до 10 мкг / мл. У крыс радиоактивность [14C] мильтефозина широко распространена распределяется после однократного и повторного перорального приема с наивысшим поглощение радиоактивности в почках, печени и селезенке. Плацентарный перенос и выведение в молоко не было исследовано.
Метаболизм и экскреция
Нет in vitro окислительный метаболизм 15 различными человеческими цитохромами Ферменты P450 (1A1, 1A2, 1B1, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C18, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4, 3A5, 3A7 и 4A1) наблюдалось.
Медленное нарушение обмена веществ может быть показано у человека гепатоциты, приводящие к высвобождению холина фосфолипазой D-подобным расщепление молекулы мильтефозина. Жирный спирсодержащий фрагмент мильтефозин может вступать в метаболизм жирных кислот после окисления до пальмитиновых кислота. Это окисление блокируется у пациентов с синдромом Шегрена-Ларссона что вызвано генетическим дефектом активности жирной альдегиддегидрогеназы. IMPAVIDO противопоказан пациентам с синдромом Шегрена-Ларссона.
Было мало или нет доказательств времени или метаболизма зависимое ингибирование ферментов цитохрома Р450, исследованных на уровне до приблизительно 40 мкг / мл мильтефозина.
Устное введение мильтефозина не заметно индуцировать содержание печеночной CYP3A, анализируемой активностью деметилирования эритромицин у крыс.
У пациентов с висцеральным лейшманиозом <0,2% введенная доза выводится с мочой.