Состав:
Применяется при лечении:
Страница осмотрена фармацевтом Олейник Елизаветой Ивановной Последнее обновление 17.03.2022
Внимание! Информация на странице предназначена только для медицинских работников! Информация собрана в открытых источниках и может содержать значимые ошибки! Будьте внимательны и перепроверяйте всю информацию с этой страницы!
Топ 20 лекарств с такими-же компонентами:
Гликамби - это комбинация эмпаглифлозина и линаглиптина, обозначенная как дополнение к диете и физическим упражнениям для улучшения гликемического контроля у взрослых с сахарным диабетом 2 типа при лечении эмпаглифлозином и линаглиптином.
Эмпаглифлозин показан для снижения риска сердечно-сосудистой смерти у взрослых с сахарным диабетом 2 типа и установленным сердечно-сосудистым заболеванием. Однако эффективность Гликамби по снижению риска сердечно-сосудистой смерти у взрослых с сахарным диабетом 2 типа и сердечно-сосудистыми заболеваниями не установлена.
Ограничения использования
Гликамби не рекомендуется для пациентов с диабетом 1 типа или для лечения диабетического кетоацидоза.
Гликамби не изучался у пациентов с панкреатитом в анамнезе. Неизвестно, подвержены ли пациенты с панкреатитом в анамнезе повышенному риску развития панкреатита при использовании Гликамби.
Рекомендуемая дозировка
Рекомендуемая доза Гликамби составляет 10 мг эмпаглифлозина / 5 мг линаглиптина один раз в день утром, принимается с пищей или без нее. У пациентов, переносящих Гликамби, доза может быть увеличена до 25 мг эмпаглифлозина / 5 мг линаглиптина один раз в день.
У пациентов с истощением объема рекомендуется исправить это состояние до начала Гликамби.
Не было проведено никаких исследований, специально изучающих безопасность и эффективность Гликамби у пациентов, ранее получавших другие пероральные антигипергликемические препараты и переведенных на Гликамби. Любые изменения в терапии диабета 2 типа должны проводиться с осторожностью и соответствующим мониторингом, поскольку могут произойти изменения в гликемическом контроле.
Пациенты с почечной недостаточностью
Оценка почечной функции рекомендуется до начала Гликамби и периодически после этого.
Гликамби не следует начинать у пациентов с eGFR менее 45 мл / мин / 1,73 м2
Коррекция дозы не требуется у пациентов с eGFR, превышающим или равным 45 мл / мин / 1,73 м2
Гликамби следует прекратить, если eGFR постоянно составляет менее 45 мл / мин / 1,73 м2.
Гликамби противопоказан пациентам с:
- Тяжелая почечная недостаточность, почечная недостаточность в конечной стадии или диализ.
- История серьезной реакции гиперчувствительности к эмпаглифлозину, линаглиптину или любому из вспомогательных веществ в Гликамби, таких как анафилаксия, ангионевротический отек, эксфолиативные кожные заболевания, крапивница или гиперреактивность бронхов.
ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ
Включено как часть «ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ» Раздел
МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ
Панкреатит
Были постмаркетинговые сообщения об остром панкреатите, включая смертельный панкреатит, у пациентов, принимающих линаглиптин. Обратите внимание на потенциальные признаки и симптомы панкреатита. Если есть подозрение на панкреатит, немедленно прекратите Гликамби и начните соответствующее управление. Неизвестно, подвержены ли пациенты с панкреатитом в анамнезе повышенному риску развития панкреатита при использовании Гликамби.
Сердечная недостаточность
Связь между лечением ингибитором DPP-4 и сердечной недостаточностью наблюдалась в исследованиях сердечно-сосудистых исходов для двух других представителей класса ингибиторов DPP-4. В этих исследованиях оценивались пациенты с сахарным диабетом 2 типа и атеросклеротическими сердечно-сосудистыми заболеваниями.
Рассмотрите риски и преимущества Гликамби до начала лечения у пациентов с риском сердечной недостаточности, таких как пациенты с предшествующей историей сердечной недостаточности и историей почечной недостаточности, и наблюдайте за этими пациентами на наличие признаков и симптомов сердечной недостаточности во время терапии. ,. Консультирование пациентов по характерным симптомам сердечной недостаточности и немедленное сообщение о таких симптомах. Если сердечная недостаточность развивается, оцените и управляйте в соответствии с действующими стандартами ухода и рассмотрите возможность прекращения Гликамби.
Гипотония
Эмпаглифлозин вызывает внутрисосудистое сокращение объема. Симптоматическая гипотензия может возникнуть после начала приема эмпаглифлозина, особенно у пациентов с почечной недостаточностью, у пожилых людей, у пациентов с низким систолическим артериальным давлением и у пациентов, принимавших диуретики. Перед началом Гликамби оцените сокращение объема и исправьте статус объема, если указано. Мониторинг признаков и симптомов гипотонии после начала терапии и усиление мониторинга в клинических ситуациях, когда ожидается сокращение объема.
Кетоацидоз
Сообщения о кетоацидозе, серьезном опасном для жизни состоянии, требующем срочной госпитализации, были выявлены при постмаркетинговом надзоре у пациентов с сахарным диабетом 1 и 2 типа, получающих ингибиторы глюкозы-ко-транспортера натрия-2 (SGLT2), включая эмпаглифлозин. Смертельные случаи кетоацидоза были зарегистрированы у пациентов, принимающих эмпаглифлозин. Гликамби не показан для лечения пациентов с сахарным диабетом 1 типа.
Пациенты, получавшие Гликамби, у которых есть признаки и симптомы, согласующиеся с тяжелым метаболическим ацидозом, должны оцениваться на кетоацидоз независимо от уровня глюкозы в крови, поскольку кетоацидоз, связанный с Гликамби, может присутствовать, даже если уровень глюкозы в крови составляет менее 250 мг / дл. Если есть подозрение на кетоацидоз, Гликамби следует прекратить, пациент должен быть оценен, и быстрое лечение должно быть начато. Лечение кетоацидоза может потребовать замены инсулина, жидкости и углеводов.
Во многих постмаркетинговых отчетах, особенно у пациентов с диабетом 1 типа, наличие кетоацидоза не было сразу распознано, и институт лечения был отложен, поскольку уровень глюкозы в крови был ниже, чем обычно ожидается при диабетическом кетоацидозе (часто менее 250 мг / дл). Признаки и симптомы при проявлении соответствовали обезвоживанию и сильному метаболическому ацидозу и включали тошноту, рвоту, боль в животе, генерализованное недомогание и одышку. В некоторых, но не во всех случаях, факторы, предрасполагающие к кетоацидозу, такие как снижение дозы инсулина, острое лихорадочное заболевание, снижение потребления калорий из-за болезни или операции, нарушения поджелудочной железы, предполагающие дефицит инсулина (например,., диабет 1 типа, история панкреатита или операции на поджелудочной железе) и злоупотребление алкоголем были выявлены.
Прежде чем начинать Гликамби, рассмотрите факторы в истории болезни пациентов, которые могут предрасполагать к кетоацидозу, включая дефицит инсулина поджелудочной железы по любой причине, ограничение калорий и злоупотребление алкоголем. У пациентов, получавших Гликамби, следует рассмотреть возможность мониторинга кетоацидоза и временного прекращения Гликамби в клинических ситуациях, которые, как известно, предрасполагают к кетоацидозу (например,., длительное голодание из-за острого заболевания или операции).
Острая травма почек и нарушение функции почек
Эмпаглифлозин вызывает внутрисосудистое сокращение объема и может вызвать почечную недостаточность. Были постмаркетинговые сообщения об остром повреждении почек, некоторые из которых требуют госпитализации и диализа, у пациентов, получающих ингибиторы SGLT2, включая эмпаглифлозин; в некоторых отчетах участвовали пациенты моложе 65 лет.
Прежде чем начинать Гликамби, рассмотрите факторы, которые могут предрасполагать пациентов к острому повреждению почек, включая гиповолемию, хроническую почечную недостаточность, застойную сердечную недостаточность и сопутствующие лекарства (диуретики, ингибиторы АПФ, АРБ, НПВП). Рассмотрите возможность временного прекращения приема Гликамби в любых условиях снижения перорального приема (например, острого заболевания или голодания) или потери жидкости (например, желудочно-кишечные заболевания или чрезмерное тепловое воздействие); контролировать пациентов на наличие признаков и симптомов острого повреждения почек. Если происходит острое повреждение почек, немедленно прекратите Гликамби и назначьте лечение.
Эмпаглифлозин повышает уровень креатинина в сыворотке и снижает уровень безопасности. Пациенты с гиповолемией могут быть более восприимчивыми к этим изменениям. Нарушения неисправности могут возникнуть после начала Гликамби. Почечная функция должна оцениваться до начала Гликамби и периодически контролироваться после этого. Более частый мониторинг почечной функции рекомендуется у пациентов с eGFR ниже 60 мл / мин / 1,73 м2 Использование Гликамби не рекомендуется, когда eGFR постоянно меньше 45 мл / мин / 1,73 м2 и противопоказан пациентам с eGFR менее 30 мл / мин / 1,73 м2.
Урозепсис и пиелонефрит
Были постмаркетинговые сообщения о серьезных инфекциях мочевыводящих путей, включая уросепсис и пиелонефрит, требующих госпитализации у пациентов, получающих ингибиторы SGLT2, включая эмпаглифлозин. Лечение ингибиторами SGLT2 увеличивает риск инфекций мочевыводящих путей. Оцените пациентов на наличие признаков и симптомов инфекций мочевыводящих путей и быстро, если указано.
Гипогликемия при одновременном применении с инсулином и инсулином
Известно, что инсулиновые и инсулиновые секретагоги вызывают гипогликемию. Использование эмпаглифлозина или линаглиптина в сочетании с инсулиновым секретогогом (например,., сульфонилмочевина) или инсулин был связан с более высокой частотой гипогликемии по сравнению с плацебо в клиническом исследовании. Следовательно, более низкая доза секретога инсулина или инсулина может потребоваться для снижения риска гипогликемии при использовании в комбинации с Гликамби.
Генитальные микотические инфекции
Эмпаглифлозин увеличивает риск генитальных микотических инфекций. У пациентов с хроническими или рецидивирующими генитальными микотическими инфекциями в анамнезе чаще развивались генитальные микотические инфекции. Мониторинг и лечение по мере необходимости.
Реакции гиперчувствительности
Были постмаркетинговые сообщения о серьезных реакциях гиперчувствительности у пациентов, получавших линаглиптин (один из компонентов Гликамби). Эти реакции включают анафилаксию, ангионевротический отек и отшелушивающие кожные заболевания. Начало этих реакций произошло в течение первых 3 месяцев после начала лечения линаглиптином, при этом некоторые сообщения появились после первой дозы.
Ангиодистрофия также сообщается с другими ингибиторами дипептидилпептидазы-4 (DPP-4). Будьте осторожны у пациента с ангисторическим ангионевротическим отеком к другому ингибитору DPP-4, потому что неизвестно, будут ли такие пациенты предрасположены к ангионевротическому отеку с Гликамби.
Были постмаркетинговые сообщения о серьезных реакциях гиперчувствительности (например,., ангионевротический отек) у пациентов, получавших эмпаглифозин (один из компонентов Гликамби).
Если возникает реакция гиперчувствительности, прекратите Гликамби, осторожно по стандарту медицинской помощи, и следите, пока признаки и симптомы не исчезнут. Гликамби противопоказан пациентам с предыдущей серьезной реакцией гиперчувствительности к линаглиптину или эмпаглифлозину.
Повышенный уровень холестерина липопротеинов низкой плотности (LDL-C)
Увеличение LDL-C может происходить с эмпаглифлозином. Мониторинг и лечение по мере необходимости.
Тяжелая и инвалидизирующая артралгия
Были постмаркетинговые сообщения о тяжелой и инвалидизирующей артралгии у пациентов, принимающих ингибиторы DPP-4. Время появления симптомов после начала медикаментозной терапии варьировалось от одного дня до года. Пациенты испытали облегчение симптомов после прекращения приема лекарств. Подгруппа пациентов испытала рецидив симптомов при перезапуске препарата или другого ингибитора DPP-4. Считайте возможной причину сильной боли в суставах и прекратите прием лекарств, если это необходимо.
Буллезный Пемфигоид
После использования ингибитора DPP-4 были зарегистрированы случаи постмаркетингового применения буллезного пемфигоида, требующего госпитализации. В зарегистрированных случаях пациенты обычно выздоравливают с помощью местного или системного иммуносупрессивного лечения и прекращения действия ингибитора DPP-4. Скажите пациентам, чтобы они сообщали о развитии пузырей или эрозий при получении Гликамби. Если подозревается буллезный пемфигоид, Гликамби следует прекратить и обратиться к дерматологу для диагностики и соответствующего лечения.
Макроваскулярные результаты
Не было никаких клинических исследований, подтверждающих убедительные доказательства снижения макрососудистого риска с Гликамби.
Информация для консультирования пациентов
Посоветуйте пациенту прочитать одобренную FDA маркировку пациента (Руководство по лекарствам).
Инструкции
Попросите пациентов прочитать Руководство по лекарствам перед началом терапии Гликамби и перечитывать его каждый раз, когда рецепт обновляется. Попросите пациентов сообщить своему врачу или фармацевту, если у них развивается какой-либо необычный симптом или если какой-либо известный симптом сохраняется или ухудшается.
Информируйте пациентов о потенциальных рисках и преимуществах Гликамби и альтернативных способов терапии. Кроме того, информировать пациентов о важности соблюдения диетических инструкций, регулярной физической активности, периодического мониторинга уровня глюкозы в крови и тестирования HbA1c, распознавания и лечения гипогликемии и гипергликемии, а также оценки осложнений диабета. Посоветуйте пациентам незамедлительно обращаться за медицинской помощью в периоды стресса, такого как лихорадка, травма, инфекция или операция, так как требования к лекарствам могут измениться.
Поручите пациентам принимать Гликамби только по назначению. Если пропущена доза, ее следует принимать, как только пациент вспомнит. Посоветуйте пациентам не удваивать следующую дозу.
Консультирование беременных женщин и женщин с репродуктивным потенциалом потенциального риска для плода при лечении Гликамби. Поручите женщинам с репродуктивным потенциалом как можно скорее сообщить о беременности своим врачам.
Посоветуйте женщинам, что грудное вскармливание не рекомендуется во время лечения Гликамби.
Панкреатит
Сообщите пациентам, что острый панкреатит был зарегистрирован во время постмаркетингового использования линаглиптина. Информируйте пациентов о том, что постоянная сильная боль в животе, иногда излучающая спину, которая может или не может сопровождаться рвотой, является отличительным признаком острого панкреатита. Попросите пациентов быстро прекратить Гликамби и обратиться к врачу, если возникнет постоянная сильная боль в животе.
Сердечная недостаточность
Информируйте пациентов о признаках и симптомах сердечной недостаточности. Перед началом Гликамби пациентов следует спросить об истории сердечной недостаточности или других факторов риска сердечной недостаточности, включая почечную недостаточность средней и тяжелой степени. Попросите пациентов как можно скорее связаться со своим врачом, если у них появятся симптомы сердечной недостаточности, включая увеличение одышки, быстрое увеличение веса или отек ног.
Гипогликемия
Сообщите пациентам, что частота гипогликемии увеличивается при добавлении эмпаглифлозина, линаглиптина или Гликамби к сульфонилмочевине или инсулину и что для снижения риска гипогликемии может потребоваться более низкая доза сульфонилмочевины или инсулина.
Гипотония
Сообщите пациентам, что гипотония может возникнуть при Гликамби, и посоветуйте им связаться со своим врачом, если у них появятся такие симптомы. Сообщите пациентам, что обезвоживание может увеличить риск гипотонии и иметь достаточное потребление жидкости.
Кетоацидоз
Сообщите пациентам, что кетоацидоз является серьезным опасным для жизни состоянием. Случаи кетоацидоза были зарегистрированы во время использования эмпаглифлозина. Поручите пациентам проверять кетоны (когда это возможно), если симптомы, соответствующие кетоацидозу, возникают, даже если уровень глюкозы в крови не повышен. Если возникают симптомы кетоацидоза (включая тошноту, рвоту, боль в животе, усталость и затрудненное дыхание), проинструктируйте пациентов прекратить Гликамби и немедленно обратитесь к врачу.
Острая травма почки
Сообщите пациентам, что при использовании эмпаглифлозина было зарегистрировано острое повреждение почек. Посоветуйте пациентам немедленно обратиться за медицинской помощью, если они сократили оральное потребление (например, из-за острого заболевания или голодания) или увеличили потери жидкости (например, из-за рвоты, диареи или чрезмерного воздействия тепла), так как может быть целесообразно временно прекратить использование Гликамби в этих условиях.
Серьезные инфекции мочевых путей
Информируйте пациентов о возможности заражения мочевыводящих путей, которые могут быть серьезными. Предоставьте им информацию о симптомах инфекций мочевыводящих путей. Посоветуйте им обратиться за медицинской помощью, если такие симптомы возникают.
Генитальные микотические инфекции у женщин (например,., Вульвовагинит)
Сообщите пациентам женского пола, что могут возникнуть вагинальные дрожжевые инфекции, и предоставьте им информацию о признаках и симптомах вагинальных дрожжевых инфекций. Посоветуйте им варианты лечения и когда обратиться за медицинской помощью.
Генитальные микотические инфекции у мужчин (например,., Баланит или Баланопостит)
Сообщите пациентам мужского пола, что дрожжевая инфекция полового члена (например,., баланит или баланопостит) может возникнуть, особенно у необрезанных мужчин и пациентов с хроническими и рецидивирующими инфекциями. Предоставьте им информацию о признаках и симптомах баланита и баланопостита (сыпь или покраснение головки или крайней плоти полового члена). Посоветуйте им варианты лечения и когда обратиться за медицинской помощью.
Реакции гиперчувствительности
Сообщите пациентам, что при постмаркетинговом использовании линаглиптина или эмпаглифлозина, компонентов Гликамби, сообщалось о серьезных аллергических реакциях, таких как анафилаксия, ангионевротический отек и эксфолиативные кожные заболевания. Если возникают симптомы аллергических реакций (таких как сыпь, шелушение или шелушение кожи, крапивница, отек кожи или отек лица, губ, языка и горла, которые могут вызвать затруднение дыхания или глотания), пациенты должны прекратить прием Гликамби и немедленно обратиться к врачу.
Тяжелая и инвалидизирующая артралгия
Сообщите пациентам, что с этим классом лекарств могут возникнуть сильные и инвалидизирующие боли в суставах. Время появления симптомов может варьироваться от одного дня до года. Поручите пациентам обратиться за медицинской помощью, если возникает сильная боль в суставах.
Буллезный Пемфигоид
Сообщите пациентам, что с этим классом лекарств может возникнуть буллезный пемфигоид. Поручите пациентам обратиться за медицинской помощью, если возникают волдыри или эрозии.
Лабораторные тесты
Сообщите пациентам, что почечная функция должна оцениваться до начала Гликамби и периодически после этого контролироваться.
Сообщите пациентам, что повышение уровня глюкозы при анализе мочи ожидается при приеме Гликамби.
Сообщите пациентам, что ответ на все диабетические методы лечения должен контролироваться путем периодических измерений уровня глюкозы в крови и уровня HbA1c с целью снижения этих уровней до нормального диапазона. Гемоглобин A1c особенно полезен для оценки долгосрочного гликемического контроля.
Доклиническая токсикология
Канцерогенез, мутагенез, нарушение фертильности
Гликамби
Не было проведено исследований на животных с комбинацией эмпаглифлозина и линаглиптина для оценки канцерогенеза, мутагенеза или нарушения фертильности. Общие исследования токсичности на крысах до 13 недель проводились с комбинированными компонентами. Эти исследования показали, что при комбинации эмпаглифлозина и линаглиптина аддитивная токсичность не вызывается.
Empagliflozin
Канцерогенез оценивали в двухлетних исследованиях, проведенных на мышах CD-1 и крысах Wistar. Эмпаглифлозин не увеличивал частоту опухолей у самок крыс, которым вводили дозу 100, 300 или 700 мг / кг / день (до 72 раз воздействия максимальной клинической дозы 25 мг). У самцов крыс гемангиомы брыжеечного лимфатического узла значительно увеличивались при 700 мг / кг / день или примерно в 42 раза выше воздействия клинической дозы 25 мг. Эмпаглифлозин не увеличивал частоту опухолей у самок мышей, которым вводили дозу 100, 300 или 1000 мг / кг / день (до 62 раз воздействия клинической дозы 25 мг). Почечные клубневые аденомы и карциномы наблюдались у мышей-самцов в дозе 1000 мг / кг / день, что примерно в 45 раз превышает воздействие максимальной клинической дозы 25 мг. Эти опухоли могут быть связаны с метаболическим путем, преимущественно присутствующим в мужской почке мыши.
Эмпаглифлозин не был мутагенным или кластогенным с или без метаболической активации в in vitro Анализ бактериальной мутагенности Эймса in vitro L5178Y тк+/- анализ клеток лимфомы мыши и in vivo микроядерный анализ на крысах.
Эмпаглифлозин не оказывал влияния на спаривание, фертильность или раннее эмбриональное развитие у обработанных самцов или самок крыс до высокой дозы 700 мг / кг / день (приблизительно в 155 раз больше, чем клиническая доза 25 мг у мужчин и женщин соответственно).
Линаглиптин
Линаглиптин не увеличивал частоту опухолей у самцов и самок крыс в двухлетнем исследовании в дозах 6, 18 и 60 мг / кг. Самая высокая доза 60 мг / кг примерно в 418 раз превышает клиническую дозу 5 мг / день в зависимости от воздействия AUC. Линаглиптин не увеличивал частоту опухолей у мышей в двухлетнем исследовании в дозах до 80 мг / кг (мужчины) и 25 мг / кг (женщины) или приблизительно в 35- и 270 раз больше клинической дозы на основе AUC. воздействие. Более высокие дозы линаглиптина у самок мышей (80 мг / кг) увеличили частоту возникновения лимфомы примерно в 215 раз по сравнению с клинической дозой, основанной на воздействии AUC.
Линаглиптин не был мутагенным или кластогенным с или без метаболической активации в анализе бактериальной мутагенности Эймса, тесте хромосомной аберрации в лимфоцитах человека и др in vivo микроядерный анализ.
В исследованиях фертильности на крысах линаглиптин не оказывал неблагоприятного воздействия на раннее эмбриональное развитие, спаривание, фертильность или перенос живого молодняка до самой высокой дозы 240 мг / кг (приблизительно в 943 раза больше клинической дозы, основанной на воздействии AUC).
Используйте в определенных группах населения
Беременность
Сводка рисков
На основании данных животных, показывающих неблагоприятные почечные эффекты, от эмпаглифлозина Гликамби не рекомендуется во втором и третьем триместрах беременности.
Ограниченных доступных данных с Гликамби, линаглиптином или эмпаглифлозином у беременных женщин недостаточно для определения связанного с наркотиками риска серьезных врожденных дефектов и выкидыша. Существуют риски для матери и плода, связанные с плохо контролируемым диабетом во время беременности (см Клинические соображения).
В исследованиях на животных неблагоприятные почечные изменения наблюдались у крыс при введении эмпаглифлозина в течение периода развития почек, соответствующего позднему второму и третьему триместрам беременности человека. Дозы, примерно в 13 раз превышающие максимальную клиническую дозу, вызывали почечные расширения таза и канальцев, которые были обратимыми. Никаких неблагоприятных эффектов развития не наблюдалось, когда комбинация линаглиптина и эмпаглифлозина вводилась беременным крысам в течение периода органогенеза при воздействиях, примерно в 253 и 353 раза превышающих клиническое воздействие (см Данные).
Предполагаемый фоновый риск серьезных врожденных дефектов составляет 6-10% у женщин с предгестационным диабетом с HbA1c> 7 и, как сообщается, достигает 20-25% у женщин с HbA1c> 10. Предполагаемый фоновый риск выкидыша для указанной группы населения неизвестен. В общей популяции США предполагаемый фоновый риск серьезных врожденных дефектов и выкидышей при клинически распознанных беременностях составляет 2-4% и 15-20% соответственно.
Клинические соображения
Заболевание, связанное с материнским и / или эмбрионным / фетальным риском: Плохо контролируемый диабет во время беременности увеличивает материнский риск диабетического кетоацидоза, преэклампсии, самопроизвольных абортов, преждевременных родов, мертворождения и осложнений при родах. Плохо контролируемый диабет увеличивает риск плода при серьезных врожденных дефектах, мертворождении и заболеваемости, связанной с макросомией.
Данные
Данные о животных
Комбинированные компоненты, вводимые в период органогенеза, не были тератогенными у крыс вплоть до комбинированной дозы 700 мг / кг / день эмпаглифлозина и 140 мг / кг / день линаглиптина, что в 253 и 353 раза превышает клиническое воздействие. До и послеродовое исследование развития не проводилось с комбинированными компонентами Гликамби.
Empagliflozin: Эмпаглифлозин дозировался непосредственно ювенильным крысам с постнатального дня (PND) 21 до PND 90 в дозах 1, 10, 30 и 100 мг / кг / день вызывали увеличение массы почек и расширение почечных канальцев и таза при 100 мг / кг / день, которая приблизительно в 13 раз превышает максимальную клиническую дозу в 25 мг, на основе AUC. Эти результаты не наблюдались после 13-недельного периода восстановления без наркотиков. Эти результаты произошли при воздействии лекарств в периоды развития почек у крыс, которые соответствуют позднему второму и третьему триместру развития почек человека.
В исследованиях развития эмбриона и плода на крысах и кроликах эмпаглифлозин вводили с интервалами, совпадающими с периодом первого триместра органогенеза у людей. Дозы до 300 мг / кг / день, которые приблизительно в 48 раз (крысы) и в 128 раз (кролики) максимальная клиническая доза 25 мг (на основе AUC), не приводили к неблагоприятным последствиям для развития. У крыс при более высоких дозах эмпаглифлозина, вызывающих материнскую токсичность, пороки развития костей конечностей увеличивались у плодов при 700 мг / кг / день или в 154 раза больше максимальной клинической дозы 25 мг. Эмпаглифлозин проникает через плаценту и достигает тканей плода у крыс. У кролика более высокие дозы эмпаглифлозина приводили к токсичности для матери и плода при 700 мг / кг / день или в 139 раз к максимальной клинической дозе 25 мг.
В исследованиях до и послеродового развития на беременных крысах эмпаглифлозин вводили с 6-го дня беременности до 20-го дня лактации (отлучение от груди) в дозе до 100 мг / кг / день (примерно в 16 раз больше максимальной клинической дозы 25 мг) без материнской токсичности. Снижение массы тела наблюдалось у потомства при дозе, превышающей или равной 30 мг / кг / день (приблизительно в 4 раза больше максимальной клинической дозы 25 мг).
Линаглиптин: Не наблюдалось никаких побочных эффектов, когда линаглиптин вводили беременным крысам Вистар Хан и гималайским кроликам в период органогенеза в дозах до 240 мг / кг / день и 150 мг / кг / день соответственно. Эти дозы представляют приблизительно 943 раза (крысы) и 1943 раза (кролики) максимальную клиническую дозу 5 мг в зависимости от воздействия. Никаких неблагоприятных функциональных, поведенческих или репродуктивных исходов у потомства после введения линаглиптина крысам Вистар Хан с 6-го дня беременности до 21-го дня лактации в дозе, в 49 раз превышающей максимальную рекомендуемую дозу для человека, в зависимости от воздействия.
Линаглиптин проникает через плаценту в плод после перорального приема у беременных крыс и кроликов.
Лактация
Сводка рисков
Нет информации о наличии Гликамби или его отдельных компонентов в материнском молоке, влиянии на грудного ребенка или производстве молока. Эмпаглифлозин и линаглиптин присутствуют в крысином молоке (см Данные). Так как созревание почек человека происходит в утробе матери и в течение первых 2 лет жизни, когда может происходить воздействие лактации, может существовать риск развития почки человека.
Из-за возможности серьезных побочных реакций у грудного ребенка, включая возможность воздействия эмпаглифлозина на постнатальное развитие почек, советуйте пациентам, что использование Гликамби не рекомендуется во время кормления грудью.
Данные
Эмпаглифлозин присутствовал на низком уровне в тканях плода крысы после однократного перорального приема плотинам в день беременности 18. В крысином молоке среднее отношение молока к плазме варьировалось от 0,634 до 5 и превышало одно от 2 до 24 часов после введения дозы. Среднее максимальное отношение молока к плазме 5 наблюдалось через 8 часов после введения дозы, что свидетельствует о накоплении эмпаглифлозина в молоке. У ювенильных крыс, непосредственно подвергшихся воздействию эмпаглифлозина, во время созревания наблюдался риск развития почки (расширения таза и тубулярных мышц).
Детская использования
Безопасность и эффективность Гликамби у педиатрических пациентов в возрасте до 18 лет не установлены.
Гериатрическое использование
Гликамби
Эмпаглифлозин связан с осмотическим диурезом, который может повлиять на гидратационный статус пациентов в возрасте 75 лет и старше.
Empagliflozin
Не рекомендуется менять дозировку эмпаглифлозина в зависимости от возраста. В общей сложности 2721 (32%) пациентов, получавших эмпаглифлозин, были в возрасте 65 лет и старше, а 491 (6%) были в возрасте 75 лет и старше. Ожидается, что эмпаглифлозин снизит эффективность у пожилых пациентов с почечной недостаточностью. Риск побочных реакций, связанных с истощением объема, увеличился у пациентов в возрасте 75 лет и старше до 2,1%, 2,3% и 4,4% для плацебо, эмпаглифлозина 10 мг и эмпаглифлозина 25 мг. Риск инфекций мочевыводящих путей увеличился у пациентов в возрасте 75 лет и старше до 10,5%, 15,7% и 15,1% у пациентов, рандомизированных по плацебо, эмпаглифлозину 10 мг и эмпаглифлозину 25 мг соответственно.
Линаглиптин
Было 4040 пациентов с диабетом типа 2, получавших линаглиптин 5 мг из 15 клинических испытаний линаглиптина; 1085 (27%) были 65 лет и старше, в то время как 131 (3%) были 75 лет и старше. Из этих пациентов 2566 были включены в 12 двойных слепых плацебо-контролируемых исследований; 591 (23%) были 65 лет и старше, в то время как 82 (3%) были 75 лет и старше. Никаких общих различий в безопасности или эффективности не наблюдалось между пациентами старше 65 лет и более молодыми пациентами. Поэтому коррекция дозы не рекомендуется пожилому населению. Хотя клинические исследования линаглиптина не выявили различий в ответах между пожилыми и более молодыми пациентами, нельзя исключать большую чувствительность некоторых пожилых людей.
Почечная недостаточность
Empagliflozin
Эффективность и безопасность эмпаглифлозина не были установлены у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, с ТПН или получающих диализ. Эмпаглифлозин не должен быть эффективным в этих группах пациентов.
Преимущество эмпаглифлозина в снижении уровня глюкозы в дозе 25 мг уменьшилось у пациентов с ухудшением почечной функции. Риск почечной недостаточности, побочных реакций истощения объема и побочных реакций, связанных с инфекцией мочевыводящих путей, увеличивается с ухудшением почечной функции.
Печеночная недостаточность
Гликамби может использоваться у пациентов с нарушениями печени.
Следующие важные побочные реакции описаны ниже и в других местах маркировки:
- Панкреатит
- Сердечная недостаточность
- Гипотония
- Кетоацидоз
- Острая травма почек и нарушение функции почек
- Урозепсис и пиелонефрит
- Гипогликемия при одновременном применении с инсулином и инсулином
- Генитальные микотические инфекции
- Реакции гиперчувствительности
- Повышенный уровень холестерина липопротеинов низкой плотности (LDL-C)
- Тяжелая и инвалидизирующая артралгия
- Буллезный Пемфигоид
Опыт клинических испытаний
Поскольку клинические испытания проводятся в широко варьирующихся условиях, частота побочных реакций, наблюдаемая в клинических испытаниях лекарственного средства, не может быть напрямую сопоставлена с частотой клинических испытаний другого лекарственного средства и может не отражать показатели, наблюдаемые на практике.
Эмпаглифлозин и Линаглиптин
Безопасность одновременно вводимого эмпаглифлозина (суточная доза 10 мг или 25 мг) и линаглиптина (суточная доза 5 мг) была оценена в общей сложности у 1363 пациентов с диабетом 2 типа, получавших лечение в течение до 52 недель в активно контролируемых клинических испытаниях. Наиболее распространенные побочные реакции при одновременном назначении эмпаглифлозина и линаглиптина на основе объединенных анализов этих исследований показаны в таблице 1.
Таблица 1: Неблагоприятные реакции, отмеченные у ≥5% пациентов, получавших эмпаглифлозин и линаглиптин
Гликамби 10 мг / 5 мг n = 272 | Гликамби 25 мг / 5 мг n = 273 | |
n (%) | n (%) | |
Инфекция мочевыводящих путейa | 34 (12,5) | 31 (11,4) |
Назофарингит | 16 (5,9) | 18 (6,6) |
Инфекция верхних дыхательных путей | 19 (7,0) | 19 (7,0) |
aПредопределенная группировка нежелательных явлений, включая, помимо прочего, инфекцию мочевыводящих путей, бессимптомную бактериурию, цистит |
Empagliflozin
Побочные реакции, которые возникали у ≥2% пациентов, получавших эмпаглифлозин, и чаще, чем у пациентов, получавших плацебо, включали (10 мг, 25 мг, и плацебо): инфекция мочевыводящих путей (9,3%, 7,6%, и 7,6%) женские генитальные микотические инфекции (5,4%, 6,4%, и 1,5%) инфекция верхних дыхательных путей (3,1%, 4,0%, и 3,8%) повышенное мочеиспускание (3,4%, 3,2%, и 1,0%) дислипидемия (3,9%, 2,9%, и 3,4%) артралгия (2,4%, 2,3%, и 2,2%) мужские генитальные микотические инфекции (3,1%, 1,6%, и 0,4%) и тошнота (2,3%, 1,1%, и 1,4%).
Жажда (включая полидипсию) была отмечена в 0%, 1,7% и 1,5% для плацебо, эмпаглифлозина 10 мг и эмпаглифлозина 25 мг соответственно.
Эмпаглифлозин вызывает осмотический диурез, который может привести к внутрисосудистому сокращению объема и побочным реакциям, связанным с истощением объема.
Линаглиптин
Побочные реакции, отмеченные у ≥2% пациентов, получавших линаглиптин 5 мг и чаще, чем у пациентов, получавших плацебо, включали: назофарингит (7,0% и 6,1%), диарею (3,3% и 3,0%) и кашель (2,1% и 1,4 %).
Другими побочными реакциями, о которых сообщалось в клинических исследованиях при лечении монотерапии линаглиптином, была гиперчувствительность (например,.крапивница, ангионевротический отек, локализованное отшелушивание кожи или гиперреактивность бронхов) и миалгия.
В программе клинических испытаний панкреатит был зарегистрирован в 15,2 случаях на 10000 пациентов в год при лечении линаглиптином по сравнению с 3,7 случаями на 10000 пациентов, которые получали компаратор (плацебо и активный компаратор, сульфонилмочевина). После последней введенной дозы линаглиптина было зарегистрировано три дополнительных случая панкреатита.
Гипогликемия
Таблица 2 суммирует сообщения о гипогликемии с эмпаглифлозином и линаглиптином в течение периода лечения 52 недели.
Таблица 2: Заболеваемость в целомa и тяжелыйb Гипогликемические побочные реакции
Дополнение к метформину (52 недели) | Гликамби 10 мг / 5 мг (П = 136) | Гликамби 25 мг / 5 мг (П = 137) |
В целом (%) | 2,2% | 3,6% |
Тяжелый (%) | 0% | 0% |
aОбщие гипогликемические события: плазма или капиллярная глюкоза, не превышающая или равная 70 мг / сут, требующая помощи bТяжелые гипогликемические события: требуется помощь независимо от уровня глюкозы в крови |
Лабораторные тесты
Эмпаглифлозин и Линаглиптин
Изменения лабораторных результатов у пациентов, получавших комбинацию эмпаглифлозина и линаглиптина, включали повышение уровня холестерина и гематокрита по сравнению с исходным уровнем.
Empagliflozin
Увеличение холестерина липопротеинов низкой плотности (LDL-C): Связанное с дозой повышение уровня холестерина липопротеинов низкой плотности (LDL-C) наблюдалось у пациентов, получавших эмпаглифлозин. ЛПНП-Х увеличился на 2,3%, 4,6% и 6,5% у пациентов, получавших плацебо, эмпаглифлозин 10 мг и эмпаглифлозин 25 мг соответственно. Диапазон средних базовых уровней LDL-C составлял от 90,3 до 90,6 мг / дл в группах лечения.
Увеличение гематокрита Медианный гематокрит снизился на 1,3% в плацебо и увеличился на 2,8% у эмпаглифлозина 10 мг и 2,8% у пациентов, получавших эмпаглифлозин 25 мг. В конце лечения у 0,6%, 2,7% и 3,5% пациентов с гематокритами, первоначально находившимися в контрольном диапазоне, были значения выше верхнего предела контрольного диапазона с плацебо, эмпаглифлозином 10 мг и эмпаглифлозином 25 мг соответственно.
Линаглиптин
Увеличение уриновой кислоты: Изменения лабораторных значений, которые происходили чаще в группе линаглиптина и на ≥1% больше, чем в группе плацебо, были увеличением мочевой кислоты (1,3% в группе плацебо, 2,7% в группе линаглиптина).
Увеличение липазы:В плацебо-контролируемом клиническом исследовании с применением линаглиптина у пациентов с сахарным диабетом 2 типа с микро- или макроальбуминурией среднее увеличение концентрации липазы на 30% от исходного уровня до 24 недель наблюдалось в группе линаглиптина по сравнению со средним снижением на 2% в группе плацебо. Уровни липазы выше 3-кратного верхнего предела нормы наблюдались у 8,2% по сравнению с 1,7% пациентами в группах телинаглиптина и плацебо соответственно.
Опыт постмаркетинга
Дополнительные побочные реакции были выявлены при использовании линаглиптина и эмпаглифлозина после одобрения. Поскольку об этих реакциях сообщается добровольно от населения неопределенного размера, как правило, невозможно надежно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с воздействием наркотиков.
- Острый панкреатит, в том числе смертельный панкреатит
- Кетоацидоз
- розепсис и пиелонефрит
- Реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию, ангионевротический отек и отшелушивающие кожные заболевания
- Тяжелая и инвалидизирующая артралгия
- Буллезный пемфигоид
- Кожные реакции (например,.сыпь, крапивница)
- Изъязвление рта, стоматит
В случае передозировки Гликамби, обратитесь в Центр контроля ядов. Используйте обычные поддерживающие меры (например,., удалить неабсорбированный материал из желудочно-кишечного тракта, использовать клинический мониторинг и назначить поддерживающее лечение) в соответствии с клиническим статусом пациента. Удаление эмпаглифлозина гемодиализом не изучалось, и удаление линаглиптина гемодиализом или перитонеальным диализом маловероятно.
Empagliflozin
Экскреция мочевыводящих путей
У пациентов с диабетом 2 типа экскреция глюкозы с мочой увеличивалась сразу после введения дозы эмпаглифлозина и поддерживалась в конце 4-недельного периода лечения, в среднем приблизительно 64 грамма в день с 10 мг эмпаглифлозина и 78 г в день с 25 мг эмпаглифлозина один раз в день.
Мочевой объем
В 5-дневном исследовании среднее увеличение объема мочи за 24 часа по сравнению с исходным уровнем составило 341 мл в день 1 и 135 мл в день 5 эмпаглифлозина 25 мг один раз в день.
Сердечная электрофизиология
В рандомизированном плацебо-контролируемом перекрестном исследовании с активным компаратором 30 здоровым субъектам вводили однократную пероральную дозу эмпаглифлозина 25 мг, эмпаглифлозина 200 мг (в 8 раз превышающую максимальную рекомендуемую дозу), моксифлоксацина и плацебо. Никакого увеличения QTc не наблюдалось ни с 25, ни с 200 мг эмпаглифлозина.
Линаглиптин
Линаглиптин связывается с DPP-4 в обратимом манерном режиме и увеличивает концентрацию гормонов инкретина. Линаглиптин глюкозо-зависимо увеличивает секрецию инсулина и снижает секрецию глюкагона, что приводит к лучшему регулированию гомеостаза глюкозы. Линаглиптин избирательно связывается с DPP-4 и избирательно ингибирует активность DPP-4, но не активность DPP-8 или DPP-9 in vitro в концентрациях, приближенных к терапевтическим воздействиям.
Сердечная электрофизиология
В рандомизированном плацебо-контролируемом перекрестном исследовании с активным компаратором 36 здоровым субъектам вводили однократную пероральную дозу линаглиптина 5 мг, линаглиптина 100 мг (в 20 раз больше рекомендуемой дозы), моксифлоксацина и плацебо. Никакого увеличения QTc не наблюдалось ни с рекомендуемой дозой 5 мг, ни с дозой 100 мг. При дозе 100 мг пиковые концентрации линаглиптина в плазме были примерно в 38 раз выше пиковых концентраций после дозы 5 мг.
Гликамби
Результаты исследования биоэквивалентности у здоровых людей показали, что комбинированные таблетки Гликамби (25 мг эмпаглифлозина / 5 мг линаглиптина) биоэквивалентны совместному введению соответствующих доз эмпаглифлозина и линаглиптина в виде отдельных таблеток. Введение комбинации с фиксированной дозой с пищей не привело к изменению общего воздействия эмпаглифлозина или линаглиптина; однако пиковая экспозиция снизилась на 39% и 32% для эмпаглифлозина и линаглиптина соответственно. Эти изменения вряд ли будут клинически значимыми.
Поглощение
Empagliflozin
Фармакокинетика эмпаглифлозина была охарактеризована у здоровых добровольцев и пациентов с диабетом 2 типа, и между двумя популяциями не было отмечено клинически значимых различий. После перорального приема пиковые концентрации эмпаглифлозина в плазме были достигнуты через 1,5 часа после введения дозы. После этого концентрации в плазме снижались двухфазным образом с фазой быстрого распределения и относительно медленной терминальной фазой. Средние значения AUC и Cmax в плазме в стационарном состоянии составляли 1870 нмоль · ч / л и 259 нмоль / л соответственно, при 10 мг эмпаглифлозина один раз в день и 4740 нмоль · ч / л и 687 нмоль / л соответственно, при 25 мг эмпаглифлозин один раз в день лечение. Системное воздействие эмпаглифлозина увеличивалось пропорционально дозе в диапазоне терапевтических доз. Фармакокинетические параметры однократной и стационарной дозы эмпаглифлозина были схожими, что указывает на линейную фармакокинетику по времени.
Введение 25 мг эмпаглифлозина после приема высокожирной и высококалорийной пищи привело к несколько более низкому воздействию; AUC снизился примерно на 16%, а Cmax снизился примерно на 37% по сравнению с голодным состоянием. Наблюдаемое влияние пищи на фармакокинетику эмпаглифлозина не считалось клинически значимым, и эмпаглифлозин можно вводить с пищей или без нее.
Линаглиптин
Абсолютная биодоступность линаглиптина составляет приблизительно 30%. Еда с высоким содержанием жира снизила Cmax на 15% и увеличила AUC на 4%; этот эффект не является клинически значимым. Линаглиптин можно вводить с пищей или без нее.
Распределение
Empagliflozin
Кажущийся стационарный объем распределения оценивался в 73,8 л на основе популяционного фармакокинетического анализа. После приема устного [14C] -импаглифлозин раствор для здоровых людей, разделение эритроцитов составляло приблизительно 36,8%, а связывание с белками плазмы - 86,2%.
Линаглиптин
Средний кажущийся объем распределения в устойчивом состоянии после однократного внутривенного введения линаглиптина 5 мг здоровым субъектам составляет приблизительно 1110 л, что указывает на то, что линаглиптин широко распределяется по тканям. Связывание с белками плазмы линаглиптина зависит от концентрации, уменьшаясь с примерно 99% при 1 нмоль / л до 75% до 89% при ≥30 нмоль / л, отражая насыщение связывания с DPP-4 при увеличении концентрации линаглиптина. Концентрации на уровне, где DPP-4 полностью насыщен, от 70% до 80% олинаглиптина остаются связанными с белками плазмы, а от 20% до 30% не связаны в плазме. Связывание с плазмой не изменяется у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью.
Метаболизм
Empagliflozin
В плазме человека не было обнаружено основных метаболитов эмпаглифлозина, и наиболее распространенными метаболитами были три конъюгата глюкуронида (2-O-, 3-O- и 6-O-глюкуронид). Системное воздействие каждого метаболита составляло менее 10% от общего количества лекарственного материала. In vitro исследования показали, что основным путем метаболизма эмпаглифлозина у людей является глюкуронидация уридин-5'-дифосфо-глюкуронозилтрансферазами UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 и UGT1A9.
Линаглиптин
После перорального приема большая часть (около 90%) линаглиптина выводится без изменений, что указывает на то, что метаболизм представляет собой незначительный путь элиминации. Небольшая доля абсорбированного линаглиптина метаболизируется до фармакологически неактивного метаболита, который показывает устойчивое воздействие 13,3% относительно линаглиптина.
Ликвидация
Empagliflozin
Кажущийся конечный период полувыведения эмпаглифлозина оценивался в 12,4 часа, а явный оральный клиренс составлял 10,6 л / ч на основе популяционного фармакокинетического анализа. После дозирования один раз в день в стационарном состоянии наблюдалось накопление до 22% относительно AUC в плазме, что соответствовало периоду полувыведения эмпаглифлозина. После приема устного [14C] -эмпаглифлозин раствор для здоровых людей, приблизительно 95,6% радиоактивности, связанной с наркотиками, было удалено в кал (41,2%) или моче (54,4%). Большая часть радиоактивности, связанной с наркотиками, которая восстанавливалась в кале, была неизменным родительским препаратом, и приблизительно половина радиоактивности, связанной с наркотиками, выделяемой с мочой, была неизменным родительским препаратом.
Линаглиптин
После приема устного [14Доза C] -линаглиптина здоровым субъектам, приблизительно 85% введенной радиоактивности было устранено через энтерогепатическую систему (80%) или мочу (5%) в течение 4 дней после введения дозы. Почечный клиренс в стационарном состоянии составлял приблизительно 70 мл / мин.