Состав:
Применение:
Применяется при лечении:
Страница осмотрена фармацевтом Олейник Елизаветой Ивановной Последнее обновление 28.03.2022
Внимание! Информация на странице предназначена только для медицинских работников! Информация собрана в открытых источниках и может содержать значимые ошибки! Будьте внимательны и перепроверяйте всю информацию с этой страницы!
Топ 20 лекарств с такими-же компонентами:
Энзалутамид Астеллы
Энзалутамид
Энзалутамид Астеллы® показан для лечения больных метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы (КРРП).
Информация о дозировании
Рекомендуемая доза энзалутамида Астелласа составляет 160 мг (четыре капсулы по 40 мг), вводимых перорально один раз в день. Энзалутамид Астеллы можно принимать как с пищей, так и без нее. Глотайте капсулы целиком. Не жуйте, не растворяйте и не открывайте капсулы.
Модификации дозы
Если пациент испытывает токсичность ≥3 степени или невыносимый побочный эффект, прекратите прием препарата в течение одной недели или до тех пор, пока симптомы не улучшатся до ≤ 2 степени, а затем возобновите прием в той же или уменьшенной дозе (120 мг или 80 мг), если это оправдано.
Сопутствующие Сильные ингибиторы CYP2C8
По возможности следует избегать одновременного применения сильных ингибиторов CYP2C8. Если пациентам необходимо одновременное применение сильного ингибитора CYP2C8, уменьшите дозу Энзалутамида Астеллы до 80 мг один раз в день. Если одновременное применение сильного ингибитора прекращено, дозу Энзалутамида Астеллас следует вернуть к дозе, использованной до начала применения сильного ингибитора CYP2C8.
.
Сопутствующие Сильные индукторы CYP3A4
По возможности следует избегать одновременного применения сильных индукторов CYP3A4. Если пациентам необходимо одновременное введение сильного индуктора CYP3A4, увеличьте дозу Энзалутамида Астеллас со 160 мг до 240 мг один раз в день. Если одновременное применение сильного индуктора CYP3A4 прекращено, дозу Энзалутамида Астеллас следует вернуть к дозе, использованной до начала применения сильного индуктора CYP3A4.
Беременность
Энзалутамид Астеллы может нанести вред плоду и привести к потенциальной потере беременности.
ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ
Входит в состав "МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ" Раздел
МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ
Захват
Судороги возникали у 0,5% пациентов, получавших Энзалутамид Астеллы в клинических исследованиях. В этих исследованиях пациенты с предрасполагающими факторами к припадкам, как правило, были исключены. Припадок происходил от 31 до 603 дней после начала приема Энзалутамида Астеллы. Пациенты, испытывающие приступы, были навсегда прекращены от терапии, и все эпизоды приступов разрешились.
В одноруком исследовании, предназначенном для оценки риска припадка у пациентов с предрасполагающими факторами припадка, 8 из 366 (2.2%) Пациенты, получавшие Энзалутамид Астеллас, испытали приступ. Три из 8 пациентов испытали второй припадок во время продолжения лечения Энзалутамидом Астеллами после того, как их первый припадок разрешился. Неизвестно, будут ли противоэпилептические препараты предотвращать судороги с помощью Энзалутамида Астеллы. Пациенты в исследовании имели один или несколько из следующих предрасполагающих факторов: использование лекарств, которые могут снизить порог судорожного припадка (~ 54%), черепно-мозговая травма или черепно-мозговая травма в анамнезе (~ 28%), нарушение мозгового кровообращения или транзиторная ишемическая атака в анамнезе (~ 24%), болезнь Альцгеймера, менингиома или лептоменингеальная болезнь от рака предстательной железы, необъяснимая потеря сознания в течение последних 12 месяцев, судорожный припадок в анамнезе, наличие пространственного поражения головного мозга, артериовенозная мальформация в анамнезе или инфекция головного мозга в анамнезе (все < 5%). Примерно 17% пациентов имели более одного фактора риска
Советуйте пациентам о риске развития припадка во время приема Энзалутамида Астеллы и о занятии любой деятельностью, где внезапная потеря сознания может причинить серьезный вред себе или другим.
Постоянно прекращайте прием Энзалутамида Астеллы у пациентов, у которых во время лечения развиваются судороги.
Синдром задней обратимой энцефалопатии (ПРЕС)
Имеются сообщения о синдроме задней обратимой энцефалопатии (ПРЭ) у пациентов, получавших Энзалутамид Астеллас. ПРЕС-это неврологическое расстройство, которое может сопровождаться быстро развивающимися симптомами, включая судороги, головную боль, вялость, спутанность сознания, слепоту и другие зрительные и неврологические нарушения, с сопутствующей гипертензией или без нее. Диагноз ПРЕС требует подтверждения с помощью томографии головного мозга, предпочтительно магнитно-резонансной томографии (МРТ). Прекратите прием Энзалутамида Астеллы у пациентов, у которых развивается ПРЭ.
Информация о Консультировании Пациентов
Посоветуйте пациенту ознакомиться с одобренной FDA с маркировкой пациента (ИНФОРМАЦИЯ о ПАЦИЕНТЕ).
Захват
- Сообщите пациентам, что Энзалутамид Астеллас был связан с повышенным риском развития судорог. Обсудите условия, которые могут предрасполагать к судорогам, и лекарства, которые могут снизить порог судорог. Предупредите пациентов о риске участия в любой деятельности, где внезапная потеря сознания может причинить серьезный вред себе или другим. Сообщите пациентам, чтобы они немедленно связались со своим лечащим врачом, если у них есть потеря сознания или припадок.
Синдром задней обратимой энцефалопатии (ПРЕС)
- Сообщите пациентам, чтобы они немедленно обратились к своему лечащему врачу, если они испытывают быстро ухудшающиеся симптомы, возможно, указывающие на ПРЕС, такие как судороги, головная боль, снижение бдительности, спутанность сознания, снижение зрения или помутнение зрения.
Падения И Травмы, Связанные С Падением
- Сообщите пациентам, что Энзалутамид Астеллас связан с повышенной частотой головокружения/головокружения, падений и травм, связанных с падением.
Гипертония
- Сообщите пациентам, что Энзалутамид Астеллас связан с повышенной частотой развития артериальной гипертензии.
Инфекции
- Сообщите пациентам, что Энзалутамид Астеллы могут быть связаны с повышенной частотой инфекций. Посоветуйте пациентам немедленно связаться со своим лечащим врачом, если у них появятся признаки и симптомы инфекции.
Способ Применения И Дозы
- Сообщите пациентам, получающим терапию ГнРГ, что им необходимо поддерживать это лечение во время курса лечения Энзалутамидом Астеллас.
- Проинструктируйте пациентов принимать свою дозу в одно и то же время каждый день (один раз в день). Энзалутамид Астеллы можно принимать как с пищей, так и без нее. Каждую капсулу следует проглатывать целиком. Не жуйте, не растворяйте и не открывайте капсулы.
- Сообщите пациентам, что они не должны прерывать прием Энзалутамида Астеллы, изменять дозу или прекращать прием Энзалутамида Астеллы без предварительной консультации со своим лечащим врачом.
- Сообщите пациентам, что если они пропустили дозу, то должны принять ее, как только вспомнят. Если они забывают принять дозу на весь день, то они должны принять свою нормальную дозу на следующий день. Они не должны принимать больше предписанной дозы в день.
Эмбрионально-Фетальная токсичность
- Сообщите пациентам, что Энзалутамид Астеллы могут быть вредны для развивающегося плода. Посоветуйте пациентам мужского пола с партнерами женского пола репродуктивного потенциала использовать эффективную контрацепцию во время лечения и в течение 3 месяцев после последней дозы Энзалутамида Астеллы. Посоветуйте пациентам мужского пола использовать презерватив, если они занимаются сексом с беременной женщиной.
Неклиническая токсикология
Канцерогенез, Мутагенез, Нарушение Фертильности
Долгосрочные исследования на животных не проводились для оценки канцерогенного потенциала энзалутамида.
Энзалутамид не индуцировал мутаций в бактериальном анализе обратной мутации (Ames) и не был генотоксичен ни в том, ни в другом случае. искусственный анализ мутации гена тимидинкиназы (Тк) лимфомы мыши или in vivo анализ микроядер мыши.
Основываясь на неклинических результатах повторных токсикологических исследований, которые согласуются с фармакологической активностью энзалутамида, мужская фертильность может быть нарушена при лечении астеллами энзалутамида. В 26-недельном исследовании на крысах атрофия предстательной железы и семенных пузырьков наблюдалась при дозе ≥ 30 мг/кг/сут (равной экспозиции человека на основе AUC). В 4-, 13-и 39-недельных исследованиях на собаках гипосперматогенез и атрофия предстательной железы и придатков яичка наблюдались при ≥ 4 мг/кг/сут (в 0,3 раза больше воздействия на человека в зависимости от AUC).
Использование В Конкретных Популяциях
Беременность
Резюме рисков
Энзалутамид Астеллас противопоказан к применению беременным женщинам, поскольку препарат может нанести вред плоду и привести к потенциальной потере беременности. Энзалутамид Астеллас не показан к применению у женщин. Нет данных о применении Энзалутамида Астеллы у беременных женщин. В исследованиях репродукции животных пероральное введение энзалутамида беременным мышам во время органогенеза вызывало неблагоприятные эффекты развития в дозах ниже максимальной рекомендуемой дозы для человека (см. Раздел Данные).
Данные
Данные о животных
В исследовании эмбрионально-фетальной токсичности развития у мышей энзалутамид вызывал токсичность развития при пероральном введении в дозах 10 или 30 мг/кг/сут в течение всего периода органогенеза (гестационные дни 6-15). Результаты включали эмбрионально-фетальную летальность (увеличение постимплантационной потери и резорбции) и снижение аногенитального расстояния при ≥ 10 мг/кг/сут, а также расщелину неба и отсутствие небной кости при 30 мг/кг/сут.. Дозы 30 мг/кг/сут вызывали материнскую токсичность. Дозы, испытанные на мышах (1, 10 и 30 мг/кг/сут), приводили к системному воздействию (AUC) приблизительно 0.04, 0.4 и 1.1 раз, соответственно, облучения у больных. Энзалутамид не вызывал развития токсичности у кроликов при введении в течение всего периода органогенеза (6-18 гестационных дней) в дозах до 10 мг/кг/сут (приблизительно 0.в 4 раза больше экспозиций у пациентов на основе AUC)
В фармакокинетическом исследовании у беременных крыс при однократном пероральном введении энзалутамида в дозе 30 мг/кг на 14-й день беременности энзалутамид и/или его метаболиты присутствовали у плода при Cmax, который примерно в 0,3 раза превышал концентрацию, обнаруженную в материнской плазме, и наблюдался через 4 часа после введения.
Лактация
Резюме рисков
Энзалутамид Астеллас не показан к применению у женщин. Нет никакой информации о наличии энзалутамидных астелл в человеческом молоке, влиянии препарата на грудного ребенка или влиянии препарата на выработку молока. Энзалутамид и/или его метаболиты присутствовали в молоке лактирующих крыс (см. Раздел Данные).
Данные
После однократного перорального введения лактирующим крысам на 14-й постнатальный день энзалутамид и/или его метаболиты присутствовали в молоке при Cmax, который был в 4 раза выше концентрации в плазме и наблюдался через 4 часа после введения.
Женщины И Мужчины Репродуктивного Потенциала
Контрацепция
Мужчины
Основываясь на результатах исследований репродукции животных, посоветуйте пациентам мужского пола с партнерами женского пола репродуктивного потенциала использовать эффективную контрацепцию во время лечения и в течение 3 месяцев после окончательной дозы Энзалутамида Астеллы.
Бесплодие Основываясь на исследованиях на животных, Энзалутамид Астеллы может ухудшать фертильность у мужчин с репродуктивным потенциалом.
Педиатрическое применение
Безопасность и эффективность энзалутамида Астеллы у педиатрических пациентов не установлены.
Гериатрическое использование
Из 1671 пациента, получавшего Энзалутамид Астеллас в двух рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследованиях, 75% были старше 65 лет, а 31% - старше 75 лет. Никаких общих различий в безопасности или эффективности между этими пациентами и более молодыми пациентами не наблюдалось. Другой сообщенный клинический опыт не выявил различий в ответах между пожилыми и молодыми пациентами, но нельзя исключать большей чувствительности некоторых пожилых людей.
Пациенты С Нарушением Функции Почек
Специальное исследование почечной недостаточности для энзалутамида Астеллы не проводилось. На основании популяционного фармакокинетического анализа с использованием данных клинических исследований у пациентов с метастатическим КРПК и здоровых добровольцев не наблюдалось достоверной разницы в клиренсе энзалутамида у пациентов с ранее существовавшей легкой и умеренной почечной недостаточностью (30 мл/мин ≤ клиренс креатинина [CrCl] ≤ 89 мЛ/мин) по сравнению с пациентами и добровольцами с исходной нормальной функцией почек (CrCl ≥ 90 мл/мин). Пациентам с легкой и умеренной почечной недостаточностью начальная коррекция дозы не требуется. Тяжелая почечная недостаточность (CrCl < 30 мл/мин) и терминальная стадия почечной недостаточности не оценивались
Пациенты С Печеночной Недостаточностью
Специальные исследования по печеночной недостаточности сравнивали комбинированное системное воздействие энзалутамида плюс N-десметилэнзалутамида у добровольцев с исходными легкими, умеренными или тяжелыми нарушениями функции печени (класс А, В или С по Чайлд-Пью соответственно) по сравнению со здоровыми контрольными группами с нормальной функцией печени. Композитная AUC энзалутамида плюс N-десметилэнзалутамид была аналогична у добровольцев с легкой, умеренной или тяжелой исходной печеночной недостаточностью по сравнению с добровольцами с нормальной функцией печени. Начальная коррекция дозы не требуется пациентам с исходной легкой, умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью.
Следующее более подробно обсуждается в других разделах маркировки:
- Захват
- Синдром задней обратимой энцефалопатии (ПРЕС)
Опыт Клинических Испытаний
Поскольку клинические испытания проводятся в самых различных условиях, частота побочных реакций, наблюдаемая при клинических испытаниях препарата, не может быть напрямую сопоставлена с частотой клинических испытаний другого препарата и может не отражать частоты, наблюдаемые на практике.
В трех рандомизированных клинических исследованиях были включены пациенты с метастатическим раком предстательной железы, прогрессировавшим на фоне терапии андрогенной депривации (ГнРГ-терапия или двусторонняя орхиэктомия).. Два исследования были плацебо-контролируемыми (исследования 1 и 2), и одно исследование было бикалутамид-контролируемым (исследование 3). В исследованиях 1 и 2 пациенты получали Энзалутамид Астеллас 160 мг или плацебо перорально один раз в день. В исследовании 3 пациенты получали Энзалутамид Астеллас 160 мг или бикалутамид 50 мг перорально один раз в день. Все пациенты продолжали терапию андрогенной депривации. Пациентам разрешалось, но не требовалось, принимать глюкокортикоиды
Наиболее распространенными побочными реакциями (≥ 10%), которые возникали чаще (≥ 2% по сравнению с плацебо) у пациентов, получавших Энзалутамид Астеллас в двух рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследованиях, были астения/усталость, боль в спине, снижение аппетита, запор, артралгия, диарея, прилив жара, инфекция верхних дыхательных путей, периферический отек, одышка, скелетно-мышечная боль, снижение веса, головная боль, гипертония и головокружение/головокружение.
Исследование 1: Энзалутамид Астеллы в сравнении с плацебо при метастатическом КРПК после химиотерапии
В исследование 1 было включено 1199 пациентов с метастатическим КРПК, которые ранее получали доцетаксел. Средняя продолжительность лечения составила 8,3 месяца Энзалутамидом Астеллас и 3,0 месяца плацебо. В ходе исследования 48% пациентов, получавших энзалутамид Астеллас, и 46% пациентов, получавших плацебо, получали глюкокортикоиды.
Побочные реакции 3-й степени и выше были зарегистрированы у 47% пациентов, получавших Энзалутамид Астеллас, и у 53% пациентов, получавших плацебо. Прекращение приема препарата из-за нежелательных явлений было зарегистрировано у 16% пациентов, получавших Энзалутамид Астеллас, и у 18% пациентов, получавших плацебо. Наиболее распространенной побочной реакцией, приводящей к прекращению лечения, был припадок, который наблюдался у 0,9% пациентов, получавших Энзалутамид Астеллас, по сравнению с ни одним (0%) пациентом, получавшим плацебо. В таблице 1 показаны побочные реакции, описанные в исследовании 1, которые возникали с частотой ≥ 2% в группе Энзалутамида Астелласа по сравнению с группой плацебо.
Таблица 1. Побочные реакции в исследовании 1
Энзалутамид Астеллы N = 800 | Плацебо N = 399 | |||
1-4 классодин (%) | 3-4 класс (%) | 1-4 класс (%) | 3-4 класс (%) | |
Общие расстройства | ||||
Астенические Состоянияб | 50.6 | 9.0 | 44.4 | 9.3 |
Периферический Отек | 15.4 | 1.0 | 13.3 | 0.8 |
Нарушения Опорно-Двигательного Аппарата И Соединительной Ткани | ||||
боль в спине | 26.4 | 5.3 | 24.3 | 4.0 |
Артралгия | 20.5 | 2.5 | 17.3 | 1.8 |
Скелетно-мышечная боль | 15.0 | 1.3 | 11.5 | 0.3 |
Мышечная слабость | 9.8 | 1.5 | 6.8 | 1.8 |
Скелетно-мышечная жесткость | 2.6 | 0.3 | 0.3 | 0.0 |
Желудочно-кишечные расстройства | ||||
Диарея | 21.8 | 1.1 | 17.5 | 0.3 |
Сосудистые расстройства | ||||
Горячая Промывка | 20.3 | 0.0 | 10.3 | 0.0 |
Гипертония | 6.4 | 2.1 | 2.8 | 1.3 |
Расстройства Нервной Системы | ||||
Головная боль | 12.1 | 0.9 | 5.5 | 0.0 |
Головокружениес | 9.5 | 0.5 | 7.5 | 0.5 |
Компрессия спинного мозга и синдром Конского хвоста | 7.4 | 6.6 | 4.5 | 3.8 |
Парестезии | 6.6 | 0.0 | 4.5 | 0.0 |
Психические расстройствад | 4.3 | 0.3 | 1.8 | 0.0 |
Гипестезия | 4.0 | 0.3 | 1.8 | 0.0 |
Инфекции И Инвазии | ||||
Инфекция Верхних Дыхательных Путейе | 10.9 | 0.0 | 6.5 | 0.3 |
Инфекции Нижних Дыхательных Путей И Легкихф | 8.5 | 2.4 | 4.8 | 1.3 |
Психические расстройства | ||||
Бессонница | 8.8 | 0.0 | 6.0 | 0.5 |
Тревога | 6.5 | 0.3 | 4.0 | 0.0 |
Нарушения Со Стороны Почек И Мочевыделительной Системы | ||||
Гематурия | 6.9 | 1.8 | 4.5 | 1.0 |
Поллакиурия | 4.8 | 0.0 | 2.5 | 0.0 |
Травмы, Отравления И Процедурные Осложнения | ||||
Осень | 4.6 | 0.3 | 1.3 | 0.0 |
Непатологические переломы | 4.0 | 1.4 | 0.8 | 0.3 |
Заболевания Кожи И Подкожной Клетчатки | ||||
Зуд | 3.8 | 0.0 | 1.3 | 0.0 |
Сухая Кожа | 3.5 | 0.0 | 1.3 | 0.0 |
Респираторные расстройства | ||||
Эпистаксис | 3.3 | 0.1 | 1.3 | 0.3 |
один CTCAE v4 б Включает астению и усталость. с Включает головокружение и головокружение. д Включает в себя амнезию, нарушение памяти, когнитивное расстройство и нарушение внимания. е Включает в себя назофарингит, инфекцию верхних дыхательных путей, синусит, ринит, фарингит и ларингит. ф Включает пневмонию, инфекцию нижних дыхательных путей, бронхит и легочную инфекцию. |
Исследование 2: Энзалутамид Астеллы Против Плацебо При Химиотерапии-Наивный Метастатический CRPC
В исследование 2 были включены 1717 пациентов с метастатическим КРПК, которые ранее не получали цитотоксическую химиотерапию, из которых 1715 получили по крайней мере одну дозу исследуемого препарата. Средняя продолжительность лечения составила 17 лет.5 месяцев с Энзалутамидом Астеллы и 4.6 месяцев с плацебо. Побочные реакции 3-4 степени были зарегистрированы у 44% пациентов, получавших Энзалутамид Астеллас, и у 37% пациентов, получавших плацебо. Прекращение лечения из-за нежелательных явлений было зарегистрировано у 6% пациентов, получавших Энзалутамид Астеллас, и у 6% пациентов, получавших плацебо. Наиболее распространенной побочной реакцией, приводящей к прекращению лечения, была усталость/астения, которая наблюдалась у 1% пациентов на каждой руке лечения. Таблица 2 включает побочные реакции, описанные в исследовании 2, которые возникали с более высокой частотой на ≥ 2% в группе Энзалутамида Астеллы по сравнению с группой плацебо
Таблица 2. Побочные реакции в исследовании 2
Энзалутамид Астеллы N = 871 | Плацебо N = 844 | |||
1-4 классодин (%) | 3-4 класс (%) | 1-4 класс (%) | 3-4 класс (%) | |
Общие расстройства | ||||
Астенические Состоянияб | 46.9 | 3.4 | 33.0 | 2.8 |
Периферический Отек | 11.5 | 0.2 | 8.2 | 0.4 |
Нарушения Опорно-Двигательного Аппарата И Соединительной Ткани | ||||
боль в спине | 28.6 | 2.5 | 22.4 | 3.0 |
Артралгия | 21.4 | 1.6 | 16.1 | 1.1 |
Желудочно-кишечные расстройства | ||||
Запор | 23.2 | 0.7 | 17.3 | 0.4 |
Диарея | 16.8 | 0.3 | 14.3 | 0.4 |
Сосудистые расстройства | ||||
Горячая Промывка | 18.0 | 0.1 | 7.8 | 0.0 |
Гипертония | 14.2 | 7.2 | 4.1 | 2.3 |
Расстройства Нервной Системы | ||||
Головокружениес | 11.3 | 0.3 | 7.1 | 0.0 |
Головная боль | 11.0 | 0.2 | 7.0 | 0.4 |
Дисгевзия | 7.6 | 0.1 | 3.7 | 0.0 |
Психические расстройствад | 5.7 | 0.0 | 1.3 | 0.1 |
Синдром беспокойных ног | 2.1 | 0.1 | 0.4 | 0.0 |
Респираторные расстройства | ||||
Одышкае | 11.0 | 0.6 | 8.5 | 0.6 |
Инфекции И Инвазии | ||||
Инфекция Верхних Дыхательных Путейф | 16.4 | 0.0 | 10.5 | 0.0 |
Инфекции Нижних Дыхательных Путей И Легкихг | 7.9 | 1.5 | 4.7 | 1.1 |
Психические расстройства | ||||
Бессонница | 8.2 | 0.1 | 5.7 | 0.0 |
Нарушения Со Стороны Почек И Мочевыделительной Системы | ||||
Гематурия | 8.8 | 1.3 | 5.8 | 1.3 |
Травмы, Отравления И Процедурные Осложнения | ||||
Осень | 12.7 | 1.6 | 5.3 | 0.7 |
Непатологические переломы | 8.8 | 2.1 | 3.0 | 1.1 |
Нарушения обмена веществ и питания | ||||
Снижение аппетита | 18.9 | 0.3 | 16.4 | 0.7 |
Расследования | ||||
Вес Уменьшился | 12.4 | 0.8 | 8.5 | 0.2 |
Нарушения репродуктивной системы и молочной железы | ||||
Гинекомастия | 3.4 | 0.0 | 1.4 | 0.0 |
один CTCAE v4 б Включает астению и усталость. с Включает головокружение и головокружение. д Включает в себя амнезию, нарушение памяти, когнитивное расстройство и нарушение внимания. е Включает одышку, одышку при физической нагрузке и одышку в покое. ф Включает в себя назофарингит, инфекцию верхних дыхательных путей, синусит, ринит, фарингит и ларингит. г Включает пневмонию, инфекцию нижних дыхательных путей, бронхит и легочную инфекцию. |
Исследование 3: Энзалутамид Астеллы Против Бикалутамида При Химиотерапии-Наивный Метастатический CRPC
В исследование 3 были включены 375 пациентов с метастатическим КРПК, которые ранее не получали цитотоксическую химиотерапию, из которых 372 получили по крайней мере одну дозу исследуемого препарата. Средняя продолжительность лечения составила 11 лет.6 месяцев с Энзалутамидом Астеллы и 5.8 месяцев с бикалутамидом. О прекращении приема препарата с побочным эффектом в качестве основной причины сообщалось в течение 7 лет..6% пациентов, получавших Энзалутамид Астеллы, и 6.3% пациентов, получавших бикалутамид. Наиболее частыми побочными реакциями, приводящими к прекращению лечения, были боль в спине и патологический перелом, который произошел у 3.8% пациентов, получавших Энзалутамид Астеллас, в каждом случае и в 2.1% и 1.6% пациентов, получавших бикалутамид, соответственно. В таблице 3 показаны общие и распространенные побочные реакции (≥ 10%) у пациентов, получавших Энзалутамид Астеллас
Таблица 3. Побочные реакции в исследовании 3
Энзалутамид Астеллы (N=183) | Бикалутамид (N=189) | |||
1-4 классодин (%) | 3-4 класс (%) | 1-4 классодин (%) | 3-4 класс (%) | |
В целом | 94.0 | 38.8 | 94.2 | 37.6 |
Общие расстройства | ||||
Астенические Состоянияб | 31.7 | 1.6 | 22.8 | 1.1 |
Нарушения Опорно-Двигательного Аппарата И Соединительной Ткани | ||||
боль в спине | 19.1 | 2.7 | 18.0 | 1.6 |
Скелетно-мышечная больс | 16.4 | 1.1 | 14.3 | 0.5 |
Сосудистые расстройства | ||||
Горячая Промывка | 14.8 | 0 | 11.1 | 0 |
Гипертония | 14.2 | 7.1 | 7.4 | 4.2 |
Желудочно-кишечные расстройства | ||||
Тошнота | 14.2 | 0 | 17.5 | 0 |
Запор | 12.6 | 1.1 | 13.2 | 0.5 |
Диарея | 11.5 | 0 | 9.0 | 1.1 |
Инфекции И Инвазии | ||||
Инфекция Верхних Дыхательных Путейд | 12.0 | 0 | 6.3 | 0.5 |
Расследование | ||||
Потеря Веса | 10.9 | 0.5 | 7.9 | 0.5 |
один CTCAE v 4 б Включая астению и усталость. с Включая скелетно-мышечную боль и боль в конечностях д Включая назофарингит, инфекцию верхних дыхательных путей, синусит, ринит, фарингит и ларингит |
Лабораторные аномалии
В двух рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследованиях нейтропения 1-4 степени наблюдалась у 15% пациентов, получавших Энзалутамид Астеллас (1% 3-4 степени), и у 6% пациентов, получавших плацебо (0.5% Класс 3-4). Частота тромбоцитопении 1-4 степени составила 6% пациентов, получавших Энзалутамид Астеллас (0.3% 3-4 степени) и 5% пациентов, получавших плацебо (0.5% Класс 3-4). Повышение уровня АЛТ 1-4 степени наблюдалось у 10% пациентов, получавших Энзалутамид Астеллас (0.2% 3-4-й степени) и 16% пациентов, получавших плацебо (0.2% Класс 3-4). Повышение уровня билирубина 1-4 степени наблюдалось у 3% пациентов, получавших Энзалутамид Астеллас (0.1% 3-4-й степени) и 2% пациентов, получавших плацебо (без 3-4-й степени)
Инфекции
В исследовании 1 1% пациентов, получавших Энзалутамид Астеллас, по сравнению с 0,3% пациентов, получавших плацебо, умерли от инфекций или сепсиса. В исследовании 2 у 1 пациента в каждой группе лечения (0,1%) была инфекция, приведшая к смерти.
Падения И Травмы, Связанные С Падением
В двух рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследованиях падения, включая травмы, связанные с падением, произошли у 9% пациентов, получавших Энзалутамид Астеллас, по сравнению с 4% пациентов, получавших плацебо. Падения не были связаны с потерей сознания или припадком. Травмы, связанные с падением, были более тяжелыми у пациентов, получавших Энзалутамид Астеллы, и включали непатологические переломы, травмы суставов и гематомы.
Гипертония
В двух рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях артериальная гипертензия была зарегистрирована у 11% пациентов, получавших Энзалутамид Астеллас, и у 4% пациентов, получавших плацебо. Гипертонический криз не наблюдался ни у одного пациента. История болезни гипертонии была сбалансирована между руками. Артериальная гипертензия привела к прекращению исследования у < 1% пациентов в каждой руке.
Постмаркетинговый Опыт
Следующие дополнительные побочные реакции были выявлены при использовании Энзалутамида Астеллас после официального утверждения. Поскольку эти реакции были сообщены добровольно из популяции неопределенного размера, не всегда возможно достоверно оценить частоту или установить причинно-следственную связь с воздействием наркотиков.
Тело в целом: гиперчувствительность (отек языка, губ, глотки)
Желудочно-кишечные расстройства: рвота
Неврологические расстройства: синдром задней обратимой энцефалопатии (ПРЕС)
Заболевания кожи и подкожной клетчатки: сыпь
В случае передозировки прекратите лечение Энзалутамидом Астеллас и начните общие поддерживающие меры с учетом периода полувыведения 5,8 дня. В исследовании повышения дозы не было зарегистрировано ни одного припадка при дозе ≤ 240 мг в день, тогда как было зарегистрировано 3 припадка, по 1 в дозе 360 мг, 480 мг и 600 мг в день. Пациенты могут быть подвержены повышенному риску припадков после передозировки.
Электрофизиология сердца Влияние энзалутамида 160 мг/сут в стационарном состоянии на интервал QTc было оценено у 796 пациентов с метастатическим КРПК. Не наблюдалось большой разницы (т. е. более 20 мс) между средним изменением интервала QT от исходного уровня у пациентов, получавших Энзалутамид Астеллас, и у пациентов, получавших плацебо, основанное на методе коррекции Фридериции. Однако небольшое увеличение среднего интервала QTc (т. е. менее 10 мс), вызванное энзалутамидом, не может быть исключено из-за ограничений конструкции исследования.
Фармакокинетику энзалутамида и его основного активного метаболита (N-десметилэнзалутамида) оценивали у пациентов с метастатическим КРПК и здоровых добровольцев мужского пола. Фармакокинетика энзалутамида в плазме адекватно описывается линейной двухкомпонентной моделью с абсорбцией первого порядка.
Поглощение
После перорального приема (Энзалутамид Астеллас 160 мг в сутки) у пациентов с метастатическим КРПК медиана времени достижения максимальной концентрации энзалутамида в плазме крови (Cmax) составляет 1 час (диапазон от 0,5 до 3 часов). В стационарном состоянии средние значения Cmax плазмы для энзалутамида и N-десметилэнзалутамида составляют 16,6 мкг/мл (23% CV) и 12,7 мкг/мЛ (30% CV) соответственно, а средние значения преддозировки плазмы составляют 11,4 мкг/мЛ (26% CV) и 13,0 мкг/мЛ (30% CV) соответственно.
При ежедневном режиме дозирования устойчивое состояние энзалутамида достигается к 28-му дню, и энзалутамид накапливается примерно в 8,3 раза по сравнению с однократной дозой. Суточные колебания концентрации энзалутамида в плазме крови невелики (среднее отношение пика к впадине составляет 1,25). В стационарном состоянии энзалутамид проявлял приблизительно пропорциональную дозе фармакокинетику в диапазоне суточных доз от 30 до 360 мг.
Однократная пероральная доза энзалутамида Астеллы в дозе 160 мг вводилась здоровым добровольцам во время еды с высоким содержанием жиров или натощак. Высокожирная пища не изменяла AUC к энзалутамиду или N-десметилэнзалутамиду. Результаты обобщены на рис.1.
Распределение И Связывание Белков
Средний кажущийся объем распределения (V/F) энзалутамида у пациентов после однократного приема внутрь составляет 110 л (29% CV).
Энзалутамид на 97-98% связывается с белками плазмы, в первую очередь с альбумином. N-десметилэнзалутамид на 95% связывается с белками плазмы. Искусственный, не было никакого смещения связывания белка между энзалутамидом и другими высоко связанными с белком лекарственными средствами (варфарин, ибупрофен и салициловая кислота>) в клинически значимых концентрациях.
Метаболизм
После однократного перорального введения 14С-энзалутамид 160 мг, образцы плазмы анализировали на наличие энзалутамида и его метаболитов до 77 дней после приема дозы. На долю энзалутамида, N-десметилэнзалутамида и основного неактивного метаболита карбоновой кислоты приходилось 88% 14С-радиоактивность в плазме, составляющая 30%, 49% и 10% соответственно от общей 14C-AUC0-inf.
Искусственный, человеческие CYP2C8 и CYP3A4 отвечают за метаболизм энзалутамида. Основанный на in vivo и искусственный по имеющимся данным, CYP2C8 в первую очередь отвечает за образование активного метаболита (N-десметилэнзалутамида). Искусственный данные свидетельствуют о том, что карбоксилэстераза 1 метаболизирует N-десметилэнзалутамид и энзалутамид до неактивного метаболита карбоновой кислоты.
Искусственный, N-десметилэнзалутамид не является субстратом человеческих CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C18, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 и CYP3A4/5.
Устранение
Энзалутамид в основном выводится печеночным метаболизмом. После однократного перорального введения 14С-энзалутамид 160 мг, 85% радиоактивности восстанавливается через 77 дней после приема дозы: 71% восстанавливается в моче (включая только следовые количества энзалутамида и N-десметилэнзалутамида) и 14%-в кале (0,4% дозы в виде неизмененного энзалутамида и 1% в виде N-десметилэнзалутамида).
Средний кажущийся клиренс (CL/F) энзалутамида у пациентов после однократного приема внутрь составляет 0,56 Л/ч (диапазон от 0,33 до 1,02 Л/ч).
Средний терминальный период полураспада (t1/2) для энзалутамида у пациентов после однократного приема внутрь составляет 5,8 дня (диапазон от 2,8 до 10,2 дня). После однократного приема энзалутамида внутрь в дозе 160 мг у здоровых добровольцев средний терминальный т1/2 для N-десметилэнзалутамида это примерно 7,8-8,6 дня.
Однако мы предоставим данные по каждому действующему веществу