Glycambi

Гликамби - это комбинация эмпаглифлозина и линаглиптина, которая показана в качестве дополнения к диете и физическим упражнениям, для улучшения контроля уровня сахара в крови у взрослых с сахарным диабетом 2 типа при лечении эмпаглифлозином и линаглиптином.

Эмпаглифлозин показан для снижения риска сердечно-сосудистой смерти у взрослых с сахарным диабетом 2 типа и установленными сердечно-сосудистыми заболеваниями. Однако эффективность гликамби в снижении риска сердечно-сосудистой смерти у взрослых с сахарным диабетом 2 типа и сердечно-сосудистыми заболеваниями не установлена.

Ограничения на использование

Гликамби не рекомендуется для пациентов с диабетом 1 типа или для лечения диабетического кетоацидоза.

Гликамби не изучался у пациентов с панкреатитом в анамнезе. Неизвестно, имеют ли пациенты с панкреатитом в анамнезе повышенный риск развития панкреатита при использовании гликамби.

Рекомендуемая дозировка

Рекомендуемая доза Гликамби составляет 10 мг эмпаглифлозина / 5 мг линаглиптина один раз в день утром с едой или без еды. У пациентов, которые переносят гликамби, дозу можно увеличить до 25 мг эмпаглифлозина / 5 мг линаглиптина один раз в день.

У пациентов с недостатком объема рекомендуется исправить это состояние перед началом приема гликамби.

Не было проведено никаких исследований специально для изучения безопасности и эффективности гликамби у пациентов, ранее получавших другие пероральные антигипергликемические препараты и переключившихся на гликамби. Любые изменения в диабетической терапии 2 типа должны проводиться с осторожностью и надлежащим мониторингом, поскольку могут произойти изменения в контроле сахара в крови.

Пациенты с почечной недостаточностью

Оценка почечной функции рекомендуется до и после гликамби.

Гликамби не должен быть у пациентов с eGFR менее 45 мл / мин / 1,73 м₂

У пациентов с eGFR, превышающим или равным 45 мл / мин / 1,73 м₂

Гликамби следует устанавливать, если eGFR постоянно составляет менее 45 мл / мин / 1,73 м₂.

Гликамби противопоказан пациентам с:

• Тяжелая почечная недостаточность, терминальная почечная недостаточность или диализ.
• история тяжелых реакций гиперчувствительности к эмпаглифлозину, линаглиптину или любому другому компоненту гликамби, такому как анафилаксия, ангионевротический отек, эксфолиативные кожные заболевания, крапивница или гиперреактивность бронхов.

ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ

Содержится как часть «ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ» Раздел

МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ

Панкреатит

Были постмаркетинговые сообщения об остром панкреатите, включая смертельный панкреатит, у пациентов, получавших линаглиптин. Обратите внимание на возможные признаки и симптомы панкреатита. Если есть подозрение на панкреатит, немедленно прекратите прием Гликамби и начните соответствующее лечение. Неизвестно, имеют ли пациенты с панкреатитом в анамнезе повышенный риск развития панкреатита при использовании гликамби.

Сердечная недостаточность

Взаимосвязь между лечением ингибитором DPP-4 и сердечной недостаточностью наблюдалась в исследованиях сердечно-сосудистой системы с двумя другими представителями класса ингибиторов DPP-4. В этих исследованиях рассматривались пациенты с сахарным диабетом 2 типа и атеросклеротическими сердечно-сосудистыми заболеваниями.

Рассмотрите риски и преимущества Glycambi перед началом лечения у пациентов с риском сердечной недостаточности, например,. история пациентов с сердечной недостаточностью в анамнезе и почечной дисфункцией в анамнезе, а также мониторинг этих пациентов на наличие признаков и симптомов сердечной недостаточности во время терапии. Консультирование пациентов по характерным симптомам сердечной недостаточности и немедленное сообщение о таких симптомах. Когда сердечная недостаточность развивается, оцените и управляйте ею в соответствии с действующими стандартами ухода и рассмотрите возможность остановки Glycambi.

Гипотония

Эмпаглифлозин вызывает внутрисосудистое сокращение объема. Симптоматическая гипотензия может возникнуть после начала эмпаглифлозина, особенно у пациентов с почечной недостаточностью, пожилых людей, пациентов с низким систолическим артериальным давлением и пациентов с диуретиками. Прежде чем запускать Glykambi, проверьте сокращение громкости и правильное состояние громкости, если указано. Мониторинг признаков и симптомов гипотонии после начала терапии и усиление мониторинга в клинических ситуациях, когда ожидается сокращение объема.

Кетоазидоз

Сообщения о кетоацидозе, серьезном опасном для жизни состоянии, которое требует срочной госпитализации, были выявлены в постмаркетинговом надзоре у пациентов с сахарным диабетом 1 и 2 типа, у которых есть глюкоза натрия-ко-транспортер-2 (SGLT2) - ингибиторы, включая эмпаглифлозин. Смертельные случаи кетоацидоза были зарегистрированы у пациентов, получавших эмпаглифлозин. Гликамби не показан для лечения пациентов с сахарным диабетом 1 типа.

Пациенты, получающие гликамби, у которых есть признаки и симптомы, согласующиеся с тяжелым метаболическим ацидозом, должны быть обследованы на наличие кетоацидоза независимо от уровня сахара в крови, так как кетоацидоз, связанный с гликамби, также может присутствовать, если уровень сахара в крови ниже 250 мг / дл. Если есть подозрение на кетоацидоз, следует прекратить прием гликамби, обследовать пациента и начать немедленное лечение. Лечение кетоацидоза может потребовать замены инсулина, жидкости и углеводов.

Во многих постмаркетинговых отчетах, особенно у пациентов с диабетом 1 типа, наличие кетоацидоза не было сразу распознано, и начало лечения было отложено, поскольку уровень сахара в крови был ниже значений, обычно ожидаемых для диабетического кетоацидоза (часто менее 250 мг). / дл). Признаки и симптомы на презентации соответствовали обезвоживанию и сильному метаболическому ацидозу и включали тошноту, рвоту, боль в животе, общее недомогание и одышку. В некоторых, но не во всех случаях, факторы, предрасполагающие к кетоацидозу, такие как снижение дозы инсулина, острое лихорадочное заболевание, снижение потребления калорий из-за болезни или операции, нарушения поджелудочной железы, которые указывают на дефицит инсулина (например,., Диабет 1 типа, история панкреатита или операции на поджелудочной железе) и злоупотребление алкоголем выявлены.

Перед началом приема гликамби рассмотрите факторы истории болезни пациентов, которые могут предрасполагать к кетоацидозу, включая любую причину дефицита инсулина поджелудочной железы, ограничения калорий и злоупотребления алкоголем. У пациентов, получавших гликамби, следует рассмотреть возможность мониторинга кетоацидоза и временно прекратить гликамби в клинических ситуациях, которые, как известно, предрасполагают к кетоацидозу (например,. длительное голодание из-за острого заболевания или операции) .

Острая травма почек и почечная недостаточность

Эмпаглифлозин вызывает внутрисосудистое сокращение объема и может привести к почечной дисфункции. Были постмаркетинговые сообщения об острых травмах почек, некоторые из которых требуют госпитализации и диализа, у пациентов, получающих ингибиторы SGLT2, включая эмпаглифлозин; некоторые сообщения касались пациентов в возрасте до 65 лет.

Перед началом приема гликамби рассмотрите факторы, которые могут предрасполагать пациентов к острым травмам почек, включая гиповолемию, хроническую почечную недостаточность, застойную сердечную недостаточность и сопутствующие препараты (диуретики, ингибиторы АПФ, АРБ, НПВП). Подумайте о том, чтобы временно прекратить прием Гликамби с уменьшенным приемом внутрь (например, острое заболевание или голодание) или потерей жидкости (например, желудочно-кишечные заболевания или чрезмерное тепловое воздействие). Мониторинг пациентов на наличие признаков и симптомов острого повреждения почек. Если происходит острое повреждение почек, немедленно прекратите прием гликамби и начните лечение.

Эмпаглифлозин повышает уровень креатинина в сыворотке и снижает уровень безопасности. Пациенты с гиповолемией могут быть более восприимчивы к этим изменениям. Аномалии неисправности могут возникнуть после начала Гликамби. Функция почек должна оцениваться до начала гликамби, а затем периодически контролироваться. Более частый мониторинг функции почек используется у пациентов с eGFR ниже 60 мл / мин / 1,73 м₂ использование Glycambi не рекомендуется, если eGFR постоянно ниже 45 мл / мин / 1,73 м₂ и у пациентов с eGFR ниже 30 мл / мин / 1,73 м₂противопоказан.

Урозепсис и пиелонефрит

Были постмаркетинговые сообщения о тяжелых инфекциях мочевыводящих путей, включая уроз и пиелонефрит, которые требуют госпитализации у пациентов, получающих ингибиторы SGLT2, включая эмпаглифлозин. Лечение ингибиторами SGLT2 увеличивает риск инфекций мочевыводящих путей. Оцените пациентов на наличие признаков и симптомов инфекций мочевыводящих путей и немедленно обработайте их, если указано.

Гипогликемия при использовании одновременно с инсулином и инсулиновыми секретами

Известно, что инсулиновые и инсулиновые секретагоги вызывают гипогликемию. Использование эмпаглифлозина или линаглиптина в сочетании с секрецией инсулина (например,. сульфонилмочевина) или инсулин был связан с более высокой гипогликемической частотой по сравнению с плацебо в клиническом исследовании. Следовательно, более низкая доза секретога инсулина или инсулина может потребоваться для снижения риска гипогликемии в сочетании с гликамби.

Генитальные микотические инфекции

Эмпаглифлозин увеличивает риск генитальных микотических инфекций. У пациентов с хроническими или рецидивирующими генитальными микотическими инфекциями развились более распространенные генитальные микотические инфекции. Мониторинг и лечение при необходимости.

реакции гиперчувствительности

Были постмаркетинговые сообщения о серьезных реакциях гиперчувствительности у пациентов, получавших линаглиптин (один из компонентов Glycambi). Эти реакции включают анафилаксию, ангионевротический отек и отшелушивающие кожные заболевания. Эти реакции начались в течение первых 3 месяцев после начала лечения линаглиптином, с некоторыми сообщениями после первой дозы.

Ангиодистрофия также сообщается с другими ингибиторами дипептидилпептидазы-4 (DPP-4). Предостережение у пациента с ангисторическим фонангионевротическим отеком к другому ингибитору DPP-4, потому что неизвестно, предрасположены ли такие пациенты к ангионевротическому отеку с гликамби.

Были постмаркетинговые сообщения о серьезных реакциях гиперчувствительности (например,. ангионевротический отек) у пациентов, получавших эмпаглифозин (один из компонентов гликамби).

Если возникает реакция гиперчувствительности, прекратите использование Glycambi, обработайте его в соответствии со стандартом лечения и контролируйте его, пока признаки и симптомы не исчезнут. Гликамби противопоказан пациентам с более ранней тяжелой реакцией гиперчувствительности к линаглиптину или эмпаглифлозину.

Повышенный уровень холестерина липопротеинов низкой плотности (LDL-C)

Увеличение LDL-C может происходить с эмпаглифлозином. Мониторинг и лечение при необходимости.

Тяжелая и инвалидизирующая артралгия

Были постмаркетинговые сообщения о тяжелой и инвалидизирующей артралгии у пациентов, получающих ингибиторы DPP-4. Время до симптомов после начала терапии варьировалось от одного дня к году. Пациенты испытали облегчение симптомов после прекращения приема препарата. Подгруппа пациентов испытала рецидив симптомов при возобновлении того же препарата или другого ингибитора DPP-4. При необходимости прекратите невозможную причину сильной боли в суставах и лекарств.

Буллезный пемфигоид

После продажи ингибитора DPP-4 были зарегистрированы случаи постмаркетингового пемфигоида, требующего госпитализации. В зарегистрированных случаях пациенты обычно выздоравливают с помощью местного или системного иммуносупрессивного лечения и прекращения действия ингибитора DPP-4. Попросите пациентов сообщать о развитии мочевого пузыря или эрозии при приеме Гликамби. Если подозревается нулевой пемфигоид, гликамби следует прекратить и направить дерматолога для диагностики и соответствующего лечения.

Макроваскулярные результаты

Не было никаких клинических исследований, чтобы показать убедительные доказательства снижения макрососудистого риска с Glykambi.

Информация для пациента

Посоветуйте пациенту прочитать одобренную FDA этикетку пациента (Руководство по лекарствам ).

Инструкции

Попросите пациентов прочитать руководство по лекарствам перед началом терапии Гликамби и перечитывать его каждый раз, когда рецепт обновляется. Попросите пациентов сообщить своему врачу или фармацевту, если у вас развивается необычный симптом или если известный симптом сохраняется или ухудшается.

Информируйте пациентов о потенциальных рисках и преимуществах гликамби и альтернативных терапевтических вариантах. Также информируйте пациентов о важности соблюдения инструкций по питанию, регулярной физической активности, регулярного мониторинга уровня сахара в крови и тестов HbA1c, выявления и лечения гипогликемии и гипергликемии, а также оценки осложнений диабета. Посоветуйте пациентам немедленно обратиться за медицинской помощью в стрессовых ситуациях, таких как лихорадка, травма, инфекция или операция, так как потребность в лекарствах может измениться.

Поручите пациентам принимать Гликамби только по назначению. Если пропущена доза, ее следует принимать, как только пациент ее запомнит. Посоветуйте пациентам не удваивать следующую дозу.

Консультирование беременных женщин и женщин о репродуктивном потенциале потенциального риска для плода, получающего гликамби. Попросите женщин с репродуктивным потенциалом как можно скорее сообщить о беременности своим врачам.

Посоветуйте женщинам, что грудное вскармливание не рекомендуется во время лечения гликомби.

Панкреатит

Сообщите пациентам, что острый панкреатит был зарегистрирован во время постмаркетингового использования линаглиптина. Скажите пациентам, что постоянная сильная боль в животе, которая иногда может распространяться в спину и сопровождаться рвотой или нет, является характерным симптомом острого панкреатита. Попросите пациентов немедленно прекратить Гликамби и обратиться к врачу, если есть постоянные сильные боли в животе.

Сердечная недостаточность

Расскажите пациентам о признаках и симптомах сердечной недостаточности. Перед началом приема гликамби пациентов следует попросить в анамнезе сердечную недостаточность или другие факторы риска сердечной недостаточности, включая почечную недостаточность от умеренной до тяжелой степени. Попросите пациентов как можно скорее обратиться к врачу, если появятся симптомы сердечной недостаточности, включая учащенное дыхание, быстрое увеличение веса или отек ног.

Гипогликемия

Скажите пациентам, что частота гипогликемии увеличивается, когда эмпаглифлозин, линаглиптин или гликамби добавляются к сульфонилмочевине или инсулину и что для снижения риска гипогликемии может потребоваться более низкая доза сульфонилмочевины или инсулина.

Гипотония

Скажите пациентам, что гипотония может возникнуть при приеме гликамби, и посоветуйте вам обратиться к врачу, если такие симптомы возникают. Скажите пациентам, что обезвоживание может увеличить риск гипотонии и иметь достаточное потребление жидкости.

Кетоазидоз

Скажите пациентам, что кетоацидоз является серьезным опасным для жизни состоянием. Случаи кетоацидоза были зарегистрированы во время использования эмпаглифлозина. Попросите пациентов проверить кетоны (если это возможно), если появляются симптомы, соответствующие кетоацидозу, даже если уровень сахара в крови не повышается. Если появляются симптомы кетоацидоза (включая тошноту, рвоту, боль в животе, усталость и одышку), скажите пациентам, чтобы они прекратили прием гликамби, и немедленно обратитесь к врачу.

Острое повреждение почек

Сообщите пациентам, что при использовании эмпаглифлозина были зарегистрированы острые травмы почек. Посоветуйте пациентам немедленно обратиться за медицинской помощью, если у них снизилось оральное потребление (например,. из-за острых заболеваний или голодания) или повышенной потери жидкости (например,. из-за рвоты, диареи или чрезмерного нагрева), в зависимости от обстоятельств, может временно прекратить использование Glycambi в этих условиях.

Тяжелые инфекции мочевыводящих путей

Информируйте пациентов о возможности инфекций мочевыводящих путей, которые могут быть серьезными. Дайте вам информацию о симптомах инфекций мочевыводящих путей. Посоветуйте вам обратиться к врачу, если у вас появятся такие симптомы.

Генитальные микотические инфекции у женщин (например,. Вульвовагинит)

Скажите пациентам женского пола, что могут возникнуть вагинальные дрожжевые инфекции, и расскажите им о признаках и симптомах вагинальных дрожжевых инфекций. Рекомендации по вариантам лечения и когда обратиться за медицинской помощью.

Генитальные микотические инфекции у мужчин (например,. баланит или баланопостит)

Сообщите пациентам мужского пола, что дрожжевая инфекция полового члена (например,. баланит или баланопостит) могут возникнуть, особенно у необрезанных мужчин и пациентов с хроническими и рецидивирующими инфекциями. Расскажите нам о признаках и симптомах баланита и баланопостита (сыпь или покраснение головки или крайней плоти полового члена). Рекомендации по вариантам лечения и когда обратиться за медицинской помощью.

реакции гиперчувствительности

Сообщите пациентам, что при постмаркетинговом использовании линаглиптина или эмпаглифлозина, компонентов гликамби, сообщалось о серьезных аллергических реакциях, таких как анафилаксия, ангионевротический отек и эксфолиативные кожные заболевания. Если возникают симптомы аллергических реакций (таких как сыпь, перхоть или шелушение, крапивница, отек кожи или отек лица, губ, языка и горла, которые могут вызвать затрудненное дыхание или глотание), пациенты должны прекратить прием Гликамби и немедленно обратиться к врачу .

Тяжелая и инвалидизирующая артралгия

Скажите пациентам, что в этом классе лекарств могут возникнуть сильные и инвалидизирующие боли в суставах. Время до симптомов может варьироваться от одного дня до года. Поручите пациентам обратиться за медицинской помощью при сильной боли в суставах.

Буллезный пемфигоид

Скажите пациентам, что этот класс лекарств может вызвать плохой пемфигоид. Поручите пациентам обращаться за медицинской помощью, если они испытывают волдыри или эрозии.

Лабораторные тесты

Скажите пациентам, что функцию почек следует оценивать до начала и регулярного мониторинга гликамби.

Скажите пациентам, что при приеме Гликамби ожидается повышение уровня глюкозы в анализе мочи.

Сообщите пациентам, что ответ на все диабетические методы лечения должен контролироваться путем регулярных измерений уровня сахара в крови и уровней HbA1c, чтобы снизить эти уровни до нормы. Гемоглобин A1c особенно полезен для оценки долгосрочного гликемического контроля.

Доклиническая токсикология

Канцерогенез, мутагенез, нарушение фертильности

Glykambi

Не было проведено никаких экспериментов на животных с комбинацией эмпаглифлозина и линаглиптина для оценки канцерогенеза, мутагенеза или нарушения фертильности. Общие исследования токсичности на крысах до 13 недель проводились с комбинированными компонентами. Эти исследования показали, что при комбинации эмпаглифлозина и линаглиптина аддитивная токсичность не вызывается.

Empagliflozin

Канцерогенез изучался в 2-летних исследованиях на мышах CD-1 и крысах Wistar. Эмпаглифлозин не увеличивал частоту опухолей у самок крыс, которым вводили дозу 100, 300 или 700 мг / кг / день (до 72 раз больше, чем максимальная клиническая доза 25 мг). У самцов крыс гемангиомы брыжеечных лимфатических узлов были значительно увеличены при 700 мг / кг / день или примерно в 42 раза выше воздействия клинической дозы 25 мг. Эмпаглифлозин не увеличивал частоту опухолей у самок мышей, которым вводили дозу 100, 300 или 1000 мг / кг / день (до 62 раз воздействия клинической дозы 25 мг). Аденомы и карциномы почечных канальцев наблюдались у мышей-самцов в дозе 1000 мг / кг / день, что примерно в 45 раз превышает максимальную клиническую дозу 25 мг. Эти опухоли могут быть связаны с метаболическим путем, который преимущественно присутствует в мужской почке мыши.

Эмпаглифлозин был в in vitro Анализ бактериальной мутагенности Эймса in vitro L5178Y <_+/- анализ клеток лимфомы мыши и одинin vivo микроядерный анализ на крысах, не мутагенных или кластогенных с метаболической активацией или без нее.

Эмпаглифлозин не оказывал влияния на спаривание, фертильность или раннее эмбриональное развитие у обработанных самцов или самок крыс до высокой дозы 700 мг / кг / день (приблизительно в 155 раз больше, чем клиническая доза 25 мг у мужчин или.

Линаглиптин

Линаглиптин не увеличивал частоту опухолей у самцов и самок крыс в двухлетнем исследовании в дозах 6, 18 и 60 мг / кг. Самая высокая доза 60 мг / кг примерно в 418 раз превышает клиническую дозу 5 мг / день в зависимости от воздействия auc. Линаглиптин увеличил частоту опухолей у мышей в 2-летнем исследовании не в дозах до 80 мг / кг (мужчины) и 25 мг / кг (женщины) или примерно в 35 и 270 раз больше клинической дозы, основанной на воздействии auc. Более высокие дозы линаглиптина у самок мышей (80 мг / кг) увеличивали частоту возникновения лимфомы примерно в 215 раз по сравнению с клинической дозой в зависимости от воздействия аука.

Линаглиптин был в тесте на бактериальную мутагенность Эймса, тесте хромосомной аберрации в лимфоцитах человека и в одном in vivo - Микроядерный анализ, не мутагенный или кластогенный с метаболической активацией или без нее.

В исследованиях фертильности на крысах линаглиптин не оказывал неблагоприятного воздействия на раннее эмбриональное развитие, спаривание, фертильность или ношение живых молодых людей до самой высокой дозы 240 мг / кг (приблизительно в 943 раза больше клинической дозы в зависимости от воздействия аука).

Используйте в определенных группах населения

Беременность

Обзор рисков

На основании данных животных, показывающих неблагоприятные почечные эффекты эмпаглифлозина, Гликамби не рекомендуется во втором и третьем триместрах беременности.

Ограниченных данных, доступных с гликамби, линаглиптином или эмпаглифлозином у беременных женщин, недостаточно для определения связанного с наркотиками риска серьезных врожденных дефектов и выкидышей. Существуют риски для матери и плода, связанные с плохо контролируемым диабетом во время беременности (см Клинические соображения).

В экспериментах на животных неблагоприятные изменения почек наблюдались у крыс, когда эмпаглифлозин вводили в течение периода развития почек, который соответствовал позднему второму и третьему триместрам беременности человека. Дозы, примерно в 13 раз превышающие максимальную клиническую дозу, вызывали обратимые расширения таза и тубулуса. Никаких побочных эффектов развития не наблюдалось, когда комбинация линаглиптина и эмпаглифлозина вводилась беременным крысам в течение периода органогенеза при воздействии приблизительно в 253 и 353 раза больше клинического воздействия (см - данные).

Предполагаемый фоновый риск серьезных врожденных дефектов составляет 6-10% у женщин с гестационным диабетом с HbA1c> 7 и, как сообщается, достигает 20-25% у женщин с HbA1c> 10. Предполагаемый фоновый риск выкидыша для указанной группы населения неизвестен. В общей популяции США предполагаемый фоновый риск серьезных врожденных дефектов и выкидышей при клинически распознанных беременностях составляет 2-4% или.

Клинические соображения

Материнский и / или эмбриональный риск: Плохо контролируемый диабет во время беременности увеличивает риск развития диабетического кетоацидоза у матери, преэклампсии, самопроизвольного аборта, преждевременных родов, мертворождения и осложнений при родах. Плохо контролируемый диабет увеличивает риск возникновения у плода серьезных врожденных дефектов, мертворождений и заболеваемости, связанной с макросомией.

Данные

Данные о животных

Комбинированные компоненты, вводимые во время органогенеза, не были тератогенными у крыс до комбинированной дозы 700 мг / кг / день эмпаглифлозина и 140 мг / кг / день линаглиптина, что в 253 и 353 раза превышает мошенничество при клиническом воздействии. Пренатальное и постнатальное исследование развития не проводилось с комбинированными компонентами Glycambi.

Эмпаглифлозин: Empagliflozin, непосредственно ювенильным крысам с постнатального дня (PND) От 21 до PND 90 в дозах 1, 10, 30 и 100 мг / кг / день дозировали, вызвал увеличение массы почек и трубчатого и бек-дилатации на 100 мг / кг / день, которая в 13 раз превышает максимальную клиническую дозу 25 мг на основе AUC. Эти результаты не наблюдались после 13-недельного периода восстановления без лекарств. Эти результаты произошли при воздействии лекарств в периоды развития почек у крыс, которые соответствуют позднему второму и третьему триместру развития почек человека.

В исследованиях развития эмбриона и плода на крысах и кроликах эмпаглифлозин вводили с интервалами, которые совпадают с периодом первого триместра органогенеза у людей. Дозы до 300 мг / кг / день, которые соответствовали приблизительно 48 раз (крысы) и 128 раз (кролики) максимальной клинической дозе 25 мг (на основе AUC), не приводили к неблагоприятным эффектам развития. У крыс более высокие дозы эмпаглифлозина, которые вызывали материнскую токсичность, пороки развития костей конечностей у плодов увеличились в 700 мг / кг / день или в 154 раза превышали максимальную клиническую дозу 25 мг. Эмпаглифлозин проникает через плаценту и достигает ткани плода у крыс. У кроликов более высокие дозы эмпаглифлозина приводили к токсичности для матери и плода при 700 мг / кг / день или в 139 раз превышающей максимальную клиническую дозу 25 мг.

В исследованиях до и послеродового развития у беременных крыс эмпаглифлозин развивался с 6-го дня беременности до 20-го. день лактации (отлучение от груди) вводят до 100 мг / кг / день (приблизительно в 16 раз больше максимальной клинической дозы 25 мг) без материнской токсичности. У потомства наблюдалось снижение массы тела более или равное 30 мг / кг / день (примерно в четыре раза больше максимальной клинической дозы 25 мг).

Линаглиптин: когда линаглиптин вводят беременным крысам Вистар-Хан и гималайским кроликам в период органогенеза в дозах до 240 мг / кг / день или. Не наблюдалось никаких комитетов по неблагоприятному развитию в течение 150 мг / кг / день. Эти дозы представляют приблизительно 943 раза (крысы) и 1943 раза (кролики) максимальную клиническую дозу 5 мг в зависимости от воздействия. Не было никаких неблагоприятных функциональных, поведенческих или репродуктивных результатов у потомства после введения линаглиптина крысам Вистар Хан с 6-го дня беременности до 21-го. грудное вскармливание в дозе, наблюдаемой в 49 раз выше рекомендуемой максимальной дозы для людей в зависимости от воздействия.

Линаглиптин проникает через плаценту у плода после перорального приема у беременных крыс и кроликов.

Лактация

Обзор рисков

Нет информации о наличии гликамби или его отдельных компонентов в грудном молоке, влиянии на ребенка на грудном вскармливании или влиянии на выработку молока. Эмпаглифлозин и линаглиптин содержатся в крысином молоке (см - данные). Потому что созревание человеческой почки в утробе матери и в первые 2 года жизни, в течение которых может происходить воздействие лактации, может существовать риск развития почки человека.

Из-за возможности серьезных побочных эффектов у грудного ребенка, включая возможность того, что эмпаглифлозин влияет на развитие постнатальной почки, советуйте пациентам не рекомендовать использование Гликамби во время кормления грудью.

Данные

Эмпаглифлозин присутствовал в тканях плода крысы после однократного перорального приема на плотинах в день беременности 18 на низком уровне. В крысином молоке среднее соотношение молочной плазмы составляло от 0,634 до 5 и превышало один из 2-24 часов после введения дозы. Среднее максимальное отношение молочной плазмы к 5 произошло через 8 часов после введения дозы, что указывает на накопление эмпаглифлозина в молоке. У ювенильных крыс, непосредственно подвергшихся воздействию эмпаглифлозина, во время созревания наблюдался риск развития почки (таз почек и расширение труб).

Педиатрическое использование

Безопасность и эффективность гликамби у педиатрических пациентов в возрасте до 18 лет не были установлены.

Гериатрическое применение

Glycambi

Эмпаглифлозин связан с осмотическим диурезом, который может влиять на состояние гидратации пациентов в возрасте 75 лет и старше.

Empagliflozin

Не рекомендуется никаких изменений в дозировке эмпаглифлозина в зависимости от возраста. В общей сложности 2721 (32%) пациентов, получавших эмпаглифлозин, были 65 лет и старше и 491 (6%) были 75 лет и старше. Ожидается, что эмпаглифлозин будет менее эффективным у пожилых людей с почечной недостаточностью. Риск побочных эффектов, связанных с уменьшением объема, вырос до 2,1%, 2,3% и 4,4% для плацебо эмпаглифлозина 10 мг и эмпаглифлозина 25 мг у пациентов в возрасте 75 лет и старше. Риск инфекций мочевыводящих путей увеличился до 10,5%, 15,7% и 15,1% у пациентов в возрасте 75 лет и старше до плацебо, эмпаглифлозина 10 мг и эмпаглифлозина 25 мг.

Линаглиптин

Было 4040 пациентов с диабетом типа 2, получавших линаглиптин 5 мг из 15 клинических исследований с линаглиптином; 1085 (27%) были 65 лет и старше, в то время как 131 (3%) были 75 лет и старше. Из этих пациентов 2566 были включены в 12 двойных слепых плацебо-контролируемых исследований; 591 (23%) были 65 лет и старше, в то время как 82 (3%) были 75 лет и старше. Никаких общих различий в безопасности или эффективности не наблюдалось между пациентами в возрасте 65 лет и старше и более молодыми пациентами. Поэтому коррекция дозы не рекомендуется пожилым людям. Хотя клинические исследования с линаглиптином не обнаружили различий в ответах между пожилыми и более молодыми пациентами, нельзя исключать большую чувствительность некоторых пожилых людей.

Почечная недостаточность

Empagliflozin

Эффективность и безопасность эмпаглифлозина не были установлены у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, ТПН или диализом. Эмпаглифлозин не должен быть эффективным в этих группах пациентов.

Снижение уровня глюкозы при применении эмпаглифлозина 25 мг уменьшилось у пациентов с ухудшением почечной функции. Риск почечной дисфункции, побочных эффектов истощения объема и побочных эффектов, связанных с инфекцией мочевыводящих путей, увеличивается с ухудшением функции почек.

Печеночная недостаточность

Glycambi может использоваться у пациентов с нарушениями печени.

Следующие важные побочные эффекты описаны ниже и в других местах на этикетке:

• Панкреатит
• Сердечная недостаточность
• Гипотония
• Кетоазидоз
• Острое повреждение почек и нарушение функции почек
• Урозепсис и пиелонефрит
• Гипогликемия при использовании одновременно с инсулином и инсулиновыми секретами
• Генитальные микотические инфекции
• реакции гиперчувствительности
• повышенный уровень холестерина липопротеинов низкой плотности (LDL-C)
• тяжелая и инвалидизирующая артралгия
• буллезный пемфигоид

опыт клинических исследований

Поскольку клинические испытания проводятся в очень разных условиях, частота побочных эффектов, наблюдаемая в клинических испытаниях одного препарата, не может сравниваться напрямую с частотой клинических испытаний другого препарата и может не отражать показатели, наблюдаемые на практике.

Эмпаглифлозин и линаглиптин

Безопасность сопутствующего эмпаглифлозина (суточная доза 10 мг или 25 мг) и линаглиптина (суточная доза 5 мг) была изучена у 1363 пациентов с диабетом 2 типа, которых лечили в течение 52 недель в активно контролируемых клинических исследованиях. Наиболее распространенные побочные эффекты при одновременном использовании эмпаглифлозина и линаглиптина, основанные на объединенном анализе этих исследований, показаны в таблице 1.

Таблица 1: Побочные эффекты у ≥5% пациентов, получавших эмпаглифлозин и линаглиптин

Empagliflozin

Побочные эффекты, это произошло у ≥2% пациентов, получил эмпаглифлозин, и чаще, чем у пациентов, которым давали плацебо (10 мг, 25 мг и плацебо): Инфекции мочевыводящих путей (9,3%, 7,6% и 7,6%) женские генитальные микотические инфекции (5,4%, 6,4% и 1,5%) Инфекции верхних дыхательных путей (3,1%, 4,0% и 3,8%) повышенное мочеиспускание (3,4%, 3,2% и 1,0%) Дислипидемия (3,9%, 2,9% и 3,4%) Arthralgia (3,9%, 2,4%, 2,3% и 2,2%) мужские генитальные микотические инфекции (3,1%, 1,6% и 0,4%) и тошнота (2,3%, 1,1% и 1,4%).

Жажда (включая полидипсию) была отмечена в 0%, 1,7% и 1,5% для плацебо, эмпаглифлозин 10 мг и эмпаглифлозин 25 мг.

Эмпаглифлозин вызывает осмотический диурез, который может привести к внутрисосудистому сокращению объема и побочным эффектам в связи с увеличением объема.

Линаглиптин

Побочные эффекты, отмеченные у ≥2% пациентов, получавших линаглиптин 5 мг и чаще, чем у пациентов, получавших плацебо, были следующими: назофарингит (7,0% и 6,1%), диарея (3,3% и 3,0%) и кашель (2,1% и 1,4%). ).

Другими побочными эффектами, о которых сообщалось в клинических исследованиях монотерапии линаглиптином, были гиперчувствительность (например,. крапивница, ангионевротический отек, локальный пилинг кожи или гиперреактивность бронхов) и миалгия.

В программе клинических испытаний панкреатит был зарегистрирован в 15, 2 случаях на 10000 пациентов в год, когда она лечилась линаглиптином, по сравнению с 3,7 случаями на 10000 пациентов, получавших компаратор (плацебо и активный компаратор, сульфонилмочевина). Три других случая панкреатита были зарегистрированы после последней дозы линаглиптина.

Гипогликемия

Таблица 2 суммирует сообщения о гипогликемии эмпаглифлозином и линаглиптином в течение периода лечения 52 недели.

Таблица 2: Общая заболеваемость_a и тяжелые_b гипогликемические реакции

Лабораторные тесты

эмпаглифлозин и линаглиптин

Изменения лабораторных результатов у пациентов, получавших комбинацию эмпаглифлозина и линаглиптина, включали повышение уровня холестерина и гематокрита по сравнению с исходным уровнем.

Empagliflozin

Низкоплотный холестерин липопротеинов (LDL-C) увеличивается: Связанное с дозой повышение уровня холестерина липопротеинов низкой плотности (LDL-C) наблюдалось у пациентов, получавших эмпаглифлозин. ЛПНП-Х увеличился на 2,3%, 4,6% и 6,5% у пациентов с плацебо эмпаглифлозином 10 мг и эмпаглифлозином 25 мг соответственно. Диапазон средних базовых значений LDL-C составлял от 90,3 до 90,6 мг / дл в группах лечения.

Увеличение гематокрита : Средний гематокрит снизился на 1,3% в плацебо и увеличился на 2,8% у пациентов, получавших эмпаглифлозин 10 мг и эмпаглифлозин 25 мг. В конце лечения луга 0,6%, 2,7% и 3,5% пациентов с гематокрисеном, которые первоначально находились в контрольном диапазоне, значения выше верхнего предела контрольного диапазона с плацебо, эмпаглифлозином 10 мг и эмпаглифлозином 25 мг.

Линаглиптин

Увеличение мочевой кислоты: Изменения лабораторных значений, которые были более распространены в группе линаглиптина и на ≥1% больше, чем в группе плацебо, были увеличением мочевой кислоты (1,3% в группе плацебо, 2,7% в группе линаглиптина).

Увеличение липазы:В плацебо-контролируемом клиническом исследовании с линаглиптином у пациентов с диабетом 2 типа с микро- или макроальбуминурией среднее увеличение концентрации липазы с 30% от исходного уровня до 24 недель наблюдалось в нижней строке по сравнению со средним снижением на 2% в плацебо- рука . Уровни липазы выше 3-кратного верхнего предела нормы наблюдаются у 8,2% по сравнению с 1,7% пациентов в группах телинаглиптина и плацебо, соответственно.

Постмаркетинговый опыт

Дополнительные побочные эффекты были выявлены при использовании линаглиптина и эмпаглифлозина после одобрения. Поскольку об этих реакциях добровольно сообщают представители населения неопределенного размера, обычно невозможно надежно оценить вашу частоту или установить причинно-следственную связь с воздействием наркотиков.

• Острый панкреатит, в том числе смертельный панкреатит
• Кетоазидоз
• розепсис и пиелонефрит
• Реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию, ангионевротический отек и отшелушивающие кожные заболевания
• Тяжелая и инвалидизирующая артралгия
• Буллезный пемфигоид
• Кожные реакции (например,.Сыпь, крапивница)
• Язвы во рту, стоматит

в случае передозировки Гликамби обратитесь в Центр контроля ядов. Используйте обычные поддерживающие меры (например,. удалить неабсорбированный материал из желудочно-кишечного тракта, использовать клинический мониторинг и проводить поддерживающее лечение) в соответствии с клиническим статусом пациента. Удаление линаглифлозина гемодиализом не изучалось, и удаление линаглиптина гемодиализом или перитонеальным диализом маловероятно.

Empagliflozin

Выведение глюкозы в моче

У пациентов с диабетом 2 типа, экскреция глюкозы в моче увеличивалась сразу после введения дозы эмпаглифлозина и находилась в конце 4-недельного периода лечения, в среднем около 64 г в день с 10 мг эмпаглифлозина и 78 г в день с 25 мг эмпаглифлозина, поддерживаемого один раз в день.

Объем мочеиспускания

В 5-дневном исследовании среднее увеличение объема мочи на 24 часа по сравнению с исходным уровнем 341 мл на 1-й день и 135 мл на 5-й день эмпаглифлозина 25 мг один раз в день было мошенническим.

Герцелектрофизиология

В рандомизированном плацебо-контролируемом перекрестном исследовании с активным компаратором 30 здоровых добровольцев получали однократную пероральную дозу эмпаглифлозина 25 мг, эмпаглифлозина 200 мг (в 8 раз превышающую рекомендуемую максимальную дозу), моксифлоксацина и плацебо. Не наблюдалось увеличения QTc с 25 или 200 мг эмпаглифлозина.

Линаглиптин

Линаглиптин связывается с DPP-4 обратимым ключом и увеличивает концентрации гормонов инкретина. Линаглиптин, зависящий от глюкозы, увеличивает секрецию инсулина и снижает секрецию глюкагона, что приводит к лучшему регулированию гомеостаза глюкозы. Линаглиптин избирательно связывается с DPP-4 и избирательно ингибирует активность DPP-4, но не активность DPP-8 или DPP-9 in vitro в концентрациях, которые приближают терапевтические воздействия.

Герцелектрофизиология

В рандомизированном плацебо-контролируемом 4-стороннем перекрестном исследовании с активным компаратором 36 здоровых добровольцев получали однократную пероральную дозу линаглиптина 5 мг, линаглиптина 100 мг (в 20 раз больше рекомендуемой дозы), моксифлоксацина и плацебо. Никакого увеличения QTc не наблюдалось при рекомендуемой дозе 5 мг или дозе 100 мг. При дозе 100 мг пиковые концентрации линаглиптина в плазме после дозы 5 мг были примерно в 38 раз выше пиковых концентраций.

Glykambi

Результаты исследования биоэквивалентности у здоровых добровольцев показали, что комбинированные таблетки гликамби (25 мг эмпаглифлозина / 5 мг линаглиптина) биоэквивалентны одновременному введению соответствующих доз эмпаглифлозина и линаглиптина в виде отдельных таблеток. Введение комбинации с фиксированной дозой с пищей не изменило общую экспозицию эмпаглифлозина или линаглиптина; однако пиковая экспозиция составила 39% или. Эти изменения считаются клинически значимыми.

Поглощение

Empagliflozin

Фармакокинетика эмпаглифлозина была охарактеризована у здоровых добровольцев и пациентов с диабетом 2 типа, и не было обнаружено клинически значимых различий между двумя популяциями. После перорального приема пиковые концентрации эмпаглифлозина в плазме были достигнуты через 1,5 часа после введения дозы. Концентрации в плазме затем снижались в две фазы с фазой быстрого распределения и относительно медленной конечной фазой. Среднее устойчивое состояние плазмы AUC и Cmax мошенничество 1870 нмоль и средний уровень; h / L и 259 нмоль / L с 10 мг эмпаглифлозина один раз в день и 4740 нмоль · ч / л и 687 нмоль / л при 25 мг эмпаглифлозина один раз в день. Системное воздействие эмпаглифлозина увеличивалось пропорционально дозе в диапазоне терапевтических доз. Фармакокинетические параметры для однократной дозы и устойчивого состояния эмпаглифлозина были схожими, что указывает на линейную фармакокинетику во времени.

Введение 25 мг эмпаглифлозина после приема высокожирной и высококалорийной муки привело к несколько более низкому воздействию; AUC снизился примерно на 16%, а Cmax снизился примерно на 37% по сравнению с голодом. Наблюдаемое влияние пищи на фармакокинетику эмпаглифлозина не считалось клинически значимым, и эмпаглифлозин можно вводить с пищей или без нее.

Линаглиптин

Абсолютная биодоступность линаглиптина составляет приблизительно 30%. Жировая пища снижает Cmax на 15% и увеличивает AUC на 4%; этот эффект не имеет клинического значения. Линаглиптин можно вводить с пищей или без нее.

Распределение

Empagliflozin

Кажущийся объем распределения в устойчивом состоянии был оценен в 73,8 л на основе фармакокинетического анализа популяции. После приема устного [₁₄C] -empagliflozin раствор для здоровых добровольцев, разделение эритроцитов составило около 36,8%, а связывание с белками плазмы - 86,2%.

Линаглиптин

Средний кажущийся объем распределения в стационарном состоянии после внутривенной однократной дозы 5 мг линаглиптина здоровым добровольцам составляет приблизительно 1110 л, что указывает на то, что линаглиптин в значительной степени распределяется по ткани. Связывание с белками плазмы линаглиптина зависит от концентрации и уменьшается с приблизительно 99% при 1 нмоль / л до 75% при ≥30 нмоль / л, что отражает насыщение связывания с DPP-4 при увеличении концентрации линаглиптина. При высоких концентрациях, когда DPP-4 полностью насыщен, от 70% до 80% линаглиптина остаются связанными с белками плазмы, а от 20% до 30% не связаны в плазме. Контроль плазмы не изменяется у пациентов с почечной или печеночной дисфункцией.

Метаболизм

Empagliflozin

В плазме человека не было обнаружено основных метаболитов эмпаглифлозина, и наиболее распространенными метаболитами были три конъюгата глюкуронида (2-O, 3-O и 6-O-глюкуронид). Системное воздействие каждого метаболита приводит к мошенничеству менее чем на 10% от общего количества материала, связанного с наркотиками. in vitro Исследования показывают, что основным метаболическим путем эмпаглифлозина у людей является глюкуронидация уридин-5'-дифосфо-глюкуронозилтрансферазами UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 и UGT1A9.

Линаглиптин

После перорального приема большая часть (приблизительно 90%) линаглиптина выводится без изменений, что указывает на то, что метаболизм является незначительным путем элиминации. Небольшая часть абсорбированного линаглиптина метаболизируется до фармакологически неактивного метаболита, который имеет устойчивое воздействие 13,3% линаглиптина.

Ликвидация

Empagliflozin

Кажущийся конечный период полувыведения эмпаглифлозина оценивался в 12,4 часа, а явное мошенничество при оральном клиренсе - 10,6 л / ч на основе фармакокинетического анализа популяции. После однократного суточного приема наблюдалось накопление до 22% относительно AUC в плазме в устойчивом состоянии, что соответствовало периоду полураспада эмпаглифлозина. После приема устного [₁₄C] -empagliflozin раствор у здоровых добровольцев около 95,6% радиоактивности препарата было выведено с кала (41,2%) или мочи (54,4%). Большая часть радиоактивности, связанной с наркотиками, обнаруженной в фекалиях, была неизменным родительским лекарством, и приблизительно половина радиоактивности, связанной с наркотиками, выделяемой с мочой, была неизменным родительским лекарством.

Линаглиптин

После приема устного [₁₄C] -линаглиптин в дозе для здоровых добровольцев, приблизительно 85% введенной радиоактивности было устранено через энтерогепатическую систему (80%) или мочу (5%) в течение 4 дней после введения дозы. Почечный клиренс в стационарном мошенничестве около 70 мл / мин.