Duraprox

Duraprox указывается:

• Для облегчения признаков и симптомов остеоартрита
• Для облегчения признаков и симптомов ревматоидного артрита
• Для облегчения признаков и симптомов ювенильного ревматоидного артрита

Общие инструкции по дозированию

Внимательно рассмотрите потенциальные преимущества и риски Duraprox и других вариантов лечения, прежде чем принимать решение об использовании Duraprox. Используйте самую низкую эффективную дозировку в течение кратчайшего периода времени в соответствии с индивидуальными целями лечения пациента.

Остеоартрит

Для ОА дозировка составляет 1200 мг (два капсулы по 600 мг), вводимых перорально один раз в день.

Ревматоидный артрит

Для РА дозировка составляет 1200 мг (два капсулы по 600 мг), вводимых перорально один раз в день.

Ювенильный ревматоидный артрит

Для JRA у пациентов в возрасте 6-16 лет рекомендуемая доза, вводимая перорально один раз в день, должна основываться на массе тела пациента, как указано в таблице 1.

Таблица 1: Рекомендуемая суточная доза Duraprox по массе тела у детей

Индивидуализация дозировки

После наблюдения за реакцией на начальную терапию Duraprox, доза и частота должны быть скорректированы в соответствии с потребностями отдельного пациента. При остеоартрите и ревматоидном артрите и ювенильном ревматоидном артрите дозировка должна быть индивидуализирована до самой низкой эффективной дозы Duraprox, чтобы минимизировать побочные эффекты. Максимальная рекомендуемая общая суточная доза Duraprox для взрослых составляет 1800 мг (26 мг / кг, в зависимости от того, что есть ниже) в разделенных дозах. У детей дозы более 1200 мг не изучались.

Пациенты с низкой массой тела должны начинать терапию 600 мг один раз в день. Пациенты с тяжелой почечной недостаточностью или находящиеся на диализе также должны начинать терапию по 600 мг один раз в день. Если у таких пациентов недостаточно симптомов, дозу можно осторожно увеличить до 1200 мг, но только при тщательном мониторинге.

У взрослых в случаях, когда важно быстрое начало действия, фармакокинетика оксапрозина позволяет начинать терапию с разовой нагрузочной дозы от 1200 до 1800 мг (не должна превышать 26 мг / кг). Дозы, превышающие 1200 мг / день в хроническом режиме, должны быть зарезервированы для пациентов, которые весят более 50 кг, имеют нормальную функцию почек и печени, имеют низкий риск язвенной болезни и тяжесть заболевания которых оправдывает максимальную терапию. Врачи должны убедиться, что пациенты переносят дозы в диапазоне от 600 до 1200 мг / день без гастроэнтерологических, почечных, печеночных или дерматологических побочных эффектов, прежде чем перейти к более крупным дозам. Большинство пациентов будут терпеть однократное дозирование с Duraprox, хотя у пациентов, неспособных переносить однократные дозы, можно попробовать разделенные дозы.

Duraprox противопоказан следующим пациентам:

• Известная гиперчувствительность (например,.анафилактические реакции и серьезные кожные реакции) на оксапрозин или любые компоненты лекарственного препарата
• История астмы, крапивницы или других аллергических реакций после приема аспирина или других НПВП.У таких пациентов были зарегистрированы тяжелые, иногда смертельные, анафилактические реакции на НПВП
• В обстановке операции по шунтированию коронарной артерии (CABG)

ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ

Включено как часть МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ раздел.

МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ

Сердечно-сосудистые тромботические события

Клинические испытания нескольких селективных и неселективных НПВП ЦОГ-2 продолжительностью до трех лет показали повышенный риск серьезных сердечно-сосудистых (CV) тромботических событий, включая инфаркт миокарда (MI) и инсульт, которые могут привести к летальному исходу. На основании имеющихся данных неясно, что риск тромботических сердечно-сосудистых событий одинаков для всех НПВП. Относительное увеличение серьезных тромботических явлений сердечно-сосудистых заболеваний по сравнению с исходным уровнем, обеспечиваемым использованием НПВП, по-видимому, аналогично у тех, у кого есть и без известных сердечно-сосудистых заболеваний или факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний. Тем не менее, пациенты с известным заболеванием сердечно-сосудистыми заболеваниями или факторами риска имели более высокую абсолютную частоту избыточных серьезных тромботических сердечно-сосудистых заболеваний из-за их повышенной базовой линии. Некоторые обсервационные исследования показали, что этот повышенный риск серьезных тромботических сердечно-сосудистых событий начался уже в первые недели лечения. Увеличение тромботического риска сердечно-сосудистых заболеваний наблюдается наиболее последовательно при более высоких дозах.

Чтобы минимизировать потенциальный риск неблагоприятного сердечно-сосудистого события у пациентов, получавших НПВП, используйте самую низкую эффективную дозу в течение как можно более короткого периода времени. Врачи и пациенты должны быть внимательны к развитию таких событий на протяжении всего курса лечения, даже при отсутствии предыдущих симптомов сердечно-сосудистых заболеваний. Пациенты должны быть проинформированы о симптомах серьезных сердечно-сосудистых событий и о шагах, которые необходимо предпринять, если они возникают.

Нет последовательных доказательств того, что одновременное применение аспирина снижает повышенный риск серьезных тромботических сердечно-сосудистых событий, связанных с применением НПВП. Одновременное использование аспирина и НПВП, таких как оксапрозин, увеличивает риск серьезных желудочно-кишечных (GI) событий.

Статус после операции по шунтированию коронарной артерии (CABG)

Два крупных контролируемых клинических испытания селективного НПВП COX-2 для лечения боли в первые 10-14 дней после операции CABG показали повышенную частоту инфаркта миокарда и инсульта. НПВП противопоказаны при настройке CABG .

Пациенты после ИМ

Наблюдательные исследования, проведенные в Датском национальном реестре, показали, что пациенты, получавшие НПВП в период после ИМ, подвергались повышенному риску повторного фарса, смерти, связанной с сердечно-сосудистыми заболеваниями, и смертности от всех причин, начиная с первой недели лечения. В этой же когорте частота смерти в первый год после ИМ составила 20 на 100 человеко-лет у пациентов, получавших НПВП, по сравнению с 12 на 100 человеко-лет у пациентов, не получавших НПВП. Хотя абсолютный уровень смертности несколько снизился после первого года после ИМ, повышенный относительный риск смерти у пользователей НПВП сохранялся в течение по крайней мере следующих четырех лет наблюдения.

Избегайте использования Duraprox у пациентов с недавним ИМ, если только не ожидается, что преимущества перевесят риск рецидивирующих тромботических сердечно-сосудистых событий. Если Duraprox используется у пациентов с недавним ИМ, следите за пациентами на наличие признаков сердечной ишемии.

Желудочно-кишечные кровотечения, изъязвление и перфорация

НПВП, включая Duraprox, вызывают серьезные желудочно-кишечные (GI) побочные эффекты, включая воспаление, кровотечение, изъязвление и перфорацию пищевода, желудка, тонкой кишки или толстой кишки, которые могут привести к летальному исходу. Эти серьезные побочные эффекты могут возникать в любое время, с или без симптомов предупреждения, у пациентов, получавших НПВП. Только у каждого пятого пациента, у которого развивается серьезное неблагоприятное событие в верхней части желудочно-кишечного тракта при терапии НПВП, наблюдается симптоматика. Язвы верхних отделов желудочно-кишечного тракта, сильное кровотечение или перфорация, вызванные НПВП, возникали примерно у 1% пациентов, получавших лечение в течение 3-6 месяцев, и примерно у 2% -4% пациентов, получавших лечение в течение одного года. Однако даже кратковременная терапия НПВП не лишена риска.

Факторы риска кровотечения GI, изъязвления и перфорации

Пациенты с предшествующей историей язвенной болезни и / или кровотечения из желудочно-кишечного тракта, которые использовали НПВП, имели более чем в 10 раз повышенный риск развития кровотечения из желудочно-кишечного тракта по сравнению с пациентами без этих факторов риска. Другие факторы, повышающие риск кровотечения желудочно-кишечного тракта у пациентов, получавших НПВП, включают более длительную терапию НПВП; одновременное применение пероральных кортикостероидов, аспирина, антикоагулянтов или селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС); курение; употребление алкоголя; пожилой возраст; и плохое общее состояние здоровья. Большинство постмаркетинговых сообщений о смертельных случаях GI произошло у пожилых или ослабленных пациентов. Кроме того, пациенты с прогрессирующим заболеванием печени и / или коагулопатией подвергаются повышенному риску кровотечения из желудочно-кишечного тракта.

Стратегии минимизации рисков GI у пациентов, получавших НПВП

• Используйте самую низкую эффективную дозировку для максимально короткой продолжительности.
• Избегайте введения более одного НПВП за раз.
• Избегайте использования у пациентов с более высоким риском, если не ожидается, что выгоды перевесят повышенный риск кровотечения. Для таких пациентов, а также пациентов с активным кровотечением GI, рассмотрите альтернативные методы лечения, отличные от НПВП.
• Будьте внимательны к признакам и симптомам изъязвления желудочно-кишечного тракта и кровотечения во время терапии НПВП.
• Если подозревается серьезное неблагоприятное событие GI, незамедлительно начните оценку и лечение и прекратите Duraprox до тех пор, пока не будет исключено серьезное неблагоприятное событие GI.
• В условиях одновременного применения низких доз аспирина для профилактики сердечной деятельности, более внимательно следите за пациентами на наличие признаков кровотечения из желудочно-кишечного тракта.

Гепатотоксичность

Повышение ALT или AST (в три или более раз превышающее верхний предел нормы [ULN]) было зарегистрировано примерно у 1% пациентов, получавших НПВП, в клинических испытаниях. Кроме того, сообщалось о редких, иногда смертельных случаях тяжелых повреждений печени, включая молниеносный гепатит, некроз печени и печеночную недостаточность.

Повышение ALT или AST (менее трехкратного ULN) может происходить у 15% пациентов, получавших НПВП, включая оксапрозин.

Информировать пациентов о предупреждающих признаках и симптомах гепатотоксичности (например,.тошнота, усталость, вялость, диарея, зуд, желтуха, болезненность правого верхнего квадранта и «гриппоподобные» симптомы). Если развиваются клинические признаки и симптомы, соответствующие заболеванию печени, или если возникают системные проявления (например,.эозинофилия, сыпь и т. д.), немедленно прекратить Duraprox и выполнить клиническую оценку пациента.

Гипертония

НПВП, включая Duraprox, могут привести к новому возникновению гипертонии или ухудшению ранее существовавшей гипертонии, что может способствовать увеличению частоты сердечно-сосудистых событий. Пациенты, принимающие ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), тиазидные диуретики или петлевые диуретики, могут нарушать реакцию на эти методы лечения при приеме НПВП.

Мониторинг артериального давления (BP) во время начала лечения НПВП и в течение всего курса терапии.

Сердечная недостаточность и отек

Метаанализ рандомизированных контролируемых исследований, проведенный Коксибом и традиционными NSAID Trialists, продемонстрировал примерно двукратное увеличение госпитализаций по поводу сердечной недостаточности у пациентов, получавших селективное лечение COX-2, и пациентов, не получавших NSAID, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. В исследовании датского национального реестра пациентов с сердечной недостаточностью использование НПВП увеличило риск ИМ, госпитализации по поводу сердечной недостаточности и смерти.

Кроме того, задержка жидкости и отек наблюдались у некоторых пациентов, получавших НПВП. Использование оксапрозина может притупить CV-эффекты нескольких терапевтических агентов, используемых для лечения этих заболеваний (например,., диуретики, ингибиторы АПФ или блокаторы рецепторов ангиотензина [ARBs]).

Избегайте использования Duraprox у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью, если только не ожидается, что преимущества перевесят риск ухудшения сердечной недостаточности. Если Duraprox используется у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью, следите за пациентами на наличие признаков ухудшения сердечной недостаточности.

Почечная токсичность и гиперкалиемия

Почечная токсичность

Длительное введение НПВП привело к почечному папиллярному некрозу и другим повреждениям почек.

Почечная токсичность также наблюдалась у пациентов, у которых почечные простагландины играют компенсационную роль в поддержании почечной перфузии. У этих пациентов введение НПВП может вызвать дозезависимое снижение образования простагландина и, во-вторых, почечного кровотока, что может ускорить открытую почечную декомпенсацию. Пациенты с наибольшим риском этой реакции - это пациенты с нарушениями функции почек, обезвоживанием, гиповолемией, сердечной недостаточностью, дисфункцией печени, пациенты, принимающие диуретики и ингибиторы АПФ или АРБ, и пожилые люди. Прекращение терапии НПВП обычно сопровождается восстановлением до состояния предварительной обработки.

Нет информации из контролируемых клинических исследований относительно использования Duraprox у пациентов с прогрессирующим заболеванием почек. Почечные эффекты Duraprox могут ускорить прогрессирование почечной дисфункции у пациентов с ранее существовавшей почечной недостаточностью.

Исправьте объемный статус у пациентов с обезвоженной или гиповолемией до начала применения Duraprox. Мониторинг почечной функции у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью, сердечной недостаточностью, обезвоживанием или гиповолемией при использовании Duraprox. Избегайте использования Duraprox у пациентов с прогрессирующим заболеванием почек, если только не ожидается, что преимущества перевесят риск ухудшения функции почек. Если Duraprox используется у пациентов с прогрессирующим заболеванием почек, следите за пациентами на наличие признаков ухудшения почечной функции.

Гиперкалиемия

Сообщалось о повышении концентрации калия в сыворотке, включая гиперкалиемию, при использовании НПВП даже у некоторых пациентов без почечной недостаточности. У пациентов с нормальной функцией почек эти эффекты были отнесены к состоянию гипоренейно-гипоальдостеронизма.

Анафилактические реакции

Оксапрозин был связан с анафилактическими реакциями у пациентов с и без известной гиперчувствительности к оксапрозину и у пациентов с аспириночувствительной астмой.

Обратитесь за неотложной помощью, если происходит анафилактическая реакция.

Обострение астмы, связанное с чувствительностью к аспирину

Субпопуляция пациентов с астмой может иметь чувствительную к аспирину астму, которая может включать хронический ринозинит, осложненный полипами носа; тяжелый, потенциально смертельный бронхоспазм; и / или непереносимость аспирина и других НПВП. Поскольку у таких пациентов, чувствительных к аспирину, отмечалась перекрестная реактивность между аспирином и другими НПВП, Duraprox противопоказан пациентам с такой формой чувствительности к аспирину. Когда Duraprox используется у пациентов с ранее существовавшей астмой (без известной чувствительности к аспирину), следите за пациентами на предмет изменений признаков и симптомов астмы.

Серьезные реакции кожи

НПВП, включая оксапрозин, могут вызывать серьезные побочные реакции кожи, такие как эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса-Джонсона (SJS) и токсический эпидермальный некролиз (TEN), который может привести к летальному исходу. Эти серьезные события могут происходить без предупреждения. Сообщите пациентам о признаках и симптомах серьезных кожных реакций и прекратите использование Duraprox при первом появлении кожной сыпи или любых других признаков гиперчувствительности. Duraprox противопоказан пациентам с предыдущими серьезными кожными реакциями на НПВП.

Преждевременное закрытие фетального дукта Артериоса

Оксапрозин может вызвать преждевременное закрытие артериального протока плода. Избегайте использования НПВП, включая Duraprox, у беременных женщин, начиная с 30 недель беременности (третий триместр).

Гематологическая токсичность

Анемия произошла у пациентов, получавших НПВП. Это может быть связано с оккультной или грубой кровопотерей, задержкой жидкости или не полностью описанным воздействием на эритропоэз. Если у пациента, получающего Duraprox, есть какие-либо признаки или симптомы анемии, следите за гемоглобином или гематокритом.

НПВП, включая Duraprox, могут увеличить риск кровотечений. Собортные состояния, такие как нарушения свертываемости крови или одновременное применение варфарина, других антикоагулянтов, антиагрегантов (например,., аспирин), ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) и ингибиторы обратного захвата серотонина норэпинефрина (SNRI) могут увеличить этот риск. Контролируйте этих пациентов на наличие признаков кровотечения.

Маскировка воспаления и лихорадки

Фармакологическая активность Duraprox в снижении воспаления и, возможно, лихорадки может снизить полезность диагностических признаков при выявлении инфекций.

Лабораторный мониторинг

Поскольку серьезное кровотечение желудочно-кишечного тракта, гепатотоксичность и почечная травма могут возникать без предупреждающих симптомов или признаков, рассмотрите возможность мониторинга пациентов на длительном лечении НПВП с помощью CBC и химического профиля периодически.

Светочувствительность

Оксапрозин ассоциируется с сыпью и / или легкой светочувствительностью при дерматологическом тестировании. У некоторых пациентов в клинических испытаниях наблюдалось увеличение частоты появления сыпи на коже, подвергшейся воздействию солнца.

Информация для консультирования пациентов

Посоветуйте пациенту прочитать одобренную FDA маркировку пациента (Руководство по лекарствам), который сопровождает каждый рецепт, выданный. Информируйте пациентов, семьи или лиц, осуществляющих уход за ними, о следующей информации, прежде чем начинать терапию Duraprox и периодически в течение текущего курса терапии.

Сердечно-сосудистые тромботические события

Посоветуйте пациентам быть внимательными к симптомам сердечно-сосудистых тромботических явлений, включая боль в груди, одышку, слабость или невнятность речи, и немедленно сообщать о любом из этих симптомов своему врачу.

Желудочно-кишечные кровотечения, изъязвление и перфорация

Посоветуйте пациентам сообщать о симптомах изъязвлений и кровотечений, включая боли в эпигастрии, диспепсию, мелену и гематемезис, своему врачу. В условиях одновременного применения низких доз аспирина для профилактики сердечной деятельности информируйте пациентов о повышенном риске, а также о признаках и симптомах кровотечения из желудочно-кишечного тракта.

Гепатотоксичность

Информировать пациентов о предупреждающих признаках и симптомах гепатотоксичности (например,.тошнота, усталость, вялость, зуд, диарея, желтуха, болезненность правого верхнего квадранта и «гриппоподобные» симптомы). Если это произойдет, проинструктируйте пациентов прекратить Duraprox и немедленно обратиться за медицинской помощью.

Сердечная недостаточность и отек

Посоветуйте пациентам быть внимательными к симптомам застойной сердечной недостаточности, включая одышку, необъяснимое увеличение веса или отек, и обратитесь к врачу, если такие симптомы возникают.

Анафилактические реакции

Информировать пациентов о признаках анафилактической реакции (например,.затрудненное дыхание, отек лица или горла). Поручите пациентам обратиться за неотложной помощью, если они произойдут.

Серьезные реакции кожи

Посоветуйте пациентам немедленно прекратить Duraprox, если у них появится какая-либо сыпь, и как можно скорее связаться со своим врачом.

Женское плодородие

Посоветуйте женщинам с репродуктивным потенциалом, которые желают беременности, чтобы НПВП, включая Duraprox, могли быть связаны с обратимой задержкой овуляции.

Фетальная токсичность

Сообщите беременным женщинам, чтобы они не использовали Duraprox и другие НПВП, начиная с 30-недельного беременности, из-за риска преждевременного закрытия артериального протока плода.

Избегайте одновременного использования НПВП

Сообщите пациентам, что одновременное использование Duraprox с другими НПВП или салицилатами (например,.Дифлунизал, сальсалат) не рекомендуется из-за повышенного риска желудочно-кишечной токсичности и незначительного или нулевого повышения эффективности. Оповещение пациентов о том, что НПВП могут присутствовать в «безрецептурных» препаратах для лечения простуды, лихорадки или бессонницы.

Использование НПВП и низкодозного аспирина

Сообщите пациентам, чтобы они не использовали низкие дозы аспирина одновременно с Duraprox, пока они не поговорят со своим врачом.

Доклиническая токсикология

Канцерогенез, мутагенез, нарушение фертильности

Канцерогенез

В исследованиях канцерогенности на крысах и мышах, введение оксапрозина в течение 2 лет было связано с обострением новообразований печени (печеночные аденомы и карциномы) у самцов CD мышей, но не у самок CD-мышей или самцов или самок крыс, получавших до 216 мг / кг через диету (Максимальная суточная доза для человека в 1800 мг в 1,2 раза в зависимости от площади поверхности тела). Значение этого видоспецифического открытия для человека неизвестно.

Мутагенез

Оксапрозин не был генотоксичным в тесте Эймса, прямой мутации в клетках яичника дрожжей и китайского хомячка (СНО), тестировании репарации ДНК в клетках СНО, тестировании микроядер в костном мозге мыши, тестировании хромосомной аберрации в лимфоцитах человека или тестировании трансформации клеток в фибробласте мыши. ,.

Нарушение плодородия

Введение оксапрозина не было связано с нарушением фертильности у самцов и самок крыс при пероральных дозах до 200 мг / кг / день (в 1,1 раза больше максимальной рекомендуемой суточной дозы для человека [MRHD] 1800 мг на основе сравнения площади поверхности тела). Однако дегенерация яичек наблюдалась у собак-орел, получавших 37,5 мг / кг / день (в 0,7 раза больше MRHD в зависимости от площади поверхности тела) оксапрозина в течение 42 дней или 6 месяцев, что не подтверждено у других видов. Клиническая значимость этого открытия не известна.

Используйте в определенных группах населения

Беременность

Сводка рисков

Использование НПВП, включая Duraprox, в течение третьего триместра беременности увеличивает риск преждевременного закрытия артериального протока плода. Избегайте использования НПВП, включая Duraprox, у беременных женщин, начиная с 30 недель беременности (третий триместр).

Не существует адекватных и хорошо контролируемых исследований Duraprox у беременных женщин.

Данные обсервационных исследований относительно потенциальных эмбриофетальных рисков применения НПВП у женщин в первом или втором триместрах беременности неубедительны. В общей популяции США все клинически признанные беременности, независимо от воздействия лекарств, имеют фоновую частоту 2-4% для серьезных пороков развития и 15-20% для потери беременности. В исследованиях репродукции животных, пероральное введение оксапрозина беременным кроликам в дозах, в 0,1 раза превышающих максимальную суточную дозу для человека (на основе площади поверхности тела) привело к доказательству тератогенности; Однако, пероральное введение оксапрозина беременным мышам и крысам во время органогенеза в дозах, эквивалентных максимальной рекомендуемой дозе для человека, не выявило признаков тератогенности или эмбриотоксичности. В исследованиях репродукции крысы, в которых оксапрозин вводили из-за поздней беременности, не давали, и наблюдалось снижение индекса живорождения в дозах, эквивалентных максимальной рекомендуемой дозе для человека. На основании данных животных было показано, что простагландины играют важную роль в проницаемости сосудов эндометрия, имплантации бластоцисты и децидуализации. В исследованиях на животных введение ингибиторов синтеза простагландина, таких как оксапрозин, приводило к увеличению потери до и после имплантации.

Клинические соображения

Труд или Доставка

Нет исследований о влиянии Duraprox во время родов или родов. В исследованиях на животных НПВП, включая оксапрозин, ингибируют синтез простагландина, вызывают отсроченное роды и увеличивают частоту мертворождения.

Данные

Данные о животных

Тератологические исследования с оксапрозином проводились на мышах, крысах и кроликах у беременных животных, которым вводили пероральные дозы до 200 мг / кг / день, 200 мг / кг / день и 30 мг / кг / день, соответственно, в течение периода органогенеза. ,. У кроликов пороки развития наблюдались в дозах, превышающих или равных 7,5 мг / кг / день оксапрозина (в 0,1 раза больше максимальной рекомендуемой суточной дозы для человека [MRHD] 1800 мг в зависимости от площади поверхности тела). Однако у мышей и крыс не наблюдалось никаких связанных с наркотиками нарушений развития или эмбриофетальной токсичности в дозах до 50 и 200 мг / кг / день оксапрозина, соответственно (в 0,1 раза и в 1,1 раза больше максимальной рекомендуемой суточной дозы для человека 1800 мг на основе сравнения площади поверхности тела соответственно).

В исследованиях фертильности / репродуктивной способности у крыс, 200 мг / кг / день оксапрозин вводили крысам в течение 14 дней до спаривания в течение дня лактации (LD) 2, или со дня беременности (GD) От 15 до LD 2 и самки спаривались с самцами, получавшими 200 мг / кг / день оксапрозина в течение 60 дней до спаривания. Введение оксапрозина привело к неспособности родить и снижению индекса живорождений на уровне 200 мг / кг / день (в 1,1 раза больше максимальной рекомендуемой суточной дозы для человека 1800 мг на основе сравнения площади поверхности тела).

Лактация

Сводка рисков

Исследования лактации с Duraprox не проводились. Неизвестно, из организма ли Duraprox в материнском молоке. Duraprox следует вводить кормящим женщинам, только если это четко указано. Следует учитывать преимущества грудного вскармливания для развития и здоровья, а также клиническую потребность матери в Duraprox и любые потенциальные неблагоприятные воздействия на грудного ребенка от Duraprox или от основного состояния матери.

Женщины и мужчины репродуктивного потенциала

Бесплодие

Женщины

Основываясь на механизме действия, использование простагландин-опосредованных НПВП, включая Duraprox, может задерживать или предотвращать разрыв фолликулов яичников, что было связано с обратимым бесплодием у некоторых женщин. Опубликованные исследования на животных показали, что введение ингибиторов синтеза простагландина может нарушить опосредованный простагландином разрыв фолликулов, необходимый для овуляции. Небольшие исследования на женщинах, получавших НПВП, также показали обратимую задержку овуляции. Рассмотрим отмену НПВП, в том числе Duraprox, у женщин, которые испытывают трудности с зачатием или которые подвергаются расследованию бесплодия.

Мужчины

Дегенерация яичек наблюдалась у собак-орел, получавших 37,5 мг / кг / день (в 0,7 раза больше максимальной рекомендуемой суточной дозы для человека в зависимости от площади поверхности тела) оксапрозина в течение 42 дней или 6 месяцев

Детская использования

Безопасность и эффективность Duraprox у педиатрических пациентов в возрасте до 6 лет не были установлены. Эффективность Duraprox для лечения признаков и симптомов ювенильного ревматоидного артрита (JRA) у педиатрических пациентов в возрасте 6-16 лет подтверждается данными адекватных и хорошо контролируемых исследований у взрослых пациентов с ревматоидным артритом, и основан на экстраполяции продемонстрированной эффективности Duraprox у взрослых с ревматоидным артритом и сходством в ходе заболевания и механизма действия препарата между этими двумя популяциями пациентов. Использование Duraprox у пациентов с JRA в возрасте от 6 до 16 лет также подтверждается следующими педиатрическими исследованиями.

Фармакокинетический профиль и переносимость оксапрозина были оценены у пациентов с JRA относительно взрослых пациентов с ревматоидным артритом в 14-дневном фармакокинетическом исследовании с множественными дозами. Кажущийся клиренс несвязанного оксапрозина у пациентов с JRA был снижен по сравнению со взрослыми пациентами с ревматоидным артритом, но это снижение можно объяснить различиями в массе тела. Фармакокинетические данные для педиатрических пациентов в возрасте до 6 лет отсутствуют. Неблагоприятные события были зарегистрированы приблизительно 45% пациентов с JRA по сравнению с приблизительно 30% частотой нежелательных явлений в когорте пациентов с ревматоидным артритом у взрослых. Большинство нежелательных явлений были связаны с желудочно-кишечным трактом и были легкой или умеренной степени.

В 3-месячном открытом исследовании 10-20 мг / кг / день оксапрозина вводили 59 пациентам с JRA. Неблагоприятные события были зарегистрированы 58% пациентов JRA. Большинство из тех, о которых сообщалось, были, как правило, легкой или умеренной степени, переносились пациентами и не мешали продолжению лечения. Желудочно-кишечные симптомы были наиболее часто сообщаемыми побочными эффектами и возникали с большей частотой, чем те, которые исторически наблюдались в контролируемых исследованиях у взрослых. Пятьдесят два пациента завершили 3 месяца лечения со средней суточной дозой 20 мг / кг. Из 30 пациентов, которые продолжили лечение (общая продолжительность лечения в диапазоне от 19 до 48 недель), девять (30%) испытали сыпь на солнечных участках кожи и 5 из них прекратили лечение. Контролируемые клинические испытания оксапрозина у педиатрических пациентов не проводились.

Гериатрическое использование

Пожилые пациенты по сравнению с более молодыми пациентами подвергаются большему риску серьезных сердечно-сосудистых, желудочно-кишечных и / или почечных побочных реакций, связанных с НПВП. Если ожидаемая польза для пожилого пациента превышает эти потенциальные риски, начните дозирование на нижнем уровне диапазона дозирования и следите за пациентами на предмет неблагоприятных последствий.

Коррекция дозы Duraprox не требуется у пожилых людей, хотя многим пожилым людям может потребоваться снижение дозы из-за низкой массы тела или нарушений, связанных со старением.

Из общего числа субъектов, оцененных в четырех плацебо-контролируемых клинических исследованиях оксапрозина, 39% были 65 и старше, а 11% были 75 и старше. Никаких общих различий в безопасности или эффективности не наблюдалось между этими субъектами и более молодыми субъектами, и другой зарегистрированный клинический опыт не выявил различий в ответах между пожилыми и более молодыми пациентами, но нельзя исключать большую чувствительность некоторых пожилых людей. Хотя отобранные пожилые пациенты в контролируемых клинических испытаниях переносили оксапрозин, а также более молодые пациенты, следует соблюдать осторожность при лечении пожилых людей.

Дурапрокс в значительной степени выводится почками, и риск токсических реакций на Дурапрокс может быть выше у пациентов с нарушениями функции почек. Поскольку пожилые пациенты с большей вероятностью имеют пониженную функцию почек, следует соблюдать осторожность при выборе дозы, и это может быть полезно для контроля функции почек.

Следующие побочные реакции обсуждаются более подробно в других разделах маркировки:

• Сердечно-сосудистые тромботические события
• GI Кровотечение, изъязвление и перфорация
• Гепатотоксичность
• Гипертония
• Сердечная недостаточность и отек
• Почечная токсичность и гиперкалиемия
• Анафилактические реакции
• Серьезные реакции кожи
• Гематологическая токсичность

Опыт клинических испытаний

Поскольку клинические испытания проводятся в широко варьирующихся условиях, частота побочных реакций, наблюдаемая в клинических испытаниях лекарственного средства, не может быть напрямую сопоставлена с частотой клинических испытаний другого лекарственного средства и может не отражать показатели, наблюдаемые на практике.

Данные о побочных реакциях были получены от пациентов, которые получали Duraprox в многодозовых, контролируемых и открытых клинических испытаниях. Показатели событий из клинического испытания основаны на 2253 пациентах, которые принимали от 1200 до 1800 мг Duraprox в день в клинических испытаниях. Из них 1721 лечились не менее 1 месяца, 971 - не менее 3 месяцев и 366 - более 1 года.

НАЛИЧИЕ БОЛЬШЕ, ЧЕМ 1% : В клинических испытаниях Duraprox или у пациентов, принимающих другие НПВП, следующие побочные реакции возникали при частоте более 1%.

Сердечно-сосудистая система: отек.

Пищеварительная система: боль / расстройство в животе, анорексия, запор, диарея, диспепсия, метеоризм, желудочно-кишечные язвы (желудочная железа / двенадцатиперстная кишка), сильное кровотечение / перфорация, изжога, повышение уровня ферментов печени, тошнота, рвота.

Гематологическая система: анемия, увеличение времени кровотечения.

Нервная система: Ингибирование ЦНС (депрессия, седация, сонливость или спутанность сознания), нарушение сна, головокружение, головная боль.

Кожа и придатки : зуд, сыпь.

Особые чувства : звон в ушах.

Урогенитальная система: нарушение функции почек, дизурия или частота.

ВКЛЮЧЕНИЕ МЕНЬШЕ 1% : Следующие побочные реакции были зарегистрированы в клинических испытаниях или у пациентов, принимающих другие НПВП.

Тело в целом: изменения аппетита, смерть, реакции гиперчувствительности лекарств, включая анафилаксию, лихорадку, инфекцию, сепсис.

Сердечно-сосудистая система: аритмия, изменения артериального давления, застойная сердечная недостаточность, гипертония, гипотония, инфаркт миокарда, сердцебиение, тахикардия, обмороки, васкулит.

Пищеварительная система: изменение вкуса, сухость во рту, отрыжка, эзофагит, гастрит, глянцит, гематемез, желтуха, нарушения функции печени, включая печеночную недостаточность, стоматит, геморроидальное или ректальное кровотечение.

Гематологическая система: апластическая анемия, экхимозы, эозинофилия, гемолитическая анемия, лимфаденопатия, мелена, пурпура, тромбоцитопения, лейкопения.

Метаболическая система: гипергликемия, изменение веса.

Нервная система: беспокойство, астения, кома, судороги, нарушения сна, сонливость, галлюцинации, бессонница, недомогание, менингит, нервозность, парестезия, тремор, головокружение, слабость.

Дыхательная система: астма, одышка, легочные инфекции, пневмония, синусит, симптомы инфекции верхних дыхательных путей, угнетение дыхания.

Кожа: алопеция, ангионевротический отек, крапивница, светочувствительность, пот.

Особые чувства : помутнение зрения, конъюнктивит, снижение слуха.

Urogenital: цистит, гематурия, увеличение менструального цикла, олигурия / полиурия, протеинурия, почечная недостаточность, снижение менструального цикла.

Опыт постмаркетинга

Следующие побочные реакции были выявлены во время использования Duraprox после утверждения. Поскольку об этих реакциях сообщается добровольно от населения неопределенного размера, не всегда возможно надежно оценить их частоту или установить причинную связь с воздействием наркотиков.

Тело в целом: сывороточная болезнь.

Пищеварительная система: гепатит, панкреатит.

Гематологическая система: агранулоцитоз, панцитопения.

Кожа: псевдопорфирия, эксфолиативный дерматит, мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).

Urogenital: острый интерстициальный нефрит, нефротический синдром, острая почечная недостаточность.

Симптомы после острых передозировок НПВП обычно ограничивались вялостью, сонливостью, тошнотой, рвотой и боли в эпигастрии, которые обычно были обратимы при поддерживающей терапии. Произошло желудочно-кишечное кровотечение. Гипертония, острая почечная недостаточность, угнетение дыхания и кома произошли, но были редки.

Управляйте пациентами с симптоматической и поддерживающей терапией после передозировки НПВП. Там нет конкретных противоядий. Рассмотрим рвоту и / или активированный уголь (От 60 до 100 грамм у взрослых, От 1 до 2 грамм на кг массы тела у педиатрических пациентов) и / или осмотический катарсис у пациентов с симптомами, наблюдаемых в течение четырех часов после приема внутрь, или у пациентов с большой передозировкой (От 5 до 10 раз рекомендуемая дозировка). Принудительный диурез, подщелачивание мочи, гемодиализ или гемоперфузия могут быть бесполезны из-за высокого связывания белка.

Для получения дополнительной информации о лечении передозировки обратитесь в токсикологический центр (1-800-222-1222).

Общие фармакокинетические характеристики

В исследованиях пропорциональности дозы, использующих дозы 600, 1200 и 1800 мг, фармакокинетика оксапрозина у здоровых людей продемонстрировала нелинейную кинетику как общего, так и несвязанного лекарственного средства в противоположных направлениях, т.е., связанное с воздействием дозы увеличение клиренса общего лекарственного средства и уменьшение клиренса несвязанного лекарственного средства. Снижение клиренса несвязанного лекарственного средства было связано главным образом с уменьшением объема распределения несвязанного лекарственного средства, а не с увеличением периода полувыведения. Считается, что это явление оказывает минимальное влияние на накопление лекарственного средства при многократном дозировании. Фармакокинетические параметры оксапрозина у здоровых субъектов, получающих однократную дозу или несколько раз в день в дозе 1200 мг, представлены в таблице 3.

Таблица 3: Фармакокинетические параметры оксапрозина [Среднее (% CV)] (1200 мг)

Поглощение

Дурапрокс абсорбируется на 95% после перорального приема. Пища может снижать скорость всасывания оксапрозина, но степень абсорбции не изменяется. Антациды не оказывают значительного влияния на степень и скорость поглощения Duraprox.

Распределение

Кажущийся объем распределения (Vd / F) общего оксапрозина составляет приблизительно 11-17 л / 70 кг. Оксапрозин на 99% связан с белками плазмы, прежде всего с альбумином. При концентрациях терапевтического лекарственного средства связывание оксапрозина с белками плазмы насыщается, что приводит к увеличению доли свободного лекарственного средства по мере увеличения общей концентрации лекарственного средства. При увеличении однократных доз или после многократного приема внутрь видимый объем распределения и клиренса общего лекарственного средства увеличивался, в то время как объем несвязанного лекарственного средства уменьшался из-за эффектов нелинейного связывания белка.

Оксапрозин проникает в синовиальные ткани пациентов с ревматоидным артритом с концентрациями оксапрозина в 2 и 3 раза выше, чем в плазме и синовиальной жидкости, соответственно. Ожидается, что оксапрозин будет выделяться с грудным молоком на основании его физико-химических свойств; однако количество оксапрозина, выделяемого с грудным молоком, не оценивалось.

Ликвидация

Метаболизм

Несколько метаболитов оксапрозина были обнаружены в моче или кале человека.

Оксапрозин метаболизируется главным образом в печени путем микросомального окисления (65%) и конъюгации глюкуроновой кислоты (35%). Эфир и эфир глюкуронида являются основными конъюгированными метаболитами оксапрозина. При хроническом дозировании метаболиты не накапливаются в плазме пациентов с нормальной функцией почек. Концентрации метаболитов в плазме очень низкие.

Метаболиты оксапрозина не обладают значительной фармакологической активностью. Основные метаболиты, конъюгированные с эфиром и эфиром глюкуронидом, были оценены вместе с оксапрозином в исследованиях связывания рецепторов и на животных моделях in vivo и не продемонстрировали никакой активности. Вырабатывается небольшое количество (<5%) активных фенольных метаболитов, но вклад в общую активность ограничен.

Экскреция

Приблизительно 5% дозы оксапрозина выводится с мочой без изменений. Шестьдесят пять процентов (65%) дозы выводится с мочой и 35% с калом в виде метаболитов. Билиарная экскреция неизмененного оксапрозина является второстепенным путем, а энтерогепатическая рециркуляция оксапрозина незначительна. При хроническом дозировании период полувыведения накопления составляет приблизительно 22 часа. Период полувыведения примерно вдвое превышает период полувыведения из-за увеличения связывания и уменьшения клиренса при более низких концентрациях.