Efavirenz

Эфавиренц 600 мг таблетки с пленочным покрытием

Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 600 мг эфавиренца.

Наполнитель (ы) с известным эффектом: каждая таблетка, покрытая оболочкой, содержит 10 мг моногидрата лактозы.

Таблетка с пленочным покрытием

Желтые, в форме капсул, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой таблетки ок. 21,00 x 10,00 мм с нанесенным надписью «H» на одной стороне и «E8» на другой.

Эфавиренц показан при комбинированном противовирусном лечении взрослых, подростков и детей в возрасте 3 лет и старше, инфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ-1).

Эфавиренц не был адекватно изучен у пациентов с прогрессирующим заболеванием ВИЧ, а именно у пациентов с количеством CD4 <50 клеток / мм³или после отказа схемы, содержащие ингибиторы протеазы (PI).

Хотя перекрестная резистентность эфавиренца к ИП не была задокументирована, в настоящее время недостаточно данных об эффективности последующего использования комбинированной терапии на основе ИП после отказа схем, содержащих эфавиренц.

Терапия должна начинаться врачом, имеющим опыт лечения ВИЧ-инфекции.

Дозировка

Эфавиренц следует назначать в сочетании с другими антиретровирусными препаратами.

Чтобы улучшить переносимость побочных реакций нервной системы, рекомендуется дозировка перед сном.

Взрослые и подростки более 40 кг

Рекомендуемая доза эфавиренца в сочетании с нуклеозидными аналогами ингибиторов обратной транскриптазы (НИОТ) с или без ИП составляет 600 мг перорально, один раз в день.

Таблетки, покрытые оболочкой эфавиренц, не подходят для детей весом менее 40 кг. Для этих пациентов доступны другие составы, содержащие эфавиренц.

Корректировка дозы

Если эфавиренц вводится совместно с вориконазолом, поддерживающая доза вориконазола должна увеличиваться до 400 мг каждые 12 часов, а доза эфавиренца должна быть уменьшена на 50%, т.е.до 300 мг один раз в день. Когда лечение вориконазолом прекращено, начальная доза эфавиренца должна быть восстановлена.

Если эфавиренц вводится совместно с рифампицином пациентам весом 50 кг и более, можно рассмотреть возможность увеличения дозы эфавиренца до 800 мг / день

Поскольку продукт не делится, для обеспечения возможности корректировки дозы необходимо использовать другие составы.

Особые группы населения

Почечная недостаточность

Фармакокинетика эфавиренца не была изучена у пациентов с почечной недостаточностью; однако менее 1% дозы эфавиренца выводится с мочой без изменений, поэтому влияние почечной недостаточности на элиминацию эфавиренца должно быть минимальным.

Печеночная недостаточность

Пациенты с легким заболеванием печени могут лечиться с их обычно рекомендуемой дозой эфавиренца. Пациенты должны тщательно контролироваться на побочные реакции, связанные с дозой, особенно симптомы нервной системы.

Способ применения

Рекомендуется принимать эфавиренц натощак. Повышенные концентрации эфавиренца, наблюдаемые после введения эфавиренца с пищей, могут привести к увеличению частоты побочных реакций.

Пациенты с тяжелой печеночной недостаточностью (класс ребенка Пью).

Совместная администрация с терфенадином, астемизол, цизаприд, мидазолам, триазолам, pimozide, bepridil, или алкалоиды спорыньи (например, эрготамин, дигидроэрготамин, эргоновин, и метилэргоновин) потому что конкуренция за CYP3A4 с помощью эфавиренца может привести к ингибированию метаболизма и создать потенциал для серьезных и / или угрожающих жизни побочных реакций [например, сердечные аритмии, длительная седация или угнетение дыхания].

Травяные препараты, содержащие св. Зверобой (Hypericum perforatum) из-за риска снижения концентрации в плазме и снижения клинических эффектов эфавиренца.

Эфавиренц не должен использоваться в качестве отдельного агента для лечения ВИЧ или добавляться в качестве единственного агента к неудачному режиму. Устойчивый вирус быстро появляется, когда эфавиренц вводится в виде монотерапии. Выбор нового антиретровирусного (ых) агента (ов), который будет использоваться в сочетании с эфавиренцем, должен учитывать потенциал вирусной перекрестной резистентности.

Совместное введение эфавиренца с фиксированной комбинированной таблеткой, содержащей эфавиренц, эмтрицитабин и тенофовир дисопроксилфумарат, не рекомендуется, если это не необходимо для коррекции дозы (например, с рифампицином).

Одновременное использование Гинкго билоба экстракты не рекомендуются.

При назначении лекарственных средств одновременно с эфавиренцем врачи должны обратиться к соответствующему резюме характеристик продукта.

Хотя доказано, что эффективное подавление вируса антиретровирусной терапией существенно снижает риск передачи половым путем, нельзя исключать остаточный риск. Меры предосторожности по предотвращению передачи должны приниматься в соответствии с национальными руководящими принципами.

Если какой-либо антиретровирусный лекарственный препарат в комбинированном режиме прерывается из-за предполагаемой непереносимости, следует серьезно рассмотреть возможность одновременного прекращения приема всех антиретровирусных лекарственных препаратов. Антиретровирусные лекарственные средства следует перезапускать одновременно после устранения симптомов непереносимости. Прерывистая монотерапия и последовательное повторное введение антиретровирусных препаратов не рекомендуется из-за повышенного потенциала выбора резистентного вируса.

Сыпь

Легкая или умеренная сыпь была отмечена в клинических исследованиях с эфавиренцем и обычно проходит с продолжением терапии. Соответствующие антигистаминные препараты и / или кортикостероиды могут улучшить переносимость и ускорить разрешение сыпи. О сильной сыпи, связанной с пузырчатым пузырем, влажной десквамацией или изъязвлением, сообщалось менее чем у 1% пациентов, получавших эфавиренц. Частота возникновения мультиформной эритемы или синдрома Стивенса-Джонсона составила приблизительно 0,1%. Эфавиренц должен быть прекращен у пациентов, у которых развивается сильная сыпь, связанная с пузырем, десквамацией, поражением слизистой оболочки или лихорадкой. Если терапия эфавиренцем прекращена, следует также рассмотреть возможность прерывания терапии другими антиретровирусными препаратами, чтобы избежать развития резистентного вируса.

Опыт применения эфавиренца у пациентов, которые прекратили прием других антиретровирусных препаратов класса NNRTI, ограничен. Эфавиренц не рекомендуется для пациентов, у которых была опасная для жизни кожная реакция (например,.синдром Стивенса-Джонсона) при приеме еще одного ННИОТ .

Психиатрические симптомы

Психические побочные реакции были зарегистрированы у пациентов, получавших эфавиренц. Пациенты с предшествующим психическими расстройствами в анамнезе, по-видимому, подвергаются большему риску этих серьезных психиатрических побочных реакций. В частности, тяжелая депрессия чаще встречалась у людей с депрессией в анамнезе. Были также постмаркетинговые сообщения о тяжелой депрессии, смерти от самоубийства, заблуждениях и психозном поведении. Пациентам следует рекомендовать, если они испытывают такие симптомы, как тяжелая депрессия, психоз или суицидальные мысли, они должны немедленно обратиться к своему врачу, чтобы оценить возможность того, что симптомы могут быть связаны с использованием эфавиренца, и если так, определить, перевешивают ли риски продолжения терапии преимущества.

Симптомы нервной системы

Симптомы, включая, помимо прочего, головокружение, бессонницу, сонливость, нарушение концентрации внимания и ненормальные сновидения, часто сообщаются о побочных реакциях у пациентов, получающих эфавиренц по 600 мг ежедневно в клинических исследованиях. Симптомы нервной системы обычно начинаются в течение первых одного или двух дней терапии и обычно проходят через первые 2-4 недели. Пациенты должны быть проинформированы о том, что, если они действительно появятся, эти общие симптомы могут улучшиться при продолжении терапии и не являются прогностическими для последующего появления каких-либо менее частых психиатрических симптомов.

Приступы

Судороги наблюдались у пациентов, получавших эфавиренц, как правило, при наличии известных медицинских анамнезов судорог. Пациенты, которые получают сопутствующие противосудорожные лекарственные средства, в основном метаболизируемые печенью, такие как фенитоин, карбамазепин и фенобарбитал, могут требовать периодического мониторинга уровня в плазме. В исследовании взаимодействия лекарств концентрации карбамазепина в плазме снижались при одновременном назначении карбамазепина с эфавиренцем. Следует соблюдать осторожность у любого пациента с историей судорог.

Печеночные события

Некоторые из постмаркетинговых сообщений о печеночной недостаточности имели место у пациентов без ранее существовавшего заболевания печени или других идентифицируемых факторов риска. Мониторинг печеночных ферментов следует рассматривать для пациентов без ранее существовавшей печеночной дисфункции или других факторов риска.

Эффект еды

Введение эфавиренца с пищей может увеличить воздействие эфавиренца и может привести к увеличению частоты побочных реакций. Рекомендуется принимать эфавиренц натощак, желательно перед сном.

Синдром иммунной реактивации

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом во время введения комбинированной антиретровирусной терапии (CART) может возникнуть воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные оппортунистические патогены, которые могут вызвать серьезные клинические состояния или обострение симптомов. Как правило, такие реакции наблюдались в течение первых нескольких недель или месяцев после начала CART. Соответствующими примерами являются цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и / или очаговые микобактериальные инфекции и пневмония, вызванная пневмоцистом жировечи (ранее известный как Pneumocystis carinii). Любые воспалительные симптомы должны быть оценены, и лечение должно быть начато при необходимости. Сообщалось также, что аутоиммунные нарушения (такие как болезнь Грейвса) возникают при иммунной реактивации; однако сообщаемое время начала является более переменным, и эти события могут происходить через много месяцев после начала лечения.

Липодистрофия и нарушения обмена веществ

Комбинированная антиретровирусная терапия была связана с перераспределением жира в организме (липодистрофия) у пациентов с ВИЧ. Долгосрочные последствия этих событий в настоящее время неизвестны. Знание о механизме неполное. Была предположена связь между висцеральным липоматозом и ИП, липоатрофией и НИОТ. Более высокий риск липодистрофии связан с отдельными факторами, такими как пожилой возраст, и с факторами, связанными с приемом лекарств, такими как более длительная продолжительность антиретровирусного лечения и связанные с этим нарушения обмена веществ. Клиническое обследование должно включать оценку физических признаков перераспределения жира. Следует рассмотреть вопрос об измерении липидов сыворотки натощак и глюкозы в крови. Липидные расстройства следует лечить как клинически целесообразно.

Остеонекроз

Хотя этиология считается многофакторной (включая использование кортикостероидов, употребление алкоголя, тяжелую иммуносупрессию, более высокий индекс массы тела), случаи остеонекроза были зарегистрированы, особенно у пациентов с прогрессирующим заболеванием ВИЧ и / или длительным воздействием комбинированной антиретровирусной терапии. (CART). Пациентам следует рекомендовать обратиться к врачу, если они испытывают боли в суставах и боли, скованность суставов или трудности в движении.

Особые группы населения

Заболевание печени

Эфавиренц противопоказан пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью и не рекомендуется пациентам с умеренной печеночной недостаточностью из-за недостаточных данных, чтобы определить, необходима ли коррекция дозы. Из-за обширного метаболизма эфавиренца, опосредованного цитохромом Р450, и ограниченного клинического опыта у пациентов с хроническим заболеванием печени, следует соблюдать осторожность при назначении эфавиренца пациентам с легкой печеночной недостаточностью. Пациенты должны тщательно контролироваться на побочные реакции, связанные с дозой, особенно симптомы нервной системы. Лабораторные тесты должны проводиться для оценки их заболевания печени через определенные промежутки времени.

Безопасность и эффективность эфавиренца не были установлены у пациентов со значительными нарушениями печени. Пациенты с хроническим гепатитом В или С, получающие комбинированную антиретровирусную терапию, подвергаются повышенному риску тяжелых и потенциально смертельных побочных реакций со стороны печени. Пациенты с ранее существовавшей дисфункцией печени, включая хронический активный гепатит, имеют повышенную частоту нарушений функции печени во время комбинированной антиретровирусной терапии и должны контролироваться в соответствии со стандартной практикой. Если есть признаки ухудшения заболевания печени или постоянного повышения уровня сывороточных трансаминаз до более чем 5-кратного верхнего предела нормального диапазона, преимущество продолжения терапии эфавиренцем необходимо сопоставить с потенциальными рисками значительной токсичности для печени. У таких пациентов следует рассмотреть возможность прерывания или прекращения лечения.

У пациентов, получавших другие лекарственные средства, связанные с токсичностью для печени, также рекомендуется мониторинг ферментов печени. В случае сопутствующей противовирусной терапии гепатита В или С, пожалуйста, обратитесь также к соответствующей информации о продукте для этих лекарственных средств.

Почечная недостаточность

Фармакокинетика эфавиренца не была изучена у пациентов с почечной недостаточностью; однако менее 1% дозы эфавиренца выводится с мочой без изменений, поэтому влияние почечной недостаточности на элиминацию эфавиренца должно быть минимальным. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью нет опыта, и в этой группе рекомендуется тщательный мониторинг безопасности.

Пожилые пациенты

Недостаточное количество пожилых пациентов было оценено в клинических исследованиях, чтобы определить, реагируют ли они иначе, чем молодые пациенты.

Детская популяция

Эфавиренц не оценивался у детей младше 3 лет или весом менее 13 кг. Поэтому эфавиренц не следует давать детям младше 3 лет.

Сыпь была зарегистрирована у 26 из 57 детей (46%), получавших эфавиренц в течение 48-недельного периода, и была тяжелой у трех пациентов. Может быть рассмотрена профилактика соответствующими антигистаминными препаратами до начала терапии эфавиренцем у детей.

Лактоза

Пациенты с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, дефицита лаппазы Лаппа или мальабсорбции глюкозы и галактозы не должны принимать этот лекарственный препарат. Люди с этими условиями могут принимать другой, не содержащий лактозы препарат эфавиренц, который не содержит лактозы.

Эфавиренц является индуктором in vivo CYP3A4, CYP2B6 и UGT1A1. Соединения, которые являются субстратами этих ферментов, могут иметь пониженные концентрации в плазме при совместном введении с эфавиренцем. Эфавиренц может быть индуктором CYP2C19 и CYP2C9; однако ингибирование также наблюдалось in vitro и чистый эффект совместного введения с субстратами этих ферментов не ясен.

Воздействие эфавиренца может быть увеличено при приеме с лекарственными средствами (например, ритонавиром) или пищей (например, грейпфрутовым соком), которые ингибируют активность CYP3A4 или CYP2B6. Соединения или растительные препараты (например Гинкго билоба экстракты и св. Зверобой), который индуцирует эти ферменты, может привести к снижению концентрации эфавиренца в плазме. Одновременный прием св. Зверобой противопоказан. Одновременное использование Гинкго билоба экстракты не рекомендуются.

Детская популяция

Исследования взаимодействия проводились только у взрослых.

Противопоказания сопутствующего использования

Эфавиренц нельзя вводить одновременно с терфенадином, астемизолом, цизапридом, мидазоламом, триазоламом, пимозидом, бепридилом или алкалоидами спорыньи (например, эрготамином, дигидроэрготамином, эргоновином и метилэргоновином), поскольку ингибирование их метаболизма может привести к серьезным, опасным для жизни события.

Св. Зверобой (Hypericum perforatum)

Совместное управление эфавиренц и св. Зверобой или растительные препараты, содержащие св. Зверобой противопоказан. Плазменные уровни эфавиренца могут быть снижены при одновременном применении св. Зверобой из-за индукции ферментов, метаболизирующих наркотики, и / или транспортных белков St. Зверобой. Если пациент уже принимает св. Зверобой, останови св. Зверобой, проверьте вирусные уровни и, если возможно, уровни эфавиренца. Уровни эфавиренца могут увеличиться при остановке св. Зверобой и доза эфавиренца могут нуждаться в корректировке. Индуцирующий эффект св. Сусла Джона может сохраняться в течение не менее 2 недель после прекращения лечения.

Другие взаимодействия

Взаимодействие между эфавиренцем и ингибиторами протеазы, антиретровирусными агентами, отличными от ингибиторов протеазы, и другими не антиретровирусными лекарственными средствами перечислены в таблице 1 ниже (увеличение указано как «», уменьшение как «», без изменений как «», и один раз каждые 8 или 12 часов как «» или «€». Если возможно, в скобках указаны доверительные интервалы 90% или 95%. Исследования проводились на здоровых субъектах, если не указано иное.

Таблица 1: Взаимодействие эфавиренца и других лекарственных препаратов у взрослых

Женщины детородного потенциала

Контрацепция у мужчин и женщин

Барьерная контрацепция всегда должна использоваться в сочетании с другими методами контрацепции. Из-за длительного периода полураспада эфавиренца рекомендуется использовать адекватные меры контрацепции в течение 12 недель после прекращения эфавиренца.

Беременность

Было получено семь ретроспективных сообщений о результатах, соответствующих дефектам нервной трубки, включая менингомиелоцеле, у матерей, подвергшихся воздействию схем, содержащих эфавиренц (исключая любые комбинированные таблетки с фиксированной дозой, содержащие эфавиренц) в первом триместре. Сообщалось о двух дополнительных случаях (1 проспективный и 1 ретроспективный), включая события, согласующиеся с дефектами нервной трубки, с комбинированной таблеткой с фиксированной дозой, содержащей эфавиренц, эмтрицитабин и тенофовир дисопроксилфумарат. Причинная связь этих событий с использованием эфавиренца не установлена, и знаменатель неизвестен. Поскольку дефекты нервной трубки возникают в течение первых 4 недель развития плода (когда нервные трубки герметизируются), этот потенциальный риск может касаться женщин, подвергшихся воздействию эфавиренца в течение первого триместра беременности.

По состоянию на июль 2013 года в Антиретровирусном реестре беременности (APR) были получены проспективные сообщения о 904 беременностях с первой триместрой воздействия схем, содержащих эфавиренц, в результате чего было 766 живорождений. Сообщалось, что у одного ребенка был дефект нервной трубки, а частота и характер других врожденных дефектов были аналогичны тем, которые наблюдались у детей, подвергшихся воздействию неэфавиренцсодержащих схем, а также у детей с отрицательным контролем ВИЧ. Частота дефектов нервной трубки в общей популяции колеблется от 0,5 до 1 случая на 1000 живорождений.

Пороки развития наблюдались у плодов обезьян, получавших эфавиренц.

Грудное вскармливание

Было показано, что эфавиренц выделяется с грудным молоком. Недостаточно информации о воздействии эфавиренца у новорожденных / младенцев. Риск для ребенка не может быть исключен. Грудное вскармливание следует прекратить во время лечения Efivarenz. Рекомендуется, чтобы ВИЧ-инфицированные женщины ни при каких обстоятельствах не кормили грудью своих детей, чтобы избежать передачи ВИЧ

Плодородие

Влияние эфавиренца на фертильность у самцов и самок у крыс оценивалось только в дозах, которые достигли системного воздействия лекарственного средства, эквивалентного или ниже тех, которые достигнуты у людей при рекомендуемых дозах эфавиренца. В этих исследованиях эфавиренц не нарушал спаривания или фертильности самцов или самок крыс (дозы до 100 мг / кг / л) и не влиял на сперму или потомство обработанных самцов крыс (дозы до 200 мг / л). Репродуктивная активность потомства, рожденного самками крыс с эфавиренцем, не пострадала.

Эфавиренц может вызвать головокружение, нарушение концентрации внимания и / или сонливость. Пациентам следует проинструктировать, что, если они испытывают эти симптомы, им следует избегать потенциально опасных задач, таких как вождение или эксплуатация оборудования.

Краткое описание профиля безопасности

Эфавиренц был изучен более чем у 9000 пациентов. В подгруппе из 1008 взрослых пациентов, которые получали 600 мг эфавиренца в день в сочетании с ИП и / или НИОТ в контролируемых клинических исследованиях, наиболее часто встречающиеся побочные реакции, по крайней мере, средней степени тяжести, о которых сообщалось, по крайней мере, у 5% пациентов были сыпь (11,6%) головокружение (8,5%) тошнота (8,0%) Головная боль (5,7%) и усталость (5,5%). Наиболее заметными побочными реакциями, связанными с эфавиренцем, являются сыпь и симптомы нервной системы. Симптомы нервной системы обычно начинаются вскоре после начала терапии и обычно проходят через первые 2 - 4 недели. Тяжелые кожные реакции, такие как синдром Стивенса-Джонсона и мультиформная эритема; психические побочные реакции, включая тяжелую депрессию, смерть от самоубийства и психоз, как поведение; и судороги были зарегистрированы у пациентов, получавших эфавиренц. Введение эфавиренца с пищей может увеличить воздействие эфавиренца и может привести к увеличению частоты побочных реакций.

Долгосрочный профиль безопасности схем, содержащих эфавиренц, оценивался в контролируемом исследовании (006) у которых пациенты получали эфавиренц + зидовудин + ламивудин (n = 412, средняя продолжительность 180 недель) эфавиренц + индинавир (n = 415, средняя продолжительность 102 недели) или индинавир + зидовудин + ламивудин (n = 401, средняя продолжительность 76 недель). Долгосрочное использование эфавиренца в этом исследовании не было связано с какими-либо новыми проблемами безопасности.

Табличный список побочных реакций

Побочные реакции умеренной или большей степени тяжести с, по крайней мере, возможной связью с режимом лечения (на основании указания исследователя), о которых сообщалось в клинических испытаниях эфавиренца в рекомендуемой дозе в комбинированной терапии (n = 1,008), перечислены ниже. Также выделены курсивом побочные реакции, наблюдаемые после маркетинга в сочетании с режимами антиретровирусного лечения, содержащими эфавиренц. Частота определяется с использованием следующего соглашения: очень часто (> 1/10); общий (> от 1/100 до <1/10); необычно (> от 1/1000 до <1/100); редко (> от 1/10000 до <1/1000); или очень редко (<0 / 10.

*, €, € ¡ См. Раздел Описание выбранных побочных реакций для более подробной информации.

Описание выбранных побочных реакций

Информация о постмаркетинговом надзоре

â € Эти побочные реакции были выявлены в постмаркетинговом надзоре; однако частоты были определены с использованием данных из 16 клинических испытаний (n = 3969).

«Эти побочные реакции были выявлены в результате постмаркетингового надзора, но не были зарегистрированы как связанные с наркотиками события для пациентов, получавших эфавиренц, в 16 клинических испытаниях. Частотная категория «редкий» была определена в Руководстве по сводке характеристик продукта (SmPC) (rev. 2, сентябрь 2009 г.) на основе предполагаемой верхней границы 95% доверительного интервала для 0 событий, учитывая количество пациентов, получавших эфавиренц в этих клинических испытаниях (n = 3969).

Сыпь

В клинических исследованиях у 26% пациентов, получавших 600 мг эфавиренца, наблюдалась кожная сыпь по сравнению с 17% пациентов, получавших лечение в контрольных группах. Кожная сыпь считалась связанной с лечением у 18% пациентов, получавших эфавиренц. Сильная сыпь наблюдалась менее чем у 1% пациентов, получавших эфавиренц, и у 1,7% прекращенная терапия из-за сыпи. Частота возникновения мультиформной эритемы или синдрома Стивенса-Джонсона составила приблизительно 0,1%.

Сыпь обычно представляет собой легкие или умеренные макулопапулярные кожные высыпания, которые происходят в течение первых двух недель после начала терапии эфавиренцем. У большинства пациентов сыпь проходит с продолжением терапии эфавиренцем в течение одного месяца. Эфавиренц может быть возобновлен у пациентов, прерывающих терапию из-за сыпи. Рекомендуется использовать соответствующие антигистаминные препараты и / или кортикостероиды при возобновлении эфавиренца.

Опыт применения эфавиренца у пациентов, которые прекратили прием других антиретровирусных препаратов класса NNRTI, ограничен. Сообщаемые показатели рецидивирующей сыпи после перехода от невирапина к терапии эфавиренцем, в основном основанные на ретроспективных когортных данных из опубликованной литературы, варьируются от 13 до 18%, что сопоставимо с частотой, наблюдаемой у пациентов, получавших эфавиренц в клинических исследованиях.

Психиатрические симптомы

О серьезных психиатрических побочных реакциях сообщалось у пациентов, получавших эфавиренц. В контролируемых исследованиях частота конкретных серьезных психиатрических событий была:

Пациенты с психическими расстройствами в анамнезе, по-видимому, подвергаются большему риску этих серьезных психиатрических побочных реакций с частотой от 0,3% для маниакальных реакций до 2,0% как для тяжелой депрессии, так и для суицидальных мыслей. Были также постмаркетинговые сообщения о смерти от самоубийства, заблуждений и психозного поведения.

Симптомы нервной системы

В клинических контролируемых исследованиях часто отмечались побочные реакции, но они не ограничивались головокружением, бессонницей, сонливостью, нарушением концентрации внимания и ненормальными сновидениями. Симптомы нервной системы умеренной или тяжелой интенсивности наблюдались у 19% (тяжелые 2%) пациентов по сравнению с 9% (тяжелые 1%) пациентов, получавших контрольные схемы. В клинических исследованиях 2% пациентов, получавших эфавиренц, прекратили терапию из-за таких симптомов.

Симптомы нервной системы обычно начинаются в течение первых одного или двух дней терапии и обычно проходят через первые 2-4 недели. В исследовании неинфицированных добровольцев репрезентативный симптом нервной системы имел среднее время начала приема 1 часа после введения дозы и среднюю продолжительность 3 часа. Симптомы нервной системы могут возникать чаще, когда эфавиренц принимается одновременно с приемом пищи, возможно, из-за повышенного уровня эфавиренца в плазме. Дозирование перед сном, по-видимому, улучшает переносимость этих симптомов и может быть рекомендовано в течение первых недель терапии и у пациентов, которые продолжают испытывать эти симптомы. Снижение дозы или расщепление суточной дозы не было показано, чтобы обеспечить выгоду.

Анализ долгосрочных данных показал, что после 24 недель терапии частота появления симптомов нервной системы у пациентов, получавших эфавиренц, была в целом аналогична таковым в контрольной группе.

Печеночная недостаточность

Некоторые из постмаркетинговых отчетов о печеночной недостаточности, в том числе случаи у пациентов без ранее существовавшего заболевания печени или других идентифицируемых факторов риска, характеризовались молниеносным курсом, который в некоторых случаях прогрессировал до трансплантации или смерти.

Синдром иммунной реактивации

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом во время начала комбинированной антиретровирусной терапии (CART) может возникнуть воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции. У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом во время начала комбинированной антиретровирусной терапии (CART) может возникнуть воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции. Также сообщалось о аутоиммунных расстройствах (таких как болезнь Грейвса); однако сообщаемое время начала является более переменным, и эти события могут произойти через много месяцев после начала лечения.

Липодистрофия и нарушения обмена веществ

Комбинированная антиретровирусная терапия была связана с перераспределением жира в организме (липодистрофия) у пациентов с ВИЧ, включая потерю периферического и лицевого подкожного жира, увеличение внутрибрюшного и висцерального жира, гипертрофию молочной железы и накопление дорсоцервикального жира (горб буйвола).

Комбинированная антиретровирусная терапия была связана с метаболическими нарушениями, такими как гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, резистентность к инсулину, гипергликемия и гиперлактатемия.

Остеонекроз

Сообщалось о случаях остеонекроза, особенно у пациентов с общепризнанными факторами риска, прогрессирующим заболеванием ВИЧ или длительным воздействием комбинированной антиретровирусной терапии (CART). Частота этого неизвестна.

Нарушения лабораторных испытаний:

Ферменты печени: повышение АСТ и АЛТ до более чем пятикратного верхнего предела нормального диапазона (ULN) наблюдалось у 3% из 1008 пациентов, получавших 600 мг эфавиренца (5-8% после длительного лечения в исследовании 006). Подобные повышения наблюдались у пациентов, получавших контрольные схемы (5% после длительного лечения). Повышение GGT до более чем пятикратного ULN наблюдалось у 4% всех пациентов, получавших 600 мг эфавиренца, и у 1,5-2% пациентов, получавших контрольные схемы (7% пациентов, получавших эфавиренц, и 3% пациентов, получавших контроль после длительное лечение). Изолированные повышения GGT у пациентов, получающих эфавиренц, могут отражать индукцию фермента. В долгосрочном исследовании (006) 1% пациентов в каждой группе лечения прекращается из-за нарушений печени или желчевыводящих путей.

Амилаза: в подгруппе клинических испытаний 1008 пациентов бессимптомное повышение уровня амилазы в сыворотке, превышающее верхний предел нормы в 1,5 раза, наблюдалось у 10% пациентов, получавших эфавиренц, и у 6% пациентов, получавших контрольные схемы. Клиническая значимость бессимптомного увеличения амилазы в сыворотке неизвестна.

Липиды: увеличение общего холестерина на 10-20% наблюдалось у некоторых неинфицированных добровольцев, получающих эфавиренц. В клинических испытаниях различных схем, содержащих эфавиренц, у пациентов, получавших лечение, общий холестерин, ЛПВП-холестерин и триглицериды увеличились за 48 недель лечения (21-31%, 23-34% и 23-49% соответственно). Доля пациентов с общим соотношением холестерина / ЛПВП и холестерина более 5 не изменилась. Величина изменений уровня липидов может зависеть от таких факторов, как продолжительность терапии и других компонентов антиретровирусного режима.

Детская популяция

Нежелательные эффекты у детей были в целом аналогичны таковым у взрослых пациентов. Сыпь чаще отмечалась у детей (в клиническом исследовании, включающем 57 детей, получавших эфавиренц в течение 48-недельного периода, сыпь отмечалась у 46%) и чаще была более высокого уровня, чем у взрослых (тяжелая сыпь отмечалась у 5,3% детей). Может быть рассмотрена профилактика соответствующими антигистаминными препаратами до начала терапии эфавиренцем у детей. Хотя симптомы нервной системы трудно сообщать маленьким детям, они, по-видимому, встречаются реже у детей и, как правило, были легкими. В исследовании 57 детей 3,5% пациентов испытывали симптомы нервной системы умеренной интенсивности, преимущественно головокружение. Ни у одного ребенка не было серьезных симптомов или его пришлось прекратить из-за симптомов нервной системы.

Другие особые группы населения

Ферменты печени у пациентов с коинфекцией гепатита В или С: в долгосрочном наборе данных из исследования 006, 137 пациентов, получавших схемы, содержащие эфавиренц (средняя продолжительность терапии, 68 недель) и 84 лечили контрольным режимом (средняя продолжительность, 56 недель) были серопозитивными при скрининге на гепатит В (поверхностный антиген положительный) и / или С (антитело против гепатита С положительное). Среди пациентов с коинфекцией в исследовании 006 повышение АСТ до более чем пятикратного ULN развилось у 13% пациентов, получавших эфавиренц, и у 7% контроля, а повышение АЛТ до более чем пятикратного УНН развилось в 20% и 7% соответственно. Среди пациентов с коинфекцией 3% из тех, кто лечился эфавиренцем, и 2% в контрольной группе прекращены из-за нарушений печени.

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях после разрешения лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет продолжать мониторинг баланса пользы / риска лекарственного средства. Медицинским работникам предлагается сообщать о любых предполагаемых побочных реакциях через схему Желтой карты, веб-сайт: www.mhra.gov.uk/yellowcard.

Некоторые пациенты, случайно принимающие 600 мг два раза в день, сообщили об увеличении симптомов нервной системы. Один пациент испытал непроизвольные сокращения мышц.

Лечение передозировки эфавиренцем должно состоять из общих поддерживающих мер, включая мониторинг показателей жизнедеятельности и наблюдение за клиническим статусом пациента. Администрация активированного угля может использоваться для облегчения удаления неабсорбированного эфавиренца. Не существует специфического противоядия от передозировки эфавиренцем. Поскольку эфавиренц сильно связан с белками, диализ вряд ли удалит его значительные количества из крови.

Фармакотерапевтическая группа: противовирусные препараты для системного применения, ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы.

Код УВД: J05AG03

Механизм действия

Эфавиренц является ННИОТ ВИЧ-1. Эфавиренц является неконкурентным ингибитором обратной транскриптазы ВИЧ-1 (RT) и не оказывает значительного ингибирования RT- или клеточных ДНК-полимераз ВИЧ-2 (Î ±, β, γ или δ).

Противовирусная активность

Свободная концентрация эфавиренца требуется для ингибирования дикого типа или устойчивых к зидовудину лабораторных и клинических изолятов от 90 до 95% in vitro варьировался от 0,46 до 6,8 нМ в лимфобластоидных клеточных линиях, мононуклеарных клетках периферической крови (РВМС) и культурах макрофагов / моноцитов.

Сопротивление

Эффективность эфавиренца в клеточной культуре против вирусных вариантов с аминокислотными заменами в положениях 48, 108, 179, 181 или 236 в RT или вариантов с аминокислотными заменами в протеазе была аналогична наблюдаемой в отношении вирусных штаммов дикого типа. Одиночные замены, которые привели к наивысшей устойчивости к эфавиренцу в клеточной культуре, соответствуют изменению лейцина на изолейцин в положении 100 (сопротивление L100I, 17-22 раза) и лизин-аспарагин в положении 103 (K103N, 18 до 33-кратное сопротивление). Более чем в 100 раз наблюдалась потеря восприимчивости к вариантам ВИЧ, экспрессирующим K103N, в дополнение к другим аминокислотным заменам в RT

K103N был наиболее часто наблюдаемой заменой RT у вирусных изолятов у пациентов, которые испытали значительное восстановление вирусной нагрузки во время клинических исследований эфавиренца в комбинации с индинавиром или зидовудином + ламивудином. Эта мутация наблюдалась у 90% пациентов, получавших эфавиренц с вирусологической недостаточностью. Замены на позициях RT 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 или 225 также наблюдались, но на более низких частотах, и часто только в сочетании с K103N. Схема аминокислотных замен в RT, связанная с устойчивостью к эфавиренцу, не зависела от других противовирусных препаратов, используемых в сочетании с эфавиренцем.

Перекрестное сопротивление

Профили перекрестной резистентности к эфавиренцу, невирапину и делавирдину в клеточной культуре продемонстрировали, что замена K103N приводит к потере восприимчивости ко всем трем NNRTI. Два из трех исследованных устойчивых к делавирдину клинических изолятов были перекрестно устойчивы к эфавиренцу и содержали замену K103N. Третий изолят, который имел замену в положении 236 RT, не был перекрестно устойчивым к эфавиренцу.

Вирусные изоляты, извлеченные из PBMC пациентов, включенных в клинические исследования эфавиренца, которые показали признаки неудачи лечения (отскок вирусной нагрузки), были оценены на предмет восприимчивости к NNRTI. Тринадцать изолятов, ранее охарактеризованных как устойчивые к эфавиренцу, также были устойчивы к невирапину и делавирдину. Было обнаружено, что пять из этих NNRTI-устойчивых изолятов имеют K103N или замену валин-туазолейцина в положении 108 (V108I) в RT. Три из протестированных изолятов неудачи лечения эфавиренцем оставались чувствительными к эфавиренцу в культуре клеток и были также чувствительны к невирапину и делавирдину.

Потенциал перекрестной резистентности между эфавиренцем и ИП низок из-за различных ферментных мишеней. Потенциал перекрестной резистентности между эфавиренцем и НИОТ низок из-за различных сайтов связывания на цели и механизме действия.

Клиническая эффективность

Эфавиренц не изучался в контролируемых исследованиях у пациентов с прогрессирующим заболеванием ВИЧ, а именно с количеством CD4 <50 клеток / мм³или у пациентов с ИП или ННИОТ. Клинический опыт в контролируемых исследованиях с комбинациями, включая диданозин или зальцитабин, ограничен.

Два контролируемых исследования (006 и ACTG 364) продолжительностью около одного года с эфавиренцем в сочетании с НИОТ и / или ИП продемонстрировали снижение вирусной нагрузки ниже предела количественного определения анализа и увеличение лимфоцитов CD4 в антиретровирусной терапии. и НРТИ-опытные ВИЧ-инфицированные пациенты. Исследование 020 показало аналогичную активность у пациентов с НИОТ в течение 24 недель. В этих исследованиях доза эфавиренца составляла 600 мг один раз в день; доза индинавира составляла 1000 мг каждые 8 часов при использовании с эфавиренцем и 800 мг каждые 8 часов при использовании без эфавиренца. Доза нелфинавира составляла 750 мг три раза в день. Стандартные дозы NRTI, назначаемые каждые 12 часов, использовались в каждом из этих исследований.

Исследование 006рандомизированное открытое исследование сравнивало эфавиренц + зидовудин + ламивудин или эфавиренц + индинавир с индинавиром + зидовудин + ламивудин у 1266 пациентов, которые должны были быть эфавиренц-, ламивудин-, NNRTI- и PI-наив при входе в исследование. Среднее базовое количество клеток CD4 составило 341 клеток / мм³ и средний базовый уровень ВИЧ-РНК составил 60 250 копий / мл. Результаты эффективности исследования 006 на подгруппе из 614 пациентов, которые были зачислены в течение не менее 48 недель, приведены в таблице 2. В анализе респондеров (не-сложник равен анализу отказов [NC = F] пациенты, которые прекратили исследование рано по любой причине, или у кого отсутствовало измерение ВИЧ-РНК, которому либо предшествовало, либо следовало измерение выше предела количественного определения анализа, было сочтено, что ВИЧ-РНК выше 50 или выше 400 копий / мл в недостающие моменты времени.

Таблица 2: Результаты эффективности для исследования 006

^a NC = F, noncompleter = сбой.

^b C.I., доверительный интервал.

^c S.E.M., стандартная ошибка среднего.

^d EFV, эфавиренц; ZDV, зидовудин; 3TC, ламивудин; IDV, индинавир.

Долгосрочные результаты на 168 неделе исследования 006 (160 пациентов завершили исследование по лечению EFV + IDV, 196 пациентов с EFV + ZDV + 3TC и 127 пациентов с IDV + ZDV + 3TC, соответственно) предложить долговечность ответа с точки зрения пропорций пациентов с РНК ВИЧ <400 копий / мл, РНК ВИЧ <50 копий / мл и в терминах среднего изменения по сравнению с исходным количеством клеток CD4.

Результаты эффективности исследований ACTG 364 и 020 приведены в таблице 3. В исследовании ACTG 364 было зарегистрировано 196 пациентов, которые получали НИОТ, но не ИП или ННИОТ. В исследовании 020 приняли участие 327 пациентов, которые получали НИОТ, но не ИП или ННИОТ. Врачам было разрешено изменить режим NRTI своего пациента при входе в исследование. Частота ответов была самой высокой у пациентов, которые переключили НИОТ.

Таблица 3: Результаты эффективности исследований ACTG 364 и 020

^a NC = F, noncompleter = сбой.

^b EFV, эфавиренц; ZDV, зидовудин; 3TC, ламивудин; IDV, индинавир; NRTI, нуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы; НФВ, нелфинавир.

^c C.I., доверительный интервал для доли пациентов в ответе.

^d S.E.M., стандартная ошибка среднего.

---, не выполнено.

Детская популяция

ACTG 382 - это постоянное неконтролируемое исследование 57 пациентов с НИОТ (3–16 лет), которое характеризует фармакокинетику, противовирусную активность и безопасность эфавиренца в сочетании с нелфинавиром (20–30 мг / кг, назначаемым три раза в день) и одним или больше НИОТ. Начальная доза эфавиренца была эквивалентна дозе 600 мг (скорректированной по расчетному размеру тела в зависимости от веса). Частота ответов, основанная на анализе NC = F процента пациентов с РНК ВИЧ в плазме <400 копий / мл через 48 недель, составила 60% (95%, CI 47, 72) и 53% (CI 40, 66) на основе процента пациентов с плазменной ВИЧ-РНК <50 копий / мл. Среднее количество клеток CD4 было увеличено на 63 ± 34,5 клеток / мм³ от базовой линии. Долговечность ответа была аналогична таковой у взрослых пациентов.

Поглощение

пиковые концентрации эфавиренца в плазме 1,6-9,1 Î1⁄4M были достигнуты через 5 часов после однократного перорального приема от 100 до 1600 мг, вводимого неинфицированным добровольцам. Связанное с дозой увеличение Cmax и AUC наблюдалось для доз до 1600 мг; увеличение было менее пропорциональным, что предполагает снижение абсорбции при более высоких дозах. Время до пиковых концентраций в плазме (3-5 часов) не изменилось после многократного дозирования, и установившиеся концентрации в плазме были достигнуты через 6-7 дней.

У ВИЧ-инфицированных пациентов в стабильном состоянии среднее значение Cmax, среднее значение Cmin и среднее значение AUC были линейными с суточными дозами 200 мг, 400 мг и 600 мг. У 35 пациентов, получавших эфавиренц 600 мг один раз в день, Cmax в стационарном состоянии составлял 12,9 ± 3,7 Î1⁄4M (29%) [среднее значение ± S.D. (% C.V.)], Cmin в стационарном состоянии составлял 5,6 ± 3,2 1⁄4M (57%), и AUC был ° 7.

Эффект еды

AUC и Cmax одной дозы 600 мг таблеток, покрытых оболочкой эфавиренца, у неинфицированных добровольцев были увеличены на 28% (90% ДИ: 22-33%) и 79% (90% ДИ: 58-102%), соответственно, при приеме с пищей с высоким содержанием жира, по сравнению с приемом в голодных условиях.

Распределение

Эфавиренц тесно связан (приблизительно 99,5 - 99,75%) с белками плазмы человека, преимущественно с альбумином. У пациентов, инфицированных ВИЧ-1 (n = 9), которые получали эфавиренц от 200 до 600 мг один раз в день в течение по крайней мере одного месяца, концентрации спинномозговой жидкости варьировали от 0,26 до 1,19% (в среднем 0,69%) от соответствующей концентрации в плазме. Эта пропорция примерно в 3 раза выше, чем не связанная с белками (свободная) фракция эфавиренца в плазме.

Биотрансформация

Исследования на людях и in vitro исследования с использованием микросом печени человека показали, что эфавиренц главным образом метаболизируется системой цитохрома P450 до гидроксилированных метаболитов с последующим глюкуронидированием этих гидроксилированных метаболитов. Эти метаболиты по существу неактивны в отношении ВИЧ-1. Исследования in vitro показывают, что CYP3A4 и CYP2B6 являются основными изозимами, ответственными за метаболизм эфавиренца, и что он ингибировал изозимы P450 2C9, 2C19 и 3A4. В исследованиях in vitro эфавиренц не ингибировал CYP2E1 и ингибировал CYP2D6 и CYP1A2 только в концентрациях, значительно превышающих концентрации, достигнутые клинически.

Воздействие эфавиренца в плазме может быть увеличено у пациентов с гомозиготным генетическим вариантом G516T изофермента CYP2B6. Клинические последствия такой ассоциации неизвестны; однако нельзя исключать возможность увеличения частоты и серьезности побочных эффектов, связанных с эфавиренцем.

Было показано, что эфавиренц индуцирует CYP3A4 и CYP2B6, что приводит к индукции его собственного метаболизма, который может быть клинически значимым у некоторых пациентов. У неинфицированных добровольцев многократные дозы 200 - 400 мг в день в течение 10 дней приводили к более низкой, чем прогнозируемая степень накопления (на 22 - 42% ниже) и более короткому конечному периоду полувыведения по сравнению с введением однократной дозы (см. Ниже). Также было показано, что эфавиренц индуцирует UGT1A1. Воздействие ралтегравира (субстрата UGT1A1) уменьшается в присутствии эфавиренца.

Хотя данные in vitro свидетельствуют о том, что эфавиренц ингибирует CYP2C9 и CYP2C19, были противоречивые сообщения как об увеличении, так и уменьшении воздействия субстратов этих ферментов при одновременном назначении с эфавиренцем in vivo Чистый эффект совместного управления не ясен.

Ликвидация

Эфавиренц имеет относительно длительный конечный период полураспада, по крайней мере, 52 часа после однократного приема и 40 - 55 часов после многократного приема. Приблизительно 14 - 34% радиоактивно меченной дозы эфавиренца было выделено с мочой, и менее 1% дозы выводится с мочой в виде неизмененного эфавиренца.

Печеночная недостаточность

В исследовании с одной дозой период полувыведения у одного пациента с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по Пью) удваивался, что указывает на возможность гораздо большей степени накопления. Исследование с несколькими дозами не показало значительного влияния на фармакокинетику эфавиренца у пациентов с легкой печеночной недостаточностью (класс А по Чайлд-Пью) по сравнению с контрольной группой. Недостаточно данных, чтобы определить, влияет ли умеренная или тяжелая печеночная недостаточность (класс Чайлд-Пью B или C) на фармакокинетику эфавиренца.

Пол, раса, пожилые люди

Хотя ограниченные данные свидетельствуют о том, что женщины, а также пациенты из островов Азии и Тихого океана могут подвергаться более высокому воздействию эфавиренца, они, по-видимому, не менее терпимы к эфавиренцу. Фармакокинетические исследования не проводились у пожилых людей.

Детская популяция

У 49 педиатрических пациентов, получавших эквивалент дозы эфавиренца в 600 мг (доза, скорректированная по расчетному размеру тела в зависимости от веса), Cmax в стационарном состоянии составлял 14,1 Î1⁄4M, Cmin в стационарном состоянии составлял 5,6 Î1⁄4M, а AUC составлял 216 Î1⁄4M-ч. Фармакокинетика эфавиренца у детей была похожа на взрослых.

Эфавиренц не был мутагенным или кластогенным в обычных анализах генотоксичности.

Эфавиренц индуцировал резорбцию плода у крыс. Пороки развития наблюдались у 3 из 20 плодов / новорожденных от обезьян Cynomolgus, получавших эфавиренц, получавших дозы, приводящие к концентрации эфавиренца в плазме, аналогичным тем, которые наблюдались у людей. У одного плода наблюдались анэнцефалия и односторонняя анофтальмия с вторичным расширением языка, у другого плода наблюдалась микроофтальмия, а у третьего плода наблюдался расщелина неба. Никаких пороков развития не наблюдалось у плодов крыс и кроликов, получавших эфавиренц.

Билиарная гиперплазия наблюдалась у обезьян Cynomolgus, получавших эфавиренц в течение> 1 года в дозе, что приводило к средним значениям AUC, приблизительно в 2 раза превышающим значения у людей, получавших рекомендуемую дозу. Билиарная гиперплазия регрессировала при прекращении дозирования. Билиарный фиброз наблюдается у крыс. Неустойчивые судороги наблюдались у некоторых обезьян, получавших эфавиренц в течение> 1 года, в дозах, дающих значения AUC в плазме в 4-13 раз больше, чем у людей, получавших рекомендуемую дозу.

Исследования канцерогенности показали повышенную частоту опухолей печени и легких у самок мышей, но не у самцов мышей. Механизм образования опухоли и потенциальная значимость для человека не известны.

Исследования канцерогенности на самцах мышей, самцов и самок крыс были отрицательными. Хотя канцерогенный потенциал у людей неизвестен, эти данные свидетельствуют о том, что клиническая польза от эфавиренца перевешивает потенциальный канцерогенный риск для человека.

Ядро планшета

микрокристаллическая целлюлоза

моногидрат лактозы

лаурилсульфат натрия (E487)

кроскармеллоза натрия (E468)

гидроксипропилцеллюлоза (E463)

стеарат магния (E572)

Пленочное покрытие

гипромеллоза (E464)

диоксид титана (E171)

желтый оксид железа (E172)

макрогол (E1521)

Непригодный.

30 месяцев.

Этот лекарственный препарат не требует особых условий хранения.

Белая непрозрачная бутылка HDPE с детской устойчивой полипропиленовой крышкой. Каждая коробка содержит 1 флакон из 30 таблеток, покрытых оболочкой.

Белый непрозрачный блистер из ПВХ-алюминия или алюминиево-алюминиевый блистер, содержащий 30 или 90 таблеток.

Упаковки 30 x 1 или несколько упаковок по 90 (3 упаковки по 30 x 1) таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в перфорированных блистерах из ПВХ-алюминия или алюминия-алюминия.

Не все размеры упаковки могут продаваться.

Любой неиспользованный продукт или отходы должны быть утилизированы в соответствии с местными требованиями.

Creo Pharma Ltd

Бизнес-центр Felsted

Felsted

CM6 3LY

PL 31862/0009

14/11/2016

14/11/2016